[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DK166620B1 - 4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater - Google Patents

4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater Download PDF

Info

Publication number
DK166620B1
DK166620B1 DK557189A DK557189A DK166620B1 DK 166620 B1 DK166620 B1 DK 166620B1 DK 557189 A DK557189 A DK 557189A DK 557189 A DK557189 A DK 557189A DK 166620 B1 DK166620 B1 DK 166620B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
tetrahydro
hydrogen
general formula
formula
Prior art date
Application number
DK557189A
Other languages
English (en)
Other versions
DK557189D0 (da
DK557189A (da
Inventor
Gregory Michael Shutske
Kevin James Kapples
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of DK557189D0 publication Critical patent/DK557189D0/da
Publication of DK557189A publication Critical patent/DK557189A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166620B1 publication Critical patent/DK166620B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4- amino-2,3-alkylen-quinolinderivater med den almene formel R, DK 166620 B1
R
5 N \ /** (I) x_0Cc>·’·
N
10 i hvilken n betyder 1, 2 eller 3, X betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, hydroxy, nitro eller trifluor-methyl, og R2 hver for sig betyder hydrogen, lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl, men ikke begge samtidig kan være 15 aryl-lavere alkyl, og R3 og R4 hver for sig betyder hydrogen, lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, formyl eller lavere alkyl--carbonyl, idet der ved ’'aryl" skal forstås en usubstitueret phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med 1,2 eller 3 substituenter, der hver for sig kan være lavere 20 alkyl, lavere alkoxy, halogen, hydroxy eller trifluormethyl, og idet gruppen “NR3R4 alternativt under ét kan betyde
-O -O -O* OO
25 '- · · O0 -O ·“* 00 30 stereoisomere deraf og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, der kan anvendes til behandlingen af forskellige hukommelses-fejlfunktioner, der er karakteriseret ved nedsat cholinergisk funktion, f.eks. Alzheimer's sygdom.
35 Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse ifølge DK 166620 B1 2 krav 1 og et hertil egnet bærestof, en anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med hukommelsesforøgende aktivitet, samt en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, hvilken 5 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.
I den foreliggende beskrivelse med krav skal en given kemisk formel eller et givet kemisk navn omfatte alle ste-reoisomere, geometriske og optiske isomere deraf, når sådanne 10 isomere eksisterer. Opfindelsen angår også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I og solvater deraf, f.eks. hydrater.
De følgende definitioner gælder for den følgende beskrivelse med krav.
15 Udtrykket "lavere alkyl" betegner en lige eller for grenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer. Eksempler på sådanne lavere alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isobu-tyl, pentyl og hexyl.
Udtrykket "cycloalkyl" betegner en alicyclisk carbon-20 hydridgruppe indeholdende 3-7 carbonatomer. Eksempler på sådanne cycloalkylgrupper omfatter cyclopropyl, cyclohexyl og cycloheptyl.
"Halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod.
Som ovenfor angivet betyder "aryl" en usubstitueret 25 phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter, der hver for sig kan være lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, hydroxy eller trifluormethyl.
Fra DK patentansøgningerne nr. 4888/85 og nr. 5690/87 kendes der forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne 30 ifølge den foreliggende opfindelse og har acetylcholineste-rase-inhiberende virkning; der er således i den førstnævnte DK ansøgning omtalt en række 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacri-diner og beslægtede forbindelser, og i den sidstnævnte DK ansøgning er der omtalt en række quinolinderivater. Forbin-35 delserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig imidlertid fundamentalt fra de kendte forbindelser derved, DK 166620 B1 3 at de førstnævnte indeholder en yderligere aminogruppe, nemlig aminogruppen knyttet til den mættede ring i den ovenfor angivne formel I. Det kunne ikke forudsiges hvilken virkning den yderligere aminogruppe ville have på aktiviteten, og 5 det kunne således ikke forudsiges hvilken aktivitet - om nogen - de her omhandlede forbindelser ville have.
Forbindelser ifølge opfindelsen fremstilles under anvendelse af et eller flere af de i det følgende beskrevne trin.
10 I den følgende beskrivelse af syntesetrinene har n, X, R^, R2, R3 og R4 den ovenfor angivne betydning, medmindre andet er anført.
Trin A.
15 En forbindelse med formlen II omsættes med en diketon med formlen III til dannelse af en forbindelse med formlen IV. Omsætningen udføres typisk i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et etheropløsningsmiddel, herunder tetrahydrofuran, diethyl ether eller dioxan, ved en temperatur fra ca. 30 til 20 ca. 100°C.
✓y" Λ _ ✓v« Λ X-- + 2)n X— — (CJ?2)n
25 vA
nh2 I
H
od m ov) 30
Trin B. .
En forbindelse med formlen V fremstilles ved ringslutning af en forbindelse med formlen IV i nærværelse af 35 et metalhalogenid, f.eks. cuprochlorid, cuprobromid eller cuproiodid, der anvendes som katalysator. Ringslutningsre- DK 166620 B1 4 aktionen udføres typisk i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et etheropløsningsmiddel, herunder tetrahydrofuran, diethyl-ether eller dioxan, og i nærværelse af en katalysator og et basisk, uorganisk salt, f.eks. kaliumcarbonat, kaliumbicarbo-5 nat, natriumcarbonat eller natriumbicarbonat, ved en temperatur på fra ca. 30 til ca. 100°C.
nh2 O
10 (IV> -" (V) 15
Trin C.
