DE69334183T2

DE69334183T2 - Von cyclodextrinen stabilisierter radiopharmazeutischer reagenzsatz

Info

Publication number: DE69334183T2
Application number: DE69334183T
Authority: DE
Inventors: Mark A. St. Louis DEROSCH; Edward A. Maryland Heights DEUTSCH; Mary Marmion Maryland Heights DYSZLEWSKI; Dennis L. Florissant NOSCO
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1992-02-14
Filing date: 1993-02-09
Publication date: 2008-11-06
Anticipated expiration: 2013-02-10
Also published as: EP0625054A4; BG98971A; EP0625054B1; DE69334183D1; NO942899L; HU9402349D0; WO1993015765A1; CA2129755C; HUT74566A; EP0625054A1; FI943724A0; JPH07503960A; AU3662493A; IL104655A0; EP1690552A2; US5300280A; CA2129755A1; IL104655A; EP1690552A3; US6428768B1

Description

Hintergrund
Die vorliegende Erfindung betrifft die Stabilisierung von radiopharmazeutischen Präparationen und die Stabilisierung von Komponenten von radiopharmazeutischen Kits. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Stabilisierung von lyophilisierten Komponenten von radiopharmazeutischen Kits durch Zugabe eines zyklischen Oligosaccharids, eines modifizierten oder unmodifizierten Cyclodextrins, zu dem Kit.
Modifizierte Cyclodextrine sind bekanntermaßen nützlich zur Stabilisierung von Arzneimitteln. Beispielsweise beschreibt US Patent Nr. 4,727,064 an Pitha pharmazeutische Präparationen, die im Allgemeinen aus einem Arzneimittel mit einer im Wesentlichen geringen Wasserlöslichkeit und einem amorphen, wasserlöslichen Komplex von Cyclodextrin bestehen. Insbesondere beschreibt das Pitha Patent (1) ein Verfahren zur Überführung von Arzneimittelzusammensetzungen, die kristallin sind und eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen, zu intrinsisch amorphen Komplexen, die verbesserte pharmazeutische Eigenschaften aufweisen; und (2) das Verfahren, umfassend die Aufnahme von Mehrkomponentengemischen von Cyclodextrinderivaten in die Arzneimittelzusammensetzungen. Pitha weist darauf hin, dass ein wesentlicher Teil des Arzneimittelmoleküls in den hydrophoben Hohlraum des Cyclodextrinmoleküls passen sollte, und dass der gleiche Teil des Arzneimittelmoleküls hydrophob sein sollte, damit die Cyclodextrinderivate effektiv sind um das Auflösen der Arzneimittel zu unterstützen. Das Verfahren von Pitha betrifft am direktesten die Stabilisierung von Hormonzusammensetzungen, wie etwa Testosteron, Progesteron, und östrogene Arzneimittel.
Das Europäische Patent 149 197 an Brauns et al. betrifft ebenfalls Wege, um die Löslichkeit von Arzneimittelzusammensetzungen, die an sich gering wasserlöslich sind, zu erhöhen. Brauns et al. betrifft insbesondere pharmazeutische Präparationen, die derartige Arzneimittelzusammensetzungen und ein partiell verethertes beta-Cyclodextrin enthalten. Brauns et al. gibt ebenfalls an, dass medizinische Substanzen, die bei Überführung zu Einschlusskomplexen mit dem beta-Cyclodextrin die am meisten erhöhte Wasserlöslichkeit aufweisen, diejenigen sind, welche eine entsprechend passende Form haben, d. h. sie müssen in den Hohlraum des zyklischen beta-Cyclodextrin-Systems passen. Beispiele von medizinischen Substanzen, die in Brauns et al. angegeben sind, umfassen nicht-steroidale antirheumatische Agenzien, Steroide, Herzglykoside, und Derivate von Benzodiazepin, Benzimidazol, Piperidin, Piperizin, Imidazol und Triazol.
US-A-4,714,605 offenbart mit Tc-99m markierte Dioximkomplexe, welche als Bilddarstellungsagenzien in Menschen und anderen Säugerspezies geeignet sind. Während der Herstellung der mit Tc-99m markierten Dioximkomplexe ist ein Stabilisierungsagens, z. B. α-, β- oder γ-Cyclodextrin vorhanden.
US-A-4,917,879 offenbart ein Myokard-Bilddarstellungsagens für Menschen, welches aus einem Tc(III-Komplex gebildet ist, der in den planaren Positionen durch einen vierzähnigen Liganden und in den axialen Positionen durch einen Ether-enthaltenden Phosphinliganden komplexiert ist.
"Drugs of the Future", 1983, Vol. 8, No. 5, Seiten 391–394, offenbart die Synthese, chemische Struktur und Eigenschaften von Cyclodextrinen, einschließlich deren Fähigkeit, Einschlusskomplexe zu bilden. Die Hauptvorteile von Komplexierung mittels Cyclodextrin bei der Herstellung von Tabletten sind angegeben.
Der bekannte Stand der Technik betrifft jedoch nicht die Stabilisierung von radiopharmazeutischen Präparationen oder Kits zur Bildung von Radiopharmazeutika. Des Weiteren betrifft der bekannte Stand der Technik lediglich die Bildung von Einschlusskomplexen, bei denen das Arzneimittel in das Gerüst des modifizierten Cyclodextrins passt. Schließlich betrifft der bekannte Stand der Technik nicht die Stabilisierung von flüchtigen Komponenten eines radiopharmazeutischen Kits.
Daher verbleibt ein Bedarf für die Entwicklung von Stabilisierungstechniken für radiopharmazeutische Kits.
Gegenstände der Erfindung
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel zum Stabilisieren von flüchtigen und/oder oxidierbaren Komponenten von radiopharmazeutischen Präparationen bereitzustellen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel zum Stabilisieren der Komponenten von radiopharmazeutischen Kits bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Gegenstände und andere, wie aus der nachfolgenden Diskussion ersichtlich sein wird, werden gemäß der vorliegenden Erfindung bewerkstelligt durch die Zugabe von stabilisierenden Mengen eines zyklischen Oligosaccharids, wie etwa einem modifizierten oder unmodifizierten Cyclodextrin, zu dem radiopharmazeutischen Kit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Kits des Typs, welcher verwendet wird um Radiopharmazeutika herzustellen, die radioaktive Metalle (z. B. Tc-99m, Re-186 und Re-188) enthalten, umfassen normalerweise mindestens einen Liganden, der an das radioaktive Metall binden kann, ein Reduktionsmittel, einen inerten, pharmazeutisch akzeptablen Träger, und Hilfssubstanzen, wie etwa Antioxidanzien, Stabilisierungsmittel und Volumenmittel, die alle in einem lyophilisierten Zustand kombiniert und gelagert werden. Um die radiopharmazeutische Zusammensetzung zu bilden, werden die Bestandteile des Kits mit einem radioaktiven Bestandteil wie etwa Technetium oder Rhenium in Form einer radioaktiven Lösung kombiniert.
Komponenten des radiopharmazeutischen Kits sind manchmal flüchtig oder oxidierbar, wodurch sie eine Lagerung unter gekühlten und luftdichten Bedingungen erfordern. Verflüchtigung kann stattfinden während des Lyophilisierungsverfahrens oder während der Lagerung, mit nachfolgendem schädlichem Auslaufen aus dem Lagerungsbehälter, Oxidation oder Adsorption an das Lagerungsröhrchen oder den Verschluss des Röhrchens. Oxidation kann durch Wechselwirkung mit molekularem Sauerstoff, Sterilisationsstrahlung oder anderen Komponenten des Kits auftreten.
Insbesondere umfassen radiopharmazeutische Kits normalerweise mindestens einen lyophilisierten Liganden, der während der Formulierung zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Lösung an ein Radioisotop binden kann. Diese Liganden sind manchmal sehr anfällig für Verflüchtigung und/oder Oxidation.
Liganden, die in radiopharmazeutischen Kits verwendet werden können, umfassen Phosphine. Derartige Liganden sind anfällig für Verflüchtigung und/oder Oxidation, da sie organische Verbindungen umfassen, die im Allgemeinen sauerstoffempfindlich sind oder die unter normalen Umständen nicht lyophilisiert werden können, da sie Flüssigkeiten oder sublimierbare Feststoffe sind. Besondere Liganden, von denen gezeigt wurde, dass sie einem relativ hohen Risiko einer Verflüchtigung und/oder Oxidation unterliegen, sind diejenigen Liganden, die 1 bis 4 Phosphingruppen pro Molekül umfassen.
Besondere Beispiele von Liganden, die Komponenten eines radiopharmazeutischen Kits sein können, sind Phosphinliganden, wie etwa:
Tris(3-ethoxypropyl)phosphin (TEPP),
Trimethylphosphin (PMe₃),
Triethylphosphin (PEt₃),
Tris(3-methoxy-3-methylbutyl)phosphin,
Tris(3-methoxypropyl)phosphin (TMPP),
Tris[2-[2-(1,3-dioxanyl)]]ethylphosphin,
Tris[2-[2-(1,3-dioxolanyl)]]ethylphosphin,
Methylbis(3-methoxypropyl)phosphin,
Tris(4-methoxybutyl)phosphin (TMBP),
Dimethyl(3-methoxypropyl)phosphin,
Methylbis[2-[2-(1,3-dioxanyl)]]ethylphosphin
Bis(1,2-dimethylphosphino)ethan (DMPE),
1,3-Bis(dimethylphosphino)-2,2-di(methoxymethyl)propan oder
1,2-Bis(di((2-ethoxy)ethyl)phosphino)ethan.
Es wurde herausgefunden, dass modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrine überragende Stabilisierungsqualitäten bereitstellen. Aus vorläufigen Studien wird davon ausgegangen, dass die Zugabe von modifiziertem oder unmodifiziertem Cyclodextrin zu den radiopharmazeutischen Kits dazu beiträgt, eine Oxidation von Komponenten des Kits zu hemmen und die Verflüchtigung von im Allgemeinen nicht lyophilisierbaren Komponenten zu hemmen. Zu diesem Zeitpunkt können andere Stabilisierungsmechanismen jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Da modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrine ein hydrophobes Inneres aufweisen, ist ihre Verwendung für die Stabilisierung der in einem radiopharmazeutischen Kit vorhandenen organischen Liganden besonders attraktiv. Die Zugabe von modifizierten oder unmodifizierten Cyclodextrinen zu einer Kit-Formulierung, welche derartige organische Verbindungen enthält, wirkt dahingehend, die nachteilige Oxidation und/oder Verflüchtigung zu hemmen.
Das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin muss pharmazeutisch akzeptabel sein, und es kann ausgewählt werden aus α-Cyclodextrinen, β-Cyclodextrinen, γ-Cyclodextrinen und Kombinationen davon. Besondere α-Cyclodextrine, welche in den Kits gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Hydroxypropyl-α-Cyclodextrin und Hydroxyethyl-α-Cyclodextrin.
Besondere β-Cyclodextrine, welche in den Kits gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, Carboxymethyl-β-Cyclodextrin, Dihydroxypropyl-β-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-β-Cyclodextrin, 2,6-Di-O-methyl-β-Cyclodextrin und sulfatiertes β-Cyclodextrin. Bevorzugt wird Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin zu den Kits der vorliegenden Erfindung zugegeben.
Besondere γ-Cyclodextrine, welche in den Kits gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Hydroxypropyl-γ-Cydodextrin, Dihydroxypropyl-γ-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-γ-Cyclodextrin und sulfatiertes γ-Cyclodextrin.
Das Cyclodextrin sollte in einer Menge enthalten sein, welche geeignet ist um Oxidation und/oder Verflüchtigung von Komponenten des Kits zu hemmen. Bevorzugt ist das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin in einer Menge von 10 bis 100 mg enthalten. Stärker bevorzugt ist das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin in einer Menge von 25 bis 50 mg enthalten.
Es har sich herausgestellt, dass die Zugabe von modifiziertem oder unmodifiziertem Cyclodextrin zu einem radiopharmazeutischen Kit weitere Vorteile bereitstellt. Insbesondere tragen modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrine zu der Solubilisierung von anderen Komponenten des Kits bei, insbesondere während der Zubereitung der Massenlösungen, die vor der Lyophilisierung dispensiert werden. Darüber hinaus wirken modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrine als gute Volumenmittel für das Kit.
Es hat sich herausgestellt, dass radiopharmazeutische Kits, denen modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrine zugegeben wurden, gute Stabilisierungscharakteristika zeigen, mit nachfolgendem verbesserten Leistungsverhalten gegenüber nicht stabilisierten Kits. Insbesondere wirkt die Gegenwart von modifiziertem oder unmodifiziertem Cyclodextrin in dem Kit dahingehend, die Lagerbeständigkeit des Kits zu erhöhen.
Es wurde ein radiochemischer Reinheitstest durchgeführt, um die Stabilisierungswirkung von Cyclodextrinen in radiopharmazeutischen Kits zu analysieren. Insbesondere wurde ein Kit untersucht, das zur Herstellung von Myokard-Bilddarstellungsagenzien geeignet ist und einen ersten Liganden enthält, der an ein Radioisotop binden kann, und einen Phosphinligan den, der ebenfalls an das Radioisotop binden kann, d. h. Tris(3-methoxypropyl)phosphin (TMPP). Die radiochemische Reinheit von Kits, welche modifizierte Cyclodextrine enthielten, wurde mit der radiochemischen Reinheit von Kits, denen kein Cyclodextrin zugegeben worden war, verglichen. Alle getesteten Kits wurden aus Vergleichsgründen unter ähnlichen Bedingungen hergestellt und gelagert. Die erhaltenen Daten sind nachstehend in TABELLE 1 gezeigt, welche zeigt, dass die Zugabe von Cyclodextrin die Lagerbeständigkeit mehr als 100-fach erhöht.
Die in TABELLE 1 untersuchten Kits enthielten die nachfolgenden Komponenten:
20 mg eines Liganden, welcher an ein Radioisotop binden kann
1,5 mg Ligand Tris(3-methoxypropyl)phosphin (TMPP)
1,5 mg Natriumcarbonat
2,0 mg Natriumascorbat
0,24 mg Kupfersalz
50 mg α-, Hpβ-, γ- oder kein Cyclodextrin (CD).
Nach der Untersuchung zu Beginn wurden die Kits sowohl bei 50°C als auch bei Raumtemperatur (RT) gelagert.
Wie aus TABELLE 1 ersichtlich ist, bleiben alle Kits, auch die ohne Cyclodextrin, bei Raumtemperatur während mindestens zwei Wochen stabil. Aus der vorläufigen Analyse der analytischen Daten wird angenommen, dass die Verringerung von radiochemischer Reinheit durch Verflüchtigung und/oder Oxidation des TMPP in den Kits hervorgerufen wird. HPLC Untersuchungen bezüglich der radiochemischen Reinheit deuteten darauf hin, dass alle drei Cyclodextrine anscheinend das lyophilisierte Kit bei Lagerung sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 50°C stabilisieren. Diese Daten legen nahe, dass die Cyclodextrine dahingehend wirken, die Verflüchtigung und/oder Oxidation von TMPP zu hemmen, da es keine nennenswerte Verringerung der radiochemischen Reinheit gibt. Schließlich ergab, wie aus TABELLE 1 ersichtlich ist, das derivatisierte Hpβ-Cyclodextrin die besten Ergebnisse.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen allgemeine synthetische Methoden zur Bildung von lyophilisierten Kits gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Allgemeines Verfahren für die Dispensierung und Lyophilisierung von kalten Kits zur Herstellung eines Technetium-99m(III) Myokard-Bilddarstellungsagens
Zugeben von 300 g eines modifizierten oder unmodifizierten Cyclodextrins und von 120 g eines Schiff-Base Liganden zu annähernd 7 l von gereinigtem Wasser zur Injektion, und Rühren bis zur Auflösung. Zugeben und Auflösen von 12,0 g Natriumascorbat, gefolgt von 9,0 g Natriumcarbonat. Danach Einwiegen von 9,0 g Phosphinligand in 500 ml mit Argon gespültes WFI und Schütteln, um Phosphin aufzulösen. Zugeben von 1,4 g Kupfersalz unter einem Argonstrom zu wässrigem Phosphin und Schütteln bis zur vollständigen Auflösung.
Danach Zugeben von Cu(I)/Phosphin-Lösung zu Massenlösung. Mit allen Materialien in Lösung, Bringen des Volumens auf 12,0 l, und anschließend Sterilisieren der endgültigen Lösung durch Filtration unter Verwendung eines 0,2 μ Filters. Dispensieren von 2,0 ml Aliquots in 6000 trockene, sterile, pyrogenfreie 6 ml Glasröhrchen und Insertieren von Lyophilisierungsverschlüssen (silikonisiert) in der oberen Position für Lyophilisierung. Danach Stellen der Röhrchen in ein vorgekühltes Fach der Lyophilisierungsvorrichtung und Lyophilisieren auf einen Feuchtigkeitsgehalt des Produkts von 1 mg Wasser. Schließlich, nach der Lyophilisierung, Befüllen der Kammer mit Argongas und Insertieren von Verschlüssen auf vollständig geschlossene Position. Entfernen der Röhrchen und Anbringen von Crimp-Kappen.
Empfohlene Bedingungen zum Starten der Lyophilisierung umfassen:

a. Frieren von Produktröhrchen in dem Fach auf eine Temperatur von –35°C oder kälter.
b. Anlegen von Vakuum, wenn die Produkttemperatur < –35°C beträgt und die Kondensatortemperatur –50°C oder kälter beträgt.
c. Nachdem der Kammerdruck 60 Mikron oder weniger erreicht hat, Anschalten der Fachheizung auf –30°C.
d. Halten der Fachtemperatur bei –30°C bis Produktthermoelemente –30°C erreichen oder darüber hinaus gehen. Danach Erhöhen der Fachtemperatur in einer Rate von 6°C/Stunde, bis die Produkttemperatur annähernd +35°C erreicht, während minimal 6 Stunden.

Beispiel 2
Allgemeines Verfahren für die Markierung und QC eines lyophilisierten kalten Kits zur Herstellung eines Technetium-99m(III)Myokard-Bilddarstellungsagens
Zur Herstellung eines Technetium-99m-Komplexes, Zugeben von zwei Millilitern Natriumpertechnetat Tc99m Injektion zu einem gefriergetrockneten Kit und Verwirbeln des Inhalts des Röhrchens während ein paar Sekunden. Unmittelbar nach der Rekonstitution, Stellen der Röhrchen aufrecht in ein siedendes Wasserbad während 15 Minuten. Nach dem Erwärmen, Röhrchen auf Raumtemperatur abkühlen lassen, was einen gebrauchsfertigen Technetium-99m-Komplex ergibt. Die radiochemische Reinheit wird mittels HPLC bestimmt, an einer PRP-1 Säule (250 × 4,1 mm, 10 μ) unter Verwendung einer mobilen Phase eines Acetonitril: KH₂PO₄-Gradienten mit 2,0 ml/min. Typische radiochemische Reinheiten betragen 92–96%.
Die vorstehenden Beispiele sind bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.

Claims

Radiopharmazeutisches Kit umfassend: zumindest einen Phosphinliganden, geeignet an ein Radioisotop zu binden, und ein modifiziertes oder unmodifiziertes Cyclodextrin als stabilisierende Verbindung für eine Kit-Komponente, wobei die Kit-Komponenten so ausgewählt sind, dass der zumindest eine Phosphinligand an das Radioisotop bindet, wenn das Kit mit einer Lösung des Radioisotops kombiniert wird.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei der Ligand ein Phosphinligand ist, der 1 bis 4 Phosphingruppen pro Molekül aufweist.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Ligand ein Phosphinligand ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tris(3-ethoxypropyl)phosphin (TEPP); Trimethylphosphin (PMe₃); Triethylphosphin (PEt₃); Tris(3-methoxy-3-methylbutyl)phosphin; Tris(3-methoxypropyl)phosphin (TMPP); Tris[2-[2-(1,3-dioxanyl)]]ethylphosphin; Tris[2-[2-(1,3-dioxolanyl)]]ethylphosphin; Methylbis(3-methoxypropyl)phosphin; Tris(4-methoxybutyl)phosphin (TMBP); Dimethyl(3-methoxypropyl)phosphin; Methylbis[2-[2-(1,3-dioxanyl)]]ethylphosphin; Bis(1,2-dimethylphosphino)ethan (DMPE); 1,3-bis(dimethylphosphino)-2,2-di(methoxymethyl)propan oder 1,2-bis(di((2-ethoxy)ethyl)phosphino)ethan.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 3, wobei der Phosphinligand Bis(1,2-demethylphosphino)ethan (DMPE); 1,3-Bis(dimethylphosphino)-2,2-di(methoxymethyl)propan oder 1,2-Bis(di((2-ethoxy)ethyl)phosphin)ethan ist.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 3, wobei der Phosphinligand Tris(3-methoxypropyl)phosphin (TMPP) ist.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 6, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ein α-Cyclodextrin ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-α-cyclodextrin und Hydroxyethyl-α-cyclodextrin.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 6, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ein β-Cyclodextrin ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Carboxymethyl-β-cyclodextrin, Di-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2,6-Di-O-methyl-β-cyclodextrin und sulfatiertem β-Cyclodextrin.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 8, wobei das β-Cyclodextrin ein Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ist.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 6, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ein γ-Cyclodextrin ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, Dihydroxypropyl-γ-cyclodextrin, Hydroxyethyl-γ-cyclodextrin und sulfatiertem γ-Cyclodextrin.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 7, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin in einer Menge in dem Kit enthalten ist, die geeignet ist, die Oxidation und/oder Verflüchtigung des Liganden zu inhibieren.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 11, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin in einer Menge von 10 bis 100 ml in dem Kit enthalten ist.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 12, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin in einer Menge von 25 bis 50 mg in dem Kit enthalten ist.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei das Radioisotop Technetium oder Rhenium ist.
Radiopharmazeutisches Kit nach Anspruch 14, wobei das Radioisotop Technetium-99m, Rhenium-186 oder Rhenium-188 ist.
Verfahren zur Stabilisierung einer Phosphinliganden-Komponente eines radiopharmazeutischen Kits, wobei das Verfahren umfasst: Aufnehmen eines Cyclodextrins in das Kit in einer Menge, geeignet, die Oxidation und Verflüchtigung des Phosphinliganden zu inhibieren.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Ligand ein Phosphiligand ist, der 1 bis 4 Phosphingruppen pro Molekül aufweist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Ligand ein Phosphinligand ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tris(3-ethoxypropyl)phosphin (TEPP); Trimethylphosphin (PMe₃); Triethylphosphin (PEt₃); Tris(3-methoxy-3-methylbutyl)phosphin; Tris(3-methoxypropyl)phosphin (TMPP); Tris[2-[2-(1,3-dioxanyl)]]ethylphosphin; Tris[2-[2-(1,3-dioxolanyl)]]ethylphosphin; Methylbis(3-methoxypropyl)phosphin; Tris(4-methoxybutyl)phosphin (TMBP); Dimethyl(3-methoxypropyl)phosphin; Methylbis[2-[2-(1,3-dioxanyl)]ethylphosphin; Bis(1,2-dimethylphosphino)ethan (DMPE); 1,3-Bis(dimethylphosphino)-2,2-di(methoxymethyl)propan oder 1,2-Bis(di((2-ethoxy)ethyl)phosphino)ethan.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Phosphinligand Bis(1,2-di-methylphosphino)ethan (DMPE); 1,3-Bis(dimethylphosphino)-2,2-di(methoxymethyl)propan oder 1,2-Bis(di((2-ethoxy)ethyl)phosphino)ethan ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Phosphinligand Tris(3-methoxypropyl)phosphin (TMPP) ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ein α-Cyclodextrin ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-α-cyclodextrin und Hydroxyethyl-α-cyclodextrin.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ein β-Cyclodextrin ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Carboxymethyl-β-cyclodextrin, Dihydroxy-propyl-β-cyclodextrin, Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2,6-Di-O-methyl-β-cyclodextrin und sulfatiertem β-Cyclodextrin.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei das β-Cyclodextrin ein Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin ein γ-Cyclodextrin ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, Dihydroxypropyl-γ-cyclodextrin, Hydroxy-ethyl-γ-cyclodextrin und sulfatiertem γ-Cyclodextrin.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin in einer Menge von 10 bis 100 mg in dem Kit enthalten ist.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrin in einer Menge von 25 bis 50 mg in dem Kit enthalten ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Radioisotop Technetium oder Rhenium ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Kit ein Radioisotop umfasst, das Technetium-99m, Rhenium-186 oder Rhenium-188 ist.
Kit zur Herstellung von Radiopharmazeutika enthaltend radioaktive Metalle, wobei das Kit einen Liganden umfasst, geeignet zur Bindung an ein Radioisotop während der Bildung der radiopharmazeutischen Lösung, einen Tris(3-metho xypropyl)phosphin (TMPP) Liganden, Natriumkarbonat, Natriumascorbat, Kupfersalz und Cyclodextrin als stabilisierende Verbindung.
Kit nach Anspruch 30, wobei das Kit zur Herstellung eines Technetium-99m(III)Myokard darstellenden Agens verwendet wird, wobei weiterhin das Cyclodextrin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus α-Cyclodextrinen, β-Cyclodextrinen und γ-Cyclodextrinen und wobei die Kit-Komponenten in den folgenden Mengen vorhanden sind: 20 mg des Liganden, 1,5 mg des Tris(3-methoxypropyl)phosphins (TMPP) Liganden, 1,5 mg des Natriumkarbonats, 2,0 mg des Natriumascorbats, 0,24 mg des Kupfersalzes und 50 mg des Cyclodextrins.