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Verfahren zur Herstellung von im Ring A aromatischen Verbindungen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe In den Patenten 744 995, 722 943, 751
739, 900 342, 889 442 sind Verfahren beschrieben, nach denen es gelingt, im Ring
A monohalogenierte oder polyhalogenierte Steroidketone-3 oder im Ring A polyhalogenierte
Steroidalkohole-3 mit mindestens einem Halogenatom am Kohlenstoffatom 2 durch Halogenwasserstoffabspaltung
in im Ring A ungesättigte Verbindungen und diese dann durch thermische Behandlung
in aromatische Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe überzuführen.
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Bei der Halogenwasserstoffabspaltung mittels Salzen organischer Säuren
werden zum Teil unmittelbar Doppelbindungen im Ring A des verwendeten Steroids erzeugt,
zum Teil wird Halogen durch den betreffenden Säurerest substituiert und dieser darauf
durch thermische Behandlung ebenfalls unter Doppelbindungsbildung abgespalten. In
den genannten Patenten ist gleichfalls beschrieben, daß es nicht erforderlich ist,
die Zwischenprodukte der Reaktion abzutrennen, man kann vielmehr die Reaktionsbedingungen
so wählen, daß als Endprodukte unmittelbar aromatisierte Verbindungen erhalten werden.
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Es wurde nun gefunden, daß die thermische Abspaltung von im Ring A
des Steroidringsystems vorhandenen Ester- oder Äther- bzw. Säure- oder Alkylresten
unter Doppelbindungsbildung ganz besonders leicht bei solchen Ausgangsmaterialien
vor sich geht, in denen die abzuspaltenden Gruppen ein hohes Molekulargewicht und
bzw. oder eine zur Salzbildung befähigte Gruppe besitzen.
Derartige
zur Abspaltung unter Doppelbindungsbildung besonders befähigte Gruppen sind z. B.
die Acylreste von folgenden organischen Säuren: Palmitin-, Stearin-, Cerotin- und
Ölsäure oder von anderen höheren Fettsäuren, ferner von Naphthoesäuren sowie Naphthalin-,
Phenanthren-, Anthracen- und Antrachinoncarbonsäuren oder anderen hochmolekularen
aromatischen Carbonsäuren, schließlich von Gallensäuren und Cholancarbonsäuren,
Xanthogensäuren, Toluolsulfonsäuren u. dgl. oder von ähnlichen organischen Säuren
aller Art. Ferner sind geeignet: Triphenylmethylcarbinol, Triphenyhnethyl-Kalium,
-Natrium und -Lithium und andere höhermolekulare, mit Halogen reagierende Verbindungen.
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Enthalten die Ester-, Äther- oder Alkylreste u. dgl. nach ihrem Eintritt
in das Steroidmolekül noch eine freie, salzbildende Gruppe, z. B. eine Carboxyl-
oder eine Sulfonsäuregruppe, so kann man diese sauren Verbindungen auch in Gestalt
ihrer Ester oder Salze zur Doppelbindungserzeugung im Ring A der Steroide verwenden.
Besonders zweckmäßig hat sich die Verwendung der Salze, z. B. der Alkali-, Erdalkali-oder
Schwermetallsalze, erwiesen, da die anorganischen Salze in den überwiegenden Fällen
außerordentlich schwer flüchtig sind, so daß z. B. bei der thermischen Zersetzung
im Vakuum im wesentlichen nur der Steroidanteil überdestilliert.
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Verwendet man Salze von halbseitig mit Steroidalkoholen veresterten
mehrbasischen Säuren, so ist es wegen der Schwerflüchtigkeit solcher Verbindungen
nicht erforderlich, daß der mehrbasische Säureanteil ein hohes Molekulargewicht
besitzt. In diesem Falle sind auch niedermolekulare Säuren, z. B. Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Phthalsäure oder andere Polycarbonsäuren, geeignet.
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Als Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren bedient man sich nicht
nur der Mono- und polyhalogenierten Ketone der Sterinreihe, sondern auch derjenigen
der Pregnan- und Androstanreihe. Man kann auch die im Ring A mono- und polyhalogenierten
3-Oxocholansäuren oder ihre niederen Homologen, Gallensäuren und ganz allgemein
alle Ketone verwenden, die ein Cyclopentanopolyhydrophenanthrenringsystem mit einer
Methylgruppe am Kohlenstoffatom ro, eine Ketogruppe oder Alkoholgruppe am Kohlenstoffatom
3 und mindestens ein Halogenatom am Kohlenstoffatom 2 aufweisen.
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Die Darstellung der als Ausgangsstoffe in Frage kommenden 2-Ester-,
2-Äther-, 2-Alkyl- und ähnlichen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise,
z. B. durch Behandlung der entsprechenden 2-Halogenverbindungen mit Salzen der Säuren,
wie Kalium- oder Silbersalzen u. dgl., zweckmäßig in Gegenwart organischer Lösungsmittel
und bei Temperaturen, die nicht zu einer Aromatisierung des Ringes A führen.
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Die Aromatisierung der genannten Ausgangsstoffe erfolgt zweckmäßig
durch thermische Behandlung, z. B. durch Erhitzen auf höhere Temperatur, wie 25o
bis 300° und darüber. Das Erhitzen wird vorteilhaft in Gegenwart von hochsiedenden
Lösungsmitteln, gegebenenfalls auch unter Druck und in einer Atmosphäre indifferenter
Gase, wie Stickstoff und anderer, durchgeführt. Um die besten Aromatisierungswirkungen
herauszufinden, geht man zweckmäßig so vor, daß man die Reaktion in einer geschlossenen
Apparatur unter Kohlensäure durchführt und durch langsames Steigern der Temperatur
diejenige Temperatur feststellt, bei der sich in der angeschlossenen Glasbürette
über 5o°/oiger Kalilauge Methangas ansammelt. Es ist zweckmäßig, diese Temperatur
während der ganzen Reaktionsdauer einzuhalten, um unnötiges Überhitzen und damit
Zersetzung der Ausgangs- und Reaktionsprodukte zu vermeiden. Das Ende der Reaktion
ist sofort am Aufhören der Methanentwicklung zu erkennen. Je nach den Ausgangsmaterialien
kann die Höhe der Temperatur und auch die Erhitzungsdauer sehr verschieden sein..
So kann die Reaktionsdauer wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.
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Man kann die Methanabspaltung auch noch beschleunigen, indem man das
Reaktionsgemisch bei der thermischen Zersetzung der Einwirkung aktiver Strahlen,
z. B. ultravioletter Strahlen oder von Ultrakurzwellen u. dgl. oder von Ultraschallwellen,
aussetzt.
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Es ist nicht erforderlich, die einen abspaltbaren Substituenten enthaltenden
Ausgangsmaterialien bei ihrer Herstellung in Substanz zu gewinnen und dann weiter
zu aromatisieren. Man kann vielmehr auch bereits die Herstellungsbedingungen so
leiten, daß gleichzeitig ohne Gewinnung der Zwischenprodukte eine Aromatisierung
eintritt; dies ist z. B. der Fall, wenn die Reaktionstemperatur 25o° und darüber
beträgt.
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Verwendet man solche Verbindungen als Ausgangsmaterialien, die am
Kohlenstoffatom 17 noch eine Seitenkette besitzen, so ist es zur Umwandlung der
erhaltenen aromatischen Verbindungen in follikelhormonartige Stoffe erforderlich,
nach Entfernung des Methyls vom Kohlenstoffatom ro diese Seitenkette abzuspalten,
gegebenenfalls nach Absättigung einer etwa vorhandenen olefinischen Doppelbindung
im Ring B. Dies kann in der Weise erfolgen, daß man die erhaltenen aromatischen
Verbindungen der Oxydation zweckmäßig mit Chromsäure unterwirft. Es ist dabei, wie
erwähnt, vorteilhaft, gegebenenfalls vorhandene olefinischeDoppelbindungen durch
Wasserstoffanlagerung abzusättigen bzw. intermediär z. B. durch Anlagerung von Halogen
oder Halogenwasserstoff vor dem Angriff des' Oxydationsmittels zu schützen. Die
Seitenkette in aromatischen Cholencarbonsäuren- und ähnlichen Säuren kann man auch
durch Abbau ihrer Ester über die Grignardverbindungen nach Wieland oder über die
Säureamide nach Curtius, Hofmann oder in anderer geeigneter Art und Weise abspalten.
Man kann aber auch die Seitenkette als solche unter Bildung einer Doppelbindung
im Cyklopentano-Ring des Sterinringsystems, z. B. durch thermische Behandlung, gegebenenfalls
in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, abspalten und die entstandene ungesättigte
Verbindung nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Wasseranlagerung, Sauerstoffanlagerung
u. dgl., in ein gesättigtes Keton oder einen gesättigten Alkohol umwandeln.
Die
Reaktionsbedingungen bei der Aromatisierung können naturgemäß in verschiedener Richtung
geändert werden. So kann man die Aromatisierungsreaktion ganz allgemein in Gegenwart
solcher Mittel durchführen, die als sogenannte Methyl-Akzeptoren zu dienen vermögen.
Die Reaktion geht hierbei so vor sich, daß von den eine io-Methylgruppe enthaltenden
Steroiden die io-Methylgruppe bei der thermischen Behandlung losgelöst und von einem
als Methyl-Akzeptor dienenden, naturgemäß im Überschuß vorhandenen Stoff aufgenommen,
dagegen die am Kohlenstoffatom io des Steroidringsystems frei gewordene Valenz mit
Wasserstoff besetzt wird. Die Besetzung der am Kohlenstoffatom io des Steroidringsystems
Bei Verwendung von solchen Ausgangsmaterialien, die z. B. noch restliches, schwer
entfernbares Halogen enthalten oder in denen eine 3-Ketogruppe durch eine 3-Enol-halogenidgruppe
ersetzt ist, führt man die Aromatisierungsreaktion gegebenenfalls in Gegenwart von
mit Halogenwasserstoff reagierenden Salzen organischer Säuren, z. B. Natriumacetat,
Kaliumbenzoat u. dgl., aus.
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Man kann die gewünschte Aromatisierung auch z. B. durch Einwirkung
von überhitztem Wasserdampf oder Quecksilberdampf von etwa 3oo° bewirken.
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In manchen Fällen ist es empfehlenswert, die feingepulverte bzw. in
einem geeigneten hochsiedenden Medium gelöste Substanz in auf etwa 3oo bis 35o°
erhitzte Flüssigkeiten oder Schmelzen organischer bzw. anorganischer Stoffe einzurühren
bzw. einzutropfen. Hierdurch soll unter anderem bewirkt werden, daß der zu aromatisierende
Stoff plötzlich auf die zur Methylabspaltung erforderliche Temperatur erhitzt wird,
so daß die Aromatisierungsreaktion quantitativ gegenüber anderen Reaktionen, wie
Doppelbindungsverschiebungen, die schon bei niedrigerer Temperatur. stattfinden
können, in den Vordergrund treten kann.
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Schließlich kann man die Aromatisierungsreaktion auch in Anwesenheit
von Katalysatoren, die die Methanabspaltung befördern, z. B. Metallen, wie Palladium,
Platin, Nickel, Kupfer u. dgl., Metalloiden, wie z. B. Selen, Schwefel, Oxyden,
z. B. Siliciumoxyd, Aluminiumoxyd u. dgl., Borsäureanhydrid oder anderen Verbindungen,
die Bor enthalten, vornehmen. Auch das Erhitzen der Ausgangsmaterialien in Gegenwart
von Schwermetallsalzen führt zum Ziel.
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Die Abtrennung der verschiedenen Reaktionszwischen- und Endprodukte
aus dem Reaktionsgemisch kann nicht nur durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln
und Verdampfen derselben oder durch Ausfällung der Verbindungen aus ihren Lösungen
mit Wasser oder anderen organischen Lösungsmitteln, in nach Abspaltung des Methyls
frei gewordenen Valenz durch Wasserstoff kann entweder durch den als Methyl-Akzeptor
dienenden Stoff selbst erfolgen, so daß es sich hier um einen direkten Austausch
von Methyl und Wasserstoff zwischen zwei Stoffen handelt, oder aber der Wasserstoff
wird von einem dritten anwesenden, als Wasserstoff-Donator geeigneten Stoff, z.
B. Cyclohexanol, geliefert.
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So ist es z. B. möglich, die Aromatisierungsreaktion in Gegenwart
von als Methyl-Akzeptor und gleichzeitig als Wasserstoff-Donator dienendem Wasserstoff
auszuführen, wobei die Reaktion unter schließlicher Umlagerung des gebildeten Cyclohexadienonderivates
folgenden Gang nehmen kann denen sie unlöslich sind, während Nebenprodukte und Verunreinigungen
darin gelöst bleiben, erfolgen; man kann vielmehr auch andere Verfahren benutzen,
z. B. bei den Ketonen von der Bildung unlöslicher oder schwerlöslicher Kondensationsprodukte,
wie mit typischen Ketonreagenzien, Semicarbazid u. dgl., Gebrauch machen.
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Die Reinigung der Zwischen- und Endprodukte kann man durch fraktionierte
und bzw. oder wiederholte Umkristallisation, Destillation oder Sublimation oder
auf andere Art und Weise durchführen.
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Der Gedanke, aus Verbindungen der Sterin- oder der Androstanreihe,
die zwei Doppelbindungen im Ring A besitzen, Verbindungen der Follikelhormonreihe
darzustellen, ist bereits früher erörtert worden (vgl. z. B. Helvetia chimica acta,
Bd. ig, S. 8o6 bis 8o8 und S. ggo, ferner Bd. ig, Abt. E, S. 98 ff .). Jedoch konnte
bisher kein Weg zur Lösung dieser Aufgabe gefunden werden.
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Die Schwierigkeit, die hier zu überwinden war, bestand hauptsächlich
in der Abspaltung der angulären Methylgruppe am Kohlenstoffatom io (vgl. Chemisches
Zentralblatt 1936, 1I, S. 33o5 bis 33o6). Wenn aber die Abspaltung dieser angulären
Methylgruppe gelegentlich gelang, so war bisher nicht beobachtet worden, daß gleichzeitig
der Ring A aromatisch wird. Aus der Arbeit von I n h o f f e n in Liebigs Annalen
der Chemie, Bd. 497, S. z3off., geht hervor, daß Stoffe der Oestranreihe auf diese
Weise bisher nicht erhalten werden konnten, ebenso aus der Arbeit im Journal of
the American Chemical Society, Bd. 58, S. 1503. Nur in den Naturwissenschaften,
Bd. 25, S. 125 bis 126, findet sich ein Hinweis, daß beim Dibrom-androstandion durch
Bromwasserstoffabspaltung und anschließende Erhitzung eine Methanabspaltung durchgeführt
werden konnte. Jedoch ist in dieser Veröffentlichung nicht davon die Rede, daß zunächst
ein Halogenatom durch einen höhermolekularen und bzw. oder salzbildenden Rest ersetzt
wird.
Beispiel i Ein Gemisch von 2 g 2-Brom-androstandion-3,17 und
2 g Kaliumpalmitat wird mit einer Mischung von 1o ccm Toluol und 2o ccm Butanol
unter RückfluB i Stunde bei 135' Badtemperatur gekocht. Dann wird die Lösung mit
Wasser versetzt und mit einem Äther-Petroläther-Gemisch ausgeschüttelt. Die Äther-Petroläther-Lösung
wird zunächst mit io°;r.iger Sodalösung und darauf mit Wasser gewaschen und schließlich
zur Trockne verdampft, zuletzt im Wasserstrahlvakuum. Hierbei wird der Palmitinsäureester
des 2-Oxy-androstandions-3,17 in Form eines farblosen, zähflüssigen Öles in einer
Ausbeute von 3 g erhalten, das ohne weiteres für die Aromatisierungsreaktion verwendet
werden kann.
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3 g des Palmitinsäureesters des 2-Oxy-androstandions-3,17 werden in
einem .Kolben im Kohlendioxydstrom 1/2 Stunde auf 33o bis 340' erhitzt, wobei sich
Palmitinsäure und 38 ccm Methan abspalten. Das Erhitzungsprodukt wird darauf mit
einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 50 ccm Alkohol 1/2 Stunde gekocht
und die Lösung weitere 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird
die alkalische Lösung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert
und das organische Material in Äther-Petroläther aufgenommen.
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Durch mehrfaches Waschen dieser Äther-Petroläther-Lösung mit 5°/oiger
Sodalösung und Wasser wird die Palmitinsäure entfernt. Nun werden die phenolischen
Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit 5°(,iger Kalilauge und einmaliges Nachwaschen
mit Wasser abgetrennt. Nach dem Ansäuern der vereinigten alkalischen Auszüge werden
die sauren Anteile wieder in Äther aufgenommen und der Äther nach dem Waschen verdampft.
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Das erhaltene Produkt wird im Hochvakuum bei 0,0004 mm Hg destilliert.
Bei ioo bis i2o' geht ein Destillat über, das im Allen-Doisy-Test mit 75 y unwirksam
ist; aus wenig Äther scheidet diese Fraktion Nadeln ab, die bei 115 bis 116' schmelzen.
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Das Hormonprodukt geht bei i5o bis i7o' über. Diese Fraktion stellt
ein helles Öl dar, das im Allen-Doisy-Test mit 75 y voll wirksam ist; die Grenzdosis
liegt bei etwa 5o y; Ausbeute 40 mg.
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In genau der gleichen Weise werden auch das 2-Brom-Cholestanon-3 und
dessen Enolacetat sowie das 2, 4-Dibromandrostandion-3,i7 bzw. -diol-3 i7 und das
2, 4-Dibrom-cholestanon-3 bzw. -o1-3 in die 2-Palmitinsäureester und diese in die
entsprechenden aromatischen Produkte übergeführt.
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An Stelle von Kaliumpalmitat kann man auch andere Alkalisalze sowie
Alkalisalze von anderen hochmolekularen organischen Säuren, wie der Stearin-, Öl-
und Cerotinsäure, der Naphthalin-, Naphthoe-, Anthracen-, Anthrachinon-carbonsäuren
und anderen mehr verwenden. Auch mehrbasische Säuren lassen sich mit dem gleichen
Erfolg verwenden.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 15 g Palmitinsäure und 15 g palmitinsaurem
Kalium wird auf 30o bis 310' erhitzt. In die kräftig gerührte Schmelze werden innerhalb
weniger Minuten 5 g 2-Brom-cholestanon-3 in kleinen Portionen eingetragen. Nach
dem Zugeben wird noch 1/2 Stunde auf 33o bis 34o' erhitzt. Die erkaltete Schmelze
wird mit Chloroform und wäßriger Pottaschelösungbehandelt, wobei die Palmitinsäure
und das Kaliumpalmitat entfernt werden. Die Chloroformlösung wird nach dem Waschen
zur Trockne verdampft und der Rückstand mit einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxyd
in ioo ccm Alkohol 2 Stunden gekocht und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach dem Verdünnen und Ansäuern wird zunächst das gesamte organische Material in
Äther übergeführt und nunmehr die phenolischen Anteile, wie bereits beschrieben,
mittels 5°/oiger Kalilauge ausgeschüttelt. Die nach dem Ansäuern der alkalischen
Lösung wieder mit Äther isolierten sauren Anteile werden schließlich im Hochvakuum
bei o, 0004 mm Hg destilliert. Nach Abtrennen einer bei no bis i2o' übergehenden
Fraktion, die noch restliche Palmitinsäure enthält, wird das aromatische Produkt
bei i7o bis 18o' destilliert; es wird als teilweise kristallisierendes Öl in einer
Ausbeute von go mg erhalten.
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In der gleichen Weise werden auch das Enol-acetat des 2-Brom-cholestanons-3,
das 2-Brom-androstandion-3,i7 sowie das 2, 4-Dibromcholestanon-3 bzw. -o1-3 und
das 2, 4-Dibrom-androstandion-3,i7 bzw. -diol-3,i7 in die entsprechenden aromatischen
Produkte übergeführt.
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Beispiel 3 10 g 2-Brom-cholestanon-3 und io g xanthogensaures Kalium
werden mit einer Mischung von 40 ccm Toluol und ioo ccm Butanol 45 Minuten bei 115'
und 45 Minuten bei 135' Badtemperatur unter RtUickfluß gekocht. Dann wird das Produkt
in Äther-Petroläther aufgenommen, die Lösung mit Soda und Wasser gewaschen und zur
Trockne verdampft, zuletzt im Vakuum.
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4,5 g des Xanthogensäureesters werden ohne weiteres im Kohlendioxydstrom
15 Minuten auf 28o bis 320'
erhitzt, wobei sich go ccm Methan abspalten. Das
Erhitzungsprodukt wird mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in ioo ccm Alkohol
i Stunde gekocht. Nach dem Verdünnen der alkalischen Lösung und Ansäuern wird das
organische Material in Äther aufgenommen und der Ätherlösung wie üblich die phenolischen
Anteile mittels 5°/oiger Kalilauge entzogen. Die nach dem Ansäuern der alkalischen
Lösung und Ausäthern wieder gewonnenen phenolischen Anteile werden nunmehr im Hochvakuum
bei 0,0004 mm Hg destilliert. Nach Abtrennen eines geringen, bei i2o' übergehenden
Destillats wird die Hauptmenge des aromatisierten Produktes bei 170 bis 18o' destilliert;
es werden ioo mg eines hellen Öles erhalten.
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In genau der gleichen Weise werden auch das Enolacetat des 2-Brom-cholestanon-3,
das 2-Brom-androstandion-3,17 sowie das 2, 4-Dibrom-cholestanon-3 bzw. -o1-3 und
das 2, 4-Dibrom-androstandion-3,i7 bzw. -diol-3,17 über die Xanthogensäureester
in die entsprechenden aromatischen Produkte übergeführt.