En forbindelse med formlen VI, i hvilken X ikke betyder NC>2, fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen V, i hvilken X ikke betyder NO2, med et egnet metal-20 hydrid, f.eks. L1AIH4, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et etheropløsningsmiddel, herunder tetrahydrofuran, diethyl-ether, dioxan eller blandinger deraf, ved en temperatur på fra ca. -20 til ca. 20° C, hvorefter produktet hydro lys eres.
NH, OH
25 L 1 (V) 4 LiAlH4 -► (eller NaBH4) X—| ^J^^(CH2)n 30 (VI)
Trin D.
En forbindelse med formlen VII, hvori R3 og R4 ikke betyder formyl eller lavere alkyl-carbonyl, fremstilles ved 35 omsætning af en forbindelse med formlen VI med en amin med den almene.formel DK 166620 B1 5 *3 /
H-N
\ 5 R4 hvor R3 og R4 ikke betyder formyl eller lavere alkyl-carbonyl, i et egnet medium, f.eks. et aromatisk carbonhydrid, såsom toluen, og fortrinsvis i nærværelse af en egnet katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre. Omsætningen udføres 10 typisk ved en temperatur på fra 50 til 200°C.
r3 n ,ς ( VI) + H-N _^ γΥί\
\ X\JL
R3, R4 forskellig fra formyl eller lavere alkyl-carbonyl 20 (VII)
Trin E.
En forbindelse med formlen VIII, i hvilken Rx ikke 25 betyder hydrogen, og X ikke betyder OH, fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen V med en forbindelse med formlen R^W, hvor W betyder Cl, Br, I eller OSO3CH3 (mesyloxy), og R} har den ovennævnte betydning bortset fra hydrogen. Denne omsætning udføres typisk i et bifasisk system 30 indeholdende et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, chloroform, benzen eller toluen, en stærkt alkalisk, vandig fase, f.eks. 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning, udgangsforbindelserne og en faseoverføringskatalysator, f.eks. tetrabutylammonium-hydrogensulfat, ved en tempe-35 ratur på fra ca. 0 til ca. 50°C.
DK 166620 B1 6
Ri TT
Y O
5 (V) + RiW -► „ \ ^JY^ccH2)n (VED) 10 Når X betegner OH, kan den udelukkede forbindelse fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen V, i hvilken X betyder en lavere alkoxygruppe, f.eks. en meth-oxygruppe, en spaltningsreaktion, der f.eks. gennemføres 15 ved hjælp af pyridin-hydrochlorid ved en temperatur på omkring 180°C.
Trin F.
På lignende måde som ovenfor beskrevet under trin C 20 fås en forbindelse med formlen IX, i hvilken og R2 ikke betegner hydrogen, ved yderligere omsætning af en forbindelse med formlen VIII, hvori Ri ikke betegner hydrogen, med en forbindelse med formlen R2W, hvor W har den ovenfor angivne betydning, og R2 ikke betegner hydrogen, eller aryl-lavere 25 alkyl, hvis R^ i formlen VIII er aryl-lavere alkyl.
Ri R, \ / 2 N o (Vni) + R2W - —* x_t 1
(R^ og R2 kan ikke begge være N
aryl-lavere alkyl) 35 («> DK 166620 B1 7
Trin G.
Forbindelsen med formlen IX, der er fremstillet i trin F, reduceres med LiAlH4 eller NaBH4 på i det væsentlige samme måde som i trin C ovenfor til dannelse af en forbin-5 delse med formlen X, hvori R^ og R2 ikke betegner hydrogen.
\ /R2
'·* OH
10 (IX) + L1AIH4 * x—~ I "^CH2)n
(eller NaBH4) iL
^ N
(X) 15 Trin H.
En forbindelse med formlen X omsættes med en amin med den almene formel / 20 H-N , \ R4 hvor R3 og R4 ikke betyder formyl eller lavere alkyl-carbonyl, på i det væsentlige samme måde som i trin D, hvorved 25 der fås en forbindelse med formlen XI, hvori R3 og R4 ikke betyder formyl eller lavere alkyl-carbonyl.
\
N R\ A
R 1 N
,x, * H-N — Hr I Jjf* 35 R4 R3, R4 er forskellige fra formyl eller lavere alkyl-carbonyl 40 (XI) DK 166620 B1 8
Trin I.
En forbindelse med formlen VI får lov at reagere med en blanding af diphenylphosphorylazid, triphenylphosphin og diethylazodicarboxylat, hvorved der fås en azid-forbindelse 5 med formlen XII.
NH2 vj (C6H50>2PON3 I I3 (vd -► (C6h5)3p x--| (CH2)n 1 o C2H5OCO - N * N - C02C2H5
v N
(XII)
Denne reaktion udføres typisk i et egnet opløsnings-15 middel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra 0 til 80eC.
Trin J.
En forbindelse med formlen XII hydrogeneres katalytisk 20 med en egnet katalysator, f.eks. palladium på carbon, på rutinemæssig kendt måde til dannelse af en diamin-forbindelse med formlen XIII.
ϊ®2 NH2 (XII)fH2 -► y__(CHj),, (XIII) 30
Trin K.
En forbindelse med formlen XIII får lov at reagere med et alkanoylchlorid med formlen R5COCI, hvor R5 betyder hydrogen eller lavere alkyl, på rutinemæssig, kendt måde, til 35 dannelse af en forbindelse med formlen XIV, hvori R5 betyder hydrogen eller lavere alkyl.
DK 166620 B1 9
O
\ A
5 XIII+ RCOCl -► X--I (CH2)n (XIV) 10 Trin L.
En forbindelse med formlen XIV, men hvori R5 betyder hydrogen eller C^-C5-alkyl, reduceres med L1AIH4 på rutinemæssig, kendt måde, hvorved der fås en forbindelse med formlen XV.
