DK175582B1 - Anvendelse af en 17-ketosteroid forbindelse til brug ved profylakse og behandling af retroviral infektion - Google Patents
Anvendelse af en 17-ketosteroid forbindelse til brug ved profylakse og behandling af retroviral infektion Download PDFInfo
- Publication number
- DK175582B1 DK175582B1 DK198802081A DK208188A DK175582B1 DK 175582 B1 DK175582 B1 DK 175582B1 DK 198802081 A DK198802081 A DK 198802081A DK 208188 A DK208188 A DK 208188A DK 175582 B1 DK175582 B1 DK 175582B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- hiv
- cells
- infection
- prophylaxis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
- A61K36/258—Panax (ginseng)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Botany (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 175582 B1
Deri foreliggende opfindelse angår anvendelsen af visse 17-ke-tosteroider til profylakse og behandling af retrovirale infek-tioner eller -en komplikation eller konsekvens deraf. Opfindelsen angår især anvendelsen af disse 17-ketosteroider til 5 profylakse og behandling af retrovirale infektioner, der fører til en mangelfuldhed af immunsystemet, der resulterer i udvikling af opportunistiske infektioner og visse cancerformer. Opfindelsen angår nærmere bestemt anvendelse af 17-ketosteroi-derne til profylakse og behandling af retrovirale infektioner, 10 der menes at være ansvarlige for erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) og den beslægtede sygdom AIDS-beslægtet kompleks (ARC). AIDS og ARC menes at være et resultat af infektion med humant immundefektvirus (HIV) og antistoffer, over for hvilke findes i serumet hos næsten alle personer, der er blevet diagnosta-15 tiseret til at lide af AIDS eller ARC. Lymfedenopat i forbundet virus (LAV) og humant T-lymfotrofisk virus type III (HTLV-III) samt beslægtede retrovira er blevet isoleret fra et stort antal AIDS-pati enter. Alle disse vira deler vigtige karakteristika. HTLV-III og LAV menes nu at være stammer af det samme 20 virus, der er blevet givet navnet humant immundefekt virus (HIV).
AIDS er en sygdom, som er karakteriseret ved tab af celleformidlet immunitet og udviklingen af hyppige og til slut fatale, 25 opportunistiske infektioner. AIDS-diagnosen er klinisk og de fineres som "forekomsten af en sygdom, som er et tegn på en defekt i celleformidlet immunitet, forekommende i et individ uden nogen kendt årsag til formindsket modstandsdygtighed over for den sygdom" (H.C. Lane & A.S. Fauci, Ann. Rev. Immunol. 1985, 30 3, 477-500).
Anvendelsen af udtrykket HIV omfatter retroviruset HIV-1- eller HIV-2 (humant immundefekt virus type I og humant immundefekt virus type 2), der blev opdaget i 1983. HIV angriber og 35 reducerer antallet af en underklasse af hvide blodlegemer, der kendes som T-1ymfocytter. På disse T-1 omfocytters celleoverflader udtrykkes et molekyle, der kendes som CD4 (sådanne celler kendes også som T4-celler. Sådanne lymfocytter, hvoraf de fle- DK 175582 B1 2 ste er inkluderet i, hvad der funktionelt defineres som hjælper/ i nd uk to r-underkl assen , udgør hovedandelen af fuldt udviklede T-celler. En anden hovedunderklasse af T-celler udtrykket CD8-mo1ekylet på deres celleoverflader (sådanne celler kendes 5 også som T8-celler. De fleste af disse klassificeres som undertrykker (suppressor)-cel 1 er eller cytotoksiske celler. Normalt er T4/T8-forholdet 1,5 til 2,0. I AIDS-pat i enter er dette forhold imidlertid vendt om på grund af en formindskelse i det absolutte antal T4-celler, idet det normale antal T8-celler 10 sædvanligvis bevares.
T4-celler genkender specifikt og formeres som reaktion på antigener, som de møder i legemet og frigiver på samme tid forskellige proteiner, kendt som lymfokiner, der regulerer andre 15 immunsystemceller. Efter signal fra T4-celler genkender B-lymfocytceller antigener og udskiller specifikke antistoffer for at neutralisere eller fjerne antigene bakterier og vira, når de vandrer gennem legemsvæsker mellem celler. Tilsvarende bliver cytoksiske T-celler ("T8") efter signal fra T4-celler 20 aktiveret til at dræbe celler, der er inficeret med intracel-lulære patogener. Desuden modulerer T4-celler aktiviteterne af immunsystemceller, der kendes som naturlige dræberceller og makrofager, der er involveret i reaktion på infektion og måske på begyndende ondartetheder.
25
En kritisk og tidlig begivenhed i HIV-infektion involverer virusets- tilknytning, via dets kappeg 1ycoprotein til en receptor på overfladen af en modtagelig T4-celle, CD4-mo1eky1 et. CD4-molekylet på T4-cel1eoverf1aden ser ud til at skelne mulige 3° målceller fra HIV og til at virke som receptormolekylet, der binder viruset og muliggør infektion og efterfølgende viralre-plikation samt de cytopatiske konsekvenser af vira1 i nfekti on .
Immundefekten ved AIDS viser klart vigtigheden af T4-lymfocyt-35 ter. På grund af tabet af disse celler har de resterende T-lymfocytter fra AIDS-patienter formindskede eller fraværende reaktioner over for antigener og viser mindre end normal produktion af essentielle immunregulator i ske faktorer. På grund DK 175582 B1 3 af deres formindskede antal og funktionelle kapacitet er T4-celler ude af stand til at opfylde deres nødvendige rolle med tilvejebringelse af retning for modning af B-celler og cyto-toksiske T-celler. AIDS-patienters evne til at iværksætte an-5 ti s tofreakti oner over for nye antigener er bragt alvorligt i fare skønt der ofte er paradoksalt høje niveauer af antistoffer over for antigener, som de tidligere er stødt på, herunder HIV, i patienters sera (Institute of Medicine, National Academy of Science, Confronting AIDS, Washington, D.C. National 10 Academy Press 1986, side 37-44 og 177-199).
For tiden findes AIDS og ARC hovedsagelig i visse højrisikogrupper, såsom homoseksuelle, misbrugere af intravenøse lægemidler og dem, der har modtaget flere transfusioner eller pro-15 dukter, såsom faktor VIII, hidrørende fra blod. Bloddonorer screenes nu rutinemæssigt for antistoffer over for HIV og i fremtiden skulle spredningen af HIV gennem blodtransfusioner og blodafledte produkter forhåbentlig derfor ikke føre overførsel af AIDS. AIDS findes også i stigende omfang i den hete-20 roseksuelle befolkning.
Der er flere og flere tegn på, at makrofag/monocytinfektion er en vital faktor ved HIV-i nfektionens vedvarenhed og fremad-skriden, ved initiering af den hjerneskade, der sker ved AIDS 25 og ved udløsning af immunsystemets sammenbrud som vist ved sluttelig udtalt udtømning for T4-lymfocytter. Crowe et al. har under anvendelse af anti-HIV-p24-anti stof vist, at mono-cyt/makrofager kan inficeres med HIV. De har vist, at op til 70% celler fra individuelle donorer kunne inficeres (AIDS Re-30 search and Human Retroviruses, bind 3, nr. 2, 1987, side 135). Nicholson et al. har foreslået en HTLV-111/LAV-induceret effekt i monocyt-funktion nærmere end (eller ud over) en iboende defekt i overlevende T-celler for at gøre rede for observerede abnormal iteter i T-cel1eana1yser, der er monocytafhængige, så-35 som kermesbær-mitrogeninduceret Ig-syntese og opformeringsreaktioner på opløselige antigener. Disse T-cel1eanalyser er tidligere blevet rapporteret som abnorme selv ved analyse som T-celle underklasser (The Journal of Immunology, bind 137, nr.
1, 1986 , side 323 ) .
DK 175582 B1 4
Da det er veletableret, at den første begivenhed, der sker, når et fremmed materiale (f.eks, et virus) kommer ind i legemet, er dets optagelse af mononucleare fagocytter, er det tænkeligt, at disse celler udgør et primært mål for HIV, Gartner 5 et al. har vist, at virusproduktion af HTLV-111/LAV-i nf icerede makrofager var høj og langvarig, hvilket tyder på, at disse celler kan spille en rolle i virusudbrede1 se og -vedholdenhed.
