DK156568B

DK156568B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-indolderivater

Info

Publication number: DK156568B
Application number: DK313878AA
Authority: DK
Inventors: William E Kreighbaum; William T Comer
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1989-09-11
Also published as: SE7807700L; AR225274A1; AU525064B2; IL55115A0; DK156568C; NZ187763A; BE868943A; GB2001633B; IL55115A; ZA783744B; MY8500946A; CA1116598A; DE2830884C2; NL189946B; SG82584G; HU178992B; NO149311B; JPS5419972A; FR2397404A1; GB2001633A

Description

1 DK 156568 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af 3-indolderivater, og fremgangsmâden er ej endormie lig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

De oxnhandlede forbindelser har de almene formler I og II eller er syreadditionssalte deraf: CH3 oh

-j-pCH2-C-NHCH2CHCH2-0-Ar-Xn I

JL JJ CH.

H

ch3 OH

--rCH9-C-NHCHoCHCHo-0-Ar-Het II

CH3 i

2 DK 156568 B

I ovenstâende formler har symbolerne Ar, X, n og Het f0lgende betydninger:

Ar betegner phenyl eller naphthyl, X betegner éventuelle substituenter pâ Ar, som kan være ens eller forskellige grupper udvalgt blandt alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, ; alkenoxy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkyl-sulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkanoamido, cycloalkyl med 3-6 ringled og 1-3 eventuellè alkylsubstituenter, cycloalkylalkyl med 3-6 ringled og 1-3 éventuelle alkylsubstituenter, hvori hver af de foregâende grupper har indtil 8 carbonatomer, phenyl, trifluor-methyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, carboxamido, cyano og cyanoalkyl med fra 2 til 4 carbonatomer, i n betegner 0, 1 eller 2, som antallet af X-grupper, og j

Het betegner en over N-atomet bunaet nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, hvilken heterocyclisk gruppe bærer fra 0 til 2 ring-substituenter i form af C^g-alkyl, oxo eller carboxamido.

Fra US-patentskrift nr. 3.946.009 samt norfek patentskrift nr.

110.557 kendes hhv. 2-(3-substituerede amino-2-hydroxypropoxy)-3--substituerede pyraziner og substituerede naphthalenderivater med adrenergisk β-blôkkerende aktivitet. Disse kendte forbindelser adskiller sig fra de ved frëmgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser og man kan ikke pâ grundlag af disse kendte forbindelser forudsige noget om de if0lge opfin-delsen fremstillede forbindelsers aktivitet.

De omhandlede forbindelser er enestâende som antihypertensive midler ved at de forener adrenergisk β-blokerende og vasodilatorisk aktivitet. De har ogsâ anvendelighed som antianginale midler, antistress midler, antiarytmiske midler, antithrombogene midler og til behandling af tilstande, hvor det er 0nskeligt at reducere hjertets oxygenbehov, sâsom post-myocardial infarkt. Foretrukne forbindelser har en særligt 0nskelig kombination af de f0rnævnte virkninger og farmakologiske led-sagevirkninger eller mangel derpâ, som g0r dem særligt egnede til spe-cifikke indikationer blandt de anf0rte. Forbindelser med formel I, hvori Ar.betegner phenyl, η = 1 og X sidder i ortho-stillingen, foretrækkes til antihypertensiv brug. Anvendeligheden af forbindelserne med formel I og II kan demonstreres i forskellige dyremodeller, herunder antagonisme af isoproterenol i oralt behandlede ikke-bevidstl0se rotter (adre- 3

DK 156568 B

nergisk β-receptor blokerende virkning), spontant hypertensive rotter (antihypertensiv virkning), hunde-bagpote præparationen (vasodilatorisk virkning), ouabain-induceret ventrikulær tachycardia i hunde (anti-arytmisk virkning), i coronar-arterie occluderede hunde (antiarytmisk virkning), in vitro ved mâling af blodpladeaggregering i pladerig plasma fotometrisk efter udsættelse for et thrombogent middel, sâsom adeno-sindiphosphat eller collagen (antithromboÿen virkning), og i forskelli-ge andre dyre- og laboratoriemodeller.

Til medicinsk brug foretrækkes de farmaceutisk acceptable syre-additionssalte. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sâdanne salte, hvori anionen ikke væsentligt bidrager til toxiciteten eller den farmakologiske aktivitet af saltet, og som sâdanne er de farmako-logisk ækvivalente med baserne med ovenstâende strukturformler. I visse tilfælde har saltene fysiske egenskaber, som g0r dem mere 0nske-lige til farmaceutiske præparationsformai, sâsom opl0selighed, mangel pâ hygroskopicitet, kompressibilitet med hensyn til tabletfremstilling og forenelighed med andre bestanddele, med hvilke stofferne kan anvendes til farmaceutiske formâl. Syreadditionssalte, der ikke opfylder de fore-gâende kriterier med hensyn til farmaceutisk accept, f.eks. med hensyn til toxicitet, er undertiden værdifulde som mellemprodukter til isole-ring og rensning af de forskellige forbindelser eller til andre kemiske synteseformâl, sâsom adskillelse af optiske isomere. Fremstillingen af sâdanne salte falder ogsâ indenfor opfindelsens ranimer.

Syreadditionssaltene fremstilles ved omsætning af en base med ovenstâende almene formel med syren, fortrinsvis ved kontakt i opl0s-ning. De kan ogsâ fremstilles ved metathesis eller behandling med en anionbytterharpiks, hvorved anionen af et sait af forbindelsen erstattes med en anden anion under betingelser, som tillader fraskillelse af de u0nskede stoffer, sâsom ved udfældning fra opl0sning eller ekstraktion i et opl0sningsmiddel eller eluering fra eller tilbageholdelse pâ en anionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer med henblik pâ salt-dannelse omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, citronsyre, eddikesyre, benzoesyre, phosphorsyre, salpetersyre, slim-syre, isethionsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, glucosaccharin-syre, palmitinsyre, heptansyre, oxalsyre, cyclamsyre og andre.