15 \ /R4 N«2 X n/ (XIV)+ L1AIH4 -► X—I ^ (CH2)n 20 (XV)
Trin M.
Som et særligt tilfælde kan en forbindelse med formlen 25 XV, i hvilken R4 betyder methyl, fremstilles på følgende måde.
En forbindelse med formlen VI får først lov at reagere med acetonitril i et egnet surt medium, f.eks. CF3COOH indeholdende en mindre koncentration af svovlsyre, til dannelse 30 af en forbindelse med formlen XVI. Denne reaktion gennemføres typisk ved en temperatur på fra 0 til 100°C.
DK 166620 B1 10 ch3 5
(VI) + CH3CN -X--I
(XVI)
Dernæst tillades den ovenfor fremstillede forbindelse med formlen XVI at reagere med LiAlH4 i et egnet medium, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, til dannelse af 15 en forbindelse med formlen XVa.
20 (XVI) + liAlH4 -► χ—1- I ^ (CH2)n (XVa) 25 Forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til behandling af forskellige hukommelses-fejlfunktioner, der er karakteriseret ved nedsatte cholinergiske funktioner, f.eks. Alzheimer's sygdom.
Denne anvendelse kan påvises ved bestemmelse af disse 30 forbindelsers evne til at inhibere aktiviteten af enzymet acetylcholinesterase, hvorved niveauerne af acetylcholin i hjernen forøges.
Bestemme! se af cholinesterase-inhibering 35 Evnen til inhibering af acetylcholinesterase bestem mes ved den fotometriske metode ifølge Ellman et al., DK 166620 B1 11
Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Resultaterne for nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen er angivet i tabel I sammen med resultaterne for en række referenceforbindelser.
5 Tabel I
Cholinesterase-inhibering
Forbindelse IC50 (1110^351, kone.) 1-(4-morpholinyl)-1,2,3,4- 10 -tetrahydro-9-acridinamin >1,0 x 10-3 1-(1-piperidinyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-9-acridinamin 8,4 x 10”6 15 l-(l-pyrrolidinyl)-l,2,3,4- -tetrahydro-9-acridinamin 1,8 x 10“5 1-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1,2,3,4- tetrahydro-9-acridinamin-maleinat >1,0 x 10“3 20 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-9-acridinamin >1,0 x 10“3 N^-butyl-l,2,3,4-tetrahydro- 25 -1,9-acridindiamin 4,9 x 10-5 N^-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro- -1,9-acridindiamin 2,0 x 10~5 3 0 N^-propyl-l,2,3,4-tetrahydro- -1,9-acridindiamin 1,3 x 10~5 N^- (2-phenyl ethyl) -1,2,3,4- -tetrahydro-1,9-acridindiamin 1,9 x 10"5 35
Ni-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,9- -acridindiamin-fumarat-hemihydrat 4,8 x 10-6 N^-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2,3,4-40 -tetrahydro-1,9-acridindiamin 3,9 x 10-5
Referenceforbindelser: 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin 3,1 x 10-7
Physostigmin 6,0 x 10 “9 45 DK 166620 B1 12
Denne anvendelighed kan også påvises ved bestemmelse af disse forbindelsers evne til at genvinde cholinergisk deficient hukommelse ved forsøg til bestemmelse af undgåelse af mørke. Ved dette forsøg afprøves mus for deres evne til 5 at erindre en ubehagelig stimulans i et tidsrum på 24 timer.
En mus anbringes i et kammer, der indeholder et mørkt rum.
Et kraftigt strålende lys driver den tilbage til det mørke rum, hvor den udsættes for et elektrisk chok gennem metalplader på gulvet. Dyret fjernes fra afprøvningsapparatet 10 og testes påny 24 timer senere for dets evne til at erindre det elektriske chok.
Såfremt scopolamin, der en anticholinergisk forbindelse, der vides at forårsage svækkelse af hukommelsen, indgives inden dyret første gang udsættes for påvirkning i 15 forsøgskammeret, går det igen ind i det mørke rum kort efter at være blevet anbragt i forsøgskammeret 24 timer senere. Denne virkning af scopolamin blokeres med en aktiv forsøgsforbindelse, hvilket resulterer i et større tidsinterval, inden dyret igen går ind i det mørke rum.
20 Resultaterne for en aktiv forbindelse er udtrykt som procenten af en gruppe dyr, hos hvilke virkningen af scopolamin er blokeret, hvilket manifesterer sig ved et forlænget interval mellem anbringelsen i forsøgskammeret og dyrets genindtræden i det mørke rum. Resultaterne af forsøget med 25 bestemmelse af undgåelse af mørke for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og en referenceforbindelse fremgår af den følgende tabel II.
DK 166620 B1 13
Tabel II
Forsøg til bestemmelse af undgåelse af mørke % Dyr med scopolamin-induceret 5 Dosis reversering af hu-
Forbindelse mg/kg kropsvægt kommelsesvækkelse
Physostigmin 10 (reference) 0,31 20% 1-(1-piperidinyl)--1,2,3,4-tetrahydro- -9-acridinamin 0,16 13% 15 N1-propyl-l,2,3,4--tetrahydro-1,9- -acridindiamin 0,31 20% 20
Virksomme mængder af forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives til en patient ved en række forskellige metoder, f.eks. oralt i form af kapsler eller tabletter, parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner, og i nogle 25 tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. Slutprodukterne i form af frie baser kan, omend de i sig selv er virksomme, formuleres og indgives i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af hensyn til stabilitet, bekvem krystallisation, forøget opløselighed og lignende 30 forhold.