De har vist, at HTLV-111/LAV-rep 1 i kat i on i makrofager var fuldt produktiv i de situationer, som de vurderede (Science, 10 bind 233, 1986, side 215).
Salahuddin et al. observerede at in vitro-pulmonar-makrofager kan inficeres med HTLV-III og se ud til at være mindre modtagelige for de fytopatiske effekter af dette retrovirus, hvil-15 ket antyder, at vævsmakrofager bør opfattes som mulige HTLV- III-reservoirer in vivo (Blood, bind 68, nr. 1, 1986, side 281) .
Ho D.D. et al. observerede, at normale monocytter/makrofager 20 hidrørende fra blod viste sig at være modtagelige for infektion in vitro med humant T-lymfotropt virus III (HTLV-III), det ætiologiske middel for erhvervet immundefektsyndrom. Desuden blev HTLV-III udvundet fra monocytter/makrofager fra patienter, der var inficeret med dette virus. Det blev derfor 25 postuleret, at HTLV-III-inficerede monocyt/makrofager kan tjene som en bærer for udbredelsen af virus til målorganer og som et reservoir for viral vedholdenhed, sådan som det er blevet vist for andre lentivira, herunder visnavirus og gede-arthr itis-encepha1 itisvi rus (J.Clin. Invest., Bind 77, 1986, 30 side 1712) .
Selvom et antiviralt middel, der kunne aflive alt inficerende HIV eller fuldstændigt hæmme dets replikation (og samtidig have en acceptabel toksicitetsprofil) klart er ønskelig, er 35 situationen den, at på nuværende tidspunkt er der ikke noget sådant middel tilgængeligt.
Med den stigende forståelse for den rolle som makrofager kan spille i AIDS-pathogenese, er det klart, at en effektiv antivi- DK 175582 B1 5 ral strategi vil nødvendiggøre en måde at gribe sagen an på, der kan behandle inf icerede makrofager og hæmme infektion af disse celler. For tiden er de eneste F.D.A.-godkendte antivi-rale midler til behandling af AIDS azidothymidiη (AZT) og pen-5 tam idini sethi onat (PENTAM 300). Som vist i det følgende er AZT fuldstændigt ineffektivt til at hæmme makrofaginfektion eller modulere HIV-produktion fra inficerede makrofager. Indgift af AZT over lange tidsperioder har vist sig at give anledning til uønskelige bivirkninger, såsom anæmi, der nødven-10 diggør blodtransfusion, leucopeni og neutropeni.
Langt hovedparten af de antivirale forbindelser er nukleosi-der, herunder f.eks. AZT.
15 Mange af 17-ketosteroiderne fungerer som hormoner og omfatter kønshormoner eller forstadier derfor og hormoner, der regulerer metabolisme. Dehydroepiandrosteron (DHEA) er et sådant 17-ketosteroid, der er et forstadium for både androgener og østrogener og desuden har vigtige metaboliske virkninger.
20 Di sse virkninger følger af dets hæmmende virkning på enzymer såsom giukose-6-phosphat-dehydrogenase og NADH-oxidase. Desuden har DHEA en hæmmende virkning på mitoseaktivitet og på membraners permeabilitet (Jiri Sonka, Acta Universitatis Caro-linae Medica Monographia LXXI - 1976). DHEA’s virkning på en-25 zymer, såsom g 1ucose-6-phosphatdehydrogenase og NADH-oxidase fører først og fremmest til hæmning af pentosecyklen og af cy-tochromsystemet, som begge begrænser forsyningen af byggematerialer og energi, der er nødvendige for biosynteseprocesser, især for vækst og vævsregenerering. En af hovedbetingelserne 30 for vækst er en passende forsyning af energi (ATP) og byggematerialer til nucleinsyresyntese. DHEA regulerer begge disse processer som en inhibitor af NADH-oxidase og g 1ucose-6-phos-phatdehydrogenase. DHEA har vist sig at undertrykke nogle af de metaboliske sygdomme og levercirrose og reducerer smerte 35 vecj iskæmisk hjertesygdom, især ved angina pectoris, ved at begrænse vævsrespiration. DHEA er blevet anvendt til behandling af menopause, emotionel instabilitet, depression og stress.
DK 175582 B1 6
Individer, som har en genetisk mangel på gi ucose-6-phosphat-dehydrogenase, er relativt modstandsdygtige over for Falciparum Malaria og har et meget mindre antal protozoer i deres ery-trocytter end normale individer (A.G. Motulski, 1975 i "The 5 Role of Natural Selection in Human Evolution", Ed. S. Salzano, Amsterdam, New Holland, side 271 og L. Luzzato et al., Science, 164, 839, 1969).
DHEA og beslægtede forbindelser er i stand til at reducere den 10 ko 1 ini dannende evne hos humane perifere blodmononucleare (PBM) celler, der er inficeret med Epstein-Barr-virus (et herpes virus) i koncentrationer på 10-100 μΜ (Carcinogenesis, bind 2, si de 883-886, 1981).
15 DHEA hæmmer også komp 1 ementakt i ver i ng og er derfor af værdi ved profylakse af arvelig angioneuroti sk ødem (Hidvegi et al.. Complement 1, 201, 1984). DHEA forhindrer også autoanti stof- dannelse i musemodellen af 1upuserythematosus systemat icus (SLE), og mange af trækkene ved fuldt opblæst AIDS anses for 20 at svare til trækkene ved SLE (Lucas et al., J. Clin. Invest., 75: 2091, 1985).
Ifølge opfindelsen tilvejebringes en forbindelse til brug ved profylakse og behandling af en retroviral infektion eller en 25 komplikation eller konsekvens deraf, hvilken forbindelse har den almene formel (I) 30 f CH3 (1) hvori R er et hydrogen- eller bromatom og Rj er et hydrogenatom, en S020M-gruppe, hvor M er et hydrogen- eller natriumatom, en su 1 fatidgruppe 35 DK 175582 B1 7 -S020-CH2-CH-CH2-0-C0-R3 o-co-r2 5
eller en phosphat idgruppe O
-P-O-CH -CH-CH -0-CO-R3 10 O Lco-*2
hvor hver af R2 og R3, der kan være ens eller forskellige, er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 14 carbona-tomer, eller en g 1ucuron idgruppe 15 " COOH
i<yy 20 hvor den stiplede linie betegner en eventuel dobbeltbinding og hydrogenatomet i stilling 5 er til stede i α-eller /3-konfigu-rationen eller forbindelsen omfatter en blanding af begge konfigurationer.
25 Når Rj er forskellig fra et hydrogenatom, er forbindelserne konjugerede forbindelser.
I forbindelsen med formlen (I) er R og Ri fortrinsvis begge hydrogen. En særligt foretrukken forbindelse er dehydroepian- drosteron, hvor R og Ri begge er hydrogen og dobbeltbindingen er til stede. 1 en yderligere udførelsesform for opfindelsen er forbindelsen 16a-bromepiandrosteron, hvor R er Br, Ri er H og dobbeltbin-35 dingen er til stede. I yderligere en udførelsesform for opfindelsen er forbindelsen etiocholanolon, hvor R og Ri begge er hydrogen og dobbeltbindingen er fraværende.
DK 175582 B1 8
Andre foretrukne forbindelser er dehydroepiandrosteronsu 1 fat, hvor R er H, R^ er SO2.OM og M er soro defineret ovenfor og dobbeltbindingen er til stede, og 5/3-androstan-3/5-ol - 17-on.
5 Alternativt er forbindelsen valgt blandt dehydroepiandrosteronsu 1 fat i der , -phosphati der eller -glucuronid, hvor R er H og Ri er et sulfatid, phosphatid eller giucuronidgruppe som defineret ovenfor, og dobbeltbindingen er til stede.
10 Opfindelsen tilvejebringer endvidere et farmaceutisk præparat til brug ved profylakse og behandling af en retroviral infektion eller en komplikation eller konsekvens deraf, omfattende en profylaktisk eller terapeutisk effektiv mængde af mindst en forbindelse med formlen (I) som aktiv bestanddel.
15
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan indgives lokalt eller systemisk. Ved systemisk indgift menes enhver indgiftsmåde eller indgiftsvej, der resulterer i, at der fremkommer effektive niveauer af aktiv bestanddel i blodet eller 20 på et sted fjernt fra indgiftsstedet for nævnte aktive bestanddel .
Det farmaceutiske præparat til systemisk indgift ifølge opfindelsen kan formuleres til enteral, parenteral eller topisk 25 indgift. Faktisk kan alle tre typer formulering anvendes samtidigt til opnåelse af systemisk indgift af den aktive bestanddel .
