DE69329106T2

DE69329106T2 - Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz

Info

Publication number: DE69329106T2
Application number: DE69329106T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Kawamura; Kazuo Ogawa; Tomoyasu Ohno; Tetsuhiko Shirasaka; Shinichi Watanabe; Haruo Yamada; Shingo Yano
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-30
Filing date: 1993-04-28
Publication date: 2001-03-22
Anticipated expiration: 2013-04-29
Also published as: KR0146931B1; HU220601B1; FI935920A0; US5480899A; HU211901A9; ATE194981T1; EP0605729A4; AU653896B2; FI935920A; EP0605729A1; WO1993022298A1; DE69329106D1; KR940701389A; HUT70423A; CA2112129A1; CA2112129C; EP0605729B1; AU4271093A

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, welche eine Aktivität beim Absenken von Triglyceriden und Cholesterin im Blut aufweisen und welche als ein lipidsenkendes Mittel nützlich sind.

Stand der Technik

Nach einer epidemiologischen Untersuchung in Helsinki wird angenommen, daß Triglycerid und Cholesterin im Blut eng mit dem Auftreten von Hyperlipidämie verbunden sind (Circulation, 1992; Bd. 85: 37-45). Daher ist für eine wirksamere und gute Unterdrückung der Hyperlipidämie erwünscht, sowohl die Synthese von Triglycerid als auch von Cholesterin im Blut zu hemmen. Derzeit ist die Entwicklung von Arzneimitteln sehr gefragt, die in der Lage sind, Synthese dieser Stoffe im Blut wirksam zu hemmen. Während jedoch die Phenylcarbonsäurederivate und dergleichen, welche in den japanischen ungeprüften Patentveröffentlichungen Nr. 56452/1990 und 275666/1991 offenbart sind, als Verbindungen bekannt sind, die in der Lage sind, das Triglycerid oder das Cholesterin im Blut zu senken, wurde eine Verbindung, welche zufriedenstellend die Wirkung erzeugt, beide gleichzeitig zu senken, noch nicht entwickelt wurde.

Offenbarung der Erfindung

Die gegenwärtigen Erfinder haben in Anbetracht der Probleme im Stand der Technik eine intensive Forschung durchgeführt und gefunden, daß neue Oxazolidinderivate, welche durch die folgende Formel (I) dargestellt werden, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon eine ausgezeichnete Aktivi tät, um die Triglyceridsynthese zu hemmen, und eine Aktivität, um die Cholesterinsynthese zu hemmen, aufweisen und als ein Medikament nützlich sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Fundes ausgeführt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Oxazolidinderivat zur Verfügung, welches durch die Formel (I)
dargestellt wird, worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome aufweist, eine niedere Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome aufweist, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere Acetyl- oder niedere Alkylgruppen aufweist, eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine 2-Oxazolylgruppe stehen, oder R¹ und R² miteinander verbunden werden können, so daß diese für eine Alkylenkette -(CH&sub2;)p- oder eine Alkylendioxykette -O(CH&sub2;)qO- stehen, worin p 3, 4 oder 5 ist, q 1, 2 oder 3 ist, so daß diese eine cyclische Struktur bilden, m und n jeweils 0 oder 1 sind, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe stehen, X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist, Y eine Carboxylgruppe ist, A eine niedere Alkylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, B eine niedere Alkylengruppe ist, E eine niedere Alkylengruppe ist, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine niedere Alkenylengruppe ist, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Bei dem Oxazolidinderivat der Formel (I) existieren optische Isomere und geometrische Isomere. Die vorliegende Erfindung umfaßt diese Isomeren und Mischungen davon.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine Aktivität auf, um Triglycerid und Cholesterin im Blut abzusenken. Diese Verbindungen weisen die Merkmale auf, daß sie in dem lebenden Körper in hohem Maße absorbierbar sind, eine langanhaltende Wirksamkeit aufweisen und im Hinblick auf die Sicherheit, die Absorption und die Exkretion ausgezeichnet und weniger giftig sind. Somit sind die Verbindungen als Arzneimittel wie z. B. ein lipidsenkendes Mittel, ein Mittel zur Prävention und Behandlung von Arteriosklerose, ein Mittel gegen Fettleibigkeit und dergleichen nützlich.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine lipidsenkende Zusammensetzung, eine Zusammensetzung zur Behandlung von Arteriosklerose sowie eine Zusammensetzung zur Behandlung von Fettleibigkeit zur Verfügung, welche jeweils eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) zur Verfügung.
Nachstehend angegeben sind spezifische Beispiele der Gruppen, die durch R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, A, B, E und Y in der Formel (I) definiert sind, und der hierin beschriebenen Gruppen.
Beispiele für die niedere Alkylgruppe, welche gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome aufweist, sind eine niedere Alkylgruppe und eine niedere Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen.
Beispiele für die niedere Alkylgruppe sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl.
Beispiele für die niedere Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Halogenatomen wie z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Fluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Trifluormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 1,2-Dichlorethyl, 2,2- Difluorethyl, 1-Chlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 3-Fluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 4-Chlorbutyl, 5-Chlorheptyl, 6-Chlorhexyl, 3-Chlor-2-methylpropyl.
Beispiele für die niedere Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome aufweist, sind niedere Alkoxygruppe oder niedere Alkoxygruppen mit einem oder mehreren Halogenatomen.
Beispiele für die niedere Alkoxygruppe sind gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n- Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, iso-Pentyloxy, n-Hexyloxy.
Beispiele für die niedere Alkoxygruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen sind gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und 1 bis 3 Halogenatome aufweisen, wie z. B. Chlormethoxy, Brommethoxy, Iodmethoxy, Fluormethoxy, Dichlormethoxy, Dibrommethoxy, Difluormethoxy, Trichlormethoxy, Tribrommethoxy, Trifluormethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 2- Fluorethoxy, 1,2-Dichlorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1-Chlor- 2-fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, 3-Fluorpropoxy, 3,3,3-Trichlorpropoxy, 4-Chlorbutoxy, 5- Chlorhexoxy, 6-Chlorhexyloxy, 3-Chlor-2-methylpropyloxy.
Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
Beispiele für die Aminogruppe, welche gegebenenfalls eine oder mehrere Acetyl- oder niedere Alkylgruppen aufweist, sind eine Aminogruppe, Acetylaminogruppe oder eine Aminogruppe mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen.
Die Aminogruppe mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen ist eine Aminogruppe, in welcher eines der Wasserstoffatome davon mit irgendeiner der niederen Alkylgruppen, die oben beispielhaft dargestellt wurden, mono-substituiert ist, oder in welcher zwei Wasserstoffatome mit derselben oder verschiedenen der oben beispielhaft dargestellten niederen Alkylgruppen di-substituiert sind, und umfaßt beispielsweise eine Aminogruppe mit einer oder mehreren gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, n-Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-isopropylamino, Di-nbutylamino, Ditert-butylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, Methylethylamino, Methyl-n-propylamino, Ethyl-n-propylamino, Ethyl-n- butylamino, Ethyl-iso-butylamino.
Die niedere Alkoxycarbonylgruppe ist eine Estergruppe einer Carboxylgruppe mit einer der Alkylgruppen, wie sie oben beispielhaft dargestellt sind, und umfaßt beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, die eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält, wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, iso- Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n- Pentyloxycarbonyl, iso-Pentyloxycarbonyl, n-Hexyloxycarbonyl.
Beispiele für die niedere Alkanoylgruppe sind gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl.