Syrer, der kan anvendes til fremstilling af de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen, omfatter uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og perchlorsyre, 35 samt organiske syrer, f.eks. vinsyre, citronsyre, eddikesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oxalsyre.
De aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan indgives oralt, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller sammen med en spiselig bærer, eller de kan indesluttes 40 i gelatinekapsler eller sammenpresses til tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen inkorporeres sammen med strækkemidler og anvendes DK 166620 B1 14 i form af tabletter, piller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi og lignende. Disse præparater bør indeholde mindst 0,5% aktive forbindelser, men mængden kan variere afhængigt af den bestemte, valgte 5 form, og den kan bekvemt ligge mellem ca. 4 og ca. 70% af enhedens vægt. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er en sådan, at der opnås en passende dosis. Foretrukne sammensætninger og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder 10 mellem 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.
Tabletterne, pillerne, kapslerne, pastillerne og lignende præparater kan også indeholde følgende bestanddele: et bindemiddel, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, traga-cant-gummi eller gelatine, et strækkemiddel, f.eks. stivelse 15 eller lactose, et desintegreringsmiddel, f.eks. alginsyre, primogel eller majsstivelse, et smøremiddel, f.eks. mag-nesiumstearat eller sterotex, et glidemiddel såsom kolloidt siliciumdioxid, og et sødemiddel, f.eks. sucrose eller saccharin, kan tilsættes, eller et smagsgivende middel, f.eks.
20 pebermynte, methylsalicylat eller orangearoma. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den udover materialer af den ovennævnte type indeholde et flydende bærestof såsom en fedtolie. Andre dosisenhedsformer kan indeholde andre forskellige materialer, der modificerer den fysiske form af 25 dosisenheden, f.eks. som overtræk. Tabletter eller piller kan således overtrækkes med sukker, shellak eller andre enteriske overtræksmidler. En sirup kan udover de aktive forbindelser indeholde sucrose som et sødemiddel og forskellige konserveringsmidler, farvestoffer, farvende midler 30 og aromastoffer. Materialer, der anvendes til fremstilling af disse forskellige præparater, bør være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.
Til parenteral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen inkorporeres i en opløsning 35 eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse, men mængden kan variere mellem ca.
DK 166620 B1 15 0,5 og ca. 30% af vægten deraf. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er en sådan, at der opnås en passende dosis. Foretrukkne sammensætninger og præparater ifølge opfindelsen fremstilles på en sådan måde, at en parenteral 5 dosisenhed indeholder mellem 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Eksempler på forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter følgende: 1-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin, 10 1-(l-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin, 1(4-morpholinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin, 1-(4-phenyl-l-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin, N]_-propyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l, 9-acr idindiamin,
Ni-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin.
15 Nj-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin, N^-(3,4-dimethoxybenzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l, 9-acridindiamin, N2-(2-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin, 1-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin, 20 1- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin, N^-hexanoxyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin, N^-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin, 1,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin og Νχ-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin.
25 Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 1-(1-Pvrrolidinvl)-1.2.3,4-tetrahvdro-9-acridinamin 5,36 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol til-30 bagesvales natten over i 250 ml toluen, der indeholder 7,10 g pyrrolidin og 9,5 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Ved afslutningen af dette tidsrum vaskes reaktionsblandingen med en vandig kaliumcarbonatopløsning, hvorpå den organiske fase koncentreres. Den på denne måde opnåede remanens renses 35 ved flash-chromatografi (5% Et3N, toluen) hvorefter der DK 166620 B1 16 efter omkrystallisation fra en blanding af benzen og pentan fås 2,91 g med smp. 201-203°C.
Analyse, beregnet for 017Η2ΐΝ3: C = 76,37%, H = 7,92%, N = 15,72% 5 fundet: C = 76,13%, H = 8,01%, N = 15,33%.
Eksempel 2 1-(1-Piperidinvl)-1.2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin 10,3 2 g 9-amino-l, 2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol 10 tilbagesvales i 500 ml toluen indeholdende 8,5 g piperidin og 19,0 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaktionsblandingen tilbagesvales natten over, hvorpå den koncentreres og tritu-reres med vandig ammoniakopløsning. Det på denne måde opnåede råprodukt skilles fra ved filtrering, tritureres med Et20, 15 hvorpå det omkrystalliseres fra benzen, hvorved der fås 7,02 g analytisk rent produkt med smp. 215-217°C under sønderdeling.
Analyse, beregnet for C18H23N3: C = 76,82%, H = 8,24%, N = 14,94% 20 fundet: C = 76,99%, H = 8,20%, N = 14,81%.
Eksempel 3 1-(4-Morpholinvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-9-acridinamin 15,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol til-25 bagesvales i 1000 ml toluen, der indeholder 12,18 g morpholin og 9,285 g benzaldehyd, der er blevet frisk vasket i kalium-carbonat. Reaktionsblandingen tilbagesvales natten over og tillades at afkøle. Der fraskilles derpå ved filtrering, og råproduktet renses ved flash-chromatografi (20% PrOH/EtOAc), 30 hvorved der fås 2,20 g analytisk rent produkt efter omkrystallisation fra en blanding af benzen og pentan, og dette produkt har smp. 215-217°C.
Analyse, beregnet for Ci7H2iN30: C = 72,05%, H = 7,47%, N = 14,83% 35 fundet: C = 71,92%, H = 7,44%, N = 14,70%.
