DK156055B

DK156055B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-onderivater

Info

Publication number: DK156055B
Application number: DK365176AA
Authority: DK
Inventors: Giorgio Pifferi; Mario Pinza
Original assignee: Isf Spa
Priority date: 1975-08-13
Filing date: 1976-08-12
Publication date: 1989-06-19
Also published as: YU40147B; FR2320741B1; YU196476A; NZ181726A; FI62290C; SU663302A3; NL179052C; DD127966A5; US4118396A; DK156055C; SE7608938L; DE2635853C2; HU173742B; DE2635853A1; NO146909B; JPS5822034B2; JPS5223072A; GB1550160A; ES450643A1; AR212176A1

Description

DK 156055B

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrrol idin-2-onderivater med formlen:

R0T L

5 \n>° r1 1 / (CHJ -CON'

Δ n \ 2 R

hvor R betegner hydrogen, et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 10 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller alkyl, alkenyl eller alkynyl indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, R1 og 2 R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen eller et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n er 0, 1 eller 2.

15

Udtrykket acylradikal omfatter bl.a. acyldelen af en aromatisk eller alifatisk mono- eller dicarboxyl syre, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, n-valerianesyre, capronsyre, malonsyre, benzoesyre, ravsyre og lignende.

20

Udtrykket al kyl, alkenyl eller alkynyl omfatter bl.a. methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, vinyl, ethynyl og lignende.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en for-25 bi ndel se med formlen: HO - p-| - COOR' \N^o (CH„) -COOR' 30 2 n hvor R' betegner et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n har den ovenfor angivne betydning, opvarmes i et aprot opløsningsmiddel i nærværelse af vand, og at den korresponde-35 rende decarboalkoxylerede forbindelse med formlen: o _ \nXo (CH ) -COOR' hvor R' og n har den ovenfor angivne betydning, hydrogeneres med et komplekst hydrid i et aprot opløsningsmiddel, og at den således fremkomne korresponderende 4-hydroxyforbindelse: 2

DK 156055 B

5 HO—i-1 \nAo i · (CH_) -COOR1 λ n 10 hvor R' og n har de ovenfor angivne betydninger, a) behandles med ammoniak eller mono- eller di substitueret amin 12 12 med formlen HNR R , hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og at, hvis dette ønskes, det korresponderende amid med 15 formlen:

"XX

I ___R1 20 (CH2)n“CON\so2

R

1 2 hvor R og R og n har de ovenfor angivne betydninger, omdannes på kendt måde til de korresponderende 4-derivater 25 RO°Tl \ /^o N 1 I R1 (CH2>n-CON<D2

_A R

30 hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, 1 2 alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R , R og n 35 har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omdannes på kendt måde til det korresponderende 4-derivat med formi en:

Ro°

DK 156055 B

\N/^o (C^n-COOR' 5 hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R7 og n har de ovenfor angivne betydninger, og derpå behandles med ammoniak 12 1 2 eller mono- eller di substitueret amin HNR R , hvor R og R har de 10 ovenfor angivne betydninger og eventuelt adskilles i optisk aktive enantiornerer, til opnåelse af det ønskede produkt.

Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 121.174 kendes N-substituerede lactamer med den almene formel: 15 Λη- f “~p.C=0 ( N- V s*'"

^(CHj COlX

2 m \p«»

20 R

hvori n7 er et helt tal på fra 3 til 5, m er 0,1 eller 2, og R77 og R7" hver især betegner et hydrogenatom, en al kyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med højst 4 carbonatomer, en cycloal kylgruppe med 3-6 25 carbonatomer eller en phenyl gruppe eller sammen med amidnitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet, mættet heterocyclisk ring.

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 595/71 kendes 2-30 oxo-pyrrolidi nderivater med den almene formel: «η4Γ

Tx*0

N

1 ^R"."

35 Y-CH-CO-nX

till 1 hvilken X betegner et hydrogenatom eller en al kyl gruppe med 1 til 2 carbonatomer, p er et helt tal på fra 1 til 3, Y betegner et 4

DK 156055 B

hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og R' og R""' hver især betegner et hydrogenatom, en al kyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med 1 til 6 carbonatomer eller sammen med amidnitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet, mættet heterocyclisk 5 gruppe, som desuden kan indeholde et oxygenatom, dog således at mindst en af substituenterne X og Y ikke betegner et hydrogenatom.

Disse kendte forbindelser indvirker på centralnervesystemet (CNS) og kan anvendes til behandling af bevægelseslidelser, hyperkinesi, 10 hypertoni og epilepsi.

Som det vil fremgå af de efterfølgende tabeller har forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse imidlertid en mere effektiv virkning på CNS og kan således fremkalde den samme eller 15 endog en større virkning indgivet i væsentligt mindre doser.

Fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser kan skematisk gengives på følgende måde: 20 hot=<C00^ °γ-. HVi \nA> a) vS> “et'· kNA> i i i (CH2} n""C0^R' (CH2)n-COOR' (CH2)n-COOR'

11 III IV

25 4å<^c) H0 \nA> i (ch9) -con^ 2 n \ 2

30 R

la hvor R' er et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og 1 2 R , R og n har samme betydning som ovenfor.

35 For at opnå de forbindelser, som er indbefattet i formel I, hvori R betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller alkyl, alkenyl eller alkynyl, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, behandles forbindelser med formel la, som kommer fra reaktionsvejen

DK 156055 B

5 c) på kendt måde med et egnet middel, som er i stand til at ændre hydroxygruppen i 4-stillingen til den ønskede gruppe.

5 Skematisk kan dette gengives ved: \nAo > x (CH ) -CON<^R? (CH2)n"C0N\ 2

10 2 n ^R2 R

la Ib hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, o alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R', R og n 15 har de ovenfor angivne betydninger.

Som alternativ kan rækkefølgen i det ovenfor viste reaktionsskema ændres, hvad angår ammonolyseringen c) og indføringen d) af gruppen R° ved hydroxygruppen i 4-stillingen. Indføringen af R°-gruppen kan 20 således, særligt i de derivater, hvori R° er alkenyl eller alkynyl, som indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, udføres direkte på esterforbindelsen IV, og derpå kan det således fremkomne derivat underkastes ammonolyse til fremstilling af forbindelserne Ib.

25 Decarboalkoxyleringsreaktionen a) af den nye forbindelse med formlen II, som forekommmer i sin keto/enol-form, udføres ved opvarmning, f.eks. til tilbagesvaling, i et aprot opløsningsmiddel under tilstedeværelse af vand, hvilket er nødvendigt for hydrolysen af estergruppen i udgangsproduktet.

30

Det således fremkomne produkt med formlen III underkastes hydrogenering b) med komplekse hydrider i aprote opløsningsmidler.

I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden behandles for- 35 bindeisen III i en etheropløsning eller i tetrahydrofuran med omtrent støkiometrisk mængde af natriumborhydrid. Ammonolysereak- tionen c) af forbindelsen IV udføres i overensstemmelse med de 1 2 kendte metoder med ammoniak eller en egnet amin med formlen HNR R , 1 2 hvor R og R har samme betydning som ovenfor.

DK 156055B

6

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indvirker meget aktivt på hukommelsesfunktionen i CNS. De blev afprøvet i sammenligning med kontroller og med et kendt produkt, som besidder den med dem nærmest beslægtede kemiske struktur og har lignende farmakologiske egenska-5 ber, nemlig "piracetam", 2-(pyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid, der tilhører gruppen af forbindelser kendt fra det ovennævnte danske patentskrift nr. 121.174 (eksempel 5). Forbindelserne blev afprøvet i overensstemmelse med en indlærings- og hukommelsesundersøgelse, som blev udført på følgende måde: 10 a) Pælkravlingstest.

Wistar-hanal bi norotter fra eget opdræt, som var 60 dage gamle ved forsøgenes start, blev anvendt.

15

Forsøgsmetoderne var basalt de samme som de, der er beskrevet af Cook, L. og Weidley, E.F., (Ann. N.Y. Acad. Sci., 66, 740, 1957).

Det forventede betingede respons (CR2), som er beskrevet af Maffii, G. (J. Pharm. Pharmacol., 11, 129, 1959) blev også taget i betragt-20 ning. Efter at rotterne var blevet anbragt i en konditioneringskas-se, blev følgende skema fulgt: 15 sekunder uden nogen som helst form for stimulering, 15 sekunder med' akustisk stimulering og 30 sekunder med akustisk stimulering og elektriske fodchok (1,3 m A). For opkrav!ing på pælen de første 15 sekunder uden stimulering er det 25 forventede respons CR2, medens det betingede respons er CRj for opkrav!ing på pælen under akustisk stimulering.

Dyrene blev behandlet ved intraperitoneal eller oral indgivelse hver dag i 3 på hinanden følgende dage en time før hver træningsøvelse.

30 Hver dag blev der gennemført to træningsøvelser: kl. 9 om formiddagen og kl. 4 om eftermiddagen.

Indlæringshastigheden for både CR2 og CRj blev observeret.

35 b) Passiv undgåelse fulgt af maksimalt elektrochok.

Schweizer-hanalbinomus fra eget opdræt blev anvendt. Musene var 25 dage gamle.

DK 156055 B

7

Fremgangsmåden og apparaturerne var identiske med dem, der er beskrevet af Essman, W.B. i Psychopharmacologia (Berl) 9, 426, 1966.

Passage fra en lys kasse ind i en mørk blev straffet med fodchok 5 (1,3 m A - 5 sec.).

Umiddelbart efter forsøget blev der med corneal elektroder givet musen et maksimalt elektrokonvulsivchok (E.C.S.) 30 m A - 150 msec., 50 Hz. Forbindelserne blev indgivet intraperitonealt eller oralt en 10 time før forsøget. Forsøget blev gentaget 24 timer efter E.C.S..

Mus, som ikke i løbet af 30 sekunder løb fra den lyse kasse ind i den mørke, blev anset for ikke påvirkede af E.C.S.'s retrogradamnesi virkning.

15 Kontrol dyrene blev underkastet E.C.S. eller skærmet E.C.S.

20 25 30 35

Tabel 1 8

DK 156055 B

Indlæringshastighed af det betingede undgåelsesrespons CRj 5

I 1 I i I I

I || || Konditionerede dvr % | I I Dosis I Indgive!-IAntal | Øvelse | [Forbindelse | tna/ka | sesve.i |dvr [ 1 2 3 4 |

10 I Kontrol [111 I

I(saltvand) | - [ i.p. j200 | 0 25 62 88 j i-:—I—I-1—I-1 [2-(4-hydroxy-| 10 | i.p. | 20 | 0 50* 75 90 | I pyrrolidin-2-j 30 | i.p. j 20 j 0 60* 95* 100* j 15 jon-l-yl )acet- j 10 j os | 20 j 0 65* 80 100* j I amid j 30 j os j 20 | 0 75* 85* 100* j |2-(4-acetoxy-| 10 j i.p. | 20 | 0 45* 70 90 | I pyrrol idin-2-1 30 | i.p. j 20 j 0 65* 95* 100* j 20 Ion-l-yl)acet-j 10 j os j 20 j 0 55* 70 95 j I amid j 30 [os j 20 | 0 55* 85* 100* | I-1-1-1-1-1 I Piracetam | 10 | i.p. | 20 [ 0 40 70 80 | I I 30 I i.p. I 20 I 0 50* 80 95 j 25 I 1100 I i.p. I 20 I 0 40* 85* 95 | I I 30 I os I 20 I 0 30 60 90 |

i 1100 I os I 20 I 0 60* 90* 100* I

I III! I

I_1_I_I I_I

30 * Signifikant for P < 0,05 (χ^ test) 35

Tabel 2 9

DK 156055 B

Indlæringshastiahed af det forventede betingede undaåelsesrespons 5 CRj

I I I I I I

I Kontrol I I I I I

I(saltvand) j - j i.p. j 200 j 0 10 20 40 60 72 j I-1-1-1-1-1

15 I [III I

|2-(4-hydroxy-| 10 j i.p. j 20 j 0 15 40* 60 80* 85 j I pyrrolidin- | 30 j i.p. j 20 j 0 25* 65* 75* 80* 95* j j 2-on-l-yl) j 10 j os | 20 | 0 20 60* 90* 75 90* j |acetamid | 30 | os j 20 | 0 15 60* 70* 90* 100* | 20 i_i_i_i_i_i |2-(4-acetoxy-j 10 j i.p. j 20 j 0 5 40* 55 70 90 j I pyrrol idin-2-j 30 j i.p. | 20 j 0 25* 60* 65* 80* 80 j

Ion-l-yl)acet-j 10 j os j 20 j 0 20* 35 80* 85* 85 j i amid | 30 | os j 20 | 0 30* 55* 90* 85* 90 j 25 i-1-1-i-h-1 I Piracetam | 10 | i.p. | 20 | 0 10 20 60 70 70 j I I 30 I i.p. I 20 I 0 20 40* 65* 80* 85 | I I 100 I i.p. I 20 I 040* 65* 75*80* 85 j I I 10 j os I 20 I 0 15 35 50 80* 85 j 30 I j 30 j os j 20 j 0 20 55* 80* 90* 85 | I I 100 I os I 20 j 0 30* 50* 80* 90* 85* j

I I I I I I

I_1_I_I I_I

35 * Signifikant for P < 0,05 (χ^ test)

DK 156055B

5

Tabel 3 ίο

Passiv undgåelse + E.C.S.

I I 1 I I I

I Kontrol + | | | | J

I skærmet I I I I I

15 IE.C.S. I Sal tvand I i.p. j 100 j 12* j j 2-(4-hydro- j 30 j i.p. j 39 j 69 | |xypyrroli- | 60 ) i.p. | 68 | 58* | jdin-2-on-l- j 100 | i.p. | 48 | 44* j 20 |yl)acetamid j 60 j os j 30 j 57* j |+ E.C.S. I 100 I os I 30 I 50* j I-1-1-1-1-^ |2-(4-acetoxy- | 60 | i.p. | 30 | 67 |

Jpyrrolidin- j 100 | i.p. | 40 | 52* | 25 j 2-on-l-yl) j 60 | os j 40 j 55* j |acetamid + j 100 j os j 35 j 48* ) i e.c.s. i i i i i I Piracetam | 60 | i.p. | 30 | 67 | 30 |+ E.C.S. I 100 I i.p. I 30 | 50* j

I I 60 I os I 30 I 63 I

i I 100 I os I 30 I 57* I

1_I_1_I_I_I

35 * Signifikant for P < 0,05 (χ^ test)

n DK 156055 B

mm i—i * m m m r-1 m Q_| O O O (Λ o o o o o r Λ * Λ Λ Λ Λ Ο) οο ο c ο ο οοο Τ3

C ·ι- VV V V V V V V

ω s-

00 +J

γ- α> > ε ο ε 3 > </) s- «ο >» Ό Φ ® σ οο I— C » ni <υ t^. ο ο ο ο ο ο οοο c +j s- «a· οο σι oo φ τί-ι^'ί- Ο C <0 < > •Ρ Λί Ό Ό Φ U &S Ο) •γ- X ·ί- > ε ·ι- ι— οσ ϋ_ Π3 -ρ σ: ε ω -σ ω c us-»· ι— ο {0 ο "CO ι— ·<- υ ο οο ω -ρ , · ο Ε >τ> γ— h— ι—ι Ο I (0 ί- (Λ t—< c c ω I -ι- -I- «Μ -P ΙΕ α as οο +-> to ο οο ι— m 3 c I ί- 3 -r-

CVJ II CD » *r- Q

ι _q ml ε oo m mm mmmm m m m c . ε cm| co coco cocococo cococo

r— I— <0 -r- O

T3 · J= » O

•1- Ll_ Ο ι— -3- i— r— CB 3 O 00 tl) O >0) ι— S- w σ> ·ι- S_ σ a) S- ι— to α> ·<ο XI >, = Ο So -Ρ > to α. 3 ορ χ= c o ρ- >> ω τ- α. ρ<· ο| χ το ο ο ·ι- -Ρ s- s- -ρ β> 3 ο μ s- αι >, σ> α> ζ .3 3 3 ρ- ι ·ι— γ— · to •3- S- ΙΟ Ό *Ρ S—Ι -— α>> c Η οο οο οοοο οοο 1(/)0).. et -σΐ CM 1—1 ι—I i—I i—I i—I i—I i—I i—I ι-Η

CM -X

•r- S- 3 I

(p op ω ιοί οο -ρ ai ω <d > -p > Ό c S- o "o ·ι- *2 ω to i. i. cn E ·. * · · · O) ε (O T3 00 Q. O- O. O. > Q.O.

c O) *r" S- C Φ · ·· .ΟΟΟΟ» · · oo

•I— O) t-H1 (/) -I— ·!— *1— -1— O O Τ- -I— *1— O

3 S- «—» CJ

-X = 0)

S- E

i— .id *1- .

>0-1—0-

oo O

•i— -X

oo \ i m o olooo o o o -p OD rt CO 1—li—I ro O CO i—

Q E - S

c O -P -p oo •r- IS S- 3 ω cu III Q- > > CM -P tO to +-> tu X I Φ s- S- r— 00 O 3 U -Ρ -Ρ Π5 S- -r- rø E 3 3 S-

Q) Ό Ό "O > fO t—ι ι—i O

T3 3 >» -i- t— -P

3 <0 £ i— >j Q) II II II

•ι- > ι o ι υ -Ω -P *3· S- 1—1 "O <0 ·

Pr- '— S- I -i— S- Q- > O (0 I >, 3 ε ·>- . . 00 U_ CO CMO.O«0 Cl- -ι-·ι-0 12

DK 156055B

Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere af følgende eksempler.

Eksempel 1 5 2-(4-Hvdroxvovrrolidin-2-on-l-vl) acetamid

Til en blanding, som indeholder 648 g ethyl i mi nodiacetat i 3600 ml vandfrit methylenchlorid og 572 ml triethylamin ved 0°C sættes 10 dråbevis en opløsning af 619 g 2-carbethoxyacetylchlorid i 1100 ml methylenchlorid under omrøring, idet det kontrolleres, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 10-15°C. Blandingen holdes under omrøring i 2 timer ved stuetemperatur og får lov til at henstå natten over, hvorefter den vaskes med vand, gøres vandfri og ind-15 dampes i vakuum, og ethyl-N-(2-carbethoxyacetyl)-iminodiacetat i form af olie opløses i vandfri benzen og sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 75,6 natrium i 2700 ml absolut ethyl al kohol. Opløsningen refluxes i 6 timer, afkøles til stuetemperatur, ekstra-heres gentagne gange med vand, de vandige ekstrakter sammenføjes og 20 gøres sur med saltsyre til pH 1, og der opnås et bundfald, som o indeholder 2-(3-carbethoxy-4-hydroxy-A -pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethyl-acetat, der renset ved omkrystallisation smelter ved 175-179eC.

3 20 g 2-(3-Carbethoxy-4-hydroxy-A -pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat 25 tilsættes varmt til 200 ml vandfri acetonitril og 1,8 ml vand.

Blandingen refluxes i ca. 20 minutter, hvorefter der afkøles på isbad og inddampes under vakuum til opnåelse af 2-(pyrrolidin-2,4-dion-l-yl)-ethylacetat, som smelter ved 87-91°C. Til 22,25 g 2-(pyrrolidino-2,4-dion-l-yl)-ethylacetat i 445 ml vandfrit di-30 methoxyethan, som er afkølet til 0®C, sættes 1,52 g natriumborhy-drid; blandingen får lov til at henstå 10 minutter på isbad og derpå 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen gøres sur med 20% saltsyre, filtreres i vakuum, inddampes i vakuum, ekstraheres med methylenchlorid og gøres vandfri over magnesiumsulfat; ved filtre-35 ring og inddampning i vakuum og successiv kromatografi fraskilles 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat, som har et kogepunkt på 180°C (med dekomponering).

En opløsning af 8,9 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat

DK 156055B

13 i 300 ml methyl al kohol tilsættes ved 0°C gasformig ammoniak og får derefter lov til at henstå natten over. Opløsningsmidlet afdrives i vakuum, resten ekstraheres med methyl al kohol, filtreres over kul og tilsættes langsomt 200 ml isopropyl ether. Der udfældes 5 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som smelter ved 161-163eC.

Eksempel 2 10 2-(4-AcetoxvDvrro1idin-2-on-l-vl1-acetamid

En blanding af 5,53 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid og 44,3 ml acetylchlorid refluxes i 15 minutter. Derpå afkøles, opløsningsmidlet afdrives i vakuum, og den olieagtige rest ekstraheres 15 med en lille mængde vandig natriumbicarbonat, og fast natriumbicar-bonat tilsættes under omrøring indtil neutralitetspunktet. Det meste af det vand, som indeholdes i blandingen, fjernes ved behandling i vakuum med methyl isobutylketon, resten ekstraheres med methylen-chlorid, gøres vandfri over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den 20 olieagtige rest opslæmmes i isopropyl al kohol/ethyl ether og udkrystalliseres fra isopropyl alkohol/isopropylether (20:80) til opnåelse af 2-(4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som renset ved kromatografi smelter ved 84-86,5eC.

25 Eksempel 3-7 Følgende forbindelser blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 30 2-(4-Methoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som smelter ved 104- 105°C.

2-(4-Allyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamM, som smelter ved 111- 112®C.

35 2-(4-Benzoyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som smelter ved 155-156°C.

N-Ethyl -(4-benzoyloxypyrrolidin-2-on-1-yl)-carboxyamid, som smelter

DK 156055B

14 ved 79-80°C.

3- (4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionamid, som smelter ved 98-100‘C.

5

Eksempel 8 4- Methoxv-2-oxo-l-Pvrrolidinacetamid 10 Til en omrørt, iskold blanding af ethyl-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrol i -dinacetat (2 g, 10,7 mmol) og vandfrit aluminiumchlorid (0,2 g, 1,5 mmol) i 50 ml tør ethyl ether blev der sat en etheropløsning af diazomethan (50 ml, 30 mmol). Blandingen blev omrørt natten over, filtreret og inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i methanol 15 (50 ml), og opløsningen blev mættet med gasformig ammoniak og overladt til henstand natten over. Inddampning til tørhed og krystallisation (actone) gav 1,1 g (60%) af ovennævnte forbindelse, smeltepunkt 104-105°C.

20 Eksempel 9 4-ΑΠvioxv-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Til en omrørt opløsning af 4-hydroxy-2-oxo-l-pyrrol idi nethyl acetat 25 (16 g, 85 mmol) og allylbromid (67,5 ml, 780 mmol) i HMPA (240 ml) blev der portionsvis sat natriumhydrid (4,14 g, 86 mmol, 50% olie-dispersion). Blandingen blev omrørt natten over, fortyndet med 0,1 N HC1 (500 ml) og blev ekstraheret med ethyl ether. De forenede organiske lag blev vasket med vand, tørret med Na2S04 og inddampet i 30 vakuum. Remanensen blev opløst i methanol (100 ml), og opløsningen blev mættet med gasformig ammoniak og overladt til henstand natten over. Inddampning til tørhed og kromatografering af remanensen (Si02-ethylacetat) gav 3,3 g (20%) af ovennævnte forbindelse; smeltepunkt 97-98°C.

35

Claims

1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af pyrrolidin-2-onderivater med formlen: , I .R1 (CH2)n-COf< 2 K 10 hvor R betegner hydrogen, et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, alkenyl eller alkynyl indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, R1 og 2 15. er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen eller et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n er 0, 1 eller 2, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: HO COOR* 20 ! (CHJ -COOR· z n 25 hvor R' betegner et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n har den ovenfor angivne betydning, opvarmes i et aprot opløsningsmiddel i nærværelse af vand, og at den korresponderende decarboalkoxylerede forbindelse med formlen: 30 °τ~ι (CH2)n-COOR' hvor R' og n har den ovenfor angivne betydning, hydrogeneres med et komplekst hydrid i et aprot opløsningsmiddel, og at den således fremkomne korresponderende 4-hydroxyforbindelse: 35 DK 156055 B ΗΟπ \nA0 (CH0) -COOR' 5. n hvor R' og n har de ovenfor angivne betydninger, a) behandles med ammoniak eller mono- eller di substitueret amin 10 med formlen HNR1R2, hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og at, hvis dette ønskes, det korresponderende amid med formlen: 15 Η0π I -R1 (CH2>„-C01<r2 1 2 20 hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, omdannes på kendt måde til de korresponderende 4-derivater Λπ \ /^0

25 XNX (CH2)n-coN<;R2 hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 30 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller alkyl, 1 2 alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omdannes på kendt måde til det korresponderende 4-derivat med 35 formlen: R°° \nAo (CH2)n-COOR' DK 156055 B hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R' og n har de ovenfor angivne betydninger, og derpå behandles med ammoniak 12 i 5 eller mono- eller di substitueret amin med formlen HNR R , hvor R og 2 R har de ovenfor angivne betydninger, og eventuelt adskilles i optisk aktive enantiornerer, til opnåelse af det ønskede produkt. 10 15 20 25 30 35