DE69331414T2

DE69331414T2 - Depsipeptide, herstellung und anwendung

Info

Publication number: DE69331414T2
Application number: DE69331414T
Authority: DE
Inventors: Toshihiko Hara; Hitoshi Nishiyama; Masaru Ohgaki; Ryo Yamanishi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-03-17
Filing date: 1993-03-08
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2013-03-09
Also published as: CA2132199C; AU669883B2; DE122005000058I1; DE69331414D1; EP0634408A1; HK1004481A1; US5514773A; ATE211466T1; CN1080932A; DK0634408T3; NZ249588A; CA2132199A1; AU3648393A; NL300215I1; PT634408E; CN1039331C; WO1993019053A1; LU91210I2; EP0634408B1; ES2166359T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Depsipeptidderivate mit einer antiparasitären Aktivität.
Die japanische Kokai Tokkyo Koho 3-35796 (EP-A-0 382 173) offenbart ein Depsipeptidderivat, welches durch die Kultivierung von Mikroorganismen hergestellt wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nämlich Depsipeptidderivate, können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden.
wobei A eine Benzylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten hat, oder eine Phenylgruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten hat, Aa eine Benzylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, B und D jeweils ein niederes Alkyl sind, C Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die aufgabengemäße Verbindung der Depsipeptidderivate (I) durch Verfahren hergestellt werden, welche durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt sind.
Es sei angemerkt, dass jede Verbindung mit D-Konfiguration, mit L-Konfiguration und/oder DL- Konfiguration im Umfang der vorliegenden Erfindung liegt, wobei in den folgenden Verfahren für die Herstellung nur Verbindungen mit D-Konfiguration und L-Konfiguration aus Einfachheitsgründen erläutert werden. Verfahren 1
oder ihr reaktives Derivat an der
wobei A, Aa, B, C und D gemäß der obigen Definition vorliegen; R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist; A' eine Benzylgruppe darstellt, die ein niederes Alkoxy aufweisen kann; A² eine Benzylgruppe, die eine Nitrogruppe aufweist, oder eine Benzylgruppe ist, die eine Nitrogruppe und ein niederes Alkoxy aufweist; A³ eine Benzylgruppe, die eine Aminogruppe hat, oder eine Benzylgruppe darstellt, die eine Aminogruppe und ein niederes Alkoxy hat; A&sup4; eine Benzylgruppe, die ein Mono- oder Di- niederes Alkylamino aufweist, oder eine Benzylgruppe ist, die ein Mono- oder Di- niederes Alkylamino und ein niederes Alkoxy aufweist; A&sup5; eine Benzylgruppe, die ein cyclisches Amino aufweist, oder eine Benzylgruppe ist, die ein cyclisches Amino und ein niederes Alkoxy aufweist; A&sup6; eine Benzylgruppe, die ein Hydroxy hat, oder eine Benzylgruppe ist, die ein Hydroxy und ein niederes Alkoxy aufweist; A&sup7; eine Benzylgruppe ist, die ein niederes Alkoxy hat.
Durch die gesamte vorliegende Beschreibung werden die Aminosäuren, die Peptide, die Schutzgruppen, die Kondensationsmittel, etc. mit ihren Abkürzungen gemäß IUPAC-IUB (Commission on Biological Nomenclature) angezeigt, die im Stand der Technik allgemein verwendet werden.
Soweit nichts anderes angegeben, bedeuten die Aminosäuren und ihre Reste, wenn sie durch solche Abkürzungen dargestellt sind, dass sie Verbindungen und Reste mit L-Konfiguration darstellen. Sofern sie durch D-Abkürzungen gekennzeichnet sind, bedeutet dies, dass sie Verbindungen und Reste mit D-Konfiguration darstellen.
Bei der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Abkürzungen verwendet.
p-MeOPhLac: 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure [β-(p-Methoxyphenyl)milchsäure]
Man: 2-Hydroxyphenylessigsäure [Mandelsäure]
p-Me&sub2;NPhLac: 3-(4-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-Dimethylaminophenyl)milchsäure]
p-PipPhLac: 2-Hydroxy-3-(4-piperazinophenyl)propionsäure [β-(p-Piperazinophenyl)milchsäure]
p-PyrPhLac: 2-Hydroxy-3-(4-pyrrolidinophenyl)propionsäure [β-(p-Pyrrolidinophenyl)milchsäure]
p-NO&sub2;PhLac: 3-(4-Nitrophenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-Nitrophenyl)milchsäure]
p-NH&sub2;PhLac: 3-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-Aminophenyl)milchsäure]
p-Et&sub2;NPhLac: 3-(4-Diethylaminophenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-Diethylaminophenyl)milchsäure]
p-Hex&sub2;NPhLac: 3-(4-Di-n-hexylaminophenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-Di-n-hexylaminophenyl)milchsäure]
p-PylPhLac: 2-Hydroxy-3-(1H-pyrrol-1-yl-phenyl)propionsäure [β-(p-1H-Pyrrol-1-yl-phenyl)milchsäure]
p-OHPhLac: 2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propionsäure [β-(p-Hydroxyphenyl)milchsäure]
p-EtOPhLac: 3-(4-Ethoxyphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-Ethoxyphenyl)milchsäure]
p-HexOPhLac: 3-(4-n-Hexyloxyphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-n-Hexyloxyphenyl)milchsäure]
p-MEPhLac: 2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]propionsäure [β-[p-(2-Methoxyethoxy)phenyl]milchsäure]
p-MEEPhLac: 2-Hydroxy-3-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}propionsäure [β-{p-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}milchsäure]
o-MeOPhLac: 2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)propionsäure [β-(o-Methoxyphenyl)milchsäure]
m-MeOPhLac: 2-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)propionsäure [β-(m-Methoxyphenyl)milchsäure]
3,4-DMOPhLac: 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(3,4-Dimethoxyphenyl)milchsäure]
2,4-DMOPhLac: 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(2,4-Dimethoxyphenyl)milchsäure]
3,4-MODPhLac: 2-Hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propionsäure [β-(3,4-Methylendioxyphenyl)milchsäure]
3-MA-4-MOPhLac: 3-(3-Dimethylamino-4-methoxyphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(3-Dimethylamino-4-methoxyphenyl)milchsäure]
3,4-DMAPhLac: 3-[(3,4-bis(Dimethylamino)phenyl]-2-hydroxyphenyl]propionsäure [β-[3,4-bis(Dimethylamino)phenyl]milchsäure]
o-FPhLac: 3-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(o-Fluorphenyl)milchsäure]
m-FPhLac: 3-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(m-Fluorphenyl)milchsäure]
p-FPhLac: 3-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxypropionsäure [β-(p-Fluorphenyl)milchsäure]
Glycol: Glycolsäure
PhLac: 2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure [β-Phenylmilchsäure]
Lac: 2-Hydroxypropionsäure [Milchsäure]
p-MorPhLac: 2-Hydroxy-3-(4-morpholinophenyl)propionsäure [β-(p-Morpholinophenyl)milchsäure]
Geeignete Salze der Verbindung (I) sind konventionelle, nicht toxische, pharmazeutisch akzeptable Salze und können umfassen ein Salz mit einer Base oder einem Säureadditionssalz, wie ein Salz einer anorganischen Base, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Kalziumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, zum Beispiel ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'- Dibenzylethylendiaminsalz, etc.), etc.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.); ein organisches Carboxyl- oder Sulfonsäureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, etc.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, etc.).
Hinsichtlich der obigen und der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele und Darstellungen der verschiedenen Definitionen, welche von der vorliegenden Erfindung umfasst und innerhalb deren Umfang liegen, im Folgenden im Detail erläutert.
Der Ausdruck "nieder" bezieht sich auf 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, soweit nichts Anderes angezeigt ist.
Geeignete Substituenten hinsichtlich der Ausdrücke "Benzylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten hat", "Phenylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten hat", "Phenylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann" und "Benzylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann" werden ausgewählt aus Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkoxy-niederes Alkoxy, niederes Alkoxy-niederes Alkoxy-niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Amino, cyclisches Amino, Nitro und Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod).
Ein geeignetes "niederes Alkyl" kann ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl.
Ein geeignetes "niederes Alkoxy" kann umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy.
Ein geeignetes "niederes Alkoxy-niederes Alkoxy" kann umfassen Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Methoxypropoxy, Ethoxyisopropoxy.
Ein geeignetes "niederes Alkoxy-niederes Alkoxy-niederes Alkoxy" kann umfassen Methoxymethoxyethoxy, Methoxyethoxyethoxy, Methoxyethoxypropoxy, Ethoxymethoxyisopropoxy.
Eine geeignete "cyclische Aminogruppe" kann ein aromatischer Ring oder ein alicyclischer Ring sein, der ein oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatome aufweist und eine monocyclische oder kondensierte bicyclische Gruppe enthält, die gesättigt oder nicht gesättigt sein kann.
Eine cyclische Aminogruppe kann ferner ein oder mehrere Heteroatome enthalten, wie ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Schwefelatome. Die cyclische Aminogruppe kann ferner eine Spiro- oder eine überbrückte, bicyclische Gruppe sein. Die cyclische Aminogruppe ist eine monocyclische Gruppe mit 3 bis 8-gliedrigen Ringen oder eine bicyclische Gruppe mit 7 bis 11-gliedrigen Ringsystemen:
Beispiele für solch eine cyclische Aminogruppe können gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppen darstellen, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthalten, wie 1-Azetidinyl, Pyrrolidino, 2-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolyl, Piperidino, 1,4-Dihydropyrazin-1-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyrazin- 1-yl, Homopiperidino; eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppe, die mehr als ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, wie 1-Imidazolidinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Triazolyl, 1- Tetrazolyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1,2-Dihydropyridazin-1-yl, 1,2-Dihydropyrimidin-1-yl, Perhydropyrimidin-1-yl, 1,4-Diazacycloheptan-1-yl; eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppe, die ein oder zwei Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome als Heteroatome enthält, wie Oxazolidin-3-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-2-yl, Morpholino; eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppe, die ein oder zwei Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome als Heteroatome enthält, wie Thiazolidin-3-yl, Isothiazolin-2-yl, Thiomorpholino; eine kondensierte polycyclische Gruppe, wie Indol- 1-yl, 1,2-Dihydrobenzimidazol-1-yl, Perhydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl; eine spirocyclische Gruppe, wie 2-Azaspiro[4,5]decan-2-yl; eine überbrückte cyclische, heterocyclische Gruppe, wie 7- Azabicyclo[2,2,1]heptan-7-yl.
Dieses Amino kann mit einem niederen Alkyl mono- oder disubstituiert sein.
Die "niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe" kann eine Aminogruppe umfassen, welche eine oder zwei niedere Alkylgruppen hat (z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl, etc.), vorzugsweise Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-Propylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino.
Die "Aminoschutzgruppe" kann umfassen ein Acyl, wie ein niederes Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Hexanoyl, etc.), Mono- (oder Di- oder Tri-) halo(niedere)-Alkanoylgruppe (z. B. Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, etc.), niedere Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, etc.), Carbamoylgruppe, Aroylgruppe (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, etc.), Ar(niedere)-Alkanoylgruppe (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, etc.), Aryloxycarbonylgruppe (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, etc.), Aryloxy(niedere)-Alkanoylgruppe (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, etc.), Arylglyoxyloylgruppe (z. B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl, etc.), Ar(niedere)-Alkoxycarbonylgruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, etc.), Ar(niedere)- Alkylidengruppe, die substituiert oder nicht substituiert ist (z. B. Benzyliden, Hydroxybenzyliden, etc.), Ar(niedere)-Alkylgruppe, wie Mono-(oder Di- oder Tri-) phenyl(niederes)alkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl, etc.).
Die oben erwähnten Aminoschutzgruppen enthalten die Schutzgruppen, welche die Funktion eines zeitlichen Schutzes der Aminogruppe besitzen, die oft auf dem Gebiet der Aminosäure- und Peptidchemie verwendet wird.
Eine geeignete "Benzylgruppe, die ein niederes Alkoxy hat" kann ein niederes Alkoxy substituiertes Benzyl umfassen, wie 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl, 4-Hexyloxybenzyl, etc. Eine geeignete "Benzylgruppe, die ein Halogen hat" kann ein halogensubstituiertes Benzyl umfassen, wie 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4- Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Brom-4-chlorbenzyl, etc.
Eine geeignete "Benzylgruppe, die ein niederes Alkyl hat" kann ein niederes alkylsubstituiertes Benzyl umfassen, wie 4-Methylbenzyl, 4-Ethylbenzyl, 4-Propylbenzyl, 4-Isopropylbenzyl, 4- Butylbenzyl, 4-Isobutylbenzyl, 4-tert.-Butylbenzyl, 4-Pentylbenzyl, 4-Hexylbenzyl, 2,3-Dimethylbenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, etc.
Geeignete Beispiele für die Phenylgruppe, die solche Substituenten hat, können umfassen eine niedere alkoxysubstituierte Phenylgruppe (z. B. 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5- Trimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 4-Hexyloxyphenyl, etc.), halogensubstituiertes Phenyl (z. B. 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, etc.), hydroxysubstituiertes Phenyl (z. B. 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, etc.), niederes Alkoxy- und Hydroxy- substituiertes Phenyl (z. B. 2-(Hydroxymethoxy)phenyl, etc.).
Geeignete Beispiele für die Benzylgruppe, die solche Substituenten aufweist, können ein mit einem niederen Alkoxy substituiertes Benzyl umfassen (z. B. 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl, 4-Hexyloxybenzyl, etc.), halogensubstituiertes Benzyl (z. B. 2-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Brom-4-chlorbenzyl, etc.), Hydroxy substituiertes Benzyl (z. B. 2- Hydroxybenzyl, 3-Hydroxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl, etc.), niederes Alkoxy und Hydroxy substituiertes Benzyl (z. B. 2-Hydroxymethoxy)benzyl, etc.).
Mehr bevorzugte Beispiele für die "cyclische Aminogruppe" können umfassen Pyrrolidino, Morpholino, 1-Piperazino, Piperidino.
Die Verfahren zur Herstellung der aufgabengemäßen Verbindung (I) werden im Folgenden im Detail erläutert.

Verfahren 1

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (II) oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder Carboxylgruppe, oder ein Salz davon einer Cyclisierungsreaktion unterworfen wird.
Die Startverbindung (II), ihr reaktives Derivat oder ein Salz davon ist neu und solche Verbindungen können durch Verfahren, die im Folgenden unter "Herstellung" beschrieben werden oder im Wesentlichen in gleicher Weise, hergestellt werden.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) kann umfassen ein Imino des Typs Schiff s Base oder ihr Isomer des tautomeren Enamintyps, welches durch die Reaktion der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie Aldehyd, Keton oder Ähnliches, gebildet wird; ein Silylderivat, das durch die Reaktion der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff oder Ähnliches gebildet wird; ein Derivat, das durch die Reaktion der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und Ähnliches gebildet wird.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (II) kann umfassen ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und Ähnliches. Geeignete Beispiele für die reaktiven Derivate können sein ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid innerhalb der Säure, wie eine aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trichloressigsäure, etc.] oder eine aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure, etc.]; ein symmetrisches Säureanhydrid und Ähnliches. Diese reaktiven Derivate können optional entsprechend der Art der zu verwendeten Verbindung (II) ausgewählt werden. Die Reaktion wird normalerweise nach einem bekannten Verfahren, welches bei der Cyclisierungsreaktion verwendet wird, unter Erhitzung oder in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt. Wenn R in der Verbindung (II) die Aminoschutzgruppe ist, wird die Eliminierung der Aminoschutzgruppe vor der Ringcyclisierungsreaktion durchgeführt.
Geeignete Kondensationsmittel können umfassen Carbodiimid oder ein Salz davon [z. B. N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid oder das Hydrochlorid davon, Diphenylphosphorylazid, Diethylphosphorcyanidat, Bis(2-oxo-3 - oxazolidinyl)phosphinchlorid, etc.]; N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Ketenimin-Verbindung (z. B. Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; kombiniertes Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff oder Siazencarboxylat; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(msulfophenyl)isoxazoliumhydroxid - intramolekulares Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1Hbenzotriazol; 1-Hydroxybenzotriazol; sogenanntes Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch die Reaktion von N,N'-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Phosphoroxychlorid, etc.; oder Ähnliches.
Die Reaktion in Gegenwart des konventionellen Kondensationsmittels kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Acetonitril, Pyridin, N,N-Diethylformamid, 4-Methyl-2-pentanon, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylen, etc., oder in einer anderen Lösungsmittelmischung, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Abkühlung bis Erhitzung durchgeführt. Ferner kann die Ringcyclisierungsreaktion unter Erhitzung bis unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels durchgeführt werden, welches als organisches Lösungsmittel, wie oben dargestellt, verwendet wird.