DK 166620 B1 17
Eksempel 4 1-(4-Phenyl-l-piperidinvH-1.2.3.4-tetrahvdro--9-acridinaiiiin 5,36 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol til-5 bagesvales i 48 timer i 300 ml toluen, der indeholder 8,06 g 4-phenylpiperidin og 9,5 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Efter afslutningen af det nævnte tidsrum koncentreres'reaktionsblandingen, og remanensen renses ved flash-chroma tograf i (5% Et3N/toluen) , hvorved der efter kor\centrering af de 10 produktholdige fraktioner og omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og pentan fås 3,22 g analytisk rent produkt med smp. 189-190°C.
Analyse, beregnet for C24H27N3: C = 80,63%, H = 7,61%, N = 11,75% 15 fundet: C = 80,79%, H = 7,72%, N = 11,72%.
Eksempel 5 N^-propyl-l.2,3,4-tetrahvdro-l,9-acridindiamin
En blanding af 8,66 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-20 acridin-l-ol, 8,5 g p-toluensulfonsyre og 19,9 ml propylamin i 250 ml toluen tilbagesvales under fjernelse af vand i 20 timer. Der tilsættes derpå yderligere 4 ml af aminen, og tilbagesvalingen fortsættes i 30 timer.
Blandingen behandles med en fortyndet natriumhy-25 droxidopløsning og ekstraheres tre gange med ethylacetat.
Det organiske materiale vaskes derpå med vand og tørres under anvendelse af mættet natriumchloridopløsning og magnesiumsulfat.
Den ønskede amin renses ved hjælp af flash-chroma-30 tograf i (7,5% Et3N/CgH5CH3) , hvorved der fås 7,8 g af et gult, fast stof med smp. 171-177°C. En portion på 3,85 g omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand, hvorved der fås 2,79 g gule krystaller med smp. 175-177°C.
Analyse, beregnet for ^51^2^3: 35 C = 75,26%, H = 8,29%, N = 16,45% fundet: C = 75,40%, H = 8,39%, N = 16,52%.
DK 166620 B1 18
Eksempel 6
Nj—Butvl-1,2.3,4-tetrahvdro-l,9-acridindiamin
En blanding af 8,26 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-l-ol, 15,2 ml n-butylamin og 8,8 g p-toluensulfonsyre 5 i 250 ml toluen tilbagesvales under fjernelse af vand i 16 timer.
Blandingen sættes derpå til en fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med ethylacetat.
De kombinerede organiske materialer vaskes med vand og tørres 10 med magnesiumsulfat.
Aminen renses ved flash-chromatografi (5% Et3N/Cg-H5CH3), hvorved der fås 8,0 g af et gråligt-hvidt fast stof med smp. 162-166°C. En portion på 3,9 g omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand, hvorved der fås 3,41 g 15 af et hvidt pulver med smp. 164-166°C.
Analyse, beregnet for C17H23N3: C = 75,80%, H = 8,61%, N = 15,60% fundet: C = 75,86%, H = 8,61%, N = 15,64%.
20 Eksempel 7 N^-Benzvl-1.2,3,4-tetrahvdro-l,9-acridindiamin
En blanding af 7,19 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-l-ol, 14,7 ml benzylamin og 7,6 g p-toluensulfonsyre i 250 ml xylener tilbagesvales under fjernelse af vand i 18 25 timer.
Reaktionsblandingen udhældes i en fortyndet kalium-carbonatopløsning og ekstraheres to gange med ethylacetat.
De organiske materialer vaskes med vand og tørres ved hjælp af mættet natriumchlorid og magnesiumsulfat.
30 Aminen renses ved flash-chromatografi (5% Et3N/- C5H5CH3), hvorved der fås 6,1 g af et gråligt-hvidt, fast stof med smp. 161-167°C. En portion på 4,0 g omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved der fås 3,24 g af et hvidt pulver med smp. 166-168°C.
35 DK 166620 B1 19
Analyse, beregnet for C2oH2iN3: C = 79,17%, H = 6,98%, N = 13,85% fundet: C = 79,15%, H = 7,10%, N = 13,75%.
5 Eksempel 8 N]_- (3,4-Dimethoxvbenzyl )-1,2,3,4-tetrahvdro--1,9-acridindiamin
En blanding af 8,43 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-l-ol, 11,9 ml 3,4-dimethoxybenzylamin og 9,0 g p-10 -toluensulfonsyre i 250 ml toluen tilbagesvales under fjernelse af vand natten over.
Blandingen sættes derpå til en isafkølet natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med ethylacetat.
De organiske materialer vaskes med vand og tørres med mag-15 nesiumsulfat.
Forbindelsen renses ved hjælp af flash-chromatografi (2,5% Et3N/EtOAC), hvorved der fås 6,65 g af et gråligt-hvidt fast stof. Efter forsøg på rensning via fumarsyre-ad-ditionssaltet omkrystalliseres den frie base to gange fra 20 en blanding af dichlormethan og hexan, hvorved der fås 2,65 g af et gulligt, fast stof med smp. 160-162°C.
Analyse, beregnet for C22H25N3°2: C = 72,70%, H = 6,93%, N = 11,56% fundet: C = 72,66%, H = 6,88%, N = 11,54%.
25
Eksempel 9 N]_- (1-Phenvlethyl )-1,2,3,4-tetrahvdro-l, 9-acridindiamin
En blanding af 8,82 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-l-ol, 15,6 ml phenylethylamin og 8,7 g p-toluensul-30 fonsyre i 250 ml toluen tilbagesvales under fjernelse af vand i 20 timer. Blandingen behandles derpå med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De kombinerede organiske materialer vaskes med vand og tørres med mættet natriumchloridopløsning og magnesium-35 sulfat.