De omhandlede forbindelser med de viste almene formler indeholder et asymmetrisk carbonatom i propanolaminsidekæden og forekommer som optisk aktive isomere, samt som racemiske blandinger deraf. Den fore-liggende opfindelse omfatter fremstilling af bâde de optisk aktive

4 DK 156568 B

og racemiske former. Nogle af de omhandlede forbindelser indeholder et asymmetrisk carbonatom i X- eller Het-substituenten, og diastereo-isomere par af racemater eksisterer. Disse formers fremstilling er ligeledes omfattet.

Opspaltning af racemiske blandinger til fremstilling af de optisk aktive isomere af de f0rnævnte forbindelser udf0res f.eks. ved dannelse af et sait med en optisk aktiv syre, hvoraf mange er kendte for fagman-den, sâsom optisk aktive vin-, mandel-, cholin-, 0,0-di-p-toluoylvin-og Ο,Ο-dibenzoylvinsyrer eller andre syrer, som konventionelt anven-des til dette formai. Opfindelsen omfatter sâvel fremstillingen af forbindelserne i form af de forskellige racemiske blandinger som i form af de optisk aktive isomere, hvor dette er muligt.

Til terapeutiske formai kan man systemisk administrere en effektiv ikke-toxisk mængde af en forbindelse med formel I eller formel II eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af en af disse til enten et pattedyr, herunder menneske, med en sygdomstilstand, der skyldes over-dreven stimulering af de adrenergiske β-receptorer, eller til et pattedyr, herunder menneske, som kræver vasodilation, eller til et pattedyr, herunder menneske med hypertension. En effektiv mængde skal betyde en dosis, som ud0ver en adrenergisk β-receptor blokerende virkning, en vasodilatorisk virkning eller en antihypertensiv virkning i det angreb-ne dyr uden væsentlige toxiske bivirkninger. Med systemisk administre-ring menes administrering, der omfatter bâde orale og parenterale veje. Eksempler pâ parentéral administrering er intraven0s injektion eller infusion og intraperitoneal, intramuskulær eller subkutan injektion. Rektal administrering ved hjælp af salve eller suppositorium kan anvendes. Doseringen vil variere i afhængighed af administreringsvejen med fra ca. 0,1 ^/ug til ca. 100 mg/kg/legemsvægt af forbindelsen med formel I eller II eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, som en dosis, der i almindelighed giver den 0nskede terapeutiske virkning. Akutte toxiciteter malt pâ oralt behandlede mus ligger i intervallet fra ca. ALD^g 250 mg/kg til >2000 mg/kg legemsvægt, med ikke-letale tegn pâ lægemiddelvirkning, sâsom centralnervesystem-stimulering eller dépréssion, mydriasis eller lacrimation ved 1/2 til 1/10 af denne dosis.

Kombinationen af farmakologiske egenskaber for forbindelsen l-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol, hydrochlorid (eksempel 10 nedenfor) viser, at den er særligt egnet til antihypertensiv brug. Den har 5 gange sâ stor adrenergisk β-receptor

, DK 156568 B

blokerende styrke som propranolol pâvist ved oral administrering til rotter efterfulgt af udsættelse af dyrene for intraven0st administreret isoproterenol. Den sidstnævnte er en velkendt adrenergisk β-receptor stimulant, som bevirker en for0gelse i hjertehastighed og en formind-skelse i hlodtryk. Disse virkninger af isoproterenol antagoniseres af adrenergisk β-receptor blokerende midler, og de ovenfor anf0rte relative styrkeværdier fremkom ved regressionsanalyse af log dosis-reaktions- data for de to forbindelser. Til terapeutisk brug vil dosisst0rrelse og frekvens variere med individet og administrationsvejen, hvorved fra ca. 0,2 mg ved intraven0s administrering indtil ca. 100 mg oralt er passende for mennesket.

Forbindelsen if0lge eksempel 10 afviger fra andre adrenergiske β-receptor blokerende lægemidler ved at den er effektiv til sænkning af blodtrykket i den spontant hypertensive rotte. Selv om adrenergiske β-receptor blokerende midler har fundet udstrakt anvendelse i human-medicinen til behandling af hypertension,er deres virkningsmekanisme ukendt, og deres antihypertensive virkning kan i de fieste tilfælde ikke pâvises ved denne dyretest. Med den foreliggende forbindelse i den spontant hypertensive rotte forekommer en blodtryksreduktion pâ 25 mm Hg ved en dosis pâ 100 mg/kg legensvægt oralt med kun en minimal reduktion i hjerteslag. Dette mâ antages at vise anvendelighed til hypertensive indikationer, hvor andre adrenergiske β-receptor blokerende lægemidler er inoperative eller mindre 0nskelige.

Forbindelsen if01ge eksempel 10 bevirker ogsâ en blodtryksreduktion ved intraven0s administrering til anæstetiserede hunde i en dosis pâ 3,33 mg/kg legemsvægt. Den kan yderligere skélnes ved at den ikke sænker hjerteslag eller h0jre ventrikulær kontraktilkraft, sâledes som det er tilfældet med mange hidtil kendte adrenergiske β-receptor blokerende midler. Forbindelsen udviser bâde en positiv inotropisk og en positiv chronotropisk virkning, og disse virkninger kan iagttages, selv nâr dyret f0rst behandles med et adrenergisk β-receptor blokerende middel, sâsom sotalol. Lungearterietrykket forbliver i det væsentlige uændret, mens aortablodstr0m og totalperiferal modstand aftager, ait i den anæstetiserede hund.