Verfahren 2

Die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann durch Durchführung einer Nitrierungsreaktion mit der Verbindung (III) oder einem Salz davon hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen (III) enthalten bekannte Verbindungen (japanische Kokai Tokkyo Koho Nr. 3-35796) und neue Verbindungen. Die neuen Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die in den später erwähnten Zubereitungen und Beispielen beschrieben werden, oder durch im Wesentlichen ähnliche Verfahren.
Diese Reaktion wird durch Reaktion der Verbindung (III) oder einem Salz davon mit einem Nitrierungsmittel durchgeführt (z. B. Salpetersäure, etc.).
Die Reaktion kann normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Abkühlung bis Erhitzung durchgeführt.
Die Reaktion kann im Wesentlichen in gleicher Weise wie in dem später beschriebenen Beispiel 7 durchgeführt werden.

Verfahren 3

Die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann durch Durchführung einer Reduktionsreaktion mit der Verbindung (Ia) oder einem Salz davon hergestellt werden.
Diese Reaktion wird in einer konventionellen Weise für die Reduktion von Nitro zu Amino durchgeführt und kann eine chemische Reduktion und eine katalytische Reduktion umfassen.
Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion verwendbar sind, sind eine Kombination von Metall (z. B. Zinn, Zink, Eisen, etc.) oder Metallverbindung (z. B. Chromchlorid, Chromacetat, etc.) mit einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.).
Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion zu verwenden sind, sind konventionelle Platinkatalysatoren (z. B. Platinplatte, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht, etc.), Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, etc.), Nickelkatalysatoren (z. B. reduzierter Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, etc.), Kobaltkatalysatoren (z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, etc.), Eisenkatalysatoren (z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen, etc.), Kupferkatalysatoren (z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer, etc.) und Ähnliches.
Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N- Dimethylformamid oder eine Mischung davon. Falls die bei der chemischen Reduktion zu verwendende, oben erwähnte Säure in flüssiger Form vorliegt, kann sie zusätzlich auch als ein Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion zu verwenden ist, das oben erwähnte Lösungsmittel sein sowie andere konventionelle Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, etc., oder eine Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur von dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reduktion kann in der Regel unter Abkühlung bis Erwärmung durchgeführt werden.

Verfahren 4

Die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon kann durch eine Alkylierungsreaktion mit der isolierten oder nicht isolierten Verbindung (Ib) oder einem Salz davon, die im Verfahren 3 erzielt wird, hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch Kombination von Aldehyd und Reduktionsmittel oder Alkylhalogenid und Base durchgeführt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind metallische Hydridkomplexverbindungen (z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Kaliumborhydrid, Bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid, etc.), eine Kombination von Wasserstoff, Ameisensäure oder Ammoniumformiat und Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumschwarz, etc.).
Eine geeignete Base kann eine anorganische Base umfassen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, etc. oder eine organische Base, wie Pyridin, Triethylamin, etc. Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Die Reaktion, die durch Aldehyd und Reduktionsmittel verbunden wird, kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei der Zubereitung 23 oder Beispiel 8, die später erwähnt werden, durchgeführt werden. Die Reaktion, die durch ein Alkylhalogenid und eine Base verbunden wird, kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei der später erwähnten Zubereitung 41 durchgeführt werden.
Die Reaktion, die durch die Verbindung, die zwei Aldehyde enthält, und ein Reduktionsmittel verbunden wird, kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem später erwähnten Beispiel 31 durchgeführt werden.

Verfahren 5

Die Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann durch die Durchführung einer Monoalkylierungsreaktion und einer anschließenden intramolekularen Alkylierungsreaktion mit der isolierten oder nicht isolierten Verbindung (Ib) oder einem Salz davon, die bei dem Verfahren 3 erzielt wird, hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Kombination einer Verbindung, die zwei Aldehyde in dem Molekül aufweist, und einem Reduktionsmittel, oder durch Kombination einer Verbindung, die zwei Halogene enthält, und eine Base durchgeführt werden.

Verfahren 6

Die Verbindung (Ie) oder ein Salz davon kann durch Unterwerfung der isolierten oder nicht isolierten Verbindung (Ib) oder einem Salz davon, die bei dem Verfahren 3 erzielt wird, unter eine Hydroxylierungsreaktion durch eine Diazotierungsreaktion und anschließendem Abbau des Diazoniumsalzes hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch Reaktion der Verbindung (Ib) oder einem Salz davon mit Natriumnitrit in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Säure und durch Abbau eines wachsenden Diazoniumsalzes in Wasser oder einer organischen Säure unter Raumtemperatur bis Erhitzung und durch eine Hydrolyse, falls notwendig, hergestellt werden. Es ist möglich, die Verbindung (Ie) oder ein Salz davon durch Umwandlung der Aminogruppe der Verbindung (Ib) oder einem Salz davon in eine Hydroxylgruppe herzustellen. Eine geeignete Säure kann eine anorganische Säure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Borfluorwasserstoffsäure, etc.) und eine organische Säure (z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, etc.) umfassen.

Verfahren 7

Die Verbindung (If) oder ein Salz davon kann mittels einer Alkylierungsreaktion mit der Verbindung (Ie) oder einem Salz, die bei dem Verfahren 6 erzielt wird, hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch Kombination eines Alkylhalogenids und einer Base hergestellt werden.
Die Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie das später beschriebene Beispiel 15 und das Beispiel 16 durchgeführt werden. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, etc.) und eine organische Base (z. B. Pyridin, Triethylamin, etc.) umfassen.
Die Verbindung oder ihr Salz gemäß der vorliegenden Erfindung hat als ein anthelminthisches Mittel für Tiere und Menschen ausgezeichnete parasitentötende Aktivitäten. Es ist gegenüber Nematoden wirksam, die insbesondere domestizierte Tiere, Hausgeflügel oder Haustiere, wie Schweine, Schafe, Ziege, Rinder, Pferde, Hunde, Katzen und Hühner, infizieren.
Gattung Haemonchus, Gattung Trichostrongylus, Gattung Ostertagia, Gattung Nematodirus, Gattung Cooperia, Gattung Ascaris, Gattung Bunostomum, Gattung Oesophagostomum, Gattung Chabertia, Gattung Trichuris, Gattung Strongylus, Gattung Trichonema, Gattung Dictyocaulus, Gattung Capillaria, Gattung Heterakis, Gattung Toxocara, Gattung Ascaridia, Gattung Oxyuris, Gattung Ancylostoma, Gattung Uncinaria, Gattung Toxascaris, Gattung Parascaris, Gattung Nippostrongylus, Gattung Metastrongylus, Gattung Hyostrongylus, Gattung Strongyloides, Gattung Cyathostomum.
Die parasitentötenden Aktivitäten zeigen sich ferner bei einigen Arten der Gattung Nematodirus, der Gattung Cooperia und der Gattung Oesophagostomum, die den Darmtrakt angreifen. Die Gattung Haemonchus und die Gattung Ostertagia sind dagegen im Magen parasitisch und die Parasiten der Gattung Dictyocaulus werden in der Lunge gefunden.
Die Parasiten von Filariidae oder Setariidae treten im Herzen und in den Blutgefäßen, in der Hypodermis oder in Lymphgefäßen oder in anderen Organismen oder Organen auf.
Die Verbindung oder ihr Salz nach der Erfindung ist auch gegenüber Parasiten wirksam, welche Menschen infizieren. Die am meisten im Verdauungstrakt des Menschen vorkommenden Parasiten sind die folgenden:
Gattung Ancylostoma, Gattung Necator, Gattung Ascaris, Gattung Strongyloides, Gattung Tichinell, Gattung Capillaria, Gattung Trichuris und die Gattung Enterobius.
Die Verbindung oder ihr Salz nach der Erfindung ist auch aktiv für andere medizinisch wichtige Parasiten, die im Blut oder anderen Organismen oder Organen außerhalb des Verdauungskanals gefunden werden, wie die Gattung Wuchereria, die Gattung Brugia, die Gattung Onchocerca und die Gattung Loa bei den Filarüdae sowie die Parasiten der Gattung Dracunlus bei den Dracunculidae. Sie ist auch aktiv gegenüber Parasiten der Gattung Strongyloides und der Gattung Trichinella in dem Verdauungstrakt und unter besonders konditionierten Parasitismus außerhalb des Verdauungstraktes.

Test

Test 1

(1) Testverbindungen

Die Verbindungen sind im Beispiel 1, Beispiel 3, Beispiel 4, Beispiel 5, Beispiel 10, Beispiel 17, Beispiel 23, Beispiel 24, Beispiel 25 und Beispiel 29 dargestellt.

(2) Test

Die Wirkung der parasitentötenden Mittel wurde mit Ratten bestimmt, die mit Nematoden Nippostrongylus brasiliensis infiziert wurden, welche für Ratten parasitisch sind.
Ratten des Stammes Wistar (weibliche Tiere, 6 Wochen alt, 120-130 g Gewicht) wurden infiziert, indem subkutan 3000 infektiöse Larven pro Ratte injiziert wurden.
50 mg der Testverbindung wurden in 0,25 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 0,5% Methylcelluloselösung wurden hinzugefügt. Das Flüssigvolumen wurde für die Verwendung auf vorbestimmte Volumina eingestellt: 100; 10; 5; 2,5; 1,25; 1,0; 0,63 und 0,32 mg/kg. Nach der Infektion wurde die Testverbindung oral mit obigen Konzentrationen am 7., 8. und 9. Tag verabreicht. Am 11. Tag wurde die Ratte aufgeschnitten und die Zahl der Parasiten im Dünndarm wurde bestimmt.
Auf Basis dieser Messungen wurde die Reduktionsrate bezüglich des Prozentsatzes der Zahl der Parasiten der nicht-verabreichten Ratten (Kontrolle) berechnet. Das Ergebnis davon ist in der Tabelle 1 gezeigt.

Test 2

Die Reduktionsrate wurde in ähnlicher Weise wie im Test 1 berechnet, wobei aber die Testverbindung den Ratten subkutan verabreicht wurde anstelle der oralen Verabreichung wie im Test 1. Die Ergebnisse davon sind in der Tabelle 2 gezeigt.

Test 3

Eine Gruppe (2 Ratten) von 8 Wochen alten, mongolischen Wüstenspringmäusen wurde percutan mit 5000 infektiösen Larven von Strongyloides venezuelensis pro Ratte infiziert. Am 10. Tag nach der Infektion wurde die suspendierte Testverbindung oral einmal mit der Menge der etablierten Verabreichung verabreicht. Der Effekt wurde gemäß der Menge der Eier in den Exkrementen oder gemäß der Zahl der Würmer im Verdauungstrakt bestimmt. Die Messung der Zahl der Eier wurde mit der O- Ringmethode durchgeführt und die Zahl der Eier (EPG) in 1 g der Exkremente wurde am Tag vor, am Tag der Verabreichung und am 1., 2., 3. und 4. Tag nach der Verabreichung gezählt. Die Zahl der Parasiten wurde durch Aufschneiden der mongolischen Wüstenspringmäuse am 4. Tag nach der Verabreichung (am 14. Tag nach der Infektion) bestimmt. Das Verfahren für diese Bestimmung basiert auf der Freisetzung der Parasiten, die in dem Verdauungstrakt lebten, in eine Salzlösung über Nacht, wobei die freigesetzten Parasiten als die Zahl der entdeckten Würmer festgelegt wurde.
Das Ergebnis (die Durchschnittszahl für jede Gruppe) ist in der Tabelle 3 gezeigt.

Testergebnisse :

Tabelle 1

Testverbindungen

Minimalmenge der Verabreichung, durch die eine Reduktionsrate von mehr als 95% angezeigt wird

PF1022 (japanische Patentanmeldung 3-35796) 10 mg/kg
Beispiel-1 2,5 mg/kg
Beispiel-3 1,25 mg/kg
Beispiel-4 2,5 mg/kg
Beispiel-5 0,63 mg/kg
Beispiel-10 2,5 mg/kg
Beispiel-17 2,5 mg/kg
Beispiel-23 5 mg/kg
Beispiel-24 5 mg/kg
Beispiel-25 5 mg/kg
Beispiel-29 5 mg/kg

Tabelle 2

Testverbindungen

PF1022 (japanische Patentanmeldung 3-35796) > 100 mg/kg
Beispiel-1 10 mg/kg
Beispiel-3 5 mg/kg
Beispiel-5 1,25 mg/kg
Beispiel-12 50 mg/kg Tabelle 3
*) 0 steht für den Tag des Beginns der Verabreichung
Wenn die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung als anthelminthisches Mittel bei Tieren und Menschen verwendet wird, kann sie oral als Flüssiggetränk verabreicht werden. Das Flüssiggetränk stellt in der Regel ein suspendiertes Mittel, wie Bentonit, und ein Benetzungsmittel oder andere Hilfsmittel mit nicht-toxischer Lösung dar oder eine aus Wasser hergestellt Lösung, Suspension oder dispergierte Lösung und umfasst im Allgemeinen Flüssiggetränke oder Antischaummittel. Die Zubereitung eines Flüssiggetränkes enthält im Allgemeinen eine aktivierte Verbindung von 0,01-0,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,01-0,1 Gewichtsprozent. Wenn die vorzugsweise oral als getrocknete feste Einzeldosis, Kapsel, Pille oder Tablette verabreicht wird, umfasst sie die gewünschte Menge an aktivierten Verbindungen. Diese Formen der Dosierung werden durch homogene Beimischungen von Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Desintegrator und/oder Hilfsmittel, wie Dextrin. Lactose, Talg, Magnesiumstearat, pflanzlicher Gummi, etc. hergestellt.
Die Verwendung von solchen Einzeldosiszubereitungen kann in breitem Maße variieren aufgrund der Art der Wirte oder der Art der Parasiten oder des Gewichtes der Wirte, die zu behandeln sind, wobei die enthaltende Menge an anthelminthischen Mittel von dem Gewicht abhängig ist.
Wenn es mit der tierischen Nahrung verabreicht wird, wird es homogen dispergiert oder als Kopfdünger oder in Form von Pellets verwendet. Um die bevorzugte Wirkung als parasitentötendes Mittel zu erzielen, liegt die aktivierte Verbindung in der Regel mit 0,0001-2% in der Nahrung vor.
Die Dosis, die im Flüssigträgerbindemittel gelöst oder dispergiert ist, kann parenteral den Tieren verabreicht werden, in dem sie in den Magen, Muskel, Tachea oder unter die Haut injiziert wird. Die aktivierte Verbindung wird für die parenterale Verabreichung mit einem geeigneten Pflanzenöl gemischt, wie Erdnussöl oder Baumwollsamenöl. Diese Zubereitungen enthalten im Allgemeinen die aktivierte Verbindung in einer Menge von 0,05-50 Gewichtsprozent. Sie kann auch durch Mischen mit einem geeigneten Träger, wie Dimethylsulfoxid oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel lokal verabreicht werden. Die hergestellten Lösungsmittel können direkt außen auf die Tiere durch Sprays aufgetragen oder direkt injiziert werden.
Die geeignetste Verwendungsmenge für die aktivierte Verbindung, um das effektivste Ergebnis zu erzielen, hängt von der Art der Tiere, die zu behandeln sind, und vom Typ der parasitischen Infektion sowie von deren Entwicklungsstufe ab. Durch orale Verabreichung kann eine Verwendungsmenge der aktivierten Verbindung von 0,01-100 mg, vorzugsweise 0,5-50,0 mg, pro kg des behandelten Tieres erzielt werden. Solch eine Verwendungsmenge wird über einen relativ kurzen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen einmal oder in Dosen gegeben.
Die Zubereitungen und Beispiele für die vorliegende Erfindung sind im Folgenden dargestellt.