DK 166620 B1 20
Aminen renses ved hjælp af flash-chromatografi (7,5% Et3N/CgH5CH3) , hvorved der fås 10,6 g (81%) af et gulligt, fast stof med smp. 124-128°C. En portion på 4,02 g omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan, 5 hvorved der fås 3,05 g (61%) af et hvidt pulver med smp. 120-122°C.
Analyse, beregnet for C21H23N3: C = 79,46%, H = 7,30%, N = 13,24% fundet: C = 79,63%, H = 7,26%, N = 13,37%.
10
Eksempel 10 1-(4-Methvl-l-pjperazinvl)-1,2,3,4-tetrahvdro--9-acridinamin 5.36 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol tills bagesvales i 48 timer i 300 ml toluen, der indeholder 5,06 g 1-methylpiperazin og 9,5 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Efter afslutningen af det angivne tidsrum fordeles reaktionsblandingen mellem ethylacetat og vandig kaliumcarbonat-opløsning, hvorefter den kombinerede organiske fase kon-20 centreres, og remanensen renses ved flash-chromatografi (5% Et3N/EtOAc), hvorved der efter koncentrering af de produkt-holdige fraktioner og omkrystallisation fra ethylacetat fås 2,30 g analytisk rent produkt med smp. 200-202’C.
Analyse, beregnet for CisH24N4: 25 C = 72,94%, H = 8,16%, N = 18,90% fundet: C = 72,92%, H = 8,27%, N = 18,80%.
Eksempel 11 l-(4-Phenyl-l-pjperazinvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-30 -9-acridinamin-maleinat 5.36 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol tilbagesvales i 24 timer i 300 ml toluen, der indeholder 8,10 g 1-phenylpiperazin og 9,5 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Efter afslutningen af det angivne tidsrum fordeles reak- 35 tionsbiandingen med methylacetat og vandig kaliumcarbonat-opløsning, hvorefter den kombinerede organiske fase kon- DK 166620 Bl 21 centreres, og remanensen renses ved flash-chromatografi (5% Et3N/toluen), hvorved der efter koncentrering af de produkt-holdige fraktioner og omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og pentan fås et produkt, der ifølge mas-5 sespektrometri indeholder en urenhed med høj molekylvægt. Maleinatet dannes i isopropanol, skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af MeOH og Et20, hvorved der fås 3,03 g analytisk rent produkt med smp. 205-207°C. Analyse, beregnet for C23H26N4C4H4O4: 10 C = 68,34%, H = 6,37%, N = 11,81% fundet: C = 68,25%, H = 6,36%, N = 11,71%.
Eksempel 12 N^-Hexanoyl-l,2,3,4-tetrahvdro-l.9-acridindiamin 15 Til en kraftigt afkølet opløsning af 4,96 g 1,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin og 3,6 ml triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran sættes der 3,6 ml hexanoylchlorid. Blandingen omrøres i 5 minutter og udhældes derpå i en fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase ekstraheres 20 tre gange med ethylacetat og tørres ved hjælp af magnesiumsulfat. De organiske materialer koncentreres til et halvfast stof, der tritureres med ethylether, hvorved der fås 3,32 g af et bleggult pulver med smp. 205-211°C under sønderdeling.
Dette stof omkrystalliseres fra en blanding af methanol og 25 vand, hvorved der fås 2,54 g af et bleggult pulver med smp. 214-217°C under sønderdeling.
Analyse, beregnet for 019Η25Ν30: C = 73,28%, H = 8,09%, N = 13,49% fundet: C = 73,02%, H = 7,94%, N = 13,33%.
30
Eksempel 13
Nj-Acetvl-1,2,3,4-tetrahvdro-l.9-acridindiamin--hemi fumarat-hvdrat
Til en kraftigt afkølet blanding af 3,3 g 1,2,3,4-35 -tetrahydro-1,9-acridindiamin og 2,4 ml triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran sættes der en opløsning af 1,2 ml acetyl- DK 166620 B1 22 chlorid i 5 ml tetrahydrofuran. Denne blanding omrøres i 1 1/2 time og udhældes derpå i fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De organiske stoffer vaskes med vand og tørres ved hjælp af mættet 5 natriumchloridopløsning og magnesiumsulfat. Det herved opnåede materiale koncentreres til et fast stof, der tritureres med etylether, hvorved der fås et gråligt-hvidt pulver. Dette faste stof kombineres med et andet udbytte (i alt 3,06 g), og hemifumaratet dannes i isopropanol, hvorved der 10 fås 3,14 g af et hvidt pulver. Dette pulver omkrystalliseres to gange fra en blanding af methanol og ethylether, hvorved der fås 2,25 g af et hvidt pulver med smp. 190-193°C under sønderdeling.
Analyse, beregnet for C15H17N3O·^4Η404*H20: 15 C = 61,61%, H = 6,39%, N * 12,68% fundet: C = 61,17%, H = 6,13%, N = 12,53%.
Eksempel 14
Fremstilling af mellemproduktet 1-azido-l,2,3,4-tetrahvdro-20 9-acridinamin-maleinat
En blanding af 17,2 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-l-ol, 23,2 g triphenylphosphin, 13,9 ml diethylazo-dicarboxylat og 19,0 ml diphenylphosphorylazid i 500 ml tetrahydrofuran opvarmes til 65°C i 65 timer. Opløsningen 25 koncentreres derefter, og den ønskede syre renses ved hjælp af flash-chromatografi (EtOAC-»2%Et3N/EtOAC) , hvorved der fås 9,48 g af et gult, fast stof med smp. 124-146°C under sønderdeling.