Egnede præparater til oral indgift omfatter hårde eller bløde 30 gelatinekapsler, drageer, piller, tabletter, herunder over-trukne tabletter, eliksirer, suspensioner, sirupper eller inhaleringer og former med reguleret frigivelse derfra.
Faste dosisformer ud over dem, der er formuleret til oral ind-35 gift, omfatter rektale suppositorier.
Forbindelsen med formlen (I) kan også indgives i form af et implantat.
DK 175582 B1 9
Egnede præparater til topisk indgift omfatter cremer, geler, geleer, mucilagines, pastaer og salver. Forbindelserne kan også formuleres til trandermal indgift, f.eks. i form trans-dermale plastre for at opnå systemisk indgift.
5
Egnede injicerbare opløsninger omfatter intravenøse, subkutane og intramuskulære injicerbare opløsninger.
10
Forbindelsen med formlen (I) kan også indgives i form af en i nfusionsopløsning eller som en nasal inhalering eller spray.
15 Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen indgives i enhedsdoser omfattende fra 1 til 1.000 mg aktiv bestanddel.
Hver enhedsdosis omfatter fortrinsvis fra 50 til 500 mg aktiv bestanddel .
20
Ifølge en udførelsesform for opfindelsen indgives forbindelsen med formlen (I) i en mængde på fra 1 enhedsdosis til 10 enhedsdoser pr. dag. Indgift af forbindelsen med formlen (I) i overensstemmelse med opfindelsen fortsættes i en periode på mindst fem dage og kan i visse tilfælde gives i resten af in-A dividets levetid.
Opfindelsen tilvejebringer endvidere anvendelse af en forbin-30 delse med formlen (I) til fremstilling af et lægemiddel til brug ved profylakse eller behandling af en retroviral infektion eller en komplikation eller konsekvens deraf.
DK 175582 B1 10
Forbindelserne med formlen (I) kan også anvendes samtidig med eller i kombination med en immunsystembooster eller immunmodu-^ lator som et middel til profylakse og behandling af en retroviral infektion eller en komplikation eller konsekvens deraf.
På denne måde kan immunmodulatorboosteren anvendes til at forøge knoglemarvens produktion af T-celler.
10
Immunmodul atoren kan indgives før og i en mængde, som er tilstrækkelig til at stabilisere eller forøge produktionen af T-ce1 ler før indgift af nævnte forbindelse med formlen (I). Immunmodul atoren indgives især, indtil produktionshastigheden af T4-celler er stabiliseret eller begynder at stiqe.
15
Forbindelsen med formlen (I) og immunmodulatoren kan kombine-20 Fes i en enkeltdosisform eller i adskilte dosisformer.
Egnede immunsystemboostere eller immunmodulatorer til brug i 25 overensstemmelse med opfindelsen vælges blandt ABPP (bropiri-min); ampligen (forkert matchet RNA) udviklet af Du Pont/ HEM
DK 175582 B1 11
Research; anti-humant a-interferonanti stof fremstillet af Advance Biotherapy and Concepts; anti-AIDS-antistof (N i sshon Food); AS-101 (tungmetalbaseret immunstimulerende middel), as-corbinsyre og derivater deraf; β-interferon; Carrosyn (poly-5 mannoacetat); Ciamexon fremstillet af Boehringer Mannheim; Cyclosporin; Cimetidin; CL246,738 fremstillet af American Cyanamid; kolonistimulerende faktor (CM-CSF) fremstillet af Sandoz og Genetics Institute; dinitroch1orbenzen (DNCB); α-interfe-ron; γ-interferon; glucan; Hyperimmue {gamma-g 1 obu 1 in) frem-10 stillet af Bayer; IMREG-1 (1eucocytdi a 1ysat) og IMREG-2 fremstillet af IMREG; immuthiol (natriumdiethylthiocarbarnat) fremstillet af Institut Merieux; Interleukin-1, Inter1eukin-2 fremstillet af Cetus Corporation, Hoffmann-La Roche og Immu-nex; isoprinosin (i nos i npranobex); Krestin fremstillet af San-15 kyo; LC-9018 udviklet af Yakult; Lentinan fremstillet af A j i -nomoto/Yamanouchi; LF-1695 fremstillet af Fournier; MET-ENK
(methi on in-enkepha1 in) fremstillet af TNI Pharmaceuticals og Sygma Chemicals; Minophagen C; MTP-PE (muramy11r i peptid) fremstillet af Ciba-Geigy; Trexan (Naltrexon) fremstillet af Du 20 Pont; Neutropin; RNA-immunmodu1ator udviklet af Nippon Shinga-ku; shosaikoto og ginseng; humoral thymusfaktor; TP-5 (Thymo-pentin) fremstillet af Ortho Pharmaceuticals; Thymosi nf rakt i on 5 og Thymosin 1; Thymostimulin; TNF (tumornekrosefaktor) fremstillet af Genentech; og vitamin B-præparater.
25
Hovedparten af de ovenfor nævnte immunmodu1 atorer indgives oralt. Dinitrochlorbenzen påføres normalt topisk ved at male på patientens hud.
30 Opfindelsen tilvejebringer derfor også et farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med formlen (I) sammen med en effektiv mængde af en immunsystembooster eller immunmodu!ator.
Opfindelsen tilvejebringer ligeledes en forbindelse med form-35 len (I) til brug sammen med eller i kombination med et antivi-ralt middel til profylakse og behandling af en retroviral infektion eller en komplikation eller konsekvens deraf.
DK 175582 B1 12
Forbindelsen med formlen (I) og det antivirale middel kan kombineres i en enkeltdosisform eller i adskilte dosisformer.
Egnede antivirale midler omfatter AL-721 {lipid-blanding) 5 fremstillet af Ethigen Corporation og Matrix Research Laboratories; Amphotericin B-methylester; Ampligen (forkert matohet RNA) udviklet af Du Pont/HEM Research; anti-AIDS-antistof (Nisshon Food); AS-101 (tungmeta1 baseret immunsti mu 1 erende middel); AZT (azidothymidin/Retrovir/Zidovudin) fremstillet af 10 Burroughs Wellcome; Betaseron (Ø-interferon) fremstillet af
Triton Biosciences (Shell Oil); butyleret hydroxytoluen; Carro-syn (po1ymannoacetat) ; Castanospermin; Contracan (stearinsy-rederivat); Creme Pharmatex (indeholder benza1 kon iumch1 ori d ) fremstillet af Pharmelac; CS-87 {5-usbsti tueret derivat af 15 Zidovudin); Cytoven (ganciclovir) fremstillet af Syntex Corporation; DDC (dideoxycytidin) fremstillet af Hoffmann-La Roche og andre nucleosidanaloger; dextransulfat; D-penici11amin (3-mercapto-D-va1 in) fremstillet af Carter-Wal1 i s og Degussa Pharmaceutical; Foscarnet (trinatriumphosphonoformat) frem-20 stillet af Astra AB, fusid i nsyre fremstillet af Leo Løvens; glycyrrizin (en bestanddel af lakridsrod); HPA-23 (ammonium-21-wolfram-9-antimonat) fremstillet af Rhone-Pou1 ene Sante; humant immunvirus-antiviralt middel udviklet af Porton Products International; Ornidyl (ef1 ornithin) fremstillet af Mer-25 rell Dow; Nonoxinol; pen tam idini sethi onat (PENTAM 300) frem stillet af Lypho Med; Peptid T (octapeptidsekvens) fremtillet af Peninsula Laboratories; Phenytoin markedsført af Park-Davis (Warner Lambert Company); Ribavirin; Rifabutin (ansamycin) fremstillet af Adria Laboratories; reT4 (rekombinant opløse-30 ligt TA) fremstillet af Biogen, Genentech og Smith Kline &
French; Trimetrexat fremstillet af Warner-Lambert Company; SK-818 (germanium-afledt antiviralt) fremstillet af Sanwa Ka-gaku; suramin og analoger deraf fremstillet af Miles Pharmaceuticals; UA001 fremstillet af Ueno Fine Chemicals Industry; 35 Wellferon (α-interferon) fremstillet af Burroughs Wellcome;
Zovirex (acyclovir) fremstillet af Burroughs Wellcome.