Forbindelsen if01ge eksempel 10 besidder vasodilatorisk aktivitet, der i det mindste delvis kan forklare dens enestâende antihypertensive virkning. I anæstetiserede ganglie-blokerede (chlorisondaminchlorid) angïotension-underst0ttede rotter ud0ver direkte virkende vasodilatorer, sâsom diazoxid,en blodtryksreduktion. Forbindelsen if0lge eksempel 10

6 DK 156568B

er styrkemæssigt ækvivalent med deazoxid i denne test. Forbindelsens vasodilatoriske virkning kan ogsâ vises i den pumpe-perfuserede hundebag-pote i doser pâ fra 0,03 til 1,0 mg/min. perfusion. Efter oral admini-strering til rotter forekommer en formindskelse i urinvolumen og en formindskelse i natriumionekskretion, der er typisk for vasodilatoriske forbindelser.

Den antithrombogene virkning af forbindelsen if0lge eksempel 10 afspejles ved dens evne til at reducere blodpladeaggregering in vitro i pladerig plasma efter udsættelse for ADP eller collagen. Den er sammen-lignelig i in vitro aktivitet med suloctidil eller papaverin.

Der ligger en fare i omfattende brug af adrenergiske β-reçeptor-blokerende midler for patienter, som lider af ikke-allergisk bronchospasme pâ grund af disse midlers tendens til at provokere et astmatisk angreb eller til at g0re individet modstandsdygtig overfor behandling med adrenergiske β-receptor stimulerende midler, sâsom isoproterenol, der anvendes til behandling af akutte angreb. Forbindelsen if0lge eksempel 10 mangler bronchospastisk tendens, hvilket er pâvist ved at den ikke reducerer lungeventrikulært tryk og kun fremkalder modérât for0gelse i reaktionen hos sensibiliserede rotter pâ immunologisk indu-ceret broncho-konstriktion ved en dosis pâ 0,5 mg/kg legemsvægt intra-ven0st. I modsætning hertil reducerer propranolol ved en dosis pâ 0,5 mg/kg legemsvægt intraven0st lungeventilært tryk og fremkalder en akut bronchospastisk reaktion hos sensibiliserede rotter pâ immunologisk-induceret bronchokonstriktion.

Til fremstilling af farmaceutiske præparater indeholdende forbin-delserne med formel I eller formel II i form af dosisenheder til oral administrering blandés forbindelsen med en fast, pulverformig bærer, sâsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, kartoffelstivelse, majsstivelse, amylopectin, cellulosederivater eller gélatine, samt med glittemidler, sâsom magnesiumstearat, calciumstearat, polyethylen-glycolvokser eller lignende og presses til tabletter. Tabletterne kan anvendes uovertrukne eller overtrukne pâ kendt mâde for at forsinke desintegrering og absorption i mavetarmkanalen og derved tilvejebringe en vedvarende virkning over et længere tidsrum. Nâr overtrukne tabletter 0nskes, kan den sâledes fremstillede kerne overtrækkes med en koncentre-ret opl0sning af sukker, hvilken opl0sning kan indeholde f.eks. gummi-arabicum, gélatine, talkum, titaniumdioxid eller lignende. Endvidere kan tabletterne overtrækkes med en lak opl0st i et let flygtigt orga-nisk opl0sningsmiddel eller en blanding af sâdanne opl0sningsmidler og om 0nsket kan farvestof sættes til dette overtræk.

7 DK 156568 B

Til fremstilling af bl0de gelatinekapsler, bestâende af gélatine og f.eks. glycerin og lignende, blandes den aktive bestanddel med en vege-tabilsk olie og indkapsles pâ konventionel mâde. Hârde gelatinekapsler kan indeholde granulater af den aktive bestanddel i kombination med en fast, pulverformig bærer, sâsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse (som f.eks. kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopectin), cellulosederivater eller gélatine.

Dosisenheder til rektal administrering kan fremstilles i form af suppositorier indeholdende forbindelsen i blanding med en neutral fedtbase eller i form af en gelatine-rektal kapsel med en blanding af vegetabilsk olie eller paraffinolie.

Flydende præparater, som er egnede til oral administrering, er suspensioner, sirupper og eliksirer indeholdende fra ca. 0,2 til ca.

20 vægtprocent af den aktive bestanddel.

Et passende injektionspræparat omfatter en vandig opl0sning af et vandopl0seligt farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt indstillet pâ en fysiologisk acceptabel pH-værdi.

Forbindelserne med formel I og II fremstilles ved anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmâder pâ passende udgangsmaterialer. Repræsentative i og for sig kendte fremgangsmâder til fremstilling af aryloxypropanolaminforbindelserne er omhandlet i f0lgende patentskrif-ter: Canadisk patent nr. 834.751 (Troxler) og ü.S.A. patent nr.

3.984.436 (Jaeggi, et al). Mere specielt tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmâde til fremstilling af forbindelserne med formel I og II i henhold til f01gende reaktionsskema.

O (2) CH3

Ar'-0-CH2CHCH2 3-indolyl-CH2C-NH2 /"''W ch.,

Ar'-OH formler I og II

DK 156568 B

8 I ovenstâende reaktionsskema star symbolet Ar' for grupperne ArXn og ArHet som defineret i formel I og II. Omhandlede fremgangs-m|)de forl0ber i henhold til reaktionerne (1) og (2) , hvori trin (1) involverer omsætning af den passende substituerede phenolforbindelse Ar'-OH med epichlorhydrin i nærvær af en katalytisk mængde af en amin efterfulgt af behandling med vandig alkalimetalhydroxid eller udf0relse af reaktionen i et vandigt alkalimetalhydroxid-reaktions-medium, hvor aminkatalysatoren ikke kræves. Dër fremstilles i trin (1) en Ar'-epoxypropylether, der i trin (2) bringes til at reagere med 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamin til dannelse af et produkt med formel I eller II afhængig af arten af den som udgangsmateriale anvendte Ar'OH. Hvert af reaktionstrinnene (1) og (2) finder let sted i sædvanligt laboratorie- eller anlægsapparatur under hensigts-mæssige driftsbetingelser.

Opvarmning af epichlorhydrin i væsentligt molært overskud med en phénol Ar'OH indeholdende en eller to drâber piperidin som katalysator pâ et dampbad natten over resulterer i den i trin (1) viste kondensa-tion. En vis mængde af det tilsvarende halogenhydrin-mellemprodukt dannes ogsâ og omdannes uden isolering til den viste oxiran ved behandling af blandingen med vandig alkalimetalhydroxid. Alternativt kan phenolen Ar'OH og epichlorhydrin bringes til at reagere i nærværelse af en tilstrækkelig mængde fortyndet vandig alkalimetalhydroxid til at neutralisere den sure Ar'OH-gruppe ved stuetemperatur under dannelse af /°\ det 0nskede mellemprodukt Ar'OŒ^CHC^. Trin (2) udf0res simpelt ved at opvarme det i trin (1) dannede oxiran-mellemprodukt med 2-(3-indolyl)- 1,1-dimethylethylamin, enten rent eller i nærværelse af et for reaktionen inert organisk opl0sningsmiddel. Ingen katalysator eller konden-sationsmiddel kræves. Egnede opl0sningsmidler. omfatter 95% éthanol, men andre for reaktionen inerte organiske væsker, hvori reaktanterne er opl0selige, kan anvendes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, benzen, tetrahydrofuran, dibutylether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethan, ethylenglycol, etc. Egnede reaktionstemperaturer er fra ca. 60 til ca. 200°C.

9

DK 156568 B

I de f01gende eksempler er temperaturerne i °C. Smeltepunkterne er korrigerede værdier i henhold til U.S.P. metoden, hvor angivet ved (corr.)· De kernemagnetiske resonansspektralværdier (NMR) refererer til kemisk skifte (S) udtrykt som dele pr. million (ppm) overfor tetra-methylsilan (TMS) som referencestandard. Det relative areal, som er gengivet for de forskellige skifteværdier svarer til antallet af hydro- genatomer i den specielle funktionstype i molekylet og arten af skifte-værdien med hensyn til multiplicitet er gengivet som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet (t) eller kvadruplet (q) med koblingskonstanter (J) anf0rt, hvor det er passende. Opstil-lingen er NMR (opl0sningsmiddel): g(relativt areal, multiplicitet, J-værdi). Anvendte forkortelser er MeOH (methanol), DMSO-dg (deutero-dimethylsulfoxid), i-PrOH (isopropanol), abs.EtOH (absolut éthanol), EtOAc (ethylacetat), EtOH (95% éthanol), i-PrOAc (isopropylacetat), i-P^O (di-isopropylether), d (dekomponering) . André forkortelser har konventionelle etablerede betydninger. De infrar0de spektral-beskrivelser (IR) omfatter kun absorptionsb01getal (cm ^) af værdi til identifikation af funktionelle grupper. KBr anvendtes som fortyn-dingsmiddel til aile IR-spektralbestemmelser. TMS anvendtes som intern reference til NMR-spektralbestemmelse. Elementæranalyserne er gengivet’ som vægtprocenter.

10 DK 156568 B

Fremstillinq af udgangsforbindelser Eksempel 1 4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxymethyloxiran

Til en blanding af 3-methyl-4-methylsulfonylphenol, 8,1 g (0,0435 mol og 20,0 g (0,216 mol) epichlorhydrin sættes 2 drâber piperidin som kondensationskatalysator, og blandingen opvarmes ved 105-108° i 18 timer. Overskydende epichlorhydrin fjernes dernæst ved destination under anvendelse af toluen som opsamler. En opl0sning af 2,1 g natrium-hydroxid i 50 ml vand og 70 ml dimethoxyethan tilsættes dernæst, og blandingen omr0res i 2 timer med lejlighedsvis opvarmning pâ dampbad til omdannelse af eventuel phenoxychlorhydridforbindelse til oxiranen. Opl0sningsmidlet fjernes dernæst ved destination i vakuum, og remanen-sen opl0ses i en 1:1 (vol/vol) blanding af ether og benzen. Opl0sningen t0rres over vandfri natriumcarbonat og unders0ges ved tyndtlagskromato-grafi for renhed af den 0nskede oxiran under anvendelse af en 9:1 blanding af chloroform og methanol til udvikling (R^ = 0,8). Opl0snings-midlet fjernes dernæst ved destination til opnâelse af 10,7 g af en remanens, som udg0r :den 0nskede oxiran. Mâling af det infrar0de absorp-tionsspektrum anvendes til at bekræfte det væsentlige fravær af hy'droxyl-holdige forureninger. Dette materiale er egnet til yderligere omsætning i eksempel 3 uden yderligere rensning.

Eksempel 2 2-chlorphenoxymethyloxiran

En opl0sning af 12,9 g 2-chlorphenol (0,1 mol) i 125 ml vand inde-holdende 6,5 g (0,162 mol) natriumhydroxid og 18,5 g (0,2 mol) epichlorhydrin omr0res sammen ved 25° i 20 timer. Blandingen ekstraheres dernæst to gange med 70 ml portioner methylenchlorid. Ekstrakten t0rres over vandfri natriumcarbonat, og opl0sningsmidlet fjernes ved destination i vakuum. Remanensen udg0r den 0nskede oxiran og er egnet til yderligere omdannelse som beskrevet i eksempel 4.

11

DK 156568 B

Fremstilling af slutprodukter Eksempel 3 1- [ [2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethyl] amino] -3- [4- (methyls.ulfonyl) -m-tolyloxy]-2-propanol

Oxiranen fra eksempel 1, 10,7 g, opl0ses i 150 ml toluen, 8,2 g (0,044 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamin tilsættes, og blandinge tilbagesvales i 18 timer. Toluenet fjernes ved destination i vakuum, og en portion af remanensen omdannes til acetatsaltet, smeltepunkt 142-147°C. Strukturen bekræftes ved unders0gelse af de infrar0de absorptions- og kernemagnetiske resonansspektra. Resten af pr0ven omdanne til hydrochloridsaltet ved behandling med en acetonitrilopl0sning deraf med 8 N ethanolisk HCl. Efter omkrystallisation fra CH^CN/MeOH opnâs 12,5 g af produktet, smeltepunkt 174,0-177,0° (corr.)

Analyse fundet: C, 59,40; H, 6,90; N, 5,87.

NMR (DMSO-dg): 1,29 (6, s); 2,52 (3, s); 3,12 (3, s); 3,16 (4, m); 4,18 (3, m); 5,95 (1, bs); 7,10 (8, m); 9,00 (2, bs) og 11,12 (1, bs).

IR: 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 og 3270.

Eksempel 4 1-(2-chlorphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]amino]-2-propano En portion af oxiranen fremstillet i eksempel 2, 7 g (0,033 mol), tilbagesvales i opl0sning med 6,3 g (0,033 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamin i 70 ml éthanol. Efter 24 timer fjernes opl0snings-midlet ved destination i vakuum, og den viskose flydende remanens opl0ses i 200 ml ether, g0res sur med 8 N ethanolisk HCl, og opl0snings· midlet fjernes igen ved destination. Udkrystallisation forârsages ved tilsætning af acetonitril og gnidning med en glasstang. Omkrystallisation fra acetonitril og di-isopropylether til opnâelse af 4,8 g produkt, smeltepunkt 150,5-153,5°C (corr.).

Analyse fundet: C, 61,54; H, 6,41; N, 6,94.

i2 DK 156568 B

NMR (DMSO-dg): 1,28 (6, s); 3,22 (4, m) ; 4,25 (3, m)} 5,96 (1, bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2, bs) og 11,12 (1, bs).

IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 og 2780.

Ved anvendelse af de f0romtalte fremgangsmâder fremstilles de i den efterf01gende tabel anf0rte produkter.

urd· DK 156568 B

o co ·>σ>οο «·> o "itf ["· O Γ~· Ο ^ 00

OrltN 30 H CN H H CN

O H H

00 ^ ·*. i—l k k i—l * k ο ο ο ο ιη o * t co *ki o -r'cri tncNLO O 3D OCNlT) Γ'' i—I i—I Γ·* t—1 i—| 1> i—1 i—1 r- r- K. m» ». < « O O "O o » o o o on® invûco ο n co sf

Pi uiH'i «3< <n in LOCNmoo H H rl l> H H Γ'ΗΗΟΟ Ό ^ —- g ω co —s—..-^cQ'-'Cfltncn ^tflw 1 03 g g t) ^ -p Λ m » g Sa εΛΛΛ m g ε·ΰ^εΛΛ 0 %.k.fc>k*kl.sk.tk>h» k.*.k.i*|SJk»»**.

03 W^Olrl ïi HMH lûCl'inHCJlHHH ΜΟ'^ΠΗίΧίΟΓιΗΗ Q ^ o oo ^ oo h »03 ο o ooooonroocNfMo oor^n ·>οωο

g CNCNCNO^fOOiO (v3C'lHH03Ht'-HO OOCsJrHOLOO^OOrO

2 k, k» K k, k «, k. Vk,k.k.k.Sk.k.k, k K It kl k K k izî HrO^VD > 00 H HCMCO^inr^OOCTtH H fO ^ Γ'-ΟΟσϊ i—I i—!

M

fü Γ" Γ^· I—· 30 ΓΊ LD 'vf 30 ΙΓ) H

+J φ -3* o ^ r- 3£> o co ro t'- ·.

PJ03*·^^ »· ^ ·«. k. * kfk 0)>ΗθΓ^υο r- t'- γ-· hvovoh g H υο 3o Q) id - H β *k k, k. ·* K *s k> ^ ,Γ{

H H Π3 U B 2 UES UH2U

H

O ' iü

O j O

S W +j

H · 03 E O H

H tn U M

Pi <# (d ci fO PH w m H +j H E I, Λ J 03 Ci U ·Η | (d 2 I >i oj \ \ \ k m ©. e e e

o LD X H o O O

fq g O, Q) Q) Q)

Pi O O g 2 2

P H

ü ^ §’ ^ Ό Ό ’Ü

Pi Μ Μ ο -H ο ·Η o -H

H 03 M ^ M ^ M ^ M

Ε-ι X 0030 Γ' o ooo X H U 00 H 3£> H 03 i—! O —* oi xi »-(Λ H Λ Q I ü 10 10 O 0 O 0 O0 O0

Pi · *· M - M - m

Oj D) Md in tl Γ'Ό g 03 >1 30 [>i 03 >1 0] NÆ H £ H Xi

P

(U

K H

M >i H

Ci Q) β MH Xi 03 0 >i Ck Xi H É H 0j

H +3 >( M

ü) Λ Xi 0

Dj -P H

β n3 0) Xi X β g 0

Ml I I

<i H co en

r-H

03 fr S ·

0) M 03 CJ

M

H ld 30 r~

es-ο cî- DK 156568 B

k i—I O k CT\ O O

o in oo o m m oo m h cn h cn cn

H CN H

I—I k ». I—I k K

ο o m o » o ^ οί «.00 00 oo

LD CN LT) in si* P~ r^LD

If) rirl 1ί) r-1 CN H H

[— Γ~ rH

k I. k k k kLDO kO in “ o o o H oo Lninvo ο ο o

Pd ^ cn m ^ <o in^n

H r~ r—1 H (k- rH rH t^· rH CO

5° -"k - k CQ m ^r-kr-k^k k rk 5HJ

i m+i/kgg,QËÆXI tn m g 6Λ tflmSË'ü—.βΛΛ

C0 <43 toBHMnrlffirHH lûtO'jnHffiH CDCO-^COrHKaïCNH

Q o CN

k-' O N kcyirHCTiCSIOH OlilOO^frUO O O C0 ID CN k OH LD O

ffj COCOt^CNrHCTiCNCnOO CO CO CN CO O CO COCNCNrHO'tfCNHfO

k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k g; h h η m oo m H cn co ·<φ co ^ co h cn oo vo hmri

rH

M

fij io rH oo fomo^1 en r~ co 4-)(1) co kuo Mn H oi'in η ογ^η PS W k k k k k k k O O k k k (D >, int^-co Lnuor^vo-k cot^o~

g rH CO VOVOC^t^-O

a) (d rl d w V K h *» ·». »» *> *» *»».».

H CO O a S UU53M22 USS

à ffi

. « O O

rH ÎJi U rf) td ci CM o

4-) -H 1 HJ

m G -H| H

>1 CO \ g3 \ P ·& K U tri 44 H O oo O.

1 Λ fl) K 0) 0 0 2 O 2 . rd T) Ό

M O -r) O -rl LD -H

P * M k 5-1 k M

O ld O oo o -=r O

O Ck· H CO rH rk rH

v H iJ H Xi r-H

10 10 I ü

Ο ο Ο ο Ο ο O

• - H k *4 k iuj (¾ oo >d h *d ovd S rk >( co ï* rk >, C0 H 4J rH 43 H Xi

-P

0)

K rH H H

M >i >i >i <! fi fi fi 0) CD 0) U Xi -fi -fi 0) Ο. Λ ft

I—1 î>i rH rH

r-Η X >1 >1 0) O HJ -fi

Xi 0) HJ

fi -P ο Φ

XQ) (d S

Pl I !

<J CN CN CN

rH

0) g* s ,·

d) P

m ps K

44 o

H ® O rH

.C c 15 o DK 156568 B

o en *-o ο o n m ld ld H "sr

CM H LO H LO CO

H H H

k H *· *

k O O O *· O

O H O * H O 00 0 lo *s* o lo n lo

rH H 00 00 rH ^ H

H I" H

a» K

k ο o ·. O O *· o

O LO LO O O O O O

1¾ h1 H LO 00 00 lolo

H Γ'' H PO H CM r^rH

IÜ° r-.'en^r^'en^gM MOI (|) 0) r-k r-k tfl g CO CO

l rai g Ëi g -Λ ω ω ε en g lo Λ *£!,£! Q .. k k k k k rH k k k k k k k k k k. CM r-k k rH k k.

C0 loi—1 Μ1 Γ0 H OJ H H LOCOM<COHOHH LO CM k g H H H H

^ k_„ ^ k^r k^k k_^ N__· v_-* »._* S_-» «W« < »_^ V—* »W* *w-» ^ *, V«/ Sw*

Q 00 I O

k-^ OOOLDCNOCTiO O LO Lfl LO Γ' | ΙΟ lO OlOlOrHlOLOOrH

pi HOOOOOOHH COHCOCMOOOOCM COLOCMwOCOCnPO

*,*,*>*»*·*.*·*!. SV**· ^ *» ** *· 3 rHCMCMCOlOLDt^QO HfOrO^LOr^COcTL H N M LO t"- CO CTi p g o CM 00 CM CM O HMOOHCMH1

Pci) 00 PO 00 LO CTi "Lf CM CTl LO C0 00 fH[fl k k k k. k k kkkkkkk (ü^k, OO 00 LO LO Η I—I LO LD Ο Ο Γ"-

g H rH LO LO LO rH rH

eu m ' H ri ·».*>. ** ·»> *» *· ^ κ ^ ^ ^ P-<

Hnj ums u a a uummsau ü 3 • <1 o

go -P

• en P .H

H en PH · \

ceS S I , to W

-P ·Η H | rQ O U

en fl \ ceS -P >3

N en o \ HO

US C H ·

X H O O en H

g a -p eu λ ο o h s « *"T Ti Ό

p O O -H LO -H

p k *. p - P -P

0 lo ο Ο Γ" O ceS

o CM CM H CM rH P

— H CM rfl CM ,fl Ά 1 I ü I ü >i ο o o 0 LO 0 Λ • k eu *· P * JH -rj a ^ en r^n3 g

Ë CM ld H >1 CM>i(D

C0 rH ,£) CM x! CM £ .fl

•P

(U I I

W rH o pi m

<J H H

0 PH --.

p p h en >1 // v\ <U P >-i h fl // \\ H >iC >t (U \ / H a CD Λ Λ \-/ eu i λ -p a Λ r ma si cm fl H I g— Y > g X —r-k | H g P I H ^ >1 I - o i< CM >i ^ fl o i—! eu i1 · eu p ω fl ^

M H CM CO

HH H H

16 DK 156568 B

irt 0.00 LD k* ιΗ Ή tk ».

»oin

O LD CN CO CO

HrHH 1 H Ë .. .. Q)

- O O H

Ο Ο <Ti H

(¾ LD fO Lfî Q) H Γ“* H iH Ë « cd k

·>—·* -H

CO X

ts cd co 0 i toœËSËSflfl _ ·

0 D^iH

co von^nHcnHH 0 (D

V_,* »-<· ^ 'w' «W» Q fl 'd

^ OlOMMMNOH -H -H

pi niOVD'tfM'ÎOin ËË «*NS^SSS«* fO 03 S rHfOoo^cor'cncTi H &

£*( fl -fl H

i -P ·ϋ k a) fl fô nC'rlrlO'Î H >1

4-> <D cn en <n co cd cd îk -P

fl co *.»*<« «- * ,fl k

CD t·" co co lo m -PO

gri imn <u ‘h <D fti Ë i—i fpj » ·.*.»» » -kk H cd UOKKSS Ό 0)

I H

H i-l - Q)

• rH

S ° · H

• CD CN — (D

H CD k H Ό

(d C Pk >|O

•P ·Η I H -k CD fl -kl O Ë

>i CD \ Ά CD

k ·& M fl CD

M H O -k G

Ë Oj Cü I -k O 0 S ^ fl

-- CD

I -a

CN rH

• Ό Oj k o -k M-i 0 k - k -P (d O en o (d fl ü D ri k θ' d) — k xî <a fl ό I ü >t -k fl o o o .fl fl • * k -k -P ω Οι m Ά ë «g Ë Γ" >i (1) CD -k CO H rfl rfl Ë -k 0

M

P k \

d) I Q) H

K° -P

k Ή -P -k rfj h (d fl H Ή0 k cd >i 0)0 tt) rk fl rd k<

H >i Q) OH

H Λ Xi fl _ 0) -P & -k Ό m ! g? fl S— o > X I H fk

k cn >i -P

c — fl HQ)

0) -P

H Ë fl d) (D Ό

Q. -to O

Ë · MU

CD k H & en fl M k<

H rH K

17 DK 156568 B

Eksempel 15 - Tabletter F01gende ingredienser blandes i det angivne vægtforhold i hen-hold til konventionelle farmaceutiske fremgangsm&der til fremstilling af en tabletbasis.

Ingrediens Mængde

Lactose 79

Majsstivelse 10

Talkum 6

Tragant 4

Magnesiumstearat 1

Denne tabletbasis blandes; med tilstrækkelig· 1-[[2-(3-indolyl)-1/ 1-dimethylethyl] amino] -3- (2-methylphenoxy) -2-propanol,hydrochlorid (eksempel 10) til at fremstille tabletter, der indeholder 10, 20, 40, 80, 160 og 320 mg af den aktive bestanddel, og presses i en kon-ventionel tabletpresse.

Eksempel 16 - T0rre fyldte kapsler F0lgende ingredienser blandes pâ konventionel mâde i det angivne vægtforhold.

Ingrediens Mængde

Lactose, U.S.P. 50

Stivelse 5

Magnesiumstearat 2

Tilstrækkelig 1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol,hydrochlorid (eksempel 10) sættes til blandingen til fremstilling af kapsler indeholdende 10, 20, 40, 80, 160 og 320 mg af den aktive bestanddel, soin fyldes i hârde gelatine-kapsler af passende st0rrelse.

Eksempel 17 - Qpl0sning

En opl0sning af l-[[2-(3-indolyl)-l,l-dimethylethyl]amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol,hydrochlorid (eksempel 10) fremstilles af de f0lgende ingredienser.

18 DK 156568 B

Ingrediens Mængde

Aktiv bestanddel 20 g

Saccharose, U.S.P. 400 g

Sorbitol, ü.S.P. 100 g

Bentonit 20 g

Smagsstoffer, q.s.

Vand, q.s. indtil 1 liter

Hver milliliter opl0sning indeholder ca. 20 mg af den aktive bestanddel.

Ved at anvende fremgangsmâderne i eksemplerne 1 eller 2 pâ en passende phénol eller ved andre konventionelle fremgangsmâder fremstil-les de f0lgende oxiraner som dernæst omdannes til produkterne med formel I eller II ved omsætning med 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl-amin i henhold til eksemplerne 3 og 4.

°l\ n

Ttto-ch^cch, /\

Il ^yoch2chch2

ch„ch=ch9 L II

CH ( CH3 ) 2

Eksempel 18

Eksempel 20 Λ Λ °o

Eksempel 21

19 DK 156568 B

Fysiske egenskaber bestemmes soin f0lger:

Eksempel 19 1- [[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl] amino]-3-[2-(2-propenyl)phenoxy]- 2- propanol,hydrochlorid, smp. 163,0-168,6° (corr.), omkrystalliseret fra MeOH/i-P^O.

Analyse fundet: C, 69,22; H, 7,56; N, 6,70.

NMR (DMSO-dg): 1,30 (6,s); 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 (2,m); 6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (l,bs); 9,60 (l,bs) og 11,40 (l,bs).

IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 og 3350. Eksempel 20 1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]amino]-3-[2-(2-methyl-l-propyl)-phenoxy]-2-propanol,hydrochlorid, smp. 163-166,0° (corr.), omkrystalliseret fra MeOH/CH^CN.

Analyse fundet: C, 69,34; H, 8,19; N, 6,49.

NMR (DMSO-dg): 0,81 (3,t, 7,0 Hz); 1,17 (3,d, 7,0 Hz); 1,32 (6,s); 1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (l,bs); 7,22 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs); 11,20 (l,bs).

IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960 og 3320.

Eksempel 21 3- (2-ethylphenoxy)-1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]amino]-2-propanol,hydrochlorid, smp. 170,0-171,5° (corr.) omkrystalliseret fra EtOH.

Analyse fundet: C, 68,36; H, 7,95; N, 6,85.

NMR (DMSO-dg): 1,21 (3,5, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); 3,24 (4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (l,bs) og 9,55 (l,bs).

IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 og 3350.

20 DK 156568 B

Den biologiske aktivitet af forbindelser fremstillet if0lge den foreliggende opfindelse angives nedenfor i tabellen. Forbin-delserne fra eksempel 22-32 er hhv.

Eks. nr.

22 2-[2-hydroxy-3-[[2-(3-indolyl)-lf1-dimethylethyl]-amino]--propoxy]-benzonitril, hydrochlorid, smp. 185-187°C, 23 1-(2,3-dimethylphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-amino)-2-propanol, hydrochlorid, smp. 173,5-175,5°C (korr.) 24 1-(4-chlor-2-methylphenoky)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl ]-amino]-2-propanol,oxalat (2:1), hemihydrat, smp, 168-172°C (dek., korr.), 25 1-(2,4-dimethylphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl] -amino] -2-propanol, hydrochlorid, smp. 161,5-164,5°C (korr.) 26 l-[[2-(3-indolyl)-1,l-dimethylethyl]-amino]-3-[2-methyl--4r(methylsulfonyl)-phenoxy]-2-propanol,oxalat (2:1), hydrat, smp. 209,5-211°C (dek., korr.) 27 1-t[2-(3-indolyl)-l,l-dimethylethyl]-amino]-3-[2-(l-methylpropyl)-phenoxy]-2-propanol, hydrobhlorid, smp. 163-166°C (korr.) 28 1-(2-cyclohexylphenafcy)-3-[[2-(lH-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl] -amino]-2-propanol, hydrochlorid, smp.

189,5-191,5°C (korr.) 29 1-(2-fluorphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetbylethyl]-amino]-2-propanol, oxalat, smp. 203-205°C (dek., korr.)

DK 156568 B

21 30 1- [ [2- (3-indolyl) -1, l-dimethyleühyl] -amino] -3- [2- (tri-fluormethyl) -phenoxy]-2-propanol, oxalat, hemihydrat, £mp. 202,5°C (dek.) 31 1- [ [2- (3-indolyl) -1,1-dimet^ÿlèthyl] -amino] - S-Uni trophenoxy)-2-propanol, smp. 127-128°C (korr.) 32 1-(2-aminophenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol, dihydrochlorid, smp. 253,5-255,5°C (dek. korr.).·

Aktiviteten af de ovenfor anf0rte forbindelser unders0gtes som angivet i det fdlgende.

Den /?-adregernisk blokkerende aktivitet af de omhandlede forbindelser blev under sammenligning med propranolol bestemt i bedpvede rotter som evnen til at hindre isoproterenol-forârsaget forpgelse af hjertefrekvensen 2 og 4 timer efter oral dosering. Den dosis af propranolol, som var npdvendig for at frembringe samme /l-blokkerende aktivitet som en testforbindelse bestemtes og forholdet mellem propranolol og testforbindelsen udtrykte testforbindel-sens relative aktivitet.

De omhandlede forbindelsers antihypertensive aktivitet bestemtes i spon-tant hypertensive rotter. Hos testdyrene mal tes blodtrykket fpr og 22 timer efter oral dosering med 100 mg/kg af omhandlede forbindelser. Værdierne i tabellen {A mmHgj agi ver bl odtryiksændringen (positiv eller negativ), idet ogsâ den procentvise ændring af hjertefrekvensen {% Δ H.R.) er angivet.

Den vasodilatoriske virkning bestemtes under anvendelse af angiotensin-behandlede, ganglieblokkerede rotter. Værdierne i tabellen (% Δ blodtryk) angiver blodtryksforandringen i de bedpvede rotter 30 minutter efter intra-ven0s administrering med 3 mg/kg af de omhandlede forbindelser.

Endelig mâltes den akute letale dosis (ALD5Q) under anvendelse af oralt behandlede mus.

22 DK 156568 B

Tabel

Adrenergisk β-receptor-blokkerende og vasodilatorisk virkning 8-adrenergisk Antihypertensiv Vasodila-Eksempel blokkerende Δ mm · % Δ torisk A 1) nr._virkning_Hg_H.R._%Δ blodtryk_50 lb) 7 -5 -29 - >2000 2b) 7 0 -14 - 125-250 38 -3 -23 - >2000 47 0 -22 - >2000 57 0 -20 67 0 -21 - 250-500 7 - -12 0 - 500 8 10 -25 -12 -221 2 125-250 9 10 7 -13 -10 11 12 ca.10 -24 -25 +19 125 13 5-10 -22 -14 -27 500 14 2-5 -5 -8 -30 500-100 15 5-10 -12 -11 -29 250-500 22 5 -44 -14 -25 125-250 23 >10 -37 -13 +8 >2000 24 1 -14 -25 +11 >2000 25 10 -30 -22 +13 2000 26 2 -23 -19 -8 >2000 : n 27 5-10 . -24 -20 +22 500 28 6 -13 -23 +18 >1200 29 >10 -19 -5 -33 500-1000 30 10 -37 -3 -34 125 31 2-5 -22 -5 -38 125 32 1-3 -40 -19 -11 500-1000

Omtreïitlig værdi for or ait behandlede mus 2

Dosis 10 mg/kg intraven0s

Claims

23 DK 156568 B
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 3-indolderivater med den almene formel I eller II ch3 OH -rpCH2-C-NHCH2CHCH2-0“Ar-Xn I <sJl JJ <=3 \/xr J H CH3 oh -rCH~-C-NHCHoCHCH„-0-Ar-Het I 2 , 2 2 k Ji U CH-, II H og syreadditionssalte deraf, hvori Ar betegner phenyl eller naphthyl, X betegner éventuelle substituenter pâ Ar, som kan være ens eller forskellige grupper udvalgt blandt alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkyl-sulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkanoamido, cycloalkyl med 3-6 ringled og 1-3 eventuellè alkylsubstituenter, cycloalkylalkyl med 3-6 ringled og 1-3 éventuelle alkylsubstituenter, hvori hver af de foregâende grupper har indtil 8 carbonatomer, phenyl, trifluor-methyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, carboxamido, cyano og cyanoalkyl med fra 2 til 4 carbonatomer, n betegner 0, 1 eller 2, som antallet af X-grupper, og Het betegner en over N-atomet bundet nitrogënholdig heterocyclisk gruppe med 5 ringled, hvilken heterocyclisk gruppe bærer fra 0 til 2 ringsubstituenter i form af C^g-alkyl, oxo eller carboxamido, kendetegnet ved, at man omsætter en substitueret phenol-forbindelse med den almene formel Ar'-OH DK 156568 B hvori Ar1 betegner ArX^ eller ArHet, der har den foran anf0rte betyd-ning, med epichlorhydrin til dannelse af en epoxypropylether med den almene formel: Λ Ar'-0-CH2CHCH2 hvori Ar1 har den foran anf0rte betydning, hvorefter man, eventuelt i et for reaktionen inert opl0sningsmiddel, omsætter epoxypropylethe-ren med 2-(3-indolyl)-l,l-dimethylethylamin til dannelse af en forbin-delse med formel I eller II, hvorefter en fremstillet forbindelse om 0nsket omdannes til et syreadditionssalt deraf. 2f Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man foretager omsætningen mellem phenolforbindelsen og epichlorhydrin i nærværelse af en katalytisk mængde af en amin efter fulgt af behandling med vandig alkalimetalhydroxid.
3. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at man foretager omsætningen mellem phenolforbindelsen og epichlorhydrin i et vandigt alkalimetalhydroxiamedium. K0benhavn, den 19. juni 1989