Zubereitung 1

Boc-Tyr(Me)-OH (5,1 g) wurde in 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (87,5 ml) gelöst und unter Eiskühlung für 2 Stunden gerührt. Nachdem das Dioxan im Vakuum verdampft wurde, wurde der Rest in wässriger 6 N Salzsäurelösung (45 ml) bei 0ºC gelöst, und es wurde portionsweise Natriumnitrit (1,9 g) zugesetzt. Nach Rühren für 4 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Ether (100 ml · 3) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und der Extrakt wurde über Kalziumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Zu dem Rest wurden Benzol (30 ml), Benzylalkohol (3,4 ml) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,22 g) zugesetzt und unter Rückfluss für 3 Stunden unter Verwendung eines Dean Stark-Gerätes erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Rohprodukt, welches durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen wurde, durch Kieselgelchromatographie gereinigt (eluiert mit Ethylacetat: Hexan = 1 : 10, Volumen/Volumen). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(S)-2-chlor-3-(4-methoxyphenyl)propionat (1,79 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,12 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,44 (t, 1H), 5,07-5,25 (m, 2H), 6,77-7,36 (m, 9H)

Zubereitung 2

Zu einer Lösung von Boc-MeLeu-OH (1,37 g) in Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) wurde eine wässrige 20% Caesiumcarbonatlösung zugesetzt, so dass pH 7,0 erzielt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und 3 mal mit Toluol (10 ml) azeotropiert. Der Rest wurde in Dimethylformamid (20 ml) unter Eiskühlung gelöst und Benzyl(S)-2-chlor-3-(4- methoxyphenyl)propionat (1,7 g) wurde zugesetzt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (150 ml) gegossen, es wurde mit Ether (100 · 3) extrahiert und anschließend wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 8, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBzl (1,59 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, 6H), 1,41 (s) und 1,49 (s) (9H), 1,40-1,58 (m, 3H), 2,62-2,67 (m, 3H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,68-4,80 (m) und 4,97-5,29 (m) (4H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H).

Zubereitung 3

Zu einer Lösung von Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBzl (1,36 g) in Methanol (15 ml) wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,4 g) zugesetzt und bei Atmosphärendruck des Wasserstoffgases für 45 Minuten bei Umgebungstemperatur hydrogeniert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OH (1,08 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89-0,95 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,44-1,79 (m, 3H), 2,66-2,82 (m, 3H), 3,01- 3,20 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,40-4,75 (m, 1H), 5,15-5,38 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,14 (d, 2H).

Zubereitung 4

Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,04 g) wurde in 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (12,5 ml) unter Eiskühlung gelöst und für 3 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft war, wurde 2 mal mit Toluol (10 ml) azeotropiert, wobei H-MeLeu-D-Lac-Obzl HCl (1 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,94-1,00 (m, 6H), 1,59 (d, 3H), 1,78-2,13 (m, 3H), 2,62-2,75 (m, 3H), 3,78- 3,85 (m, 1H), 5,09-5,29 (m, 3H), 7,25-7,43 (m, 5H), 9,80-10,00 (m, 1H), 10,30-10,55 (m, 1H).

Zubereitung 5

Zu der Mischung von Boc-MeLeu-D-pMeOPhLac-OH (1 g), H-MeLeu-D-Lac- OBzl HCl (1 g) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (1,5 ml) wurde Bis(2-oxo-3- oxazolidinyl)phosphinchlorid (0,98 g) zugesetzt. Es wurde für 13 Stunden gerührt. Wasser (50 ml) wurde der Mischung zugegeben und es wurde mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Es wurde mit gesättigter Sole gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 3, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wobei Boc-MeLeu-Dp-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,59 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,99 (m, 12H), 1,42-1,80 (m, 18H), 2,66-3,04 (m, 8H), 3,78 (s, 3H), 4,64-5,43 (m, 6H), 6,81 (d, 2H), 7,12-7,39 (m, 7H).

Zubereitung 6

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhac-MeLeu-D-Lac-OBzl wurde anstelle von Boc-MeLeu-D-p- MeOPhLac-OBzl verwendet. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,67 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 3 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,94 (m, 12H), 1,46 (s, 9H), 1,40-1,80 (m, 9H), 2,67-3,29 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 4,83-5,71 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).

Zubereitung 7

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,75 g) wurde in 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5,25 ml) gelöst und es wurde unter Eiskühlung für 3 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum verdampft war, wurde 2 mal mit Toluol (10 ml) azeotropiert, wodurch H- MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl·HCl (0,74 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,00 (m, 12H), 1,21-1,98 (m, 9H), 2,61-3,10 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,62-3,82 (m, 1H), 5,04-5,55 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 7,12-7,34 (m, 7H), 9,30-9,50 (m, 1H), 10,40-10,59 (m, 1H).

Zubereitung 8

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,67 g) wurde anstelle von Boc-MeLeu-D-p- MeOPhLac-OH verwendet. H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl·HCl (0,74 g) wurde anstelle von H-MeLeu-D-Lac-OBzl·HCl verwendet. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac- MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,94 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 5 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,99 (m, 24H), 1,10-1,70 (m, 27H), 2,65-3,10 (m, 16H), 3,77 (s, 6H), 4,61-5,49 (m, 10H), 6,78-6,85 (m, 4H), 7,12-7,40 (m, 9H).

Zubereitung 9

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,92 g) wurde anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBzl verwendet. Mit der Ausnahme davön wurde Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,89 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 3 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-0,99 (m, 24H), 1,10-1,80 (m, 27H), 2,65-3,10 (m, 16H), 3,77 (s, 6H), 4,60-5,65 (m, 8H), 6,78-6,90 (m, 4H), 7,13-7,25 (m, 4H).

Zubereitung 10

Zu einer Lösung von Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac- MeLeu-D-Lac-OH (0,89 g) und Pentafluorphenol (0,14 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlung 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,22 g) zugesetzt und für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac- MeLeu-D-Lac-OC6F5 (0,8 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,08-0,99 (m, 24H), 1,10-1,80 (m, 27H), 2,65-3,18 (m, 16H), 3,77 (s, 6H), 4,60-5,55 (m, 8H), 6,78-6,90 (m, 4H), 7,10-7,22 (m, 4H).

Zubereitung 11

Zu einer Lösung von H-D-Man-OH (1 g) und Triethylamin (0,92 ml) in Ethylacetat (50 ml) wurde Phenacylbromid (1,31 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch H-D-Man-Opac (1,7 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 5,30 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,47 (d, 1H), 7,37-7,88 (m, 10H).

Zubereitung 12

Zu einer Lösung von Boc-MeLeu-OH (1,54 g) und H-D-Man-OPac (1,7 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurden Dimethylaminopyridin (77 mg) und 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (1,32 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde anschließend für 3 Stunden gerührt. Methylenchlorid wurde im Vakuum verdampft und Ethylacetat (200 ml) wurde zugesetzt. Es wurde mit Wasser gewaschen und die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 3, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Boc-MeLeu-D-Man-OPac (3 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,91-0,97 (m, 6H), 1,39 (s) und 1,43 (s) (9H), 1,40-1,86 (m, 3H), 2,85 (s) und 2,88 (s) (3H), 4,80-4,88 (m) und 5,04-5,12 (m) (1H), 5,29 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,11 (s) und 6,15 (s) (1H), 7,40-7,86 (m, 10H).

Zubereitung 13

Zu einer 90% wässrigen Essigsäure (30 ml) von Boc-MeLeu-D-Man-OPac (3 g) wurde Zinkpulver (3 g) zugegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Zinkrest wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Ethylacetat (200 ml) wurde dem Rest zugegeben und es wurde mit 10% wässriger Zitronensäure, Wasser und mit gesättigter Sole gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt. Es wurde mit einer Mischung von Methylenchlorid, Ethanol und Essigsäure (20 : 1 : 0,1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Boc-MeLeu- D-Man-OH (2,22 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,91-0,97 (m, 6H), 1,28 (s) und 1,44 (s) (9H), 1,40-1,80 (m, 3H), 4,80,98 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,39-7,50 (m, 5H).

Zubereitung 14

Trichlorethyl(S)-2-chlorpropionat (4,8 g) wurde anstelle von Benzyl(S)-2-chlor-3-(4- methoxyphenyl)propionat verwendet. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-Lac-OTce (7,98 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 2 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93-0,98 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,59 (d, 3H), 1,50-1,78 (m, 3H), 2,81 (s) und 2,84 (s) (3H), 4,64-5,05 (m, 3H), 5,19 (q, 1H).

Zubereitung 15

Boc-MeLeu-D-Lac-OTce (2,7 g) wurde anstelle von Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl verwendet. Mit Ausnahme davon wurde H-MeLeu-D-Lac-OTce·HCl (2,45 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 4 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95-1,03 (m, 6H), 1,68 (d, 3H), 1,80-2,16 (m, 3H), 2,74-2,80 (m, 3H), 3,80- 3,99 (m, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,32 (q, 1H), 9,80-10,10 (m, 1H), 10,30-10,60 (m, 1H).

Zubereitung 16

Boc-MeLeu-D-Man-OH (2,22 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac- OH. H-MeLeu-D-Lac-OTce·HCl (2,4 g) wurde verwendet anstelle von H-MeLeu-D-Lac-OBzl·HCl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OTce (3,33 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 5 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-0,99 (m, 12H), 1,35 (s, 9H), 1,26-1,84 (m, 9H), 2,79-2,98 (m, 6H), 4,53-5,55 (m, 5H), 6,15-6,24 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 5H).

Zubereitung 17

Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OTce (1,5 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D- Man-OPac. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OH (1,46 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 13 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-0,99 (m, 12H), 1,37 (s, 9H), 1,20-1,83 (m, 9H), 2,79-2,96 (m, 6H), 4,53-5,40 (m, 3H), 6,14-6,26 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 5H).

Zubereitung 18

Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OTce (1,5 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde H-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac- Otce·HCl (1,3 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 7 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-0,98 (m, 12H), 1,30-2,24 (m, 9H), 2,78-2,97 (m, 6H), 3,79-3,99 (m, 1H), 4,52-5,56 (m, 4H), 6,27-6,31 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 5H), 9,52-9,90 (m, 1H), 10,10-10,42 (m, 1H).

Zubereitung 19

Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OH (1,4 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- MeOPhLac-OH. H-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OTce·HCl (1,3 g) wurde verwendet anstelle von H- MeLeu-D-Lac-OBzl·HCl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OTce (1,7 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 5 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,76-1,18 (m, 24H), 1,21-1,98 (m, 27H), 2,79-3,10 (m, 12H), 4,52-5,59 (m, 8H), 6,13-6,25 (m, 2H), 7,15-7,55 (m, 10H).

Zubereitung 20

Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OTce wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-Man-OPac. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac- MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OH (1,07 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 13 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-1,10 (m, 24H), 1,35 (s, 9H), 1,25-1,98 (m, 18H), 2,78-3,09 (m, 12H), 4,20-5,59 (m, 6H), 6,10-6,37 (m, 2H), 7,26-7,59 (m, 10H).

Zubereitung 21

Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OH wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OC6F5 (0,96 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 10 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,72-1,00 (m, 24H), 1,10-1,95 (m, 27H), 2,77-3,09 (m, 12H), 4,40-5,68 (m, 6H), 6,12-6,24 (m, 2H), 7,22-7,58 (m, 10H).

Zubereitung 22

Zu einer von Ethyl(R)-2-acetoxy-3-(4-nitrophenyl)propionat (5,62 g) in Ethanol (50 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (2,5 ml) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,6 g) zugesetzt. Die Mischung wurde unter atmosphärischem Druck von Wasserstoffgas für 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Zu dem Rest wurde 0,05 N Salzsäure (200 ml) hinzugefügt. Es wurde mit Ether gewaschen (100 ml · 2). Wässriges, gesättigtes Natriumhydrogencarbonat wurde der Wasserschicht bis zu einem pH von 10 zugesetzt, und dann wurde mit Ether extrahiert (100 ml · 4). Die Etherschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Zu dem Rest wurden Benzol (40 ml), Benzylalkohol (21 ml) und p-Toluolsulfonsäure·Monohydrat (4,76 g) zugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur mittels Eiskühlung wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Dem Rest wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und es wurde mit Ether gewaschen (100 ml · 2). Gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat wurde der Wasserschicht bis zu einem pH von 10 zugesetzt. Es wurde mit Ether extrahiert (100 ml · 4). Die Etherschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei Benzyl(R)-3-(4-aminophenyl)-2- hydroxypropionat (2,84 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,85 (dd, 1H), 2,6-3,6 (m, 3H), 3,00 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H)
IR (rein): 1740 cm&supmin;¹

Zubereitung 23

Zu einer Lösung von Benzyl(R)-3-(4-aminophenyl)-2-hydroxypropionat (0,26 g) in Essigsäure (6 ml) wurde Paraformaldehyd (0,3 g) zugesetzt und ferner wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (0,3 g) zugefügt und für 3 Stunden gerührt. Zu der Lösung von Natriumbicarbonat (25 ml) und Eis (25 g) wurde schrittweise die Reaktionsmischung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert (50 ml · 2). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (7 : 3, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(R)-3-(4-dimethylaminophenyl)-2-hydroxypropionat (0,22 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,64 (d, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,90 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 4,43 (ddd, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,35 (bs, 5H)
IR (rein): 1733,1612 cm&supmin;¹

Zubereitung 24

Zu einer Lösung von Boc-MeLeu-OH (1,27 g), H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl (1,47 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurden unter Eiskühlung Dimethylaminopyridin (0,15 g), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid·Hydrochlorid (1,01 g) zugesetzt und anschließend für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Wasser (50 ml) wurde dem Rest zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert (50 ml · 3). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (4 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wobei Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl (1,69 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, 6H), 1,4-1,65 (m, 12H), 2,63 (s) und 2,68 (s) (3H), 2,93 (s, 6H), 3,05- 3,15 (m, 2H), 4,65-4,80 (m) und 4,95-5,20 (m) (4H), 6,62 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 5H)
IR (KBr): 1747,1730,1693,1675 cm&supmin;¹

Zubereitung 25

Zu einer Lösung von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl (1,67 g) in Methanol (30 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) zugegeben und die Hydrierung wurde im Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck für 1,5 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH (1,44 g) erzielt wurde.
IR (KBr): 1741,1694 cm&supmin;¹

Zubereitung 26

Zu einer Mischung von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH (1,44 g) in Triethylamin (1,92 ml) und Dichlormethan (15 ml) wurde unter Eiskühlung Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (1,30 g) zugesetzt und anschließend für 15,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert (50 ml · 3). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (7 : 3, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und und im Vakuum verdampft, wodurch Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,55 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,0 (m, 12H), 1,4-1,7 (m, 18H), 2,7-3,1 (m, 8H), 2,90 (s, 6H), 5,65-6,5 (m, 6H), 6,65 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1695,1663 cm&supmin;¹

Zubereitung 27

Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,77 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D- Lac-OH (637 mg) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1739,1694,1663 cm&supmin;¹

Zubereitung 28

Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (765 mg) wurde in 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und zweimal mit Toluol (10 ml) azeotropiert, wodurch 2 HCl·H-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (783 mg) erzielt wurde.
IR (KBr): 1744,1647 cm&supmin;¹

Zubereitung 29

Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,64 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. 2HCl·H-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,78 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p- MezNPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,88 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,0 (m, 24H), 1,2-1,8 (m, 27H), 2,65-3,1 (m, 16H), 2,91 (s, 12H), 4,65- 5,5 (m, 10H), 6,6-6,75 (m, 4H), 7,0-7,1 S (m, 4H), 7,3-7,7(m, 5H)
IR (KBr): 1740,1694,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1243 [M + H]&spplus;

Zubereitung 30

Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-OBzl (0,87 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,81 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1735,1695,1662 cm&supmin;¹

Zubereitung 31

Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,81 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 3HCl·H-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,826 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1743,1646 cm&supmin;¹

Zubereitung 32

Die suspendierte Lösung von Benzyl(R)-3-(4-aminophenyl)-2-hydroxypropionat (0,27 g), Bis(2- chlorethyl)ether (0,12 ml), Kaliumcarbonat (0,28 g) und Natriumiodid (0,075 g) in Dimethylformamid (1 ml) wurde bei 70-90ºC für 7 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde Wasser (SO ml) zugesetzt und mit Ether extrahiert (25 ml · 3). Die Etherschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (60 : 35 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(R)-2-hydroxy-3- (4-morpholinophenyl)propionat (0,14 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,66 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,0-3,15 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 4H), 4,45 (ddd, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (rein): 1734 cm&supmin;¹
EI-MS: 341 [M]&spplus;

Zubereitung 33

H-D-p-MorPhLac-OBzl (0,90 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,36 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (d, 6H), 1,4-1,65 (m, 12H), 2,63 (s) und 2,66 (s) (3H), 3,05-3,2 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 4H), 4,7-4,8 (m) und 4,95-5,25 (m) (4H), 6,80 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1695 cm&supmin;¹

Zubereitung 34

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OBzl (1,35 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH (1,08 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1742, 1695 cm&supmin;¹

Zubereitung 35

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH (1,08 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,49 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-0,95 (m, 12H), 1,4-1,7 (m, 18H), 2,78 (s), 2,81 (s) und 2,88 (s) (6H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,1-3,15 (m, 4H), 3,85-3,9 (m, 4H), 4,65,75 (m) und 4,9-5, 5 (m) (6H), 6,82 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1694,1662 cm&supmin;¹

Zubereitung 36

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,74 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,64 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1741,1694,1664 cm&supmin;¹

Zubereitung 37

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-Obzl (0,74 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 2HCl·H-MeLeu-D-p- MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,73 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1744,1648 cm&supmin;¹

Zubereitung 38

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,64 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. 2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,73 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p- MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,08 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,05 (m, 24H), 1,15-1,8 (m, 27H), 2,65-3,2 (m, 24H), 3,8-3,95 (m, 8H), 4,65-4,75 (m) und 4,9-5,5 (m) (10H), 6,75-6,9 (m, 4H), 7,05-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1738,1694,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1227 [M + H]&spplus;.

Zubereitung 39

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,07 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,96 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1739,1694,1663 cm&supmin;¹

Zubereitung 40

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,96 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 3HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,02 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1741,1646 cm&supmin;¹

Zubereitung 41

Die suspendierte Lösung von Benzyl(R)-3-(4-aminophenyl)-2-hydroxypropionat (1,53 g), 1,4- Dibrombutan (0,61 ml), Kaliumcarbonat (2,07 g) und Natriumiodid (0,37 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 71 Stunden gerührt. Der Lösung wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und es wurde mit Ether extrahiert (50 ml, 25 ml · 2). Die Etherschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (4 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(R)-2-hydroxy-3-(4- pyrrolidinophenyl)propionat (1,35 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,95-2,05 (m, 4H), 2,61 (d, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,43 (ddd, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,45 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (rein): 1732 cm&supmin;¹

Zubereitung 42

H-D-p-PyrPhLac-OBzl (1,34 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-OBzl (1,79 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,92 (d, 6H), 1,4-1,65 (m, 12H), 1,95-2,1 (m, 4H), 2,47 (s) und 2,52 (s) (3H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, 4H), 4,7-4,8 (m) und 5,0-5,25 (m) (4H), 6,46 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 5H)
IR (KBr): 1750,1740,1692,1672 cm&supmin;¹

Zubereitung 43

Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-OBzl (1,78 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-OH (1,44 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1695 cm&supmin;¹

Zubereitung 44

Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-OH (1,44 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,53 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-0,95 (m, 12H), 1,4-1,7 (m, 18H), 1,95-2,05 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 8H), 3,2- 3,2 (m, 4H), 5,65-5,75 (m) und 5,9-6,5 (m) (6H), 6,47 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1741,1695,1662 cm&supmin;¹

Zubereitung 45

Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,76 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,65 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1695,1664 cm&supmin;¹

Zubereitung 46

Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,76 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 2HCl·H-MeLeu-D-p- PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,77 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1743,1646 cm&supmin;¹

Zubereitung 47

Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,65 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. 2HCl·H-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,76 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p- PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,82 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,05 (m, 24H), 1,1-1,75 (m, 27H), 1,9-2,1 (m, 8H), 2,65-3,1 (m, 28H), 3,1-3,3 (m, 8H), 4,64,8 (m) und 4,9-5,5 (m) (10H), 6,35-6,55 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1695,1664 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1295 [M + H]&spplus;

Zubereitung 48

Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,80 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,74 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1695,1664 cm&supmin;¹

Zubereitung 49

Boc-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,74 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 3HCl·H-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,81 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1741,1647 cm&supmin;¹

Zubereitung 50

1,4-Dibrombutan (0,56 ml) wurde verwendet anstelle von 1,5-Dibrompentan. Mit Ausnahme davon wurde Benzyl(R)-2-hydroxy-3-(4-piperidinophenyl)propionat (1,05 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 41 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,50-1,80 (m, 6H), 2,65 (d, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,05-3,2 (m, 4H), 4,44 (ddd, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (rein): 1720 cm&supmin;¹

Zubereitung 51

H-D-p-PipPhLac-OBzl (0,79 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,71 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, 6H), 1,4-1,8 (m, 18H), 2,62 (s) und 2,66 (s) (3H), 3,0-3,15 (m, 6H), 4,654,75 (m) und 4,95-5,25 (m) (4H), 6,82 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H)
IR (KBr): 1741,1695 cm&supmin;¹

Zubereitung 52

Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-OBzl (1,68 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-OH (1,38 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1694 cm&supmin;¹

Zubereitung 53

Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-OH (1,38 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (2,01 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-0,95 (m, 12H), 1,3-1,75 (m, 24H), 2,7-3,15 (m, 12H), 4,654,75 (m) und 4,9-6,4 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1695,1664 cm&supmin;¹

Zubereitung 54

Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,99 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,84 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1695,1665 cm&supmin;¹

Zubereitung 55

Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,98 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 2HCl·H-MeLeu-D-p- PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,06 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1744,1649 cm&supmin;¹

Zubereitung 56

Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,84 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. 2HCl·H-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,06 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p- PipPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,18 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,0 (m, 24H), 1,05-1,8 (m, 39H), 2,65-3,2 (m, 24H), 4,654,75 (m) und 4,9-5,5 (m) (10H), 6,8-6,9 (m, 4H), 7,0-7,15 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1738,1694,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1323 [M + H]&spplus;

Zubereitung 57

Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,17 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,11 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1739,1693,1662 cm&supmin;¹

Zubereitung 58

Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,10 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 3HCl·H-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,24 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1742,1652 cm&supmin;¹

Zubereitung 59

Zu einer suspendierten Lösung von wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) und metallisches Magnesium (0,3 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 4-(2- Methoxyethoxy)brombenzol (2,9 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach der tropfenweise Zugabe wurde die Lösung unter Rückfluss bei 100ºC für 15 Minuten erhitzt. Der Rest wurde dann auf-10ºC abgekühlt, es wurde Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid-Komplex (1,29 g) zugesetzt und für 30 Minuten bei -5ºC +/- 3ºC gerührt. Dann wurde auf-60ºC abgekühlt und die Lösung (5 ml) von Benzyl(R)-2,3-epoxypropionat (0,74 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise für 30 Minuten zugegeben und anschließend für 1,5 Stunden gerührt. Der Lösung wurde gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid (10 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert (100 ml · 2). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 3, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(R)-4-(2- methoxyethoxy)phenylmilchsäure (1,09 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,92 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,45 (dd, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,29-7,48 (m, 5H)

Zubereitung 60

H-D-p-MEPhLac-OBzl (0,92 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,15 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, 6H), 1,4-1,65 (m, 12H), 2,6-2,7 (m, 3H), 3,01-3,12 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,67-3,78 (m, 2H), 4,024,12 (m, 2H), 4,62-5,22 (m, 4H), 6,77-6,86 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,22-7,4 (m, 5H)
FAB-MS: 458 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 61

Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-OBzl (1,5 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-OH (1,29 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-1,03 (m, 6H), 1,38-1,8 (m, 12H), 2,7-2,9 (m, 3H), 3,03-3,3 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,65-3,78 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 2H), 4,4-4,51 (m) und 4,6-34,77 (m) (1H), 5,2-5,38 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,13(d, 2H)

Zubereitung 62

Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-OH (1,29 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,87 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,95 (m, 12H), 1,4-1,7 (m, 18H), 2,79-2,97 (m, 6H), 3,01-3,09 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,64-3,79 (m, 2H), 4,02-4,17 (m, 2H), 4,64,8 (m) und 4,9-5,43 (m) (6H), 6,85 (d, 2H), 7,07-7,19 (m, 2H), 7,3-7,42 (m, 5H)
FAB-MS: 657 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 63

Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,85 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,67 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,99 (m, 12H), 1,4-1,7 (m, 18H), 2,76-2,95 (m, 6H), 3,0-3,19 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,74-3,8 (m, 2H), 4,04-4,18 (m, 2H), 4,65-4,9 (m) und 5,12-5,39 (m) (4H), 6,83 (d, 2H), 7,15 (d, 2H)

Zubereitung 64

Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,86 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-p- MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,86 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-1,03 (m, 12H), 1,21-2,18 (m, 9H), 2,56-2,72 (m, 3H), 2,83-2,99 (m, 3H), 2,99-3,12 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,63-3,8 (m, 3H), 4,03-4,17 (m, 2H), 5,03-5,58 (m, 5H), 6,86 (d, 2H), 7,07-7,43 (m, 7H)

Zubereitung 65

Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,66 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,84 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p- MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,24 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,0 (m, 24H), 1,15-1,79 (m, 27H), 2,7-3,17 (m, 16H), 3,45 (s, 6H), 3,66- 3,78 (m, 4H), 4,02-4,14 (m, 4H), 4,6-4,78 (m) und 4,9-5,5 (m) (10H), 6,78-6,95 (m, 4H), 7,03- 7,18 (m, 4H), 7,3-7,42 (m, 5H)
FAB-MS: 1205 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 66

Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-OBzl (1,22 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,03 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,02 (m, 24H), 1,18-1,8 (m, 27H), 2,7-3,09 (m, 16H), 3,45 (s, 6H), 3,65- 3,8 (m, 4H), 3,98-4,17 (m, 4H), 4,58-5,77 (m, 8H), 6,84 (d, 4H), 7,14 (d, 4H)

Zubereitung 67

Zu einer Dichlormethanlösung von (R)-Isopropylidenglycerin (2 g) und Triethylamin (5,05 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei -15ºC tropfenweise eine Dichlormethanlösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,05 ml) zugegeben. Nach Rühren für eine halbe Stunde wurde Dichlormethan zugesetzt und die Mischung wurde mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und mit Toluol azeotropiert, um das Rohprodukt von "Triflate" zu erzielen. Zu der Tetrahydrofuranlösung von Magnesium (0,61 g) wurde tropfenweise eine Tetrahydrofuranlösung von 2-Bromanisol (2,82 ml) zugesetzt und unter Rückfluss für eine halbe Stunde erhitzt. Unter Eiskühlung wurde dann Kupferbromid-Dimethylsulfid-Komplex (0,99 g) zugegeben. Die Tetrahydrofuranlösung des obigen Rohproduktes von Triflate wurde tropfenweise zugesetzt und für zwei Stunden gerührt, wässriges Ammoniumchlorid wurde dann zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (4 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch (R)- 4-(2-Methoxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (2,25 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,35 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (dd, 1H), 4,37 (dt, 1H), 6,79-6,93 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 2H)

Zubereitung 68

(R)-4-(2-methoxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (2,2 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und zu einer 6 N wässrigen Salzsäurelösung zugesetzt und für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum verdampft und es wurde Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Es wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch (R)-3-(2-methoxyphenyl)propan-1,2-diol (1,62 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,75-2,93 (m, 2H), 3,404,00 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,82-6,97 (m, 2H), 7,12- 7,28 (m, 2H)

Zubereitung 69

Zu einer Lösung von (R)-3-(2-methoxyphenyl)propan-1,2-diol (1,62 g) und Imidazol (0,92 g) in Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung t-Butyldimethylsilylchlorid (1,36 g) zugesetzt und für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einer Lösung von Hexan und Ethylacetat (7 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch (R)-1-t-butyldimethylsiloxy-3-(2-methoxyphenyl)-2-propanol (2,22 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,063 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 2,59 (d, 1H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,45-3,68 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,89-3,97 (m, 1H), 6,83-6,94 ((m, 2H), 7,16-7,26 (m, 2H)

Zubereitung 70

Zu einer Dichlormethanlösung von (R)-1-t-butyldimethylsiloxy-3-(2-methoxyphenyl)-2-propanol (2,2 g) wurde unter Eiskühlung Diisopropylethylamin (2,59 ml) und Methoxymethylchlorid (0,85 ml) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Nach Verdampfung von Dichlormethan im Vakuum wurde Wasser hinzugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (6 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch (R)-1-t-butylmethylsiloxy-2-methoxymethoxy-3-(2- methoxyphenyl)propan (2,22 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 2,68 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,63 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,82-3,99 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,11-7,26 (m, 2H)

Zubereitung 71

Zu einer Tetrahydrofuranlösung von (R)-1-t-butyldimethylsiloxy-2-methoxymethoxy-3-(2- methoxyphenyl)propan (2,2 g) wurde unter Eiskühlung eine Lösung von n-Tetrabutylammoniumfluorid (1 Mol/l, 6,46 ml) in Tetrahydrofuran zugesetzt und für 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum verdampft und es wurde Wasser zugesetzt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (1 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch (R)-2-methoxymethoxy- 3-(2-methoxyphenyl)-1-propanol (1,51 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,85 (d, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,41-3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,82-3,98 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 7,12-7,26 (m, 2H)

Zubereitung 72

Zu einer Dimethylformamidlösung (17,5 ml)von (R)-2-Methoxymethoxy-3-(2-methoxyphenyl)- 1-propanol (1,5 g) wurde Pyridiniumdichromat (8,73 g) zugesetzt und für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Kieselgel und Ethylacetat wurde der Reaktionslösung zugegeben. Die Mischung wurde durch Kieselgel filtriert. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft, Ethylacetat-Benzol (1 : 1) wurde hinzugefügt und es wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und es wurde Tetrahydrofuran (6 ml) und 6 N wässrige Salzsäure (6 ml) zugesetzt und für 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum verdampft und es wurde Wasser zugesetzt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, Dimethylformamid, Kaliumcarbonat (0,7 g) wurde zugesetzt und unter Eiskühlung wurde tropfenweise Benzylbromid hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden gerührt und es wurde dann Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodult wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (3 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(R)-2- hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)propionat (1,02 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,92 (d, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,46-4,58 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,18-7,38 (m, 7H)
EI-MS: 286 [M]&spplus;

Zubereitung 73

H-D-o-MeOPhLac-OBzl (1 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-OBzl (1,73 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (d, 6H), 1,18-1,65 (m, 12H), 2,58-2,78 (m, 3H), 2,98-3,38 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,66-5,00 (m, 1H), 5,08-5,18 (m, 2H), 5,20-5,40 (m, 1H), 6,76-6,89 (m, 2H), 7,07-7,40 (m, 7H)

Zubereitung 74

Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-OBzl (1,7 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-OH (1,54 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,95 (m, 6H), 1,20-1,62 (m, 12H), 2,69-2,74 (m, 3H), 3,02 (dd, 1H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,51-4,72 (m, 1H), 5,25-5,43 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,11- 7,26 (m, 2H)

Zubereitung 75

Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-OH wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac- OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-MeOPhlac-MeLeu-D-Lac-OBzl (2,09 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,99 (m, 12H), 1,20-1,80 (m, 18H), 2,70-3,34 (m, 8H), 3,84 (s) und 3,79 (s) (3H), 4,59-5,58 (m, 6H), 6,81-6,92 (m, 2H), 7,13-7,35 (m, 7H)

Zubereitung 76

Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;PhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,98 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-1,01 (m, 12H), 1,10-1,78 (m, 18H), 2,69-3,21 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 4,62- 5,92 (m, 4H), 6,81-6,92 (m, 2H), 7,12-7,26 (m, 2H)

Zubereitung 77

Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-o- MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,94 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,68-1,01 (m, 12H), 1,10-1,98 (m, 9H), 2,56-3,40 (m, 8H), 3,67-3,82 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,95-5,72 (m, 5H), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,15-7,36 (m, 7H)

Zubereitung 78

Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,98 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,94 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-LaoOBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o- MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-MeÖPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,26 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-1,00 (m, 24H), 1,19-1,82 (m, 27H), 2,72-3,19 (m, 16H), 3,79-3,92 (m, 6H), 4,61-5,62 (m, 10H), 6,77-6,93 (m, 4H), 7,17-7,38 (m, 9H)

Zubereitung 79

Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,25 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,24 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,00 (m, 24H), 1,15-1,82 (m, 27H), 2,62-3,22 (m, 16H), 3,85 (s, 6H), 4,42-5,90 (m, 8H), 6,80-6,92 (m, 4H), 7,15-7,26 (m, 4H)

Zubereitung 80

3-Bromanisol (2,82 ml) wurde verwendet anstelle von 2-Bromanisol. Mit Ausnahme davon wurde (R)-4-(3-methoxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (2,25 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 67 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,36 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,32 (dt, 1H), 6,76-6,82 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 1H)

Zubereitung 81

(R)-4-(3-Methoxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (1,3 g) wurde verwendet anstelle von (R)-4- (2-methoxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan. Mit Ausnahme davon wurde (R)-3-(3- methoxyphenyl)propan-1,2-diol (1 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 68 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,93 (t, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,67-2,82 (m, 2H), 3,47-3,79 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,90-4,02 (m, 1H), 6,77-6,84 (m, 3H), 7,20-7,28 (m, 1H)

Zubereitung 82

(R)-3-(3-Methoxyphenyl)propan-1,2-diol (0.99 g) wurde verwendet anstelle von (R)-3-(2- methoxyphenyl)propan-1,2-diol. Mit Ausnahme davon wurde (R)-1-t-butyldimethylsiloxy-3-(3- methoxyphenyl)-2-propanol (1,4 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 69 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,065 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 2,40 (d, 1H), 2,75 (d, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 3H), 7,17-7,26 (m, 1H)

Zubereitung 83

(R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-3-(3-methoxyphenyl)-2-propanol (1,4 g) wurde verwendet anstelle von (R)-1-t-butyldimethylsiloxy-3-(2-methoxyphenyl)-2-propanol. Mit Ausnahme davon wurde (R)-1-tbutyldimethylsiloxy-2-methoxymethoxy-3-(3-methoxyphenyl)propan (1,5 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 70 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,07 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 2,71 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79-3,90 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,72-6,85 (m, 3H), 7,11-7,20 (m, 1H)

Zubereitung 84

(R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-2-methoxymethoxy-3-(3-methoxyphenyl)propan (1,5 g) wurde verwendet anstelle von (R)-1-t-butyldimethylsiloxy-2-methoxymethoxy-3-(2-methoxyphenyl)propan. Mit Ausnahme davon wurde (R)-2-methoxymethoxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propanol (0,93 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 71 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,69-2,92 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,45-3,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70-3,86 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,73-6,83 (m, 3H), 7,16-7,26 (m, 1H)

Zubereitung 85

(R) -2-Methoxymethoxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propanol (0,93 g) wurde verwendet anstelle von (R)-2-Methoxymethoxy-3-(2-methoxyphenyl)-1-propanol. Mit Ausnahme davon wurde Benzyl(R)-2- hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)propionat (0,61 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 72 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,72 (d, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,41-4,55 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,71-6,80 (m, 3H), 7,13-7,39 (m, 6H)

Zubereitung 86

H-D-m-MeOPhLac-OBzl (0,6 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-OBzl (1,06 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, 6H), 1,26-1,57 (m, 12H), 2,62-2,75 (m, 3H), 3,02-3,22 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,62-5,30 (m, 4H), 6,73-6,79 (m, 3H), 7,14-7,34 (m, 6H)

Zubereitung 87

Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-OBzl (1 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-OH (0,93 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0.98 (m, 6H), 1,30-1,80 (m, 12H), 2,64-2,80 (m, 3H), 3,03-3,32 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,42-5,40 (m, 2H), 6,76-6,84 (m, 3H), 7,16-7,26 (m, 1H)

Zubereitung 88

Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-OH (0,93 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,28 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,99 (m, 12H), 1,20-1,75 (m, 18H), 2,75-2,92 (m, 6H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-5,50 (m, 6H), 6,76-6,84 (m, 3H), 7,17-7,39 (m, 6H)

Zubereitung 89

Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,64 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D- Lac-OH (0,6 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,98 (m, 12H), 1,10-1,75 (m, 18H), 2,73-3,22 (m, 8H), 3,78 (s, 3H), 4,60- 5,85 (m, 4H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,18-7,25 (m, 1H)

Zubereitung 90

Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,61 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-m- MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,6 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,62-1,00 (m, 12H), 1,10-1,98 (m, 9H), 2,56-3,10 (m, 8H), 3,70-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,02-5,59 (m, 5H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7,15-7,40 (m, 6H)

Zubereitung 91

Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,6 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,6 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m- MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,82 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,07-1,02 (m, 24H), 1,20-1,79 (m, 27H), 2,70-3,19 (m, 16H), 3,78 (s, 6H), 5,01-5,60 (m, 10H), 6,70-6,92 (m, 6H), 7,18-7,34 (m, 7H)

Zubereitung 92

Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,82 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,79 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,00 (m, 24H), 1,10-1,80 (m, 27H), 2,60-3,19 (m, 16H), 3,78 (s, 6H), 4,58-5,78 (m, 8H), 6,71-6,90 (m, 6H), 7,12-7,35 (m, 2H)

Zubereitung 93

1-Brom-3,4-dimethoxybenzol (1,83 g) wurde verwendet anstelle von 4-(2- Methoxyethoxy)brombenzol. Mit Ausnahme davon wurde (R)-2-hydroxy-3-(3,4- dimethoxyphenyl)propionat (0,23 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 59 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,71 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,42-4,55 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,65-6,76 (m, 3H), 7,26-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 94

H-D-3,4-DMOPhLac-OBzl (0,23 g) wurde verwendet anstelle vonH-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-OBzl (0,34 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, 6H), 1,39-1,62 (m, 12H), 2,62-2,73 (m, 3H), 3,01-3,19 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,62-5,32 (m, 4H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 95

Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-OBzl (0,34 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-OH (0,3 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-0,96 (m, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,22-1,69 (m, 3H), 2,73-2,82 (m, 3H), 2,95- 3,22 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,384,70 (m, 1H), 5,21-5,39 (m, 1H), 6,72-6,83 (m, 3H)

Zubereitung 96

Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-OH (0,3 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,41 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,98 (m, 12H), 1,35-1,69 (m, 18H), 2,77-3,15 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,62-5,48 (m, 6H), 6,72-6,80 (m, 3H), 7,26-7,39 (m, 5H)

Zubereitung 97

Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,2 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D- Lac-OH (0,2 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-1,00 (m, 12H), 1,24-1,80 (m, 18H), 2,74-3,16 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,59-5,78 (m, 4H), 6,77 (s, 3H)

Zubereitung 98

Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,2 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-3,4- DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,18 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-0,98 (m, 12H), 1,20-2,00 (m, 9H), 2,62-3,15 (m, 8H), 3,69-3,82 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,02-5,60 (m, 5H), 6,74-6,82 (m, 3H), 7,22-7,38 (m, 5H)

Zubereitung 99

Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,2 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,18 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4- DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,27 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-1,00 (m, 24H), 1,20-1,79 (m, 27H), 2,72-3,18 (m, 16H), 3,84 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 4,62-5,48 (m, 10H), 6,72-6,83 (m, 6H), 7,21-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 100

Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,26 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,26 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,76-1,02 (m, 24H), 1,32-1,75 (m, 27H), 2,72-3,20(m, 16H), 3,85 (s, 6H), 4,60-5,70 (m, 8H), 6,72-6,80 (m, 6H)

Zubereitung 101

1-Brom-2,4-dimethoxybenzol (2,93 g) wurde verwendet anstelle von 4-(2- Methoxyethoxy)brombenzol. Mit Ausnahme davon wurde Benzyl(R)-2-hydroxy-3-(2,4- dimethoxyphenyl)propionat (1,28 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 59 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,87 (d, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,434,53 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,36-6,43 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 102

H-D-2,4-DMOPhLac-OBzl (1,27 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-OBzl (2,16 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, 6H), 1,36-1,60 (m, 12H), 2,61-2,70 (m, 3H), 2,92-3,29 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,60-5,35 (m, 4H), 6,31-6,40 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,19-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 103

Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-OBzl (2,15 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-OH (1,61 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,93 (m, 6H), 1,38-1,62 (m, 12H), 2,73 (brs, 3H), 2,91-3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,584,70 (m, 1H), 5,20-5,39 (m, 1H), 6,37-6,44 (m, 2H), 7,03 (d, 1H)

Zubereitung 104

Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-OH (1,6 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (2,2 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,05 (m, 12H), 1,32-1,65 (m, 18H), 2,75-3,15 (m, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,60-5,60 (m, 6H), 6,30-6,46 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 105

Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,1 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D- Lac-OH (1 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,00 (m, 12H), 1,15-1,78 (m, 18H), 2,70-3,12 (m, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,60-5,87 (m, 4H), 6,30-6,42 (m, 2H), 7,04 (d, 1H)

Zubereitung 106

Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-2,4- DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,98 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,69-1,02 (m, 12H), 1,20-2,00 (m, 9H), 2,58-3,20 (m, 8H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,00-5,71 (m, 5H), 6,37-6,46 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H)

Zubereitung 107

Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,98 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-2,4- DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,48 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-1,00 (m, 24H), 1,15-1,80 (m, 27H), 2,75-3,21 (m, 16H), 3,72-3,84 (m, 12H), 4,60-5,60 (m, 10H), 6,31-6,49 (m, 4H), 7,00-7,17 (m, 2H), 7,21-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 108

Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,45 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,49 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,02 (m, 24H), 1,20-1,90 (m, 27H), 2,71-3,22 (m, 16H), 3,81 (s) und 3,78 (s) (12H), 4,60-5,80 (m, 8H), 6,33-6,46 (m, 4H), 7,01-7,15 (m, 2H)

Zubereitung 109

1-Brom-3,4-methylendioxybenzol (2,05 ml) wurde verwendet anstelle von 2-Bromanisol. Mit Ausnahme davon wurde (R)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (1,64 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 67 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,35 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,27 (dt, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,58-6,78 (m, 3H)

Zubereitung 110

(R)-2,2-dimethyl-5-(3,4-methylendioxybenzyl)-1,3-dioxolan (1,63 g) wurde verwendet anstelle von (R)-2,2-dimethyl-5-(2-methoxybenzyl)-1,3-dioxolan. Mit Ausnahme davon wurde (R)-3-(3,4- methylendioxyphenyl)propan-1,2-diol (1,37 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 68 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,63 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,80-3,96 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,58-6,78 (m, 3H)

Zubereitung 111

(R)-3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propan-1,2-diol (1,25 g) wurde verwendet anstelle von (R)-3- (2-Methoxyphenyl)propan-1,2-diol. Mit Ausnahme davon wurde (R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-2-propanol (1,77 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 69 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,07 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 2,69 (d, 2H), 3,46 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,63-6,77 (m, 3H)

Zubereitung 112

(R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-propanol (1,77 g) wurde verwendet anstelle von (R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-3-(2-methoxyphenyl)-2-propanol. Mit Ausnahme davon wurde (R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-2-methoxymethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propan (1,79 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 70 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 2,65 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,71-3,83 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,64-6,75 (m, 3H)

Zubereitung 113

(R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-methoxymethoxypropan (1,77 g) wurde verwendet anstelle von (R)-1-t-Butyldimethylsiloxy-3-(2-methoxyphenyl)-2- methoxymethoxypropan. Mit Ausnahme davon wurde (R)-2-methoxymethoxy-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-1-propanol (1,17 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 71 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,69 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,71- 3,82 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,62-6,78 (m, 3H)

Zubereitung 114

(R)-2-Methoxymethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-propanol (09,2 g) wurde verwendet anstelle von (R)-2-Methoxymethoxy-3-(2-methoxyphenyl)-1-propanol. Mit Ausnahme davon wurde Benzyl(R)-2-hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propionat (0,33 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 72 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,72 (d, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 4,38-4,55 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,53-6,70 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 116

H-D-3,4-MODPhLac-OBzl (0,5 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-OBzl (0,74 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,91 (d, 6H), 1,38-1,70 (m, 12H), 2,62-2,83 (m, 3H), 2,98-3,20 (m, 2H), 4,55- 5,26 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,52-6,75 (m, 3H), 7,21-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 116

Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-OBzl (0,73 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-OH (0,63 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,00 (m, 6H), 1,20-1,80 (m, 12H), 2,63-2,93 (m, 3H), 2,95-3,25-(m, 2H), 4,43-4,90 (m, 1H), 5,09-5,36 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,60-6,82 (m, 3H)

Zubereitung 117

Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-OH (0,63 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,85 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,00 (m, 12H), 1,20-1,82 (m, 18H), 2,69-3,06 (m, 8H), 4,60-5,60 (m, 6H), 5,88-5,97 (m, 2H), 6,68-6,80 (m, 3H), 7,26-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 118

Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,42 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D- Lac-OH (0,39 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,00 (m, 12H), 1,20-1,80 (m, 18H), 2,65-3,20 (m, 8H), 4,60-5,80 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,62-6,78 (m, 3H)

Zubereitung 119

Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,43 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-3,4- MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,4 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,05 (m, 12H), 1,20-2,40 (m, 9H), 2,60-3,25 (m, 8H), 3,60-3,90 (m, 1H), 5,02-5,58 (m, 5H), 5,85-5,98 (m, 2H), 6,65-6,92 (m, 3H), 7,20-7,42 (m, 5H)

Zubereitung 120

Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,39 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH HCl·H-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,4 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBz. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4- MODPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,59 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,05 (m, 24H), 1,15-1,90 (m, 27H), 2,62-3,15 (m, 16H), 4,60-5,60 (m, 10H), 5,85-5,96 (m, 4H), 6,60-6,80 (m, 6H), 7,26-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 121

Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-U-D-Lac-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,59 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBz. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,59 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,00 (m, 24H), 1,15-1,82 (m, 27H), 2,62-3,20 (m, 16H), 4,56-5,63 (m, 8H), 5,92 (s, 4H), 6,60-6,80 (m, 6H)

Zubereitung 122

Zu einer Lösung von 3-Nitro-L-tyrosin (4,52 g) in Dioxan (40 ml) wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (40 ml) zugegeben und ferner wurde Di-t-butyldicarbonat (4,8 g) zugesetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (200 ml) wurde der Reaktion zugefügt und mit Ethylacetat wurde anschließend extrahiert (100 ml · 3). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft. Zu dem Rest wurden Hexan und Ether hinzugefügt und es wurde anschließend kristallisiert, wobei N-(t-Butoxycarbonyl)-3-nitro-L-tyrosin (6,50 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,42 (s, 9H), 2,9-3,3 (m, 3H), 4,64,65 (m) und 5,0-5,15 (m) (1H), 7,09 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 10,4-10,6 (m, 1H)
IR (KBr): 1713,1683 cm&supmin;¹

Zubereitung 123

Zu einer Lösung N-(t-Butoxycarbonyl)-3-nitro-L-tyrosin (6,49 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (11,05 g) zugesetzt. Ferner wurde Methyliodid (3,7 ml) zugefügt und für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (500 ml) zugegeben und es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert (100 ml · 3). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und der Rest wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Zu dem Rest wurden Hexan und Ether hinzugefügt und es wurde dann kristallisiert, wobei Methyl-N-(t-butoxycarbonyl)-O-methyl-3-nitro-L-Tyrosin (6,76 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,42 (s, 9H), 3,00 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,54,65 (m) und 5,0-5,1 (m) (1H), 7,02 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H)
IR (KBr): 1742,1710,1695 cm&supmin;¹

Zubereitung 124

Zu einer Ethanollösung von Methyl-N-(t-butoxycarbonyl)-O-methyl-3-nitro-L-tyrosin (6,74 g) wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (25 ml) hinzugesetzt und es wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Wasser (70 ml) und eine 1 N Salzsäurelösung (27,5 ml) wurde zugesetzt und anschließend mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und der Rest wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Zu dem Rest wurden Hexan und Ether hinzugefügt und kristallisiert, wobei N-(t-Butoxycarbonyl)-O-methyl-3-nitro-L-tyrosin (6,61 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,42 (s, 9H), 2,9-3, 3 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,54,65 (m) und 5,0-5,1 (m) (1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,69 (bs, 1H)
IR (KBr): 1727,1652 cm&supmin;¹

Zubereitung 125

Zu N-(t-Butoxycarbonyl)-O-methyl-3-nitro-L-tyrosin (6,60 g) wurde 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetatlösung zugesetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und ferner mittels Toluol azeotropiert, wodurch O-Methyl-3-nitro-L-tyrosinhydrochlorid (4,95 g) erzielt wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,1-3,2 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,21 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H)
IR (KBr): 1729 cm&supmin;¹

Zubereitung 126

Zu einer Suspensionslösung von O-Methyl-3-nitro-L-tyrosirrhydrochlorid (4,93 g) in wässriger 6 N Salzsäure wurde unter Eiskühlung Natriumnitrit (1,97 g) und bei der gleichen Temperatur für 1,5 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Die erzielte Suspensionslösung wurde mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei (S)-2-Chlor-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)propionsäure (4,46 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,21 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,49 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H)
IR (rein): 1726 cm&supmin;¹

Zubereitung 127

Zu einer Ethanollösung von (S)-2-Chlor-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)propionsäure (4,46 g) wurde p-Toluolsulfonsäure (0,38 g) zugesetzt und unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die erzielte Suspensionslösung wurde mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (4 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Ethyl(S)-2-chlor-3-(4-methoxy-3- nitrophenyl)propionat (4,51 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,26 (t, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,41 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H)
IR (rein): 1735 cm&supmin;¹

Zubereitung 128

Zu einer Ethanollösung (50 ml), die Essigsäure (2,3 ml) enthielt, wurde Cäsiumcarbonat (6,5 g) zugegeben und für eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch Cäsiumacetat erzielt wurde. Das Cäsiumacetat wurde zu der Dimethylformamidlösung von Ethyl(S)-2-chlor-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)propionat (4,51 g) zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und mit Ether extrahiert (100 ml · 1, 50 ml · 2). Die Etherschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und der Rest wurde über wasserfreiem Natriumsulfat. getrocknet. Es wurde anschließend im Vakuum verdampft. Das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (7 : 3, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Ethyl(R)-2-acetoxy-3-(4-methoxy-3- nitrophenyl)propionat (1,58 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,26 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,19 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H)
IR (rein): 1742 cm&supmin;¹

Zubereitung 129

Zu einer Ethanollösung (50 ml), die eine wässrige 37% Formalinlösung (4,0 ml) von Ethyl(R)-2- acetoxy-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)propionat (1,56 g) enthielt, wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) zugesetzt und unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (7 : 3, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Ethyl(R)-2-acetoxy-3- (4-methoxy-3-dimethylaminophenyl)propionat (1,58 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,23 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,77 (s, 6H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,15 (dd, 1H), 6,75-6,9 (m, 3H)
IR (rein): 1742 cm&supmin;¹

Zubereitung 130

Zu einer Lösung von Ethyl(R)-2-acetoxy-3-(4-methoxy-3-dimethylaminophenyl)propionat (1,56 g) in Benzylalkohol (3,7 ml) und Benzol (7,4 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (0,82 g) zugesetzt und unter Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Der Rest wurde mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (60 : 35 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(R)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-3-dimethylaminophenyl)propionat (0,93 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,68 (d, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,92 (dd, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1738 cm&supmin;¹

Zubereitung 131

H-D-3MA-4MOPhLac-OBzl (0,90 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBz. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,40 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, 6H), 1,41 (s) und 1,47 (s) (9H), 1,4-1,6 (m, 3H), 2,65 (s) und 2,68 (s) (3H), 2,75 (s, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,6-4,75 (m) und 4,95-5,3 (m) (4H), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1741,1695 cm&supmin;¹

Zubereitung 132

Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-OBzl (1,38 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBz. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-OH (1,16 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1694 cm&supmin;¹

Zubereitung 133

Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-OH (1,16 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,80 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,1 (m, 12H), 1,35-1,7 (m, 18H), 2,65-3,1 (m, 12H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,60-3,8 (m) und 4,9-5,5 (m) (6H), 6,7-6,85 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1694,1664 cm&supmin;¹

Zubereitung 134

Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,90 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac- MeLeu-D-Lac-OH (0,85 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1696,1662 cm&supmin;¹

Zubereitung 135

Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,90 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 2HCl·H-MeLeu-D- 3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,97 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1744,1648 cm&supmin;¹

Zubereitung 136

Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,84 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. 2HCl·H-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,96 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3MA- 4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,15 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,05 (m, 24H), 1,3-1,8 (m, 27H), 2,6-3,2 (m, 16H), 2,77 (s, 12H), 3,85 (s, 6H), 4,65-4,75 (m) und 4,9-5, 5 (m) (10H), 6,7-6,9 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1694,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1303 [M + H]&spplus;

Zubereitung 137

Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3MA4MOPhLac-MeLeu-D-Lac- OBzl (1,14 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,09 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1740,1694,1663 cm&supmin;¹

Zubereitung 138

Boc-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,08 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 3HCl·H-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3MA- 4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,19 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1741,1646 cm&supmin;¹

Zubereitung 139

Zu einer Dichlormethanlösung von Ethyl-D-2-hydroxy-3-(4-aminophenyl)propionat (4,2 g) wurde unter Eiskühlung Triethylamin (7,36 ml) und Acetylchlorid (2,5 g) zugesetzt und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und dann mit Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (1 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Ethyl(R)-3-(4-acetamidphenyl)-2-acetoxypropionat (3,42 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,24 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,06-3,20 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 5,12- 5,20 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,43 (d, 2H)

Zubereitung 140

Zu einer wasserfreien Essigsäurelösung von Ethyl(R)-3-(4-acetamidphenyl)-2-acetoxypropionat (3,12 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlung rauchende Salpetersäure (3 ml)-Essigsäureanhydrid (7,5 ml) zugesetzt und anschließend für eine halbe Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und nach Neutralisierung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter Sole gewaschen. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch Ethyl(R)-3-(4-acetamid-3-nitrophenyl)-2- acetoxypropionat (3,98 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,25 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 5,17- 5,24 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,72 (d, 1H)

Zubereitung 141

Zu einer Lösung von Ethyl(R)-3-(4-acetamid-3-nitrophenyl)-2-acetoxypropionat (3,9 g) in Ethanol (120 ml) wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben und unter Rückfluss für 75 Minuten erhitzt. Ethanol wurde im Vakuum verdampft und eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde hinzugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei Ethyl(R)-3-(4-amino-3- nitrophenyl)-2-hydroxypropionat (2,59 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,32 (t, 3H), 2,89 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H), 4,35-4,50 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H)

Zubereitung 142

Zu einer Lösung von Ethyl(R)-3-(4-amino-3-nitrophenyl)-2-hydroxypropionat (0,8 g) in Methanol (8 ml) und Wasser (5 ml) wurde Eisenpulver (1 g) und Essigsäure (0,8 ml) zugesetzt und unter Rückfluss für eine halbe Stunde erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und das Methanol wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und der Rest wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und in Essigsäure gelöst. Zu dieser Mischung wurden Paraformaldehyd (0,56 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,59 g) zugegeben und für 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde der mit Natriumbicarbonat gesättigten, wässrigen Lösung zugegeben und nach Neutralisierung des Restes mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (3 : 2, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch Ethyl(R)-3-[3,4-bis(dimethylamino)phenyl]-2-hydroxypropionat (0,3 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,29 (t, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,77 (s, 6H), 2,75-3,16 (m, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,35- 4,50 (m, 1H), 6,70-6,83 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H)
EI-MS: 281 [M]&spplus;

Zubereitung 143

Zu einer Lösung von Ethyl(R)-3-[3,4-bis(dimethylamino)phenyl]-2-hydroxypropionat (0,54 g) in Benzol wurden Benzylalkohol (2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,8 g) zugegeben und unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zu einer wässrigen verdünnten Salzsäure zugefügt und mit Ethylacetat wurde anschließend gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit gesättigtem Natriumchlorid wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (3 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch Benzyl(R)-3-[3,4- bis(dimethylamino)phenyl]-2-hydroxypropionat (0,3 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, 3): 2,74 (s, 6H), 2,75 (s, 6H), 2,91 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 4,40-4,55 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 6,60-6,80 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 5H)
IR (KBr): 1734 cm&supmin;¹

Zubereitung 144

H-D-3,4-DMAPhLac-OBzl (0,32 g) wurde verwendet anstelle von H-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-OBzl (0,59 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 24 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, 6H), 1,32-1,60 (m, 12H), 2,60-2,70 (m, 3H), 2,75 (s, 12H), 3,00-3,20 (m, 2H), 4,62-5,30 (m, 4H), 6,65-6,78 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H)

Zubereitung 145

Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-OBzl (0,59 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-OH (0,47 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, 6H), 1,20-1,80 (m, 12H), 2,60-2,85 (m, 15H), 3,00-3,28 (m, 2H), 4,30-480 (m) und 5,18-5,37 m) (2H), 6,78-6,90 (m, 3H)

Zubereitung 146

Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-OH (0,47 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,67 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,00 (m, 12H), 1,38-1,70 (m, 18H), 2,71-3,18 (m, 20H), 4,60-5,57 (m, 6H), 6,66-6,80 (m, 3H), 7,22-7,38 (m, 5H)

Zubereitung 147

Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,34 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D- Lac-OH (0,30 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,08 (m, 12H), 1,20-1,75 (m, 18H), 2,62-3,23 (m, 20H), 4,60-5,82 (m, 4H), 6,72-6,84 (m, 3H)

Zubereitung 148

Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,33 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde 3HCl·H-MeLeu-D-3,4- DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,30 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,76-1,12 (m, 12H), 1,25-2,20 (m, 9H), 2,60-4,20 (m, 21H), 5,05-5,60 (m, 5H), 7,20-7,62 (m, 7H), 8,30-8,50 (m, 1H), 9,42-9,70 (m, 1H), 10,92-11,20 (m, 1H)

Zubereitung 149

Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,30 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. 3HCl·H-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,30 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4- DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,35 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,00 (m, 24H), 1,20-1,80 (m, 27H), 2,63-3,18 (m, 40H), 4,90-5,60 (m, 10H), 6,65-6,80 (m, 6H), 7,22-7,38 (m, 5H)
FAB-MS: 1330 [M + H]&spplus;

Zubereitung 150

Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,34 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,35 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,07 (m, 24H), 1,10-1,80 (m, 27H), 2,30-3,20 (m, 40H), 4,60-5,74 (m, 8H), 6,70-6,82 (m, 6H)

Zubereitung 151

(S)-2-Fluorphenylalanin (3,00 g) wurde in wässriger 6 N Salzsäure (80 ml) gelöst und bei 0ºC wurde stufenweise Natriumnitrit (3,01 g) zugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden gerührt und anschließend wurde die Temperatur zurück auf Raumtemperatur geführt. Zu der Mischung wurde Natriumnitrit (1,13 g) zugegeben und es wurde für weitere 2 Stunden gerührt, Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und es wurde mit Ether (150 ml · 1, 100 ml · 2) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit einer Lösung (gesättigte Sole: Wasser = 1 : 1, Volumen/Volumen) (100 ml · 2) gewaschen, über Kalziumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Zu dem Rest wurden Benzol (20 ml), Benzylalkohol (1,32 ml) und p-Toluolsulfonsäure·Monohydrat (0,33 g) zugegeben und unter Rückfluss für 1 Stunde unter Verwendung eines Dean-Stark Gerätes erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Rohprodukt, welches durch Verdampfung des Lösungsmittels erzielt wurde, mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan (1 : 19, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wobei Benzyl(S)-2-chlor-3-(2-fluorphenyl)propionat (2,24 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,25 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 4,57 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,98-7,40 (m, 9H)
EI-MS: 292 [M]&spplus;

Zubereitung 152

Benzyl(S)-2-chlor-3-(2-fluorphenyl)propionat (0,90 g) wurde verwendet anstelle von Benzyl(S)- 2-chlor-3-(4-methoxyphenyl)propionat. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-OBzl (1,30 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 2 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, 6H), 1,38-1,63 (m, 12H), 2,58-2,70 (m, 3H), 3,10-3,38 (m, 2H), 4,6- 4,78 (m) und 5,1-5,38 (m) (4H), 6,97-7,42 (m, 9H)
FAB-MS: 402 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 153

Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-OBzl (1,26 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-OH (1,07 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-1,02 (m, 6H), 1,19-1,82 (m, 12H), 2,63-2,88 (m, 3H), 3,08-3,9 (m, 2H), 4,26-4,42 (m) und 4,6-4,8 (m) und 5,23-5,44 (m) (2H), 6,99-7,4 (m, 4H)

Zubereitung 154

Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-OH (1,03 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,45 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,05 (m, 12H), 1,18-1,83 (m, 18H), 2,7-3,2 (m, 8H), 4,64,8 (m) und 4,88-5,6 (m) (6H), 6,99-7,43 (m, 9H)
FAB-MS: 601 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 155

Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,70 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,57 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-1,03 (m, 12H), 1,08-1,85 (m, 18H), 2,59-3,38 (m, 5H), 4,64,98 (m) und 5,05-5,6 (m) und 5,83-6,0 (m) (4H), 6,99-7,38 (m, 4H)

Zubereitung 156

Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,61 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBz1. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-o-FPhLac- MeLeu-D-Lac-OBzl (0,53 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,62-1,03 (m, 12H), 1,2-2,05 (m, 9H), 2,58-2,75 (m, 3H), 2,98-3,36 (m, 5H), 3,62-3,82 (m, 1H), 5,02-5,38 (m) und 5,46-5,63 (m) (5H), 6,99-7,43 (m, 9H)

Zubereitung 157

Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,55 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu- D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,51 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu- D-Lac-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,97 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,04 (m, 24H), 1,10-1,82 (m, 27H), 2,7-3,23 (m, 16H), 4,64,8 (m) und 5,02-5,61 (m) (10H), 6,98-7,42 (m, 13H)
FAB-MS: 1093 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 158

Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,89 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,84 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,05 (m, 24H), 1,12-1,82 (m, 27H), 2,62-3,29 (m, 16H), 4,5-5,87 (m, 8H), 6,98-7,38 (m, 8H)

Zubereitung 159

(S)-3-Fluorphenylalanin (5,20 g) wurde verwendet anstelle von (S)-2-Fluorphenylalanin. Mit Ausnahme davon wurde Benzyl(S)-2-chlor-3-(3-fluorphenyl)propionat (7,04 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 151 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,17 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,47 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,82-7,04 (m, 3H), 7,18-7,5 (m, 6H)
EI-MS: 292 [M]&spplus;

Zubereitung 160

Benzyl(S)-2-chlor-3-(3-fluorphenyl)propionat (1,76 g) wurde verwendet anstelle von Benzyl(S)- 2-chlor-3-(4-methoxyphenyl)propionat. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-OBzl (1,13 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 2erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (d, 6H), 1,39-1,78 (m, 12H), 2,6-2,77 (m, 3H), 3,03-3,22 (m, 2H), 4,63- 4,79 (m) und 4,92-5,36 (m) (4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,18-7,42 (m, 6H)
FAB-MS: 402 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 161

Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-OBzl (1,11 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-OH (1,00 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-1,00 (m, 6H), 1,2-1,8 (m, 12H), 2,76-2,85 (m, 3H), 3,02-3,25 (m, 24H), 4,38-4,5 (m) und 4,62-4,79 (m) und 5,19-5,41 (m) (2H), 6,86-7,04 (m, 3H), 7,19-7,38 (m, 1H)

Zubereitung 162

Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-OH (0,99 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,32 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,01 (m, 12H), 1,39-1,79 (m, 18H), 2,73-3,18 (m, 8H), 5,03-5,57 (m, 6H), 6,88-7,07 (m, 3H), 7,21-7,42 (m, 6H)
FAB-MS: 601 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 163

Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,65 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (0,69 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,02 (m, 12H), 1,1-1,8 (m, 18H), 2,63-3, 3 (m, 8H), 4,62-5,59 (m) und 5,73-5,85 (m) (4H), 6,83-7,1 (m, 3H), 7,19-7,38 (m, 1H)

Zubereitung 164

Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,65 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-m- FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,59 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,69-1,03 (m, 12H), 1,18-2,03 (m, 9H), 2,58-2,7 (m, 3H), 2,82-3,0 (m, 3H), 3,03-3,21 (m, 2H), 3,62-3,82 (m, 1H), 5,01-5,38 (m) und 5,41-5,58 (m) (SH), 6,94-7,07 (m, 3H), 7,17-7,43 (m, 6H)

Zubereitung 165

Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,69 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,59 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-m- FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,06 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,04 (m, 24H), 1,04-1,95 (m, 27H), 2,6-3,3 (m, 16H), 4,62-4,79 (m) und 4,88-5,58 (m) (10H), 6,82-7,14 (m, 6H), 7,19-7,42 (m, 7H)
FAB-MS: 1094 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 166

Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,97 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,81 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,05 (m, 24H), 1,05-1,83 (m, 27H), 2,58-3,22 (m, 16H), 4,6-4,79 (m) und 4,88-5,78 (m) (8H), 6,85-7,08 (m, 6H), 7,18-7,39 (m, 2H)

Zubereitung 167

(S)-4-Fluorphenylalanin (5,00 g) wurde verwendet anstelle von (S)-2-Fluorphenylalanin. Mit Ausnahme davon wurde Benzyl(S)-2-chlor-3-(4-fluorphenyl)propionat (1,8 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 151 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,16 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 4,44 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,88-7,42 (m, 9H)
EI-MS: 292 [M]&spplus;

Zubereitung 168

Benzyl(S)-2-chlor-3-(4-fluorphenyl)propionat (2,21 g) wurde verwendet anstelle von Benzyl(S)- 2-chlor-3-(4-methoxyphenyl)propionat. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-OBzl (1,55 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 2 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (d, 6H), 1,3-1,62 (m, 12H), 2,58-2,67 (m, 3H), 3,0-3,12 (m, 2H), 4,6-4,79 (m) und 4,9-5,27 (m) (4H), 6,9-7,42 (m, 9H)
FAB-MS: 402 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 169

Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-OBzl (1,45 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-OH (1,25 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-1,00 (m, 6H), 1,41-1,78 (m, 12H), 2,7-2,84 (m, 3H), 3,02-3,23 (m, 2H), 4,41-5,39 (m, 3H), 6,9-7,06 (m, 2H), 7,1-7,26 (m, 2H)

Zubereitung 170

Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-OH (1,23 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (2,06 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,7-1,04 (m, 12H), 1,1-1,97 (m, 18H), 2,63-2,96 (m, 6H), 3,0-3,18 (m, 2H), 4,6-5,5 (m, 6H), 6,88-7,1 (m, 2H), 7,15-7,5 (m, 7H)
FAB-MS: 601 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 171

Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,9 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu- D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,78 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,02 (m, 12H), 1,05-1,8 (m, 18H), 2,62-3,3 (m, 8H), 4,6-5,85 (m, 4H), 6,88-7,05 (m, 2H), 7,12-7,28 (m, 2H)

Zubereitung 172

Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,89 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-p-FPhLac- MeLeu-D-Lac-OBzl (0,85 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,68-1,05 (m, 12H), 1,18-2,05 (m, 9H), 2,53-2,68 (m, 3H), 2,82-3,0 (m, 3H), 3,0-3,18 (m, 2H), 3,63-3,81 (m, 1H), 5,02-5,38 (m, 4H), 5,4-5,59 (m, 1H), 6,96-7,07 (m, 2H), 7,15-7,42 (m, 7H)

Zubereitung 173

Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,77 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu- D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeuD-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,84 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac- MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,32 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,07 (m, 24H), 1,13-1,9 (m, 27H), 2,62-3,28 (m, 16H), 4,64,8 (m) und 4,9-5,57 (m) (10H), 6,86-7,07 (m, 4H), 7,07-7,42 (m, 9H)
FAB-MS: 1094 [M-Boc-H]&spplus;

Zubereitung 174

Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,31 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,99 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-1,05 (m, 24H), 1,18-1,9 (m, 27H), 2,62-3,24 (m, 16H), 4,58-5,8 (m, 8H), 6,88-7,04 (m, 4H), 7,1-7,38 (m, 4H)

Zubereitung 175

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,96 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,42 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac- MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,28 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,02 (m, 24H), 1,02-1,96 (m, 27H), 2,6-3,25 (m, 16H), 3,78 (s, 3H), 4,6- 4,8 (m) und 4,95-5,57 (m) (10H), 6,78-6,90 (m, 2H), 7,04-7,4 (m, 12H)
FAB-MS: 1087 [M-Boc + H]&spplus;

Zubereitung 176

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1,13 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,98 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,72-1,04 (m, 24H), 1,04-1,9 (m, 27H), 2,6-3,25 (m, 16H), 3,78 (s, 3H), 4,58- 4,8 (m) und 4,82-5,56 (m) und 5,65-5,82 (m) (8H), 6,78-6,9 (m, 2H), 7,03-7,38 (m, 7H)

Zubereitung 177

Benzylchloracetat (1,85 g) wurde verwendet anstelle von Benzyl(S)-2-chlor-3-(4- methoxyphenyl)propionat. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-Glycol-OBzl (4,0 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 2 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,78 (s) und 2,80 (s) (3H), 4,6-5,0 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,35 (s, 5H)
IR (KBr): 1740,1695 cm&supmin;¹

Zubereitung 178

Boc-MeLeu-Glycol-OBzl (1,50 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac- MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-Glycol-OBzl (1,32 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1753 cm&supmin;¹

Zubereitung 179

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OH (0,69 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p- Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-Glycol-OBzl (0,59 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D- Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OBzl (0,79 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,0 (m, 12H), 1,2-1,8 (m, 6H), 1,42 (s) und 1,47 (s) (9H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,03 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,6-5, 5 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1740,1694,1664 cm&supmin;¹
APCI-MS: 599 [M + H]&spplus;

Zubereitung 180

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OBzl (0,39 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu- Glycol-OH (0,32 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1744,1691,1663 cm&supmin;¹

Zubereitung 181

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OBzl (0,39 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-p- MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OBzl (0,38 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr):1745,1653 cm&supmin;¹

Zubereitung 182

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OH (0,32 g) wurde verwendet anstelle von Boc- MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OH. HCl·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OBzl (0,37 g) wurde verwendet anstelle von HClH-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc-MeLeu-D-p- MeOPhLac-MeLeu-Glycol-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OBzl (0,603 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 26 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,05 (m, 24H), 1,41 (s) und 1,47 (s) (9H), 1,2-1,9 (m, 12H), 2,65-3,1 (m, 16H), 3,78 (s, 6H), 4,60-4,85 (m) und 5,15-5, 5 (m) (10H), 5,16 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 2H), 7,05- 7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H)
IR (KBr): 1744,1689,1667 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1189 [M + H]&spplus;

Zubereitung 183

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OBzl (0,58 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde Boc- MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OH (0,55 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 25 erzielt.
IR (KBr): 1742,1664 cm&supmin;¹

Zubereitung 184

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glyco1-OH (0,55 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl. Mit Ausnahme davon wurde HCl·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OH (0,53 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 28 erzielt.
IR (KBr): 1741,1646 cm&supmin;¹

Beispiel 1

Zu einer Lösung von Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac- MeLeu-D-Lac-OC&sub6;F&sub5; (0,4 g) in Methylenchlorid (4 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (2 ml) zugesetzt und für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde in Dioxan (30 ml) gelöst. Der Mischung wurde für 5 Stunden tropfenweise Pyridin (629 ml) zugesetzt, welches auf 90ºC erhitzt war. Es wurde für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und mit Toluol (30 ml) azeotropiert. Zu dem Rest wurde Ethylacetat (200 ml) zugegeben. Es wurde dann mit einer wässrigen 10% Zitronensäurelösung, Wasser, einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend wieder mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan eluiert (1,5 : 1, Volumen/Volumen). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(0,16 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-1,00 (m, 24H), 1,10-1,80 (m, 18H), 2,73-3,09 (m, 16H), 3,78 (s, 6H), 4,40-4,54 (m) und 5,00-5,67 (m) (8H), 6,82 (d, 4H), 7,15 (d, 4H)
IR (KBr): 1741, 1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1009 (M + H)&spplus;

Beispiel 2

Boc-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OC&sub6;F&sub5; wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OC6F5. Mit Ausnahme davon wurde
(0,11 g) mit einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-1,00 (m, 24H), 1,10-1,98 (m, 18H), 2,75-3,10 (m, 12H), 4,60-5,70 (m, 6H), 6,44 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 10H)
IR (KBr): 1750, 1677 cm&supmin;¹
FAB-MS: 921 (M + H)&spplus;

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3HCl·H-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Me&sub2;NPhLac- MeLeu-D-Lac-OH (0,825 g) in Dichlormethan (700 ml) wurde unter Eiskühlung Triethylamin (0,45 ml) und Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (0,27 g) zugesetzt und anschließend für 14 Stunden gerührt und danach bei Raumtemperatur für weitere 4 Stunden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, Wasser wurde zugesetzt (50 ml) und es wurde mit Ethylacetat extrahiert (40 ml · 3). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (60 : 35 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(0,40 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,1 (m, 24H), 1,4-1,85 (m, 18H), 2,7-3,1 (m, 28H), 4,4-5,8 (m, 8H), 6,64 (d, 4H), 7,08 (d, 4H)
IR (KBr): 1741,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1035 [M + H]&spplus; Beispiel 4
(0,145 g) wurde in 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde in 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml) wieder gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und mit Toluol (10 ml) zwei mal azeotropiert, wodurch
(0,157 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,7-1,1 (m, 24H), 1,25-1,85 (m, 18H), 2,8-3,4 (m, 16H), 3,15 (bs, 12H), 4,6- 5,75 (m, 8H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,6-7,75 (m, 4H)
IR (KBr): 1742,1649 cm&supmin;¹

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 3HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac- MeLeu-D-Lac-OH (0,404 g) in Dichlormethan (162 ml) wurde Natriumbicarbonat (0,27 g) und Bis(2- oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (0,13 g) zugegeben und anschließend für 71 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und es wurde dann mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (50 : 45 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wobei
(0,238 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,1 (m, 24H), 1,3-1,8 (m, 18H), 2,7-3,2 (m, 24H), 3,8-3,9 (m, 8H), 4,4- 4,55 (m) und 5,0-5,7 (m) (8H), 6,82 (d, 4H), 7,13 (d, 4H)
IR (KBr): 1740,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1119 [M + H]&spplus;

Beispiel 6

3HCl·H-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,80 g) wurde verwendet anstelle von 3HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac- MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,238 g) mit einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 5 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,1 (m, 24H), 1,2-1,8 (m, 18H), 1,9-2,05 (m, 8H), 2,7-3,1 (m, 16H), 3,15- 3,3 (m, 8H), 4,44,55 (m) und 5,0-5,7 (m) (8H), 6,46 (d, 4H), 7,06 (d, 4H)
IR (KBr): 1740,1664 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1087 [M + H]&spplus; Beispiel 7
(0,382 g) wurde auf -10ºC abgekühlt. Rauchende Salpetersäure (3,5 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugesetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde stufenweise zu gesättigtem Natriumbicarbonat (25 ml) zugesetzt und es wurde dann mit Ethylacetat (25 ml · 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch das Rohprodukt von
(0,456 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,65-1,1 (m, 24H), 1,2-1,8 (m, 18H), 2,7-3,3 (m, 16H), 4,44,55 (m) und 5,0- 5,7 (m) (8H), 7,35-7,55 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 4H)
IR (KBr): 1742,1662,1519,1343 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1039 [M + H]&spplus;

Beispiel 8

Zu einer Ethanollösung (5 ml) des Rohproduktes (72 ml) von
wurde wässriges 37% Formaldehyd (0,4 ml) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,1 g) zugegeben und für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Rohprodukt, welches durch Verdampfung des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Hexan, Ethylacetat und Ethanol (75 : 20 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(42 mg) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,1 (m, 24H), 1,4-1,85 (m, 18H), 2,7-3,1 (m, 28H), 4,4-5,8 (m, 8H), 6,64 (d, 4H), 7,08 (d, 4H)
IR (KBr): 1741,1662 cm&supmin;¹

Beispiel 9

Zu einer Methanollösung (10 ml) des Rohproduktes (312 mg) von
wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,1 g) zugesetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abflitriert und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (40 : 55 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum verdampft, wodurch
(144 mg) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,1 (m, 24H), 1,4-1,85 (m, 18H), 2,7-3,1 (m, 16H), 4,4-5,8 (m, 8H), 6,64 (d, 4H), 7,08 (d, 4H)
IR (KBr): 1741,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 979 [M + H]&spplus;

Beispiel 10

Zu einer Methanollösung (10 ml) von
(250 mg) wurden Acetaldehyd (0,56 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,15 g) zugegeben und für 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgas-Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (25 : 20 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(147 mg) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,7-1,9 (m, 54H), 2,65-3,1 (m, 12H), 3,2-3, 4 (m, 8H), 4,44,5 (m) und 5,0-5,8 (m) (8H), 6,45-6,6 (m, 4H), 7,0-7,1 (m, 4H)
IR (KBr): 1741,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1091 [M + H]&spplus;

Beispiel 11

Zu einer Methanollösung (10 ml) von
(250 mg) wurden n-Hexanal (0,62 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,15 g) zugesetzt und für 11 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (25 : 70 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft. Zu dem erzielten Rest wurde 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugegeben und das Lösungsmittel wurde verdampft und anschließend wurde das gleiche Verfahren wiederholt, wobei
(147 mg) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,7-2,1 (m, 86H), 2,7-3,6 (m, 24H), 4,44,6 (m) und 5,0-5,7 (m) (8H), 7,3-7,45 (m, 4H), 7,6-7,75 (m, 4H)
IR (KBr): 1743,1656 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1315 [M + H]&spplus;

Beispiel 12

3HCl·H-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PipPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,24 g) wurde verwendet anstelle von 3HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac- MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,82 g) mit einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 5 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,7-1,1 (m, 24H), 1,2-1,9 (m, 30H), 2,65-3,2 (m, 24H), 4,4-4,55 (m) und 5,0- 5,7 (m) (8H), 6,84 (d, 4H), 7,09 (d, 4H)
IR (KBr): 1740,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1115 [M + H]&spplus;

Beispiel 13

Eine Suspension von
(0,228 g), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,045 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für weitere 3 Stunden bei 50ºC. Zu der Mischung wurde dann 2,5- Dimethoxytetrahydrofuran (0,045 ml) zugesetzt und für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine eiswässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat (20 ml · 2) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (50 : 45 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(56,6 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77-1,1 (m, 24H), 1,2-1,82 (m, 18H), 2,7-3,23 (m, 16H), 5,2-5,73 (m, 8H), 6,28-6,39 (m, 4H), 6,56-6,7 (m, 4H), 6,96-7,38 (m, 8H)
IR (KBr): 1742,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1079 [M + H]&spplus;

Beispiel 14

Zu einer Trifluoressigsäure-Lösung (0,5 ml) von
(48 mg) wurde bei Raumtemperatur Natriumnitrit (8 mg) zugesetzt und die Reaktionslösung wurde für 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Toluol azeotropiert. Dem Rest wurden Natriumbicarbonat (84 mg), Wasser (0,5 ml) und Dioxan (2,5 ml) zugesetzt und die Mischung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert (25 ml · 3). Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (65 : 30 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(40,4 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-1,8 (m, 42H), 2,7-3,15 (m, 16H), 4,38455 (m) und 4,97-5,68 (m) (8H), 6,65-6,83 (m, 4H), 6,94-7,17 (m, 4H)
IR (KBr): 1741,1648 cm&supmin;¹
FAB-MS: 981 [M + H]&spplus;

Beispiel 15

Eine Suspension von
(0,3 g), Dimethylformamid (2 ml), Kaliumcarbonat (128,5 mg) und Ethyliodid (0,08 ml) wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (30 ml) wurde dann zugesetzt und mit Ethylacetat (20 ml x 3) wurde dann extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan und Ethylacetat (1 : 1, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(0,188 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,76-1,09 (m, 24H), 1,3-1,82 (m, 16H), 2,7-3,15 (m, 16H), 3,99 (q, 4H), 4,4- 4,58 (m) und 4,9-5,8 (m) (8H), 6,76-6,88 (m, 4H), 7,07-7,39 (m, 4H)
IR (KBr): 1743,1664 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1037 [M + H]&spplus;

Beispiel 16

n-Hexylbromid (0,25 ml) wurde anstelle von Ethyliodid verwendet. Mit Ausnahme davon wurde
(0,179 g) mit einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 15 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-1,9 (m, 64H), 2,68-3,2 (m, 16H), 3,91 (t, 4H), 4,424,56 (m) und 5,03-5,9 (m) (8H), 6,69-6,84 (m, 4H), 7,05-7,2 (m, 4H)
IR (KBr): 1742,1661 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1149 [M + H]&spplus;

Beispiel 17

Zu Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,03 g) wurde 4 N Chlorwasserstoff in einer Ethylacetatlösung (20 ml) zugesetzt und für 50 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit Toluol azeotropiert. Dichlormethan wurde zugesetzt (850 ml), es wurde auf 0ºC abgekühlt, Triethylamin (0,47 ml) und Bis(2- oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (0,32 g) zugesetzt und anschließend wurde für 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und es wurde dann 5% Zitronensäure (100 ml) zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert (100 ml · 2). Die Ethylacetatschicht wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (60 : 35 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(0,506 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,08 (m, 24H), 1,2-1,9 (m, 18H), 2,62-3,09 (m, 16H), 3,45 (s, 6H), 3,65- 3,82 (m, 4H), 4,024,19 (m, 4H), 4,64,78 (m) und 5,01-5,7 (m) (8H), 6,8-6,96 (m, 4H), 7,12-7,22 (m, 4H)
IR (KBr): 1740,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1097 [M + H]&spplus;

Beispiel 18

Eine Suspension von
(0,3 g), Dimethylformamid (2 ml), Kaliumcarbonat (128,5 mg), 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan (0,93 ml) und Natriumjodid (92,9 mg) wurde für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 50ºC für weitere 24 Stunden. Zu der Mischung wurde Natriumjodid (92,9 mg) zugesetzt und anschließend wurde für 8 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde Wasser (30 ml) zugesetzt und es wurde mit Ether (20 ml · 3) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt, welches durch Verdampfen des Lösungsmittels erzielt wurde, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (30 : 65 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(0,105 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,71-1,82 (m, 54H), 2,84-3,23 (m, 16H), 3,39 (s, 6H), 3,59-3,63 (m, 4H), 3,63- 3,79 (m, 4H), 3,79-3,92 (m, 4H), 4,0-34,2 (m, 4H), 4,394,56 (m) und 5,0-5,77 (m) (8H), 6,83 (d, 4H), 7,13 (d, 4H)
IR (KBr): 1743,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1185 [M + H]&spplus;

Beispiel 19

Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,24 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu- D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,87 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79-1,08 (m, 24H), 1,20-1,81 (m, 18H), 2,71-3,15 (m, 16H), 3,85 (s) und 3,86 (s) (6H), 4,40-5,89 (m, 8H), 6,82-6,93 (m, 4H), 7,12-7,27 (m, 4H)
IR (KBr): 1741,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1009 [M + H]&spplus;

Beispiel 20

Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,79 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac- MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,51 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NIVIR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,15 (m, 24H), 1,20-1,85 (m, 18H), 2,70-3,18 (m, 16H), 3,78 (s, 6H), 4,40-5,78 (m, 8H), 6,70-6,88 (m, 6H), 7,10-7,25 (m, 2H)
IR (KBr): 1739,1661 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1009 [M + H]&spplus;

Beispiel 21

Boc-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,26 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p- MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,14 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,72-1,00 (m, 24H), 1,21-1,80 (m, 18H), 2,72-3,15 (m, 16H), 3,85 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 4,42-5,72 (m, 8H), 6,72-6,81 (m, 6H),
IR (KBr): 1740,1661 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1069 [M + H]&spplus;

Beispiel 22

Boc-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-2,4-DMOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (1,49 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p- MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,95 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,12 (m, 24H), 1,20-1,80 (m, 18H), 2,70-3,16 (m, 16H), 3,75-3,90 (m, 12H), 4,40-5,83 (m, 8H), 6,35-6,43 (m, 4H), 7,01-7,12 (m, 2H)
IR (KBr): 1740,1661 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1069 [M + H]&spplus;

Beispiel 23

Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,59 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p- MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,29 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,12 (m, 24H), 1,22-2,00 (m, 18H), 2,63-3,20 (m, 16H), 4,35-4,53 (m) und 5,00-5,70 (m) (8H), 5,82-6,00 (m, 4H), 6,60-6,82 (m, 6H)
IR (KBr): 1740,1661 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1037 [M + H]&spplus;

Beispiel 24

3HCl·H-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac- OH (1,18 g) wurde verwendet anstelle von 3HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p- MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,390 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 5 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,1 (m, 24H), 1,2-2,1 (m, 18H), 2,6-3,3 (m, 28H), 3,85 (s, 6H), 4,4-4,55 (m) und 5,0-5,7 (m) (8H), 6,7-6,9 (m, 6H)
IR (KBr): 1741,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1095 [M + H]&spplus;

Beispiel 25

Boc-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-3,4-DMAPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,35 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p- MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OH. N-Methylmorpholin (0,186 ml) wurde verwendet anstelle von Triethylamin. Mit Ausnahme davon wurde
(0,19 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, 3): 0,70-1,10 (m, 24H), 1,15-1,90 (m, 18H), 2,68-3,20 (m, 40H), 4,39-4,60 (m) und 4,95-5,75 (m) (8H), 6,65-6,80 (m, 6H)
IR (KBr): 1739,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 1121 [M + H]&spplus;

Beispiel 26

Boc-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,82 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D- Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,58 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,64-1,13 (m, 24H), 1,21-1,83 (m, 18H), 2,63-3,22 (m, 16H), 4,4-4,57 (m) und 5,02-5,82 (m) (8H), 6,98-7,38 (m, 8H)
IR (KEr): 1743,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 985 [M + H]&spplus;

Beispiel 27

Boc-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-m-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,77 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu- D-Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,534 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,7-1,06 (m, 24H), 1,1-1,95 (m, 18H), 2,6-3,27 (m, 16H), 4,4-4,58 (m) und 5,0-5,78 (m) (8H), 6,82-7,1 (m, 6H), 7,18-7,38 (m, 2H)
IR (KBr): 1741,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 985 [M + H]&spplus;

Beispiel 28

Boc-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-FPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0,99 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D- Lac-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,686 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,7-1,1 (m, 24H), 1,18-1,9 (m, 18H), 2,62-3,23 (m, 16H), 4,4-4,58 (m) und 5,0-5,75 (m) (8H), 6,89-7,07 (m, 4H), 7,07-7,25 (m, 4H)
IR (KBr): 1741,1662 cm&supmin;¹
FAB-MS: 985 [M + H]&spplus;

Beispiel 29

Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeuDLac-OH (0,96 g) wurde verwendet anstelle von Boc-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D- Lac. Mit Ausnahme davon wurde
(0,461 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 17 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,06 (m, 24H), 1,3-1,82 (m, 18H), 2,64-3,21 (m, 16H), 3,78 (s, 3H), 4,6- 4,78 (m) und 5,02-5,8 (m) (8H), 6,78-6,93 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H)
IR (KBr): 1741,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 979 [M + H]&spplus;

Beispiel 30

HCl·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-Glycol-OH (0,52 g) wurde verwendet anstelle von HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p- MorPhLac-MeLeu-D-OH. Mit Ausnahme davon wurde
(0,26 g) gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 5 erzielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,1 (m, 24H), 1,2-1,8 (m, 12H), 2,7-3,2 (m, 16H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,2-5,8 (m, 10H), 6,75-6,9 (m, 4H), 7,05-7,2 (m, 4H)
IR (KBr): 1741,1663 cm&supmin;¹
FAB-MS: 981 [M + H]&spplus;

Beispiel 31

Zu einer wässrigen Suspension (5 ml) von Oxydiacetaldehyd-bis-(diethylacetat) (0,50 g) wurden 5 Tropfen Essigsäure zugesetzt und für ¹/&sub2; Stunde bei 100ºC erhitzt. Zu der erzielten Oxydiacetaldehyd- Lösung wurde eine Acetonitrillösung (5 ml) von
(0,198 g) zugesetzt und es wurde bei Raumtemperatur für %2 Stunde gerührt. Mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung wurde der pK auf 7,0 eingestellt. Der Mischung wurde Natriumcyanoborhydrid (0,055 g) zugesetzt und der pK wurde mit Essigsäure auf unter 7,5 gehalten. Dabei wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Zu der erzielten Reaktionslösung wurde Wasser (50 ml) und eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung (5 ml) zugegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das erzielte Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt und mit einer Mischung von Hexan, Ethylacetat und Ethanol (55 : 40 : 5, Volumen/Volumen) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, wodurch
(0,045 g) erzielt wurde.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,8-1,1 (m, 24H), 1,3-1,8 (m, 18H), 2,7-3,2 (m, 24H), 3,8-3,9 (m, 8H), 4,4- 4,55 (m) und 5,0-5,7 (m) (8H), 6,82 (d, 4H), 7,13 (d, 4H)
IR (KBr): 1740,1662 cm&supmin;¹; FAB-MS: 1119 [M + H]&spplus;

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin A eine Benzylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten hat, oder eine Phenylgruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten hat; Aa eine Benzylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten haben kann; vorausgesetzt, dass die Substituenten jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Nitro, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Amino, optional eine oder zwei (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppen tragend, cyclisches Amino, das monocyclisch mit 3- bis 8-gliedrigen Ringen oder bicyclisch mit 7- bis 11-gliedrigen Ringsystemen ist, das ein oder mehrere Stickstoffatome und optional ein oder mehrere weitere Sauerstoff oder Schwefelstoffatome enthält, das gesättigt oder ungesättigt ist, und wobei die bicyclische Aminogruppe in der Form von kondensierten, Spiro- oder überbrückten Ringsystemen vorliegen kann; B und D jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind; C Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das cyclische Amino aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 1-Azetidinyl, Pyrrolidino, 2-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolyl, Piperidino, 1,4-Dihydropyrazin-1-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyrazin-1-yl, Homopiperidino; 1- Imidazolidinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Triazolyl, 1-Tetrazolyl, 1-Piperazinyl, 1- Homopipexazinyl, 1,2-Dihydropyridazin-1-yl, 1,2-Dihydropyrimidin-1-yl, Perhydropyrimidin-1-yl, 1,4-Diazacycloheptan-1-yl, Oxazolidin-3-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-2- yl, Morpholino, Thiazolidin-3-yl, Isothiazolin-2-yl, Thiomorpholino, Indol-1-yl, 1,2- Dihydrdbenzimidazol-1-yl, Perhydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl, 2-Azaspiro[4,5]decan-2-yl und 7-Azabicyclo[2,2,1]heptan-7-yl.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Aa jeweils eine Benzylgruppe darstellen, die mit einem cyclischen Amino substituiert ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Aa jeweils eine Benzylgruppe darstellen, die mit Morpholino, Dimethylamino oder Methoxy substituiert ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Aa jeweils eine Benzylgruppe darstellen, die mit Morpholino substituiert ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Aa jeweils eine Benzylgruppe darstellen, die mit einem cyclischen Amino, Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino oder mit (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy substituiert ist, B und D jeweils Isobutyl darstellen und C Methyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Aa jeweils eine Benzylgruppe darstellen, die mit Amino, Nitro oder Hydroxy substituiert ist, B und D jeweils Isobutyl darstellen und C Methyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch, worin A und Aa eine Benzylgruppe darstellen, die mit Morpholino substituiert ist, B und D jeweils Isobutyl darstellen und C Methyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

10. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

11. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

12. Verbindung mit der Formel:

13. Verbindung mit der Formel

14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel:

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon einer Monoalkylierungsreaktion und anschließend einer intramolekularen Alkylierungsreaktion unterworfen wird, wobei B und D jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellen, C Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, A³ eine Benzylgruppe, die mit Amino substituiert ist, oder eine Benzylgruppe ist, die mit Amino und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy substituiert ist, A&sup5; eine Benzylgruppe, die mit einem cyclischen Amino substituiert ist, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Benzylgruppe ist, die mit einem cyclischen Amino, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die in Anspruch 1 definiert ist, und mit (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy substituiert ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon einer Alkylierungsreaktion unterworfen wird, wobei B und D jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellen, C Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, A³ eine Benzylgruppe, die mit Amino substituiert ist, oder eine Benzylgruppe ist, die mit Amino und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy substituiert ist, A&sup4; eine Benzylgruppe, die mit Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino substituiert ist, oder eine Benzylgruppe ist, die mit Mono- oder Di(Cl-C&sub6;)Alkylamino und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy substituiert ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon einer Alkylierungsreaktion unterworfen wird, wobei B und D jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellen, C Wasserstoff oder

(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, A&sup6; eine Benzylgruppe, die mit Hydroxy substituiert ist, oder eine Benzylgruppe ist, die Hydroxy und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy substituiert ist, A&sup7; eine Benzylgruppe ist, die mit (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy substituiert ist.

18. Verbindung der allgemeinen Formel (II):

wobei A und Aa wie in Anspruch 1 definiert sind, B und D jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellen, R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, C Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist;

oder ihr reaktives Derivat an der Amino- oder Carboxygruppe oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

19. Anthelminthisches Mittel, das eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 14 als Wirkstoff umfasst.

20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 14 für die Verwendung als parasitentötendes Mittel.

21. Parasitentötendes Mittel, welches eine Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff umfasst.

22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 14 für die Herstellung eines parasitentötenden Mittels.