En portion på 3,13 g af den frie base opløses i 30 isopropanol, og der tilsættes 1 ækvivalent maleinsyre. Det fremkomne faste stof opsamles og omkrystalliseres to gange fra en blanding af methanol og ethylether, hvorved der fås 1,75 g af et gult pulver med smp. 163-165°C under sønderdeling.
35 DK 166620 B1 23
Analyse, beregnet for C-j^H^Ng*0411404: C = 57,46%, H = 4,82%, N = 19,71% fundet: C = 57,84%, H = 4,84%, N = 19,27%.
5 Eksempel 15 1,2,3,4-Tetrahvdro-l,9-acridindiamin-dimaleinat
Til en suspension af 314 mg 10%'s palladium på trækul i 200 ml ethanol, der er anbragt i en Parr-trykbehol-der, sættes der en opløsning af 4,7 g l-azido-l,2,3,4-tetra-10 hydro-9-acridinamin i 125 ml ethanol. Blandingen sættes under tryk med hydrogen til et tryk på ca. 3,5 kg/cm2 og omrystes i 2 1/2 time.
Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og den ønskede aminoforbindelse renses ved hjælp af flash-chroma-15 tografi (EtoAC/Et3N/MeOH i forholdet 90:5:5), hvorved der fås 2,72 g af et gråligt-hvidt pulver med smp. 167-171 "C. Dette pulver opløses i isopropanol og behandles med 2 ækvivalenter maleinsyre i isopropanol. Dimaleinatet opsamles og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylether, 20 hvorved der fås 4,27 g af et hvidt pulver med smp. 187-190°C under sønderdeling.
Analyse, beregnet for C13H15N3 · 2, OC4H4O4: C = 56,63%, H = 5,20%, N = 9,43% fundet: C = 56,40%, H = 5,07%, N = 9,32%.
25
Eksempel 16 N^-Ethvl-l,2,3,4-tetrahydro-l,9-acridindiamin--fumarat-hemihvdrat 4,5 g 2-methyl-3a,4,5,6-tetrahydro-3H-pyrimidino-30 [4,5,6-k,l]acridin suspenderes i 100 ml tetrahydrofuran og behandles med 39 ml af en 1 M lithiumaluminiumhydrid-opløsning i tetrahydrofuran. Denne blanding tilbagesvales natten over.
Reaktionen standses ved tilsætning af en mættet 35 ammoniumchloridopløsning, og den fremkomne fældning skilles fra ved filtrering, og filtratet tørres ved hjælp af mag- DK 166620 B1 24 nes iumsulfat.
Den ønskede forbindelse renses ved hjælp af flash--chromatografi (2,5% Et3N/EtOAc), hvorved der fås 2,9 g af et gult pulver. Dette pulver opløses i isopropanol og be-5 handles med fast fumarsyre, hvorved der fås 3,75 g af et hvidt, fast stof. Dette stof omkrystalliseres to gange fra en blanding af methanol og ethylether, hvorved der fås 2,68 g af et hvidt pulver med smp. 164-167°C under sønderdeling. Analyse, beregnet for ^0^4()4 ·0,5Η2Ο: 10 C = 62,28%, H = 6,33%, N = 11,47% fundet: C = 62,35%, H = 6,27%, N = 11,40%.

Claims (10)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at n betyder 2.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendete g-5 net ved, at X, R^ og R2 hver betegner hydrogen.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendete g-n e t ved, at R3 betyder hydrogen, og at R4 betyder hydrogen, lavere alkyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkyl-car- 10 bonyl, eller at gruppen -NR3R4 alternativt under ét betegner en af de heterocycliske grupper / I / \ / \ r~\r=\ i5 \J, w w . v_y \_/ γλ r\ r~\ f~\ — N O — N S eller —N ) (' \_7. W VJW · 20
  4. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er en N-i-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 1,9-acridindiamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25
  5. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er en N^-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-l, 9- -acridindiamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 30
  6. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er 1-(1-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro--9-acridindiamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35 DK 166620 B1 27
  7. 8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og et hertil egnet bærestof.
  8. 9. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med hukommelsesforøgende aktivitet.
  9. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 10 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel R1 *7 / 2 x <vi) i hvilken R]_, R2, X og n har den i krav 1 angivne betydning, 20 med en amin med den almene formel *3 / H-N 25 \ R4 hvor R3 og R4 har den i krav l angivne betydning, men ikke betyder formyl eller lavere a1kyl-carbonyl, til dannelse af 30 en forbindelse med formlen I, i hvilken X og n har den i krav 1 angivne betydning, og R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning, dog ikke formyl eller lavere alkyl-carbonyl, eller at man b) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med den 35 almene formel DK 166620 B1 28 nh2 n3 * (XII) 5 i hvilken X og n har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel I, i hvilken X og n har den i krav 1 angivne betydning, og Ri, R2, R3 og R4 betyder hydrogen, hvorefter man 10 c) om ønsket omsætter en forbindelse med den almene formel I, i hvilken X og n har den i krav 1 angivne betydning, og R^, R2/ R3 og R4 betyder hydrogen, med et acylchlo-rid med formlen R5C0C1, i hvilken R5 betyder hydrogen eller lavere alkyl, til opnåelse af en forbindelse med den almene 15 formel I, i hvilken R1# R2 og R3 betyder hydrogen, og R4 betyder formyl eller lavere alkyl-carbonyl, hvorefter man d) eventuelt reducerer en forbindelse med den almene formel I som opnået i trin c) , hvori R4 er forskellig fra Cg-carbonyl, til dannelse af en forbindelse med den almene 20 formel I, i hvilken X og n har den i krav 1 angivne betydning, Ri, R2 og R3 betyder hydrogen, og R4 betyder lavere alkyl, eller at man e) reducerer en forbindelse med den almene formel
  10. 25 CH3 <&>* " 30 i hvilken X og n har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, i hvilken Ri, R2 og R3 betyder hydrogen, og R4 betyder ethyl. 35
DK557189A 1988-11-09 1989-11-08 4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater DK166620B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26903888 1988-11-09
US07/269,038 US4868177A (en) 1988-11-09 1988-11-09 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK557189D0 DK557189D0 (da) 1989-11-08
DK557189A DK557189A (da) 1990-05-30
DK166620B1 true DK166620B1 (da) 1993-06-21

Family

ID=23025549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK557189A DK166620B1 (da) 1988-11-09 1989-11-08 4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4868177A (da)
EP (1) EP0368188B1 (da)
JP (1) JPH03153667A (da)
KR (1) KR900007808A (da)
AT (1) ATE111899T1 (da)
AU (1) AU623701B2 (da)
CA (1) CA2002531A1 (da)
DE (1) DE68918402T2 (da)
DK (1) DK166620B1 (da)
ES (1) ES2059677T3 (da)
FI (1) FI895288A0 (da)
HU (1) HU208530B (da)
IE (1) IE64499B1 (da)
IL (1) IL92233A0 (da)
NO (1) NO894445L (da)
NZ (1) NZ231293A (da)
PT (1) PT92234B (da)
ZA (1) ZA898498B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85741A (en) * 1987-03-17 1996-05-14 Hoechst Roussel Pharma Transformed Tetra-Hydroacridines Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing A-amino-Tetra-Transformed Hydroacridines
US6075144A (en) * 1987-04-20 2000-06-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
US4970316A (en) * 1987-05-07 1990-11-13 American Home Products Corporation Pyrano-, thiopyrano- and cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US5053513A (en) * 1990-03-29 1991-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of reducing a carbonyl containing acridine
US5783584A (en) * 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
US5929093A (en) * 1996-06-13 1999-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bifunctional acetylcholinesterase reactivators
CN1768745A (zh) 1998-09-30 2006-05-10 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
AR047759A1 (es) 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
WO2005072713A2 (en) 2004-01-27 2005-08-11 The Feinstein Institute For Medical Research Cholinesterase inhibitors for treating inflammation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0268871A1 (en) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinoline derivatives
IL85741A (en) * 1987-03-17 1996-05-14 Hoechst Roussel Pharma Transformed Tetra-Hydroacridines Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing A-amino-Tetra-Transformed Hydroacridines
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE111899T1 (de) 1994-10-15
DK557189D0 (da) 1989-11-08
AU623701B2 (en) 1992-05-21
HU208530B (en) 1993-11-29
IE64499B1 (en) 1995-08-09
EP0368188A1 (en) 1990-05-16
FI895288A0 (fi) 1989-11-07
ZA898498B (en) 1990-08-29
NZ231293A (en) 1991-09-25
IL92233A0 (en) 1990-07-26
NO894445D0 (no) 1989-11-08
ES2059677T3 (es) 1994-11-16
HU895830D0 (en) 1990-01-28
IE893592L (en) 1990-05-09
DE68918402D1 (de) 1994-10-27
CA2002531A1 (en) 1990-05-09
NO894445L (no) 1990-05-10
PT92234B (pt) 1995-07-06
PT92234A (pt) 1990-05-31
US4868177A (en) 1989-09-19
JPH03153667A (ja) 1991-07-01
DK557189A (da) 1990-05-30
EP0368188B1 (en) 1994-09-21
KR900007808A (ko) 1990-06-02
DE68918402T2 (de) 1995-03-09
AU4442389A (en) 1990-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167250B1 (da) 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler
SE437663B (sv) Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav
DK166620B1 (da) 4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater
DK173765B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af piperyliden-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptener og aza-derivater deraf, samt 8-(halogen/trifluormethyl)-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridiner.......
WO1991010664A1 (en) PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLIZINES
FI101297B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi
NZ228339A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions
EP0475527A2 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2, 4-diazocine antiarrhythmic agents
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
DK167251B1 (da) N-(substitueret alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-a cridinaminer, en fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse deraf til fremstilling af et laegemiddel, og farmaceutiske praeparater deraf
PL69663B1 (da)
US4927820A (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
EP0107261B1 (en) (2-((nitropyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and salts, their use in medicine, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of (2-((aminopyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and pyrido(1,4)benzodiazepines
CS207639B2 (en) Method of making the new derivatives of dibenzo d,g 1,3,6 dioxazocine
US3646053A (en) Certain-(2-amino-4-thiazolyl)indoles
US3947447A (en) 5H-aminoacetamido-10,11-dihydrodibenz-[b,f]azepines and immediate precursors
NZ233971A (en) 4,5,5a,6-tetrahydro-3h-isoxazolo(5,4,3-kl)acridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0076017B1 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
US3402174A (en) Aminoalkyl pyrrol-3-yl ketones and 3-haloalkanoyl pyrroles
FI90872B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi
NO872271L (no) (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner.
EP0306826A1 (en) N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
NZ264710A (en) 2,4-benzodiazocines and pharmaceutical compositions
NZ280544A (en) 2-(acylaminomethyl)benzylamine derivatives, 2-(aminomethyl)arylalkylamine derivatives and medicaments
CS263982B1 (cs) 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed