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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen aromatischer Sulfonamide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen aromatischer
Sulfonamide, welche der allgemeinen Formel
entsprechen. In dieser allgemeinen Formel bedeutet R ein fünfgliedriges heterocyclisches
Ringsystem mit 3 Heteroatomen, von denen wenigstens eines ein Stickstoffatom ist,
und X Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest.
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Man gelangt zu diesen Verbindungen in technisch einfacher Weise, indem
man entweder aromatische Sulfosäuren der allgemeinen Formel
bzw. deren reaktionsfähige Sulfosäureabkörnmlinge auf Aminoverbindungen der allgemeinen
Formel NHX-R oder indem man aromatische Sulfosäureamide der allgemeinen Formel
bzw. deren Alkaliverbindungen auf Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal
- R zur Einwirkung bringt. In diesen allgemeinen Formeln bedeutet
G
eine Aminogruppe oder einen Substituenten, der in eine Aminogruppe überführbar ist,
und Hal ein Halogenatom, während die übrigen Radikale die oben angegebene Bedeutung
besitzen.
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Man hat bereits 4-Aminobenzolsulfamid hergestellt und dessen Heilwirkung
bei bakteriellen Infektionen beschrieben. Ferner hat man auch schon das 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-aminopyridin
hergestellt, dessen Heilwirkung bei bakteriellen Infektionen ebenfalls bekannt ist.
Gegenüber diesen bekannten Verbindungen stellen die erfindungsgemäßen Sulfonamidabkömmlinge
eine wesentliche Verbesserung dar sowohl hinsichtlich Verträglichkeit als auch hinsichtlich
Intensität und Breite der Wirkung.
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Als bekannte Substituenten (G), die nach üblichen Methoden in Aminogruppen
übergeführt werden können, sind beispielsweise zu nennen: die Acylamino-, Azomethin-,
Säureamid- und Säurehydrazidgruppe, weiterhin die Nitro-, NTitroso- und Hydroxylaminogruppe,
die Azo-, Azoxy- und Hydrazogruppe sowie Halogen. Von diesen Gruppen können die
Acylamino-und Azomethingruppe durch Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden,
die Säureamid- und Säurehydrazidgruppe durch Hofmannschen oder Curtiusschen Abbau,
während die 1Nitro-, Nitroso-, Hydroxylamino-, Azo-, Azoxy- oder Hydrazogruppe durch
Reduktion in die Aminogruppe übergeführt wird. Endlich kann das Halogen durch Behandlung
mit Ammoniak unter Druck in eine Aminogruppe umgewandelt werden.
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Als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Umsetzungen kommen beispielsweise
die folgenden Sulfosäuren, insbesondere in Form ihrer Halogenide oder Arylester
bzw. im Falle der zweiten Ausführungsform des Verfahrens in Form ihrer Amide bzw.
deren Alkaliverbindungen in Betracht: 4-Amino-benzolsulfosäure, 4-Methylamino-benzolsulfosäure,
4-Acetylamino-benzol-sulfosäure, 4-Benzoylamino-benzolsulfosäure, 4-Nitrobenzol-sulfosäure,
4-Sulfonamino-2',4'-diaminoi,i'-azobenzol u. dgl.
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Die Sulfosäuren, insbesondere ihre Halogenide oder ihre Amide, werden
erfindungsgemäß mit Amino- bzw. Halogenderivaten solcher fünfgliedriger heterocyclischer
Ringsysteme umgesetzt, die im heterocyclischen Ring 3 Heteroatome und davon wenigstens
i Stickstoffatom enthalten.
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Heterocyclische Verbindungen, die für diese Umsetzungen in Betracht
kommen, sind beispielsweise folgende: 2-Amino-i,3,4-triazol, 2,5-Diamino-i,3,4-triazol,
i-Phenyl-5-amino-i,2,3-triazol, 2-Amino-thiadiazol, 2,5-Diamino-thiadiazol, 2-Methyl-amino-thiadiazol,
2-Amino-5-äthylthiadiazol, 2-Amino-5-alkoxymethyl-thiadiazole, 2-Aminooxdiazol oder
2Amino-4-phenyl-oxdiazol-i,3,4-on-5.
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In entsprechender Weise wendet man gemäß der zweiten Ausführungsform
des Verfahrens die Halogenverbindungen an, z. B. 2-Brom-thiadiazol usw.
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Die Umsetzung der aromatischen Sulfosäuren, insbesondere ihrer Halogenide
der allgemeinen Formel
von denen in erster Linie die Chloride praktisches Interesse haben, mit Aminoderivaten
heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel N H X - R erfolgt nach an sich
bekannten Methoden. Man kann bei dieser Umsetzung erforderlichenfalls Kondensationsmittel.
z. B. säurebindende Mittel, und ?oder Katalysatoren mitverwenden. Ferner kann man
gegebenenfalls Lösungs- und Verdünnungsmittel anwenden. Die Aufarbeitung der Kondensationsprodukte
erfolgt ebenfalls in üblicher Weise.
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Die Umsetzung zwischen den Alkalisalzen der aromatischen Sulfosäureamide
der allgemeinen Formel
und Halogenderivaten heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel Hal -
R erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden. Auch hier können Kondensationsmittel
und/oder Katalysatoren bzw. Lösungs- oder Verdünnungsmittel angewendet «-erden.
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Nach Durchführung der Kondensation erfolgt, sofern die Aminogruppe
noch nicht vorhanden ist, die Bildung dieser Gruppe aus den zur Bildung der Aminogruppe
geeigneten Substituenten nach einer der oben angegebenen, an sich bekannten :'Methoden.
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Sulfonamidabkömmlinge, die nach diesem Verfahren erhalten werden,
sind beispielsweise das 2-(4' Aminobenzolsulfon)-amino-5-methyl-thiadiazol, 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-amino-S-methyl-oxdiazol
u. dgl.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Abkömmlinge cyclischer Sulfonamide
stellen chemisch hochwirksame Mittel zur Bekämpfung von Bakterien und sonstigen
Parasiten, insbesondere zur Bekämpfung von Strepto-, Gono- und Pneumokokkeninfektionen
sowie des Gasbrandes u. a. durch Anaerobier hervorgerufenen Infektionen im menschlichen
bzw. tierischen Körper dar. Beispiel i 25 Gewichtsteile 2-Aminothiadiazol werden
fein gepulvert und in ioo Volumteilen warmem Pyridin suspendiert. Unter Rühren trägt
man portionsweise 58 Gewichtsteile 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid ein, wobei unter
spontaner Erwärmung alles rasch in Lösung geht. Das Reaktionsprodukt wird noch 1/2
Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und dann 3 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Man verdünnt mit iooo Volumteilen Wasser, trennt von geringen Mengen harziger Anteile
ab und säuert mit konzentrierter Salzsäure an, wobei das Kupplungsprodukt als rasch
kristallisierendes Öl ausfällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält
man 46 Gewichtsteile des 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfon)-amino-thiadiazols, das nach
dem Umkristallisieren aus Eisessig-Essigsäureanhydrid bei 196 bis 198°C unter Zersetzung
schmilzt.
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26 Gewichtsteile der genannten Acetylverbindung werden mit einer Lösung
von 16 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in Zoo Volumteilen Wasser i Stunde unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Erkalten neutralisiert man mit verdünnter Salzsäure, wobei
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Gewichtsteile des 2-Sulfanilaminothiadiazols von der Formel
in sternförmig angeordneten breiten Nadeln auskristallisieren. Nach dem Umkristallisieren
ausWasser schmilzt der Körper bei 218,5 bis 2i9' C (unkorrigiert) unter Zersetzung.
Diese Verbindung hat sich unter anderem als sehr wirksam bei der Bekämpfung von
Pneumokokkeninfektionen erwiesen. Beispiel 2 58 Gewichtsteile 2-Amino-5-methylthiadiazol
und i20 Gewichtsteile 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden in iooo Volumteilen
Aceton unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man gibt dann portionsweise ioo Volumteile
Pyridin zu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Acetons
im Dampfbad wird der sirupöse Rückstand mit ioo Volumteilen 2 n-Salzsäure angerührt,
worauf alsbald Kristallisation einsetzt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser
erhält man i08 Gewichtsteile des 2- (4'-Acetylaminobenzolsulfon) -amino-5-methylthiadiazols
als weißes kristallines Pulver, welches bei 225°C unter Zersetzung schmilzt.
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14 Gewichtsteile der rohen Acetylverbindung werden mit ioo Gewichtsteilen
2 n-Natronlauge i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren von flockigen
Verunreinigungen wird mit 2 n-Schwefelsäure neutralisiert, wobei das 2-Sulfanilamino-5-methylthiadiazol
in glänzenden dünnen Blättchen auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen
mit Wasser erhält man ii Gewichtsteile 2-Sulfanilamino-5-methylthiadiazol vom Schmelzpunkt
204 bis 205°C und der Formel
Zu dem gleichen Körper kommt man, wenn man 2-Amino-5-methylthiadiazol mit 4-Nitrobenzolsulfochlorid
kuppelt, wobei das 2-F4'-Nitrobenzolsulfon]-amino-5-methylthiadiazol vom Schmelzpunkt
224 bis 226'C entsteht. Durch Reduktion der Nitrogruppe dieser Verbindung, die gleich
anderen ähnlich konstituierten Nitroverbindungen dieser Reihe gegen Gasbrand wirksam
ist, erhält man daraus nach bekannten Methoden das obengenannte Sulfanilamidvom
Schmelzpunkt 204 bis 205'C in vorzüglicher Ausbeute. Diese Verbindung ist
zur Bekämpfung septischer Allgemeininfektionen geeignet.
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Beispiel 3 6,5 Gewichtsteile 2-Amino-5-äthylthiadiazol, das analog
der entsprechenden Methylverbindung aus Thiosemicarbazid und Propionylchlorid leicht
herzustellen ist, und 12 Gewichtsteile 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden mit
einer Mischung aus ioo Gewichtsteilen Aceton und io Gewichtsteilen Pyridin mehrere
Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert dann das Lösungsmittel auf dem Dampfbad
soweit als möglich ab und verrührt den sirupösen Rückstand mit ioo Gewichtsteilen
2 n-Salzsäure, wobei das 2-(4'- Acetylamino - benzolsulfon)- amino- 5 -äthylthiadiazol
kristallinisch ausfällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man ii
Gewichtsteile eines fast weißen Kristallpulvers, das ohne weitere Reinigung in ioo
Gewichtsteilen 2 n-Natronlauge gelöst wird. Die Lösung wird i Stunde unter Rückfluß
erhitzt und mit Tierkohle entfärbt und das Filtrat nach dem Erkalten mit verdünnter
Schwefelsäure neutralisiert, wobei das 2-Sulfanilamino-5-äthylthiadiazol-(i,3,4)
auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man die Verbindung
in einer Ausbeute von 8 bis 9 Gewichtsteilen. Die erhaltene Verbindung zeigt nach
der Reinigung den Schmelzpunkt 184 bis 185'C und besitzt sehr gute Wirksamkeit bei
Gonokokkeninfektionen.
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In gleicher Weise kann man aus Trimethylessigsäurechlorid und Thiosemicarbazid
das 2-Amino-5-tert.-butylthiadiazol gewinnen und mit Acetylsulfanilsäurechlorid
zum 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-amino-5-tert.-butylthiadiazol-(i,3,4) kondensieren.
. Desgleichen erhält man aus Laurinsäurechlorid und Thiosemicarbazid das 2-Amino-5-undecyl-thiadiazol,
das bei der Kupplung mit Acetylsulfanilsäurechlorid das 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-amino-5-undecylthiadiazol-(i,3,4)
ergibt. Beispiel 4 17,1 Gewichtsteile 2-Amino-5-isopentylthiadiazol, welches durch
Kondensation aus Diäthylessigsäurechlorid und Thiosemicarbazid erhältlich ist und
den Schmelzpunkt 158 bis i59' C besitzt, und 22 Gewichtsteile 4-Nitrobenzolsulfochlorid
werden in i50 Volumteilen Aceton unter Zusatz von 5o Volumteilen wasserfreiem Pyridin
i Stunde unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Aceton auf dem Dampfbad ab
und nimmt den Rückstand mit 35o Volumteilen i n-Salzsäure auf. Das zunächst ausfallende
braune Öl kristallisiert über Nacht größtenteils. Die Mutterlauge wird abdekantiert
und der Rückstand in ioo Volumteilen Methanol heiß gelöst, mit Tierkohle behandelt
und filtriert. Beim Erkalten kristallisiert das 2-(4'-Nitrobenzolsulfon)-amino-5-isopentylthiadiazol
in Nadeln aus. Zur Reinigung wird das Rohprodukt aus Methanol oder Eisessig umkristallisiert,
wobei man es in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt i(>o°C erhält. Das Produkt entspricht
der Formel
Durch Reduktion nach bekannten Methoden erhält man daraus das 2-Sulfanilamino-5-isopentylthiadiazol.
Diese Verbindung besitzt eine sehr gute Wirksamkeit bei bakteriellen Infektionen,
die durch Pneumokokken hervorgerufen sind.
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Denselben Körper kann man auch durch Kondensation von Acetylsulfanilsäurechlorid
mit 2-Amino-
5-isopentylthiadiazol und anschließende verseifende
Abspaltung der Acetylgruppe gewinnen.
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Beispiel 5 7,5 Gewichtsteile 2-Amino-5-äthoxymethyl-thiadiazol und
i2 Gewichteile Acetylsulfanilsäurechlorid werden unter Erwärmen in 2o Volumteilen
Aceton unter Zugabe von 2o Volumteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird i Stunde
unter Rückf=uß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Aceton abdestilliert
und der Rückstand eine halbe Stunde auf dem Dampfbad in offener Schale erwärmt.
Beim Verdünnen mit 5oo Volumteilen Wasser und Ansäuern mit 2 n-Salzsäure fällt das
Kondensationsprodukt in Form eines Öls aus, das nach dem Animpfen sofort durchkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des Rohproduktes liegt bei 183 bis 185°C.
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4 Gewichtsteile des erhaltenen Kondensationsproduktes werden zur Abspaltung
des Acetylrestes mit =5 Volumteilen ?,n-Natronlauge auf dem Dampfbad erwärmt. Nach
dem Erkalten wird vorsichtig angesäuert, wobei das zunächst ölig ausfallendeVerseifungsprodukt
spontan kristallisiert. Zur Reinigung wird das Produkt nochmals in verdünnter Natronlauge
gelöst und vorsichtig mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Man erhält ein gut kristallisiertes
Kondensationsprodukt mit dem Schmelzpunkt 165 bis 166°C von der Formel
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-5-äthoxymethyl-thiadiazol wird durch Umsetzung
von Äthoxyacetylchlorid mit Thiosemicarbazid durch Erwärmen auf dem Wasserbad in
glatter Reaktion erhalten. An Stelle des Äthoxyacetylchloridskann man auch Halogenide
anderer Sauerstoff in Form von Äther oder Hydroxylgruppen enthaltender Carbonsäuren,
z. B. Isopropyl-oxyessigsäure, Brenzschleimsäure, Mandelsäure u. dgl., verwenden,
die zur Bildung von Thiadiazolen aus Thiosemicarbazid unter Ringschluß befähigt
sind. Man erhält in 5-Stellung substituierte 2-Aminothiadiazole, die ebenfalls durch
Umsetzung mit Acetylsulfanilsäurechlorid und anschließende Verseifung in entsprechende
Sulfanilsäureabkömmlinge umgewandelt werden können. Beispiel 6 58 Gewichtsteile
5-Methyl-2-aminooxdiazol werden in 8oo Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert
und portionsweise mit 16o Gewichtsteilen Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Unter
leichter Rotfärbung und Erwärmung geht bald alles in Lösung. Nach =2stündigem Stehen
bei =5 bis 2o' C erwärmt man noch i Stunde auf dem Dampfbad und destilliert dann
das Pyridin im Vakuum möglichst weitgehend ab. Der sirupöse Rückstand wird in iooo
Gewichtsteilen Wasser aufgenommen und mit 2 n-Salzsäure kongosauer gemacht, wobei
das 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfon)-amino-5-methyloxdiazol als kristallines gelbes
Pulver ausfällt, das abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen wird. Die Ausbeute
beträgt 142 Gewichtsteile.
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14o Gewichtsteile der so erhaltenenAcetylverbindung werden mit iooo
Gewichtsteilen einer 2 n-Natronlauge 1 i/2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach
dem Erkalten wird mit 2 n-Salzsäure auf pg 3 bis 4. eingestellt und im Eisschrank
mehrere Tage kristallisieren gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt
und von anhaftenden öligen Anteilen durch mehrfaches Umlösen aus der 5ofachen Menge
Wasser befreit. Man erhält so das 2-(p-Aminobenzolsulfamino)-5-methyloxdiazol in
weißen, derben Kristallen, die bei 168 bis 169'C schmelzen. Beispiel 7 =i Gewichtsteile
4-Nitrobenzolsulfochlorid werden in 4o Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin gelöst.
In die klare schwachgelbe Lösung trägt man sodann portionsweise 4,2 Gewicbtsteile
feingepulvertes 2-Aminotriazol-(i,3,4) ein, wobei die Base unter Erwärmen auf 40°C
in Lösung geht. Unmittelbar danach setzt bereits Kristallisation des Produktes ein.
Man erwärmt noch 11/2 Stunden auf dem Dampfbad, läßt abkühlen und verdünnt mit ioo
Volumteilen Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und bei 6o' C getrocknet. Man erhält so =i Gewichtsteile des 2-(4'-Nitrobenzolsulfon)-wninotriazols-(i,3,4).
Zur Reinigung wird die Verbindung aus 5o°/oigem Eisessig oder aus wäßrigem Pyridin
umkristallisiert, wobei man den Körper in glänzenden Blättchen vom Schmelzpunkt
205 bis 2o6' C (und Zersetzung) erhält.
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Durch Reduktion der Nitrogruppe nach bekannten Methoden erhält man
daraus das 2-Sulfanüaminotriazol-i,3,4 von der Formel