Det vil blive observeret, at de ovennævnte antivirale midler omfatter nogle af de midler, der er specificeret tidligere DK 175582 B1 13 heri til brug som iæmunmodulatorer sammen med en forbindelse med formlen (I) i overensstemmelse med opfindelsen. Isoprino-sin, f.eks., vides at virke som en immunmodulator men har også antivirale egenskaber. Udtrykket "antiviral", som det anvendes 5 i den foreliggende beskrivelse, omfatter også midler, der indvirker på retroviras indførsel i en celle.
Opfindelsen kan også tilvejebringe en forbindelse med formlen (I) til brug sammen med eller i kombination med et lægemiddel, 10 som er nyttigt til profylakse og behandling af AIDS-forbundne, opportunistiske infektioner.
Som angivet i det følgende er forbindelserne med formlen (I) særligt velegnede til brug som inhibitorer for retrovira, især 15 HIV, i makrofager.
Opfindelsen forklares nedenfor under henvisning til tegningen, hvor 20 fig. 1 skematisk viser procent cytopatisk virkning mod lægemi dde 1 koncentrat i on i VB-1umorce11e1 ini en for to forbindelser, der benævnes A og B, og som anvendes i overensstemmelse med opf i ndel sen, 25 fig. 2 skematisk viser procent p24-ekspression mod lægemiddelkoncentration i aktiverede perifere blodlymfocytter for to forbindelser, der benævnes A og B, og som anvendes i overensstemmelse med opfindelsen; 30 fig. 3 skematisk viser procent p24-ekspress i on mod lægemiddelkoncentration i humane makrofager for to forbindelser, der benævnes A og B, og som anvendes i overensstemmelse med opfindelsen, 35 fig. 4 skematisk viser procent p24-ekspression mod lægemiddelkoncentration i HIV-inficerede makrofager for to forbindelser, der benævnes A og B, og som anvendes i overensstemmelse med opfindelsen og DK 175582 B1 14 fig. 5 skematisk viser procent p24-ekspressi on mod lægemiddel-koncentration for kronisk inficerede humane makrofager for to forbindelser, der benævnes A og B, som anvendes i overensstemmelse med opfindelsen.
5
Opfindelsen vil blive illustreret yderligere af de efterfølgende eksempler.
I de efterfølgende eksempler 1 til 7 svarer forbindelse A til 10 dehydroepiandrosteron og forbindelse B svarer til 16a-bromepi-androsteron.
I forbindelse med eksemplerne 1 til 7 var de anvendte materialer og de udførte analyser og assays som følger: 15 1. HIV-kilde: For at analysere antivirale virkninger i eksemplerne 1 til 7 anvendtes 3 HIV-understammer: HTLV-IIIB-stammen af HIV, der for tiden dyrkes i vævskultur i H9-cellelinien; 1avpassagei so 1atet HIV-DV, en stamme, som har vist sig at in- 20 ficere humane makrofager og ARV-2-HIV-stammen, der først blev isoleret af dr. Jay Levy i San Francisco. Alle tre virusstammer blev dyrket i Tissue Culture Laboratory af AIDS Activity Division hos San Francisco General Hospital, hvor der rutinemæssigt blev opnået titere på 10-4 t-n jer6 infektiøse enheder 2 5 pr . ml.
2. Cellekilde: Den i eksempel 1 anvendte VB-ce11e1 inie er en T-1ymfomce11e1 inie, som er stærkt modtagelig for infektion med HIV og udtrykker høje niveauer af celleoverf1ade-CD4-mo1e- 30 kyler. Denne cellelinie danner syncytier i løbet af to dage efter infektion med alle til dato undersøgte HIV-stammer. H9-cellelinien er en T-celle-ALL, der er modtagelig for infektion med praktisk talt alle HIV-stammer, men danner imidlertid ikke syncytiumcel1 er. Dette anvendes til kvantitativ bestem-35 melse af infektion i fravær af syncytiumdannelse, idet infektionen bestemmes kvantitativt ved immunf 1 u.orescenceanal yser . HXB/H9-cellelinien (eksempel 6) er en H9-ce11epopu1 ati on, som kronisk producerer HTLV-IIIB-stammen af HIV og anvendes i eks- DK 175582 B1 15 peri menter til afprøvning af antivirale virkninger på kronisk inficerede cellelinier. Humane makrofager blev fremstillet fra perifere mononucleare blodlegemer, enten opnået fra blodbanken som en brungul belægning (eng: buffy coat) eller som et leuko-5 phoresepræparat. Crowe et al. ovenfor har anvist et analysesystem, som muliggør kvantitativ bestemmelse af HIV-infektion og hæmning af infektion under anvendelse af immuncytof1uorogra-fisk analyse. For at bestemme HIV-infektion kvantitativt i makrofager dyrker de makrofager i Teflon®-ku1turbeholdere, der 10 bibeholder makrofager i suspension-in-vitro-kultur i op til seks måneder. Celleoverflade- og cytoplasmaimmunfluorescens-farvning udføres derefter for kvantitativt at bestemme antigener i makrofager ved strømn ingscytometri.
15 3. Strømn ingscytornetri: En Ortho Cytof 1uorgraf II-S®, der har en biofareinddæmningsstrømningscelle blev anvendt til analyse af HIV-inficerede prøver. HIV-p24-antigener blev påvist under anvendelse af et monoklont muse-anti-p24 (du Pont), og museantistoffer blev identificeret under anvendelse af et konjugeret 20 FITC-gede-anti-muse-IgG.
4. Påvisning af opløseligt HIV-p24-antigen: opløselige p24- antigener blev målt med Abbott HIV-antigenpåvisningssystem.
25 5. Hæmning af akut infektion: Der anvendtes flere analyser til at afprøve for hæmning af akut infektion. Disse omfattede: a) Hæmning af multikerneholdig gigantcelledannelse i akut inficerede VB-celler, der var inficeret med en i nfektionsmu11i -30 plicitet på 1 og bedømt to dage efter infektion i nærværelse eller fravær af varierende lægemiddel koncentrat ioner for dannelsen af mult i kernehold ige gigantceller (frit virus vaskes ud efter en times inkubationsforbehandling ved stuetemperatur). Monoklont antistof anti-Leu3a hæmmer fuldstændig dannelsen af 35 syncytium-celler og anvendtes som en positiv kontrol for infektionshæmning. Supernatanter isoleredes også, og HIV-p24-antigenniveauet bestemtes. Infektiøst virus blev målt i behandlede kulturer ved udførelse af en syncytiumana1yse som beskrevet ovenfor.
DK 175582 B1 16 b) Skønt VB-T-1ymfomce11 el inien opfører sig på tilsvarende måde som perifere CD4-positive blod-T-lymfocytter med hensyn til HIV-inducerede cytopatiske virkninger, blev de ovenfor beskrevne eksperimenter udført på fytohæmaglut i nin (PHA)-akt ive- 5 rede lymfocytter for at bestemme, hvorvidt lymfocytter er mere eller mindre følsomme over for forbindelserne A og B end VB-cellelinien er. I dette analysesystem og på det tidspunkt, hvor multikerneholdige gigantceller fremkom i inficerede lymfocytku 1 turer , blev supernatanterne analyseret for tilstedevæ-10 reisen af HIV-p24-antigener og blev titerbestemt på indikator-VB-1ymfomce11 er til bestemmelse af den på dette tidspunkt tilstedeværende titer af infektiøst virus.
c) For at afprøve, hvorvidt forbindelserne A og B var effek-15 tive til at blokere akut makrofag i nfekti on, blev makrofager fra Tef1 on-ku 11urer udsat for HIV-DV med en mu 11ip1 i c itet på 1 i nærvær eller fravær af forskellige lægemiddelkoncentrationer {eksempel 3-5). Normalt topper HIV-ekspression i humane makrofager ca. 10 dage efter den første infektion. Efter infek-20 tion i en time ved stuetemperatur, efterfulgt af en vask og gensuspension af makrofagerne i forskellige lægemiddel koncentrationer, blev makrofager derfor farvet for tilstedeværelsen af p24-antigen på dag ti. Ku 1tursupernatanter fra disse makrofager blev analyseret for tilstedeværelse af opløseligt p24 og 25 infektiøst virus som beskrevet ovenfor.
6. Analyse af kronisk inficerede celler: For at bestemme, hvorvidt forbindelserne A og B er effektive til at hæmme HIV-ekspression i makrofager og kronisk inficerede T-celler, ud-30 førtes de følgende eksperimenter. Den kronisk inficerede Τ'- cellelinie, HXB/H9, blev udsat for forskellige 1ægemidde1 kon -centrationer i fire dage in vitro. Efter fire dages forløb blev HXB-cellerne analyseret for tilstedeværelsen af p24 in-tracytoplasmisk, og supernatanterne blev analyseret for til-35 stedeværelsen af infektiøst virus som beskrevet ovenfor. Disse samme eksperimenter blev udført på makrofager, der var blevet inficeret in vitro, og som man havde vist var kronisk inficeret ved cyof1uorografi sk analyse.
DK 175582 B1 17 7. Analyse af ikke-specif i k toksicitet over for målcellerne med forbindelserne A og B. VB-, H9- og HXB-cel1 el ini erne blev udsat for forskellige koncentrationer af forbindelserne A og B, og det samme blev normale humane makrofager i det tidsrum, 5 som lægemidlet var i kontakt med hver cellelinie, som beskrevet i de ovenstående analyser. Celleantallet blev talt, og levende mod døde blev bestemt ved Trypan-blå-ekskluder ingsana1y-ser. Disse forsøg var nødvendige for at bestemme et terapeutisk index mellem ikke-specifikke toksiske virkninger på de 10 beskrevne celler sammenlignet med mulige effektive antivirale virkninger in vitro (eksempel 6).
Eksempel 1 15 Hæmning af HIV-formi diede, cytopatiske virkninger i VB-tumor-cel lelinien.
Forbindelserne A og B blev afprøvet for hæmning af cytopatisk T-lymfomcelle virkning ved forskellige lægemiddelkoncentrat i -20 oner efter akut infektion med HIV i 48 timer. Fig. 1 angiver den procentvise cytopatiske virkning observeret i kulturer, der var udsat for forskellige koncentrationer af forbindelserne A og B. Det ses, at forbindelse B ser ud til at være mere aktiv til at hæmme HIV-formi diet, multikerneholdig syncy-25 tiumce11edanne1 se end forbindelse A. De i fig. 1 viste værdier for cytopatisk virkning blev opnået for et gennemsnit af to eksperimenter. To efterfølgende eksperimenter under anvendelse af forbindelserne A og B, der var blevet fortyndet i dimethyl-sulfoxid {DMSO), afslørede en mindre udpræget virkning. Det er 30 muligt, at de formindskede virkninger, der noteres i senere eksperimenter, kunne have været sekundære til 1 ægem idde1stabi-1 itetsproblemer. Ved 10-4 molær viste forbindelse B sig at være særdeles toksisk for VB-T-1ymfom-ce11e1 ini en, et karaktertræk, der ikke deles af hverken de normale perifere blod-35 lymfocytter eller makrofager udsat for 10~4 molærforbindelse B, som herefter angivet i henholdsvis eksempel 2 og eksempel 3 .
DK 175582 B1
Eksempel 2 18 Hæmning af HIV-formid1ede, cytopatiske virkninger i aktiverede, perifere blod 1ymfocytter, 5
For at afprøve, hvorvidt virkningerne af forbindelserne A og B på akut VB-T-lymfominfektion efterlignet af aktiverede periferere b1 od 1ymfocytter (PBC), blev HIV med en i nfektionsmu11i -plicitet på 1 sat til lymfocytter, der var blevet aktiveret i 10 48 timer med 2pg pr. ml PHA. Efter den indledende infektion i en time blev de aktiverede lymfocytter vasket og gensuspenderet i en kultur i en uge.
Mu 11i kerneho1dige gigantceller begyndte at dannes ca. 7 dage 15 efter den oprindelige infektion, på hvilket tidspunkt kultur-supernatanterne blev høstet og afprøvet for tilstedeværelsen af HIV-p24-antigener. Akkumuleringen af HIV-p24-antigener i supernatanten viser produktion af HIV fra inficerede celler.
Det vil bemærkes fra fig. 2, at p24-antigenproduktion blev mo-20 derat hæmmet ved 10-4 molær med begge forbindelser A og B og blev lidt mindre hæmmet ved 10“5 molær. Der blev ikke noteret nogen mærkbar toksisitet ved nogen lægemiddelkoncentration med PBL-kulturerne.
25 Eksempel 3 Hæmning af HIV-produktion i normale, humane makrofager.
For at afprøve, hvorvidt forbindelserne A og B kunne være ak-30 tive til at hæmme infektion af normale, humane makrofager, blev et spektrum lægemiddelkoncentrationer afprøvet for hæmning af akut infektion og hæmning af HIV-ekspression i kronisk inficerede makrofager. Figur 3 angiver tilstedeværelsen af HIV-p24-antigener i supernatanten fra inficerede makrofager, der var 35 blevet vasket og havde fået lov til at blive produktivt inficeret i en uge. Efter akut infektion (en time) blev celler inkuberet i forskellige koncentrationer af forbindelserne A og B, og 7 dage efter den oprindelige infektion blev supernatan- DK 175582 B1 19 ter høstet for kvantitativ bestemmelse af p24~antigen. Det ses, at over et meget bredt interval af lægemiddel koncentration (10-4 til 10~8 molær) så der ud til at være en væsentlig, ca. 50% nedgang i produktion af HIV-p24-antigener. Makrofager 5 behandlet med DMSO (ved en lægemidde1koncentrat i on på 10~4 molær var den endelige DMSO-koncentrati on 0,05%) i koncentrationer, som var nødvendige til at opløse forbindelserne A og 8, viste ingen virkning og disse virkninger var derfor tilsyneladende sekundære til virkningerne af forbindelserne A og B.
10
Eksempel 4 Hæmning af HIV-p24-antiqen i HIV-inficerede makrofager.
15 Cellerne fra det i eksempel 3 beskrevne eksperiment blev analyseret, og cytoplasmaet blev analyseret for tilstedeværelsen af HIV-p24 for direkte at afprøve, hvorvidt HIV-p24-antigen-produktion blev hæmmet i disse inficerede celler. Figur 4 angiver et sammensat resultat af tre separate ekseperimenter un-20 der anvendelse af inficerede makrofager fra tre forskellige donorer. Det ses, at HIV-p24-cytoplasma-anti genprodukt i on blev væsentligt hæmmet ved 10"4 molær med begge lægemidler, og at forbindelse A var aktiv ved fortyndinger selv på 10“6 molær til at hæmme HIV-p24-antigenproduktion i inficerede makrofa-25 ger. Nedgangen i HIV-p24 i inficerede supernatanter så derfor ud til at være forbundet med formindsket HIV-p24-anti genproduktion i de inficerede makrofager.
Eksempel 5 (sammen 1 iqni nqj) 30
De samme eksperimenter som beskrevet i eksempel 4 blev gentaget med AZT i koncentrationer fra 0,05 pg pr. ml til 50 pg pr. ml uden nogen ændring i forhold til kontrolværdier. Hæmningen af ΗI V-p24-ant i gen så derfor ud til at være specifik i det 35 mindste i dette forsøg for forbindelserne A og B og var ikke et karaktertræk ved AZT selv ved meget høje doser.
Eksempel 6 DK 175582 B1 20
Antiviral afprøvning af kronisk HIV-inficeret cellelinie, HXB.
5 Den kronisk HIV-inficerede cel lel inie, HXB, bl ev af prøvet med forbindelserne A og B for antivirale virkninger, og bortset fra aflivning med forbindelse B ved koncentrationer på 10“4 molær så der ikke ud til at være nogen specifik hæmning af HIV-pro-duktion med cytopatiske virkninger i den kronisk inficerede 10 1 ymfomce11e1 inie .
Eksempel 7
Antiviral afprøvning af kronisk HIV-inficerede makrofager.
15
Fordi makrofager kan inficeres og producerer HIV i meget lange tidsperioder uden væsentligt tab i levedygtighed, blev kronisk inficerede celler afprøvet, specifikt en population, som var mellem 30 og 50% ΗIV-anti gen-pos itivt, for hæmning af cyto-20 plasmisk HIV-p24-anti genprodukt i on. Figur 5 viser resultaterne af tre separate eksperimenter, der blev udført. Det ses, at der var nogen hæmn i ng af HIV-p24-antigenproduktion ved både 10-4 o g 10“5 molær af forbindelserne A og B, skønt noget mindre end hæmningen af akut makrofag i nfekti on (figur 4). Disse data 25 antyder, at stabilt inficerede og kronisk producerende makrofager kan hæmmes noget i deres HIV-p24-anti genprodukt i on i nærværelse af forbindelse A og B.
Toksicitetsundersøgeiser.
30 I alle de i eksemplerne 1 til 7 beskrevne eksperimenter var den eneste mærkbare toksisitet over for tumorce11e1 ini er med forbindelse B ved 10“4 molær. Der var ingen mærkbar toksisitet i normale makrofager, der udsattes for 10~4 til 10~® molær af 35 forbindelserne A og B, og der var heller ingen mærkbar toksicitet over for perifere blodlymfocytter udsat for de samme lægemiddelniveauer.
DK 175582 B1 21
Konklusi oner
De i de ovenstående eksempler 1 til 7 viste data er i overensstemmelse med følgende fortolkninger.
5 1. Forbindelserne A og B ser ud til at udøve en mild antiviral virkning i undersøgelser af akut infektion af både T-lym-fomceller og lymfocytter. I sammenligning med AZT er forbindelserne A og B dårligere udtrykt som antivirale virkninger, 10 idet AZT giver praktisk talt fuldstændig beskyttelse af både lymfocytter og T-1ymfomcellerne mod akut infektion med HIV (som målt efter en uge) i området 1 pg AZT pr. ml dyrkningsmedium.
15 2. Af mere signifikans end den antivirale virkning, der be mærkedes vedrørende T-1ymfomcellel i ni en og de perifere blodlymfocytter var de observerede virkninger af forbindelserne A og B på ΗIV-i nfekti on af makrofager. De i eksemplerne 3-7 opnåede resultater er signifikante, især på niveauet for in 20 vitro-hæmning af Η IV-i nfekti on af makrofager og hæmning af ma-krofagproduktion af HIV. Disse var reproducerbare resultater, der blev gentaget med seks separate monocyt/makrofagdonorer. Hæmning af makrofag-HIV-i nfekti on er til dato et relativt unikt karaktertræk ved et anti-viralt middel. Den kendsger-25 ning, at forbindelserne A og B hæmmer HIV-infektion og HIV-ekspression i makrofager antyder, at de kunne vise sig nyttige til behandling af HIV-inficerede individer.
Eksempel 8 30
Anvendelse af dehydroepiandrosteronsulfat i AlDS-behandlinq.
Dehydroepiandrosteronsu1fat blev afmålt i enhedsdoser på 300 mg og 100 mg, og hver enhedsdosis blev anbragt i en blød gela-35 tinekapsel.
A) En patient, som var serumpositiv for HIV og diagnosticeret som lidende af AIDS blev behandlet som følger. I 12 på hinan- DK 175582 B1 22 den følgende dage blev patienten behandlet ved oral indgift af den indkapslede forbindelse til patienten. I de første 11 dage indgaves en enhedsdosis på 300 mg, en gang pr. dag. På den 12. dag fik patienten en enkelt dosis på 100 mg af forbindelsen.
6 B) Der blev udført forsøg over en 26 dages periode på 2 patienter, som var serumpositive for HIV og diagnosticeret som lidende af AIDS under anvendelse af 12 dages behandlingsmetoden, diskuteret i det foregående afsnit, bortset fra, at be-10 handlingen ikke begyndte før dag 5.
Der blev taget blodprøver fra patienterne ved 5 lejligheder over 26 dages perioden. De første forsøg blev udført på hver patient på dag 1 og omfattede målinger af TI- T4- og T8-cel-15 letællinger samt sedimentationshastighed. Behandlingen begyndte på dag 5 og fortsatte til dag 17. Fra dag 5 til dag 16 modtog hver patient, som allerede diskuteret, en enkelt enhedsdosis på 300 mg dehydroepiandrosteronsulfat oralt, og på dag 17 indgaves 100 mg. De førnævnte forsøg blev gentaget 20 på hver patient på dag 9, dag 17, dag 24 og dag 26. T4-celle-tællingen i hver af patienterne X og Y viste sig at stabiliseres som et resultat af behandlingen.
Mens dehydroepiandrosteronsulfatet blev indgivet oralt til 25 patienterne, blev læsioner rundt om deres mund og på andre dele af deres legeme desuden behandet topisk med en creme indeholdende dehydroepiandrosteronsulfat. Det viste sig, at læsionerne bedredes.
30 Eksempel 9
Anvendelse af dehydroepiandrosteron i AIDS-behand1 ing.
Tolv patienter, der alle var serum-positive for HIV og var 35 blevet diagnosticeret som lidende af AIDS, blev behandlet med DHEA i op til seks måneder. DHEA blev indgivet i form af hårde gelatinekapsler indeholdende 100 mg DHEA og i en mængde på 100 mg til 600 mg pr. dag. Hovedparten var på 500 mg pr. dag i DK 175582 B1 23 afdelte doser. Patienterne var alle homoseksuelle eller biseksuelle mænd med en gennemsnitsalder på 34,5 år og en gennemsnitsvægt på 69,6 kg.
5 Tidligere og nuværende kliniske HIV-tegn omfattede: Uforklaret diarre. Kaposis sarcom, herpes zoster. Candidiasis oris, lym-fadenopati, oral hår 1eukoplaki, ufrivilligt vægttab, dermale mykoser og stafylokokhudinfektioner.
10 Alle patienterne var i et fremskredent AIDS-stadium ved begyndelsen af forsøget, og normalt ville man have forventet yderligere forringelse af deres tilstand, eller endda død, over forsøgets seks måneders periode. Der blev imidlertid ikke hos nogle af patienterne observeret nogen alvorlig forringelse i 15 tilstanden, idet fire patienter faktisk tog på i vægt. Patient nr. 7 tog 8 kg på over fem måneder.
Forbindelser med formlen (I) og især, dehydroepiandrosteron og derivaterne deraf, nævnt ovenfor, har særlige fordele ved 20 behandling af patienter, der er inficeret med HIV. Særlige fordele ved sådanne forbindelser omfatter praktisk talt fravær af toksicitet, nem indgift og den unikke virkning på makrofag-systemet omtalt ovenfor.
25 Dehydroepiandrosteron har vist en fuldstændig mangel på negative fysiske, biokemiske eller hæmato1 og i ske virkninger i 12 individer, der modtag daglige doser på op til 600 mg i op til seks måneder.
30 På grund af dehydroepiandrosterons unikke virkning i ma- krofagsysternet er det muligt, at anvendelse deraf kunne forlænge middeloverlevelsestiden for HIV-inficerede individer, der for tiden beregnes til at være 8,3 år fra infektionstidspunktet .
35
Desuden kan forbindelser med formlen (I) anvendes i synergist i sk kombination med andre antivirale midler, som angivet ovenfor.
DK 175582 B1 24
Skønt man ikke ønsker at være bundet af nogen teoretisk forklaring af opfindelsen postuleres det, at eftersom dehydroe-piandrosteron hæmmer gi ucose-6-phosphatdehydrogenase, hvilket fører til en tømning af den cellulære NADPH-mængde, kan resul-5 terende små ændringer i proteinbiosyntese i cellen på grund af den komplekse regulering af HIV-genekspressi on føre til signifikante ændringer i viral protei nprodukt i on. Et eksempel på et sådant viralt regulatorisk protein er art/trs, der er til stede i meget små mængder i inficerede celler, men er ansvar-10 lig for regulering af vira! RNA-splejsning og derfor viral proteinproduktion.
15 20 25 30 35
Claims (12)
1. Anvendelse af en 17-ketosteroid forbindelse med den almene formel (I) 5 ^ (I) hvori R er et hydrogen- eller et bromatom og R) er et hydrogenatom, en S020M-gruppe, hvor M er et hydrogen- eller natriumatom, en sulfatidgruppe 15 -S020-CH2-CH-CH2-0-C0-R3 O—CO—Rj 20 eller en phosphatidgruppe O
25 -P-0-<j:H2-CH-CH2-0~C0-R3 O 0-C0-R2 30 DK 175582 B1 26 hvori hver af R2 og R3) der kan være ens eller forskellige, er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 14 carbonatomer, eller en glucoronidgruppe 5 COOH £v ίο 1 hvor den stiplede linje betegner en eventuel dobbeltbinding, og hydrogenatomet i stilling 5 er til stede i ot- eller /3-kon figuration eller en blanding af begge konfigurationer, til fremstilling af et lægemiddel til brug ved profylakse og behandling af en retroviral 15 infektion eller en komplikation eller konsekvens deraf.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i forbindelsen med formlen (I) er R og R] begge hydrogen.
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forbindelsen er dehydro- epiandrosteron.
4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 16df-bromepi androsteron. 25
5. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er dehydro-epiandrosteronsulfat.
6. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5 til brug sammen med eller i kombina-30 tion med en immunmodulator.
7. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at immun stimulatoren er valgt blandt Ampligen, anti-humant a-interferon-antistof, anti-AIDS-antistof, ascorbinsyre og derivater deraf, Bropirimin, Ciamexon, Cyclosporin, Cimetidin, kolonistimulerende faktor, DK 175582 B1 27 dinitrochlorbenzen, α-interferon, j3-interferon, 7-interferon, glucan, 7-globulin, Interleukin 1, Interleukin 2, isoprinosin, Krestin, Lentinan, methionin-enkephalin, Mi-nophagen C, muramyltripeptid, Naltrexon, Neutropin, polymannoacetat, RNA-immunmodulator, shosaikoto og ginseng, natriumdiethylthiocarbamat, humoral, thu-5 musfaktor, Thymopentin, Thymosinfraktion 5 og Thymosin al, Thymostimulin, tu-momekrosefaktor og vitamin B-præparater.
8. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5 til brug sammen med eller i kombination med et antiviralt middel. 10
9. Middel ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det antivirale middel er valgt blandt Amfotericin B-methylester, ammonium-21 -wolffam-9-antimonat, Ampligen, anti-AIDS-antistof, ansamycin, azidothymidin eller det 5-usubstituerede derivat deraf, buty-leret hydroxytoluen, Castanospermin, Cytoven, dideoxyadenosin, dideoxycytidin, dex- 15 transulfat, eflomithin, Foscamet, fusidinsyre, glycyrrhizin, α-interferon, j3-interferon, Nonoxinol, pentamidinisethionat, Peptid T, Phenytoin, polymannoacetat, Ribavirin, re-kombinant opløseligt T4, Trimetrexat, Suramin og analoger deraf.
10. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-6 til fremstilling af et lægemiddel til 20 brug ved profylakse og behandling af HlV-infektion eller en komplikation eller konsekvens deraf.
11. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-6 til fremstilling af et lægemiddel til brug ved profylakse og behandling af erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). 25
12. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-6 til fremstilling af et lægemiddel til brug ved profylakse og behandling af erhvervet immundefektsyndrombeslægtet kompleks (ARC).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IE99787 | 1987-04-16 | ||
| IE99787 | 1987-04-16 | ||
| IE228987 | 1987-08-27 | ||
| IE228987 | 1987-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK208188D0 DK208188D0 (da) | 1988-04-15 |
| DK208188A DK208188A (da) | 1988-10-17 |
| DK175582B1 true DK175582B1 (da) | 2004-12-13 |
Family
ID=26319024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198802081A DK175582B1 (da) | 1987-04-16 | 1988-04-15 | Anvendelse af en 17-ketosteroid forbindelse til brug ved profylakse og behandling af retroviral infektion |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4956355A (da) |
| JP (1) | JP2577771B2 (da) |
| KR (1) | KR960014988B1 (da) |
| AT (1) | AT401470B (da) |
| AU (1) | AU608824B2 (da) |
| BE (1) | BE1004315A5 (da) |
| CA (1) | CA1325594C (da) |
| CH (1) | CH675358A5 (da) |
| DE (1) | DE3812595C2 (da) |
| DK (1) | DK175582B1 (da) |
| FI (1) | FI881773A (da) |
| FR (1) | FR2615394B1 (da) |
| GB (1) | GB2204237B (da) |
| GR (1) | GR1002240B (da) |
| IL (1) | IL86089A (da) |
| IT (1) | IT1227073B (da) |
| LU (1) | LU87202A1 (da) |
| NL (1) | NL194728C (da) |
| NZ (1) | NZ224272A (da) |
| OA (1) | OA08729A (da) |
| PH (1) | PH25907A (da) |
| PT (1) | PT87259B (da) |
| SE (1) | SE503482C2 (da) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3687692T2 (de) * | 1985-11-13 | 1993-05-19 | Japan Res Dev Corp | Geschlechtshormone zur behandlung von immun-mangel-krankheiten. |
| US5356900A (en) * | 1986-10-07 | 1994-10-18 | Bernard Bihari | Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist |
| US6638894B1 (en) * | 1987-01-09 | 2003-10-28 | Lucent Technologies Inc. | Devices and systems based on novel superconducting material |
| EP0309519B1 (en) * | 1987-04-09 | 1992-07-08 | FISONS plc | Pharmaceutical compositions containing pentamidine |
| US5204113A (en) * | 1987-04-09 | 1993-04-20 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions containing pentamidine |
| US5407684A (en) * | 1988-12-30 | 1995-04-18 | Virginia Commonwealth University | Use of DHEA as a medicinal |
| US5077284A (en) * | 1988-12-30 | 1991-12-31 | Loria Roger M | Use of dehydroepiandrosterone to improve immune response |
| CA2066716A1 (en) * | 1989-09-25 | 1991-03-26 | Raymond A. Daynes | Use of steroid hormones in compositions for inducing t cell lymphokine production |
| US5919465A (en) * | 1989-09-25 | 1999-07-06 | University Of Utah Research Foundation | Methods for augmenting immunological responses through the administration of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone-sulfate (DHEA-S) |
| US5824313A (en) * | 1989-09-25 | 1998-10-20 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination |
| US5518725A (en) * | 1989-09-25 | 1996-05-21 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination |
| US5837269A (en) * | 1989-09-25 | 1998-11-17 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for enhancing an immune response |
| US5562910A (en) * | 1989-09-25 | 1996-10-08 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for enhancing an immune response |
| US5162361A (en) * | 1990-04-10 | 1992-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1 |
| US5292730A (en) * | 1990-08-29 | 1994-03-08 | Humanetics Corporation | Modulation of immune system with Δ5-androstenes |
| IE63418B1 (en) * | 1990-09-10 | 1995-04-19 | Elan Corp Plc | Progression risk of HIV by assay of dehydroepiandrosterone in body fluid |
| US5206008A (en) * | 1991-04-15 | 1993-04-27 | Virginia Commonwealth University | Enhancement of immune response |
| JPH05317041A (ja) * | 1991-06-05 | 1993-12-03 | Nippon Oil Co Ltd | 動物細胞増殖促進剤及び無血清培地 |
| US5230897A (en) * | 1991-10-31 | 1993-07-27 | G. D. Searle & Co. | Transdermal pentamidine |
| EP0627921B1 (en) * | 1992-02-24 | 2000-05-31 | East Carolina University | Method of inhibiting carcinogenesis by treatment with dehydroepiandrosterone and analogs thereof |
| NZ252491A (en) * | 1992-05-01 | 1997-05-26 | Univ Utah | Compositions of dhea (dehydroepiandrosterone) congeners to treat abnormally elevated il-6 levels |
| US5346997A (en) * | 1992-08-26 | 1994-09-13 | Murphy James G | Agents for complexing sodium under biological conditions |
| FR2696934B1 (fr) * | 1992-10-20 | 1995-06-02 | Conservatoire Nal Arts Metiers | Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir. |
| US5776923A (en) * | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| CN1100541C (zh) * | 1993-01-19 | 2003-02-05 | 恩多研究公司 | 脱氢表雄酮的治疗用途和传送系统 |
| US5439899A (en) * | 1993-03-10 | 1995-08-08 | Purdue Research Foundation | Cosalane and related compounds having activity against aids and aids-related infections |
| US5407927A (en) * | 1993-04-16 | 1995-04-18 | The Regents Of The University Of California | Treatment of mild depression and restoration of IGF-I levels in aging by dehydroepiandrosterone |
| US5466465A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-14 | Harrogate Holdings, Limited | Transdermal drug delivery system |
| ATE412769T1 (de) * | 1994-04-05 | 2008-11-15 | Morre D James | Nadh-oxidase als zielmolekül in diagnose und therapie |
| US20020032160A1 (en) * | 1995-02-24 | 2002-03-14 | Nyce Jonathan W. | Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels |
| US5660835A (en) * | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
| US7893044B2 (en) * | 1995-02-24 | 2011-02-22 | Epigenesis Pharmaceutical, Inc. | Composition and method for altering levels of or sensitivity to adenosine with analogs of dehydroepiandrosterone |
| CA2244535A1 (en) * | 1995-05-15 | 2000-01-30 | Avon Products, Inc. | Novel uses for ascorbyl-phosphoryl-cholesterol in topical compositions |
| US6162450A (en) * | 1995-05-15 | 2000-12-19 | Avon Products, Inc. | Uses of ascorbyl-phosphoryl-cholesterol and compositions for practicing same |
| US5736537A (en) | 1995-09-12 | 1998-04-07 | Estee Lauder, Inc. | Dehydroep:androsterone sailcylate useful against skin atrophy |
| BR9608158A (pt) * | 1996-05-14 | 1999-02-09 | Avon Prod Inc | Ascorbil-fosforil-colesterol |
| GB9612990D0 (en) * | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Stanford Rock Ltd | Compositions and methods for the treatment of chronic infections |
| US5885977A (en) * | 1997-01-15 | 1999-03-23 | Humanetics Corporation | Use of Δ5 androstenes in the treatment of HIV wasting syndrome |
| US5902593A (en) * | 1997-10-01 | 1999-05-11 | Kent; Frances B. | Topically applied personal lubricant containing benzalkonium chloride as the active ingredient |
| US6667299B1 (en) | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
| KR20070004149A (ko) * | 1998-11-24 | 2007-01-05 | 홀리스-에덴 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 17-케토스테로이드 화합물 |
| US20060079492A1 (en) * | 1999-10-25 | 2006-04-13 | Ahlem Clarence N | Compositions and treatment methods |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| AU775614B2 (en) * | 1998-11-24 | 2004-08-05 | Harbor Biosciences, Inc. | Use of 17-ketosteroid compounds and derivatives, metabolites and precursors thereof in the treatment of hepatitis C virus and other togaviruses |
| WO2000032176A2 (en) * | 1998-11-27 | 2000-06-08 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Use of 17-ketosteroids for the treatment of toxoplasmosis and cryptosporidosis |
| EP1422234A3 (en) * | 1999-03-23 | 2010-12-08 | Harbor BioSciences, Inc. | Immunomodulatory steroids, in particular the hemihydrate of 16.alpha.-bromoepiandrosterone |
| AP2001002285A0 (en) * | 1999-03-23 | 2001-12-31 | Hollis Eden Pharmaceuticals Inc | Immunomodulatory steroids, in particular the hemihydrate of. 16 alpha.-bromoepiandrosterone. |
| FR2792201B1 (fr) * | 1999-04-15 | 2001-11-02 | Donatien Mavoungou | Procede du renforcement immunitaire et du developpement d'un transporteur lipidique pour une therapie genique anti-vih et anti-bacterienne |
| US7479498B2 (en) * | 1999-08-23 | 2009-01-20 | Phoenix Biosciences, Inc. | Treatments for viral infections |
| US20050245502A1 (en) * | 1999-08-23 | 2005-11-03 | Phoenix Biosciences | Treatments for viral infections |
| WO2001023405A2 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| WO2002085296A2 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| EP1553954A4 (en) * | 2002-06-17 | 2009-12-23 | Epigenesis Pharmaceuticals Llc | DIHYDRATE DEHYDROEPIANDROSTERONE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ASTHMA OR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE, COMPOSITIONS THEREOF |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026881A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090297611A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-03 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026848A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113318A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-26 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050101545A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050043282A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090263381A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-10-22 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-ige antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026879A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090285899A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090285900A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026884A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4005200A (en) * | 1975-07-17 | 1977-01-25 | Kanebo, Ltd. | Method for improving the maturity of the parturient canal and the sensitivity to oxytocin |
| SE439586B (sv) * | 1975-09-05 | 1985-06-24 | Kanebo Ltd | Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat |
| US4496556A (en) * | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| US4518595A (en) * | 1983-07-19 | 1985-05-21 | The Jackson Laboratory | Method for treating diabetes using DHEA compounds |
| EP0133995B1 (en) * | 1983-08-02 | 1992-04-15 | Research Corporation Technologies, Inc. | Steroids and therapeutic compositions containing same |
| US4507289A (en) * | 1983-12-28 | 1985-03-26 | Progenics, Inc. | Treatment of diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using a synergistic combination of etiocholanolones and estrogen |
| US4602008A (en) * | 1984-12-14 | 1986-07-22 | Progenics, Inc. | Alkylated etiocholanolones and use as an anti-diabetic, anti-obesity and erythropoietic agent |
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US4628052A (en) * | 1985-05-28 | 1986-12-09 | Peat Raymond F | Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities |
| NL8502571A (nl) * | 1985-09-20 | 1987-04-16 | Akzo Nv | Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. |
| DE3687692T2 (de) * | 1985-11-13 | 1993-05-19 | Japan Res Dev Corp | Geschlechtshormone zur behandlung von immun-mangel-krankheiten. |
-
1988
- 1988-04-11 NL NL8800926A patent/NL194728C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-14 PH PH36798A patent/PH25907A/en unknown
- 1988-04-14 GB GB8808864A patent/GB2204237B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-15 NZ NZ224272A patent/NZ224272A/xx unknown
- 1988-04-15 BE BE8800428A patent/BE1004315A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 US US07/182,480 patent/US4956355A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-15 SE SE8801406A patent/SE503482C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 AT AT0098488A patent/AT401470B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 LU LU87202A patent/LU87202A1/fr unknown
- 1988-04-15 CA CA000564245A patent/CA1325594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-15 FI FI881773A patent/FI881773A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 JP JP63093293A patent/JP2577771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-15 DE DE3812595A patent/DE3812595C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-15 DK DK198802081A patent/DK175582B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 OA OA59333A patent/OA08729A/xx unknown
- 1988-04-15 IT IT8847858A patent/IT1227073B/it active
- 1988-04-15 PT PT87259A patent/PT87259B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 FR FR8805043A patent/FR2615394B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-15 AU AU14678/88A patent/AU608824B2/en not_active Ceased
- 1988-04-15 CH CH1393/88A patent/CH675358A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 IL IL86089A patent/IL86089A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 GR GR880100248A patent/GR1002240B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 KR KR1019880004283A patent/KR960014988B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175582B1 (da) | Anvendelse af en 17-ketosteroid forbindelse til brug ved profylakse og behandling af retroviral infektion | |
| CA2223513C (en) | Betulinic acid derivatives and uses therefor | |
| Hattori et al. | Preliminary evidence for inhibitory effect of glycyrrhizin on HIV replication in patients with AIDS | |
| HO et al. | Glutathione and N-acetylcysteine suppression of human immunodeficiency virus replication in human monocyte/macrophages in vitro | |
| Breytenbach et al. | Flow cytometric analysis of the Th1–Th2 balance in healthy individuals and patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV) receiving a plant sterol/sterolin mixture | |
| JPH05503073A (ja) | ウイルス性疾患の治療に有用な６―アミノ―１，２―ベンゾピロン | |
| EP1259240A2 (en) | Agents, such as nicotinamide or cadpr for the treatment of skin disorders | |
| HENDERSON et al. | Dehydroepiandrosterone (DHEA) and synthetic DHEA analogs are modest inhibitors of HIV-1 IIIB replication | |
| CA1339854C (en) | Viral treatment system | |
| Roberts et al. | N-acetylcysteine enhances antibody-dependent cellular cytotoxicity in neutrophils and mononuclear cells from healthy adults and human immunodeficiency virus-infected patients | |
| WO2004028455A2 (en) | Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof | |
| WO1994022307A1 (en) | Suppresion of hiv expression by organic thiophosphate | |
| CA2174552A1 (en) | Flavin derivatives as anti-viral agents | |
| US5519028A (en) | Antiviral preparations | |
| WO2005030790A1 (en) | Novel triterpene derivatives, preparation thereof and use thereof | |
| Perno et al. | Red blood cells mediated delivery of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adenine to primary macrophages: efficiency, metabolism and activity against human immunodeficiency virus or herpes simplex virus | |
| AU734807B2 (en) | Dhea combination therapy | |
| NZ236303A (en) | 17-ketosteroids, manufacture of aids medicament | |
| US6323183B1 (en) | Composition for and method of treatment using triterpenoids | |
| Schinazi et al. | Effect of dehydroepiandrosterone in lymphocytes and macrophages infected with human immunodeficiency viruses | |
| WO1994004139A1 (en) | Treatment of human viral infections | |
| EP0655919A1 (en) | Treatment of human viral infections | |
| WO1994004139A9 (en) | Treatment of human viral infections | |
| EP0902683A1 (en) | AGONISTS IN THE COSTIMULATION OF TcR/CD3-INDUCED T-LYMPHOCYTES | |
| BREYTENBACH et al. | IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) RECEIVING A PLANT STEROLISTEROLIN |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |