DK146688B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazoliner-(2) - Google Patents

Description

i 146688

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede 2-phenylami-no-imidazoliner-(2) med den almene formel I

/C1 5 ,_/ N--

<§C‘^P

Cl Rx 1 10 CH^CH-CIL, hvori R^ betegner en methyl- eller ethylgruppe, eller deres syreadditionssalte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man

15 (a) omsætter en 2-phenylamino-imidazolin-(2) med den almene formel II

Cl __/ . N_

/q\—n—A

2° NVV _I „

H

hvori har den ovennævnte betydning, med et halogenid 25 med den almene formel III

Hal-CH2-CH=CH2 III

hvori Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, eller (b) omsætter et imidazolinderivat med den almene formel IV

30 /Cl

XI H IV

35 ch2-ch=ch2

eller dettes anion med et halogenid med den almene formel V

146688 2

Hal-R^ V

hvori Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og har den ovennævnte betydning, hvorefter man eventuelt overfører en opnået forbindelse 5 med formlen I i et syreadditionssalt heraf.

Omsætningen ifølge fremgangsmåde (a) foregår ved opvarmning af reaktanterne - fortrinsvis i nærværelse af et polært eller ikke-polært opløsningsmiddel - til temperaturer på 40 til 150°C.

10 De specielle reaktionsbetingelser afhænger i høj grad af reaktanternes reaktivitet. Det anbefales ved al-kyleringen af anvende halogenidet med den almene formel III i overskud og at udføre omsætningen i nærværelse af et syrebindende middel.

15 Også ved fremgangsmåde (b) kan man arbejde ved forhøjet temperatur, hensigtsmæssigt mellem 40 og 120°C.

Som opløsningsmidler kan der anvendes polære eller ikke-polære opløsningsmidler. Ved fremgangsmåde (b) overføres imidazolinderivaterne med den almene formel IV hensigts-2o mæssigt ved hjælp af basiske stoffer, som f.eks. natri-umhydrid, i anionerne, og disse omsættes med halogeni-derne med den almene formel V. Hertil egner sig indifferente opløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller dibuthylether.

25 Udgangsforbindelserne med formlerne II

og IV er kendte fra litteraturen (jfr. f.eks. belgisk patentskrift nr. 623.305 eller tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.457.979 eller Chem. Ber. 107, 2644 (1974) eller Liebigs Ann. Chem. 751, 159 (1971)). Forbindelser 30 med formlen III eller V kan fremstilles ved halogene-ring af de tilsvarende alkoholer.

De omhandlede 2-phenylamino-imidazoliner-(2) med den almene formel I kan på sædvanlig måde overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Til 35 146688 3 saltdannelse egnede syrer er f.eks. saltsyre, hydrogen-bromidsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, pro-pionsyre, smørsyre, capronsyre, valerianesyre, oxalsyre, 5 malonsyre,ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoe-syre, p-aminobenzbesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, methansulfonsyre og 8-chlortheo-phyllin.

10 De omhandlede forbindelser med den almene formel I og deres syreadditionssalte virker meget stærkt brady-cardisk og er derfor egnede til terapi af koronarlidelser. Indvirkningen på hjertefrekvensen undersøgtes på kaniner og på spinalrotter samt intakte, narkotiserede rotter.

15 Doseringen ligger på 0,1 til 80 mg, fortrinsvis 1 til 30 mg.

De omhandlede forbindelser,og til sammenligning de nærmest beslægtede kendte forbindelser med lignende virkning, undersøgtes for bradycardisk virkning på spinalrot-20 ter. Man bestemte D-^q/ som er den dosis, der ved intravenøs indgivning på spinalrotter ved kumulativ indgivnirg sænker hjertefrekvensen med 150 slag pr. minut. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel.

Forbindelse D150 m9/kg 25 A 1,8 B 1,45 C 2,5 D_7,0_ A = l-Methyl-2-[N-allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-30 imidazolin, (eksempel 1 i den foreliggende beskrivelse) .

B = l-Ethyl-2-[N-allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin, (eksempel 2 i den foreliggende beskrivelse) .

35 C = 2—[N-Allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin, (kendt fra dansk patentskrift nr. 129.581).

146688 4 D = 2-[N-(β-Methyl-allyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]- 2-imidazolin (kendt fra dansk patentskrift nr.

128.779).

Det fremgår tydeligt, at de her omhandlede for-5 bindeiser er de kendte forbindelser virkningsmæssigt overlegne.

Forbindelserne med formlen I og deres syreadditionssalte kan også anvendes sammen med andre aktive stoffer. Egnede galeniske administreringsformer er f.eks.

10 tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger eller pulvere, og til fremstilling heraf kan der anvendes de sædvanligvis benyttede galeniske hjælpestoffer, bærestoffer, sprængmidler eller smøremidler eller stoffer til opnåelse af en depotvirkning.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 l-Methyl-2-[N—allyl—N-(2,6-dichlorphenyl)amino]-2-imidazolin.

20

Cl

Cl CH CH3

II

CH2 30 Fremstilling efter fremgangsmåde (a): 4,9 g (0,02 mol) l-methyl-2-(2,6-dichlorphenyl-imino)imidazolidin opvarmes sammen med 2,1 ml allylbro-mid (125%) og 2,7 g soda i 25 ml ethanol i 5,5 timer under omrøring og tilbagesvaling. Reaktionsblandingen fil- 35 treres, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Den tilbageblevne remanens opløstes i fortyndet, ca. 1 t) 146688 5 saltsyre, og den saltsure opløsning ekstraheres xned ether (etherekstrakterne bortkastes). Ved stigende pH-værdier foretages der derpå fraktioneret ekstraktion med ether (fraktioneret alkalisering ved hjælp af 2 N natriumhydro-5 xidopløsning. På denne måde opnår man ca. 10 etherfrektioner. De tyndtlagschromatografisk ensartede ekstrakter hældes sammen og tørres over MgSO^, og etheren afdampes i vakuum. Som remanens opnås l-methyl-2-[N-allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)amino]-2-imidazolin som en olie, der 10 efter nogen tids forløb krystalliserer fuldstændigt.

Udbytte: 2,3 g (svarende til 40,5% af det teoretiske).

Smp.: 59-61°C.

Fremstilling efter fremgangsmåde (b): 2,7 g (0,01 mol) 2-[N-allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-15 amino]-2-imidazolin opvarmes sammen med 0,44 g 55%'s na-triumhydriddispersion i 25 ml absolut tetrahydrofuran i 5,5 timer under omrøring og tilbagesvaling. Man lader blandingen henstå ved stuetemperatur natten over og tilsætter reaktionsblandingen 1 ml methyliodid (ca. 160%).

20 Derpå opvarmer man i 2 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning til tørhed i vakuum opløses remanensen i fortyndet, ca. 1 N saltsyre, og den saltsure opløsning ekstraheres flere gange med ether (etherekstrakterne bortkastes). Ved stigende pH-værdier foretages der frak-25 tioneret ekstraktion med ether (fraktioneret alkalisering med 2 N NaOH). De ens fraktioner (kontrol ved hjælp af tyndtlagschromatogram) hældes sammen og tørres over MgS04, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Den først olieagtige remanens krystalliserer fuldstændigt efter 30 kort tids forløb.

Udbytte: 0,65 g (svarende til 23,0% af det teoretiske).

Smp.: 59-61°C.

Identiteten mellem det efter henholdsvis (a) og (b) fremstillede imidazolin fremgik af tyndtlagschroma-35 togram, infrarødt, kernemagnetisk resonans- og massespektrum.

Claims (3)

146688 Eksempel 2 l-Ethyl-2-[N-allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)amino]-2-imid-azolin. Denne forbindelse fremstilles efter fremgangsmå-5 de (a) på analog måde som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen omdannes til hydrobromidet. Udbytte: 53,4% af det teoretiske. Smp. af hydrobromidet: 178°C.

10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af substi tuerede 2-phenylamino-imidazoliner-(2) med den almene formel I - -sf-q , Cl Rl ch2-ch=ch2 20 hvori R^ betegner en methyl- eller ethylgruppe, eller deres syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en 2-phenylamino-imidazolin-(2) med den almene formel II

25 Cl ^C1 R- 30 Α ' H hvori R^ har den ovennævnte betydning, med et halogenid med den almene formel III Hal-CH2-CH=CH2 III 35 hvori Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, eller (b) omsætter et imidazolinderivat med den almene formel IV