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DE69332736T2 - Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte Download PDF

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DE69332736T2
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Yoshio Kamisumachi URAWA
Ken Kashima-gun FURUKAWA
Toshikazu Kamisumachi SHIMIZU
Yoji Chiyodamachi YAMAGISHI
Tomio Tsurugi
Tomio Kashima-gun ICHINO
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Biphenyloxazolinderivats, das ein Zwischenprodukt darstellt, das nützlich ist zur Herstellung eines 2-Alkyl-3-(biphenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinderivats, das beispielsweise offenbart ist in JP-A 3-95181 (und der entsprechenden EP-A 420237) und JP-A 3-236377, und einen Vorläufer eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten darstellt, der als Antihochdruckmedikament und als Mittel gegen blutende Wunden nützlich ist.
  • Stand der Technik
  • Wie z. B. in JP-A 3-236377 beschrieben, ist es eine im Stand der Technik bekannte Vorgehensweise, die Biphenylseitenkette eines 2-Alkyl-3-(2'-alkoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinderivats, das ein Angiotension-II-Rezeptorantagonist ist, nach einem Verfahren auszubilden, worin die N-Alkylierung mit einem 4'-Brommethyl-2-biphenylcarbonsäureester durchgeführt wird.
  • Ein solcher 4'-Brommethyl-2-biphenylcarbonsäureester wird. nach einem Verfahren hergestellt, das die Herstellung von 4'-Methyl-2-biphenyloxazolin in einer Weise, wie sie in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 43 (7), 1372-1379, 1978 beschrieben ist, dessen anschließende Hydrolyse zu 4'-Methyl-2-biphenylcarbonsäure und dann die Veresterung zu einem 4'-Methyl-2-biphenylcarbonsäureester und weiter die Bromierung in einer wie in JP-A 63-23868 beschriebenen Weise umfaßt. Dieses Herstellungsverfahren wird nachfolgend wiedergegeben (Reaktionsschema 1): Reaktionsschema 1
    Figure 00020001
  • Erfindungsgemäß zu lösende Aufgabe
  • Der bisher verwendete 4'-Brommethyl-2-biphenylcarbonsäureester besitzt eine hohe Aktivität und reagiert daher leicht, er konnte jedoch nicht gelagert werden, da er aufgrund seiner hohen Aktivität eine schlechte Stabilität besitzt. Daher wurde er unmittelbar vor der Verwendung hergestellt und war extrem schlecht zu handhaben. Aufgrund der hohen Aktivität besitzt der Ester ferner den Nachteil, daß er zur Zersetzung oder zu Nebenreaktion in der Reaktion neigt, so daß das erhaltene N-Alkylierungsprodukt eine geringe Reinheit besitzt und veränderliche Nebenprodukte enthält, wodurch die Reinigung schwierig war. Ferner versagten alle im Stand der Technik offenbarten Verfahren bei der Herstellung eines 4'-Chlormethyl-2-biphenylcarbonsäureesters, der eine gewünschte Reaktivität in der N-Alkylierung besitzt.
  • Ferner wurde bei der Herstellung des 4'-Brommethyl-2-biphenylcarbonsäureesters nach dem in JP-A 63-23868 offenbarten Verfahren N-Bromsuccinimid verwendet. Dabei bestand jedoch der Nachteil, daß dieses Reagens für die industrielle Herstellung ungeeignet ist, da es teuer ist, und die Bromierung eine freie Radikalreaktion darstellt und daher für eine Steuerung zu schnell verläuft.
  • Ferner besitzt der bisher verwendete 4'-Brommethyl-2-biphenylcarbonsäureester eine hohe Aktivität und reagiert daher leicht, er konnte jedoch aufgrund seiner hohen Aktivität nicht gelagert werden, da er eine schlechte Stabilität besitzt. Daher wurde er unmittelbar vor der Verwendung hergestellt und war extrem schlecht handhabbar. Darüber hinaus besitzt der Ester den Nachteil, daß er aufgrund seiner hohen Aktivität zur Zersetzung oder zu Nebenreaktionen in der Reaktion neigt, so daß das erhaltene N-Alkylierungsprodukt eine geringe Reinheit besitzt und variable Nebenprodukte enthält, wodurch die Reinigung schwierig war. Unter diesen Umständen wurden ein aktiver 4'-Chlormethyl-2-biphenylcarbonsäureester und dergleichen mit exzellenter Verwendbarkeit verlangt, jedoch versagte das in JP-A 63-23868 offenbarte Verfahren bei dessen Herstellung.
  • Wie oben beschrieben, erforderte der bisher verwendete 4'-Brommethyl-2-biphenylcarbonsäureester einen hohen Arbeitsaufwand zur Abtrennung und Reinigung des N-Alkylieruhgsprodukts und ist mit Nachteilen hinsichtlich der wirtschaftlichen Effizienz und Sicherheit zusätzlich zu seiner schlechten Verarbeitungseffizienz als Intermediat behaftet. Daher war der Ester als Intermediat in der industriellen Herstellung nicht immer zufriedenstellend.
  • Unter diesen Umständen wurde ein industriell vorteilhaftes aktives Biphenylintermediat verlangt, mit dem das als Angiotensin-II-Rezeptorantagonist nützliche Imidazopyridinderivat sicher in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit und hoher wirtschaftlicher Effizienz hergestellt werden kann.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die hiesigen Erfinder haben extensive Untersuchungen zur Auffindung eines hinsichtlich der obigen Nachteile verbesserten aktiven Biphenylintermediats angestellt. Als Ergebnis haben sie gefunden, daß ein Biphenyloxazolinderivat (III) der nachfolgenden allgemeinen Formel ein exzellentes industrielles Intermediat ist, das die obigen Anforderungen erfüllt, und haben die vorliegende Erfindung erhalten:
    Figure 00040001
  • In der Formel ist R2 eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom.
  • Das Biphenyloxazolinderivat (III) wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • Schützen von 4-Brombenzylalkohol unter Bildung eines 4-Brombenzyletherderivats (v), dessen Kupplung mit Oxazolylanisol unter Bildung eines Alkoxymethyl-biphenyloxazolinderivats (IV) mittels Grignard-Reaktion, Eliminierung der Schutzgruppe unter Bildung eines Hydroxymethylbiphenyloxazolinderivats (II), und anschließende Durchführung der Sulfonylierung oder Halogenierung.
  • Der erfindungsgemäße Reaktionsweg wird durch das folgende chemische Reaktionsschema (Reaktionsschema 2) dargestellt: Reaktionsschema 2
    Figure 00050001
  • Folglich ist ein erfindungsgemäßes Ziel die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Biphenyloxazolinderivats (III), das ein aktives Intermediat ist, das zur Einführung der Biphenylseitenkette bei der Herstellung eines 2-Alkyl-3-(2'-alkoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinderivats, das ein als Antihochdruckmedikament oder Mittel gegen blutende Wunden nützlicher Angiotensin-II-Rezeptorantagonist ist, geeignet ist.
  • Das Hydroxymethyl-biphenyloxazolinderivat (II), das erfindungsgemäß verwendet wird, besitzt die folgende allgemeine Formel:
    Figure 00060001
  • Spezifische Beispiele hierfür schließenden die folgenden Verbindungen ein:
    • (1) 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (2) 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-3-yl)oxazolin
    • (3) 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-4-yl)oxazolin
  • Das aktive Biphenyloxazolinderivat (III) hat die folgende chemische Strukturformel:
    Figure 00060002
  • In der Formel ist R2 eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom. Spezifische Beispiele für die Niederalkylsulfonyloxygruppe schließen solche mit einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe und eine Ethansulfonyloxygruppe; Beispiele für die Arylsulfonyloxygruppe schließen eine Benzolsulfonyloxygruppe und eine Toluolsulfonyloxygruppe ein; und Beispiele für das Halogenatom schließen ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und ein Fluoratom ein.
  • Weitere spezifische Beispiele des aktiven Biphenyloxazolinderivats (III) schließen die folgenden Verbindungen ein, obwohl das aktive Biphenyloxazolinderivat (III), das nach der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, nicht auf diese beschränkt ist.
    • (1) 4,4-Dimethyl-2-(4'-chlormethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (2) 4,4-Dimethyl-2-(4'-brommethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (3) 4,4-Dimethyl-2-(4'-iodmethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (4) 4,4-Dimethyl-2-(4'-methansulfonyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (5) 4,4-Dimethyl-2-(4'-ethansulfonyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (6) 4,4-Dimethyl-2-(4'-p-toluolsulfonyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (1) 4,4-Dimethyl-2-(4'-benzolsulfonyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
  • Ferner besitzt das erfindungsgemäß verwendete Alkoxymethylbiphenyloxazolinderivat (IV) die folgende chemische Strukturformel:
    Figure 00070001
  • In der Formel ist R3 eine Niederalkoxyalkylgruppe, eine Arlyoxyalkylgruppe, eine Aralkyloxyalkylgruppe, eine Niederalkoxyalkoxyalkylgruppe, eine Niederthioalkoxyalkylgruppe, eine Cycloethergruppe, eine Trialkylsilylgruppe, eine Triarylsilylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Vinylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Triphenylmethylgruppe.
  • Weitere spezifische Beispiele für die Niederalkoxyalkylgruppe schließen eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine Methoxyethylgruppe, eine Ethoxyethylgruppe, eine Propoxyethylgruppe und eine Propoxypropylgruppe ein; Beispiele für die Aryloxyalkylgruppe schließen eine Phenoxymethylgruppe, eine Phenoxyethylgruppe und eine Tolyloxymethylgruppe ein; Beispiele für die Aralkyloxyalkylgruppe schließen eine Benzyloxymethylgruppe und eine Phenethyloxymethylgruppe ein; Beispiele für die Niederalkoxyalkoxyalkylgruppe schließen eine Methoxyethoxymethylgruppe und eine Ethoxyethoxymethylgruppe ein; Beispiele für die Niederthioalkoxyalkylgruppe schließen eine Methylthiomethylgruppe, eine Methylthioethylgruppe, eine Ethylthiomethylgruppe, eine Phenylthiomethylgruppe und eine Benzylthiomethylgruppe ein; Beispiele für die Cycloethergruppe schließen eine Tetrahydropyranylgruppe und eine Tetrahydrofuranylgruppe ein; Beispiele für die Trialkylsilylgruppe schließen eine Trimethylsilylgruppe, eine Triethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine i-Propyldimethylsilylgruppe und eine Phenyldimethylsilylgruppe ein; Beispiele für die Triarylsilylgruppe schließen ein Triphenylsilylgruppe ein; Beispiele für die Niederalkylgruppe schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und eine t-Butylgruppe ein; und Beispiele für die Aralkylgruppe schließen eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine Methylbenzylgruppe, eine Trimethylbenzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe und eine Phenacylgruppe ein.
  • Ferner schließen spezifische und repräsentative Beispiele für das Alkoxymethyl-biphenyloxazolinderivat (IV) die folgenden Verbindungen ein, obwohl das erfindungsgemäß verwendete Alkoxymethyl-biphenyloxazolinderivat (IV) nicht auf diese beschränkt ist.
    • (1) 4,4-Dimethyl-2-(4'-methoxymethoxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (2) 4,4-Dimethyl-2-(4'-methoxyethoxymethoxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (3) 4,4-Dimethyl-2-(4'-thiomethoxymethoxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (4) 4,4-Dimethyl-2-(4'-tetrahydropyranyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (5) 4,4-Dimethyl-2-(4'-tetrahydrofuranyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (6) 4,4-Dimethyl-2-(4'-trimethylsilyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (7) 4,4-Dimethyl-2-(4'-t-butoxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    • (8) 4,4-Dimethyl-2-(4'-benzyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
  • Ferner besitzt das erfindungsgemäß verwendete 4-Brombenzyletherderivat (V) die folgende chemische Strukturformel:
    Figure 00090001
  • In der Formel ist R3 wie oben definiert. Ferner schließen spezifische Beispiele für das 4-Brombenzyletherderivat (V) die folgenden Verbindungen ein, obwohl das erfindungsgemäß verwendete 4-Brombenzyletherderivat (V) nicht auf diese beschränkt ist.
    • (1) 4-Brombenzyl-methoxymethylether
    • (2) 4-Brombenzyl-methoxyethoxymethylether
    • (3) 4-Brombenzyl-thiomethoxymethylether
    • (4) 4-Brombenzyl-tetrahydropyranylether
    • (5) 4-Brombenzyl-tetrahyrofuranylether
    • (6) 4-Brombenzyl-trimethylsilylether
    • (7) 4-Brombenzyl-t-butylether
    • (8) 4-Brombenzyl-benzylether
  • Als nächstes wird jeder Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens detailliert beschrieben (siehe obiges Reaktionsschema 2).
  • Schritt 1
  • Dies ist ein Schritt, worin 4-Brombenzylalkohol geschützt wird, wodurch ein 4-Brombenzyletherderivat (V) erhalten wird. Dieser Schritt kann nach einem herkömmlichen Verfahren zur Einführung einer Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe in der organischen Synthese durchgeführt werden. Spezifische Beispiele für das Reagens zur Einführung einer Schutzgruppe, die in diesem Schritt verwendbar sind, schließen Chlormethylmethylether, 2-Chlorethylmethylether, Chlormethylphenylether, Chlormethylbenzylether, Chlormethylmethoxyethylether, Chlormethylmethylsulfid, Dihydropyran, Dihydrofuran, Chlortrimethylsilan, Chlortriethylsilan, Chlortriphenylsilan, Methyliodid, Benzylchlorid und Chlortriphenylmethan ein.
  • Schritt 2
  • Dies ist ein Schritt, worin das 4-Brombenzyletherderivat (V) unter Bildung eines Alkoxymethyl-biphenyloxazolinderivats (IV) mittels Grignard-Reaktion mit Oxazolylanisol gekoppelt wird. Diese Reaktion kann nach dem herkömmlichen Verfahren für die Grignard-Reaktion durchgeführt werden, wie beispielsweise in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 43 (7), 1372-1379, 1978 beschrieben.
  • Schritt 3
  • In diesem Schritt wird die Schutzgruppe des Alkoxymethylbiphenyloxazolinderivats (IV) unter Bildung eines Hydroxymethyl-biphenyloxazolinderivats (II) eliminiert. Diese Reaktion kann nach einem herkömmlichen Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie beispielsweise Hydrolyse und katalytische Reduktion, durchgeführt werden.
  • Schritt 4
  • Dies ist ein Schritt, worin durch Sulfonylierung oder Halogenierung des Hydroxymethyl-biphenyloxazolinderivats (II) ein aktives Biphenyloxazolinderivat (III) hergestellt wird.
  • Die Sulfonylierung wird nach dem herkömmlichen Verfahren mit einem Sulfonylierungsmittel, wie beispielsweise Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid durchgeführt. Obwohl die Menge des verwendeten Sulfonylierungsmittels nicht beschränkt ist, wird es im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis 50 Äquivalenten, weiter bevorzugt ungefähr 1,2 bis 20 Äquivalenten, noch weiter bevorzugt 1,5 bis 10 Äquivalenten pro Äquivalent des Hydroxymethyl-biphenyloxazolinderivats (II) verwendet.
  • Auf der anderen Seite wird die Halogenierung nach dem herkömmlichen Verfahren mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Salzsäure, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Bromwasserstoffsäure, Thionylbromid und Phosphortribromid durchgeführt. Obwohl die verwendete Menge des Halogenierungsmittels nicht beschränkt ist, wird es im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis 50 Äquivalenten, weiter bevorzugt 1,5 bis 20 Äquivalenten, noch weiter bevorzugt ungefähr 2 bis 10 Äquivalenten pro Äquivalent des Hydroxymethyl-biphenyloxazolinderivats (II) verwendet.
  • Das erfindungsgemäß hergestellte aktive Biphenyloxazolinderivat (III) ist hoch stabil und kann nach einem herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise Silicagel-Säulenchromatographie und Vakuumdestillation, weiter gereinigt werden.
  • Nachfolgend werden vor den Beispielen Herstellungsbeispiele für die Rohmaterialien und Intermediate, die zur Ausführung der vorliegenden Erfindung erforderlich sind, beschrieben. Herstellungsbeispiel 1 Synthese von 4-Brombenzylmethoxymethylether
    Figure 00120001
    10,0 g (53,5 mmol) 4-Brombenzylalkohol wurden in Tetrahydrofuran (200 ml) aufgelöst. 6,6 g (58,8 mmol) Kalium-5-butoxid wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einstündigem Rühren. Dann wurden 5,2 g (64,6 mmol) Chlormethylmethylether tropfenweise zugegeben, gefolgt von 12-ständigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 11,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute 89%).
    1H-NMR (90 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3,40 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7, 16 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,0Hz) Herstellungsbeispiel 2 Synthese von 4-Brombenzyltetrahydropyranylether
    Figure 00120002
    10,0 g (53,5 mmol) 4-Brombenzylalkohol und 4,95 g (58,8 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran wurden in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben, gefolgt von 3-stündigem Rühren. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Der Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen (160°C/1 mmHg), wodurch 12,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute 83%).
    1H-NMR (90 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,40-2,10 (6H, m), 3,38-3,70 (1H, m), 3,70-4,02 (1H, m), 4,41 (1H, d, J = 13,0Hz), 4,64 (1H, s), 4,70 (1H, d, J = 13,0Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,0Hz)
  • Als nächstes werden zur genauen Darstellung der vorliegenden Erfindung Beispiele angegeben, obwohl es keiner Erwähnung bedarf, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist. Beispiel 1 Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(4'-methoxymethoxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    Figure 00130001
  • Tetrahydrofuran (15 ml) wurden zu 408 mg (16,8 mmol) Magnesiumspäne gegeben, gefolgt von der Zugabe einer geringen Menge Dibromethan unter Rühren. Nachdem die Blasenbildung festgestellt wurde, wurde eine Lösung von 3,23 g (14,0 mmol) 4-Brombenzyl-methoxymethylether in Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Feststellung der Auflösung des Magnesiums wurde die resultierende Mischung für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,10 g (10,2 mmol) 4,4-Dimethyl-2-(2'-methoxyphenyl)oxazolin in Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise zugegeben, gefolgt von 12-ständigem Rühren. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (ein n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, wodurch 3,20 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute 96%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,30 (6H, s), 3,45 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,64 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,34-7,40 (6H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 8,5, 8,0, 1,5Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,0, 1,5Hz)
    FAB-MS: 326 (MH+) Beispiel 2 Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(4'-tetrahydropyranyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    Figure 00140001
  • Tetrahydrofuran (15 ml) wurden zu 1,2 g (49,4 mmol) Magnesiumspäne gegeben, gefolgt von der Zugabe einer geringen Menge Dibromethan unter Rühren. Nachdem die Blasenbildung festgestellt wurde, wurde eine Lösung von 11,0 g (40,6 mmol) 4-Brombenzyl-tetrahydropyranylether in Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Feststellung der Auflösung des Magnesiums wurde die resultierende Mischung für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 7,0 g (34,1 mmol) 4,4-Dimethyl-2-(2'-methoxyphenyl)oxazolin in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise zugegeben, gefolgt von 12-stündigem Rühren. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (ein n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, wodurch 6,61 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute 53%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,29 (6H, s), 1,50-1,94 (6H, m), 3,52-3,59 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,91-3,97 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 12,3Hz), 4,73 (1H, t, J = 3,7Hz), 4,84 (1H, d, J = 12,3Hz), 7,38 (4H, s), 7,34-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 8,0, 7,5, 1,5Hz), 7,72 (1H, ddd, J = 8,0, 1,5, 1,0Hz)
    FAB-MS: 366 (MH+) Beispiel 3 Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    Figure 00150001
    2,62 g (8,05 mmol) 4,4-Dimethyl-2-(4'-methoxymethoxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin wurden in Methanol (20 ml) aufgelöst. Dann wurden 10 ml 6N Salzsäure zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei 40°C. Die Reaktionsflüssigkeit wurden in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (ein n-Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, wodurch 2,20 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 97%)
    Schmelzpunkt: 97-100°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,30 (6H, s), 1,75 (1H, br-s), 3,80 (2H, s), 4,75 (2H, s), 7,40 (4H, s), 7,35-7,42 (2H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 8,0, 7,5, 1,3Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,1, 1,3Hz)
    EI-MS: 280 (M-H+)
  • Beispiel 4
  • Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
  • 4,0 g (10,9 mmol) 4,4-Dimethyl-2-(4'-tetrahydropyranyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin wurden in Methanol (50 ml) aufgelöst und dann wurden 15 ml 6N Salzsäure zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (ein n-Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, wodurch 3,0 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute (98%). Beispiel 5 Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(4'-chlormethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    Figure 00160001
    1,0 g (3,55 mmol) 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin wurden in Methylenchlorid (15 ml) aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden 0,51 g (4,29 mmol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben, gefolgt von einstündigem Rühren. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. 1,05 g der Titelverbindung wurden als Kristalle erhalten (Ausbeute 99%).
    Schmelzpunkt: 72-75°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,29 (6H, s), 3,80 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,35-7,43 (6H, m), 7,62 (1H, td, J = 7,6, 1,5Hz), 7,73 (1H, ddd, J = 7,6, 1,5, l,0Hz)
    FAB-MS: 300 (MH+) Beispiel 6 Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(4'-methansulfonyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    Figure 00170001
    2,0 g (7,1 mmol) 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin und 1,43 g (14,1 mmol) Triethylamin wurden in Methylenchlorid (20 ml) aufgelöst. Eine Lösung von 0,98 g (8,6 mmol) Methansulfonylchlorid in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Kühlung mit Salz/Eis tropfenweise zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Es wurden 2,53 g der Titelverbindung als Öl erhalten (Ausbeute 99%).
    1H-NMR (90 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,31 (6H, s), 2, 94 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,26 (2H, s), 7,40 (4H, s), 7,14-7,80 (4H, m) Beispiel 7 Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(4'-p-toluolsulfonyloxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin
    Figure 00180001
    0,34 g (8,5 mmol) eines 60%igen öligen Natriumhydrids wurden in Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert. Eine Lösung von 2,0 g (7,1 mmol) 4,4-Dimethyl-2-(4'-hydroxymethylbiphenyl-2-yl)oxazolin in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von weiterem Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Nach dem Abkühlender Reaktionsflüssigkeit mit Eis wurde eine Lösung von 1,6 g (8,4 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Reaktionsflüssigkeit in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde eine Vakuumeinengung durchgeführt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (ein n-Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, wodurch 1,7 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute 55%).
    1H-NMR (90 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,28 (6H, s), 2,24 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,11-7,70 (10H, m), 7,78 (2H, d, J = 8Hz)
    FAB-MS: 436 (MH+)

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Biphenyloxazolinderivats (III) mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00190001
    worin R2 eine C1-C6-Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, welches den Schritt der Sulfonierung oder Halogenierung eines Hydroxymethyl-biphenyl-oxazolinderivats (II) mit der folgenden allgemeinen Formel umfaßt:
    Figure 00190002
    und wobei das Hydroxymethyl-biphenyl-oxazolinderivat (II) hergestellt wird durch Eliminieren der Schutzgruppe aus einem Alkoxymethyl-biphenyl-oxazolinderivat (IV) mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00190003
    worin R3 eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine Methoxyethylgruppe, eine Ethoxyethylgruppe, eine Propoxyethylgruppe, eine Propoxypropylgruppe, eine Aryloxyalkylgruppe, eine Aralkyloxyalkylgruppe, eine Methoxyethoxymethylgruppe, eine Ethoxyethoxymethylgruppe, eine Methylthiomethylgruppe, eine Methylthioethylgruppe, eine Ethylthiomethylgruppe, eine Phenylthiomethylgruppe, eine Benzylthiomethylgruppe, eine Cycloethergruppe, eine Trialkylsilylgruppe, eine Triarylsilylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Vinylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Triphenylmethylgruppe bedeutet; und wobei das Alkoxymethyl-biphenyl-oxazolinderivat (IV) hergestellt wird durch Schützen von 4-Brombenzylalkohol als 4-Brombenzyletherderivat (V) mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00200001
    worin R3 wie oben definiert ist, und dieses dann mit 4,4-Dimethyl-oxazol-2-yl-anisol durch die Grignard-Reaktion gekuppelt wird.
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