Beispiele für die Alkylenkette -(CH&sub2;)p-, worin p 3, 4 oder 5 ist, sind Alkylenketten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen wie z. B. Propylen, Butylen, Pentylen.
Beispiele für die Alkylendioxykette -O(CH&sub2;)qO-, worin q 1, 2 oder 3 ist, sind Alkylendioxyketten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methylendioxy, Ethylendioxy, Propylendioxy.
Beispiele für die niedere Alkylengruppe sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Methylmethylen, 2-Methyltrimethylen.
Beispiele für die niedere Alkylengruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, sind niedere Alkylengruppen oder niedere Alkylengruppen, die mit einem Halogenatom substituiert sind.
Beispiele für die niedere Alkylengruppe, die mit einem Halogenatom substituiert ist, sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Fluormethylen, Chlormethylen, Brommethylen, 1-Chlorethylen, 2-Chlorethylen, 1-Bromethylen, 2-Bromethylen, 2- Chlortrimethylen, 2-Chlortetramethylen, Chlormethylmethylen, 2-Chlormethyltrimethylen.
Beispiele für die niedere Alkenylengruppe sind gerad- oder verzweigtkettige cis- oder trans-Alkenylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Vinylen, 2-Methylvinylen, Propenylen, Butenylen.
Das Salz der Verbindung der Formel (I) umfaßt ein Säureadditionssalz oder ein basisches Salz, das hergestellt wird, indem man eine pharmazeutisch verträgliche saure oder basische Verbindung auf die Verbindung der Formel (I) einwirken läßt. Beispiele des Säureadditionssalzes sind Salze der Verbindungen der Formel (I) mit einer basischen Gruppe, insbesondere einer Aminogruppe, oder einer niederen mono- oder di-Alkylaminogruppe mit einer Säure wie z. B. einer anorganischen Säure einschließlich Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder einer organischen Säure einschließlich Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure. Beispiele für das basische Salz umfassen Salze der Verbindungen der Formel (I) mit einer sauren Gruppe, insbesondere einer Carboxylgruppe, mit einer Base, z. B. Salze von Alkalimetallen wie z. B. Natrium, Kalium oder Salze von Erdalkalimetallen wie z. B. Magnesium, Calcium, und umfassen weiterhin organische Salze der Verbindungen der Formel (I) mit Aminen wie z. B. Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Piperidin, Cyclohexylamin, Triethylamin.
In der Verbindung der Formel (I)
ist m 0 oder 1, vorzugsweise ist m 0;
ist n 0 oder 1, vorzugsweise ist n 0;
ist B an die 4- oder 5-Position des Oxazolidinringes gebunden, vorzugsweise ist es an die 5-Position davon gebunden;
ist Y vorzugsweise eine Carboxylgruppe;
ist R&sup4; vorzugsweise ein Wasserstoffatom;
ist R&sup5; vorzugsweise ein Wasserstoffatom; und
ist Z vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin m und n 0 sind und B an die 5-Position des Oxazolidinringes gebunden ist. Vorzugsweise ist m 0, ist B an die 5-Position des Oxazolidinringes gebunden, stehen R&sup4; und R&sup5; für ein Wasserstoffatom und ist Z ein Sauerstoffatom. Vorzugsweise sind m und n 0, ist B an die 5-Position des Oxazolidinringes gebunden, stehen R&sup4; und R&sup5; für ein Wasserstoffatom und ist Z ein Sauerstoffatom.
Die Oxazolidinderivate der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können, beispielsweise durch die Verfahren A bis F, welche nachstehend beschrieben werden, aus einer Vielzahl von Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
In den folgenden Verfahren kann die Verbindung, in welcher Y in ihrer Formel eine Carboxylgruppe ist, ebenfalls der Reaktion unterzogen werden, nachdem die Gruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wurde. Nützliche Schutzgruppen sind nicht besonders beschränkt, sofern die Schutzgruppe keine nachteilige Wirkung erzeugt, wenn die Schutzgruppe durch eine Entschützungsreaktion entfernt wird. Zum Schützen einer Carboxylgruppe können Methyl-, Ethyl- und ähnliche niedere Alkylgruppen, Benzyl und dergleichen verwendet werden.
Wenn R¹, R² und R³ eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe in der Formel der Verbindung darstellen, kann die Verbindung ebenfalls der Reaktion unterzogen werden, nachdem die Gruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wurde. Nützliche Schutzgruppen sind nicht besonders beschränkt, sofern die genannte Schutzgruppe keine nachteilige Wirkung erzeugt, wenn die Schutzgruppe durch eine Entschützungsreaktion entfernt wird. Zum Schützen einer Hydroxylgruppe umfassen nützliche Schutzgruppen Methyl-, Ethyl- und ähnliche niedere Alkylgruppen, Methoxymethyl-, Methoxyethyl- und ähnliche niedere Alkoxyalkylgruppen, Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, Trimethylsilyl-, Benzoyl- und ähnliche Acylgruppen. Zum Schützen einer Carboxylgruppe können Methyl-, Ethyl- und ähnliche niedere Alkylgruppen, Benzyl verwendet werden.
Wenn R¹, R² und R³ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sind, welche eine oder mehrere niedere Alkylgruppen aufweisen kann, kann die in Frage stehende Verbindung der Reaktion unterzogen werden, nachdem die Gruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wurde. Nützliche Schutzgruppen sind nicht besonders beschränkt, sofern die Schutzgruppe keine nachteilige Wirkung erzeugt, wenn die Schutzgruppe durch einer Entschützungsreaktion entfernt wird. Verwendbar als solche Schutzgruppen sind Acetyl- Benzoyl- und ähnliche Acylgruppen, Benzyl-, Boc-, Cbz- und ähnliche Schutzgruppen vom Urethantyp.
Diese Schutzgruppen können durch übliche Verfahren entschützt werden. (Verfahren A)
In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, E, X, Y, Z, m und n so wie oben definiert, W ist ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkansulfonyloxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppe.
In der Verbindung der Formel (III) umfassen Halogenatome, die durch W repräsentiert werden, dieselben Atome, wie sie oben beispielhaft angegeben wurden; und gegebenenfalls substituierte niedere Alkansulfonyloxygruppen sind jene mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche halogensubstituiert sein können, wie z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dergleichen; gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppen umfassen jene, welche mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sein können, wie z. B. Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, p-Chlorbenzolsulfonyloxy, m-Nitrobenzolsulfonyloxy.
Die Schritte in dem obigen Reaktionsschema werden so durchgeführt, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird.

(Schritt 1)

Die Verbindungen der Formel (IV), welche teilweise neue Verbindungen einschließen, können hergestellt werden, indem die bekannte Verbindung der Formel (II) mit der bekannten Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung, beispielsweise gemäß dem Verfahren umgesetzt wird, welches in Journal of Synthesis Organic Chemistry, Japan, 24, 60 (1966) offenbart ist.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Piperidin, Triethylamin und ähnliche Amine, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Beispiele für die basischen Verbindungen sind organische basische Verbindungen wie z. B. Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine und anorganische basische Verbindungen wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche Alkalimetallhydroxide, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle und Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es bevorzugt, daß vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente der Verbindung der Formel (III) und 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente, der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis 80ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden.
Die Verbindung der Formel (IV), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann in Schritt 2 nach einer Isolierung oder ohne Isolierung verwendet werden.

(Schritt 2)

Die Verbindungen der Formel (I-a) gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (IV) mit der bekannten Verbindung der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumbromid und Tri-n-butylphosphinoxid umgesetzt wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es bevorzugt, daß 1 bis 1,5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (V) und 0,01 bis 0,3 Moläquivalente, vorzugsweise 0,03 bis 0,05 Moläquivalente, von jeweils Lithiumbromid und Tri-n-butylphosphinoxid pro Mol der Verbindung der Formel (IV) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 70 bis 140ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,1 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden. (Verfahren B)
In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, E, W, X, Y, Z, m und n so wie oben definiert.
Die Schritte in dem obigen Reaktionsschema werden so durchgeführt, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird.

(Schritt 1)

Die Verbindung der Formel (VI) kann hergestellt werden, indem die bekannte Verbindung der Formel (V) mit der bekannten Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumbromid und Tri-n- butylphosphinoxid umgesetzt wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für die Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es bevorzugt, daß 1 bis 1,5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (III) und 0,01 bis 0,3 Moläquivalente, vorzugsweise 0,03 bis 0,05 Moläquivalente, von jeweils Lithiumbromid und Trin-butylphosphinoxid pro Mol der Verbindung der Formel (V) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 70 bis 140ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,1 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 3 Stunden.
Die Verbindung der Formel (VI), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann in Schritt 2 nach einer Isolierung oder ohne Isolierung verwendet werden.

(Schritt 2)

Die Verbindung der Formel (I-a) gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Piperidin, Trietylamin und ähnliche Amine, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone.
Beispiele für die basischen Verbindungen sind organische basische Verbindungen wie z. B. Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine und anorganische basische Verbindungen wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche Alkalimetallhydroxide, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle, Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es bevorzugt, daß 1 bis 1,5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (VI) und 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente, der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis 80ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 12 Stunden.
Die Verbindung der Formel (I-a), welche durch (Verfahren A) oder (Verfahren B) erhalten wurde, worin Y COOR&sup6; (R&sup6; ist eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe) ist, wird einer Hydrolyse oder einer katalytischen Reduktion durch ein bekanntes übliches Verfahren unterzogen, was die Verbindung der vorliegenden Erfindung ergibt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom ist.
Beispielsweise wird die Hydrolysereaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt, indem man die saure Verbindung oder die basische Verbindung auf die Verbindung der Formel (I-a) einwirken läßt.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Dimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Piperidin, Triethylamin und ähnliche Amine, Hexan, Heptan, Octan und ähnliche aliphatische Kohlenwasserstoffe, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, Methylacetat, Ethylacetat und ähnliche Essigsäureester, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Essigsäure, Wasser, Mischungen von Wasser und diesen organischen Lösungsmitteln.
Beispiele für die sauren Verbindungen sind wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-Ethylether-Komplex, Zinkchlorid und ähnliche Lewis-Säuren, Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und ähnliche anorganische Säuren, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure und ähnliche organische Säuren, Ionenaustauscherharze vom Säuretyp. Beispiele für die basischen Verbindungen sind organische basische Verbindungen wie z. B. Triethylamin, Tributylamin und ähnliche Trialkylamine, Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), 7,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und anorganische basische Verbindungen wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche Alkalimetallhydroxide, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle, Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride. Es wird empfohlen, daß die obige saure Verbindung oder basische Verbindung in einer Menge von ca. 1 bis ca. 100 Moläquivalenten, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 20 Moläquivalenten, pro Mol der Verbindung der Formel (I-a) verwendet wird. Die Reaktion wird bei ca. -20 bis ca. 150ºC, vorzugsweise -10 bis 120ºC für ca. 0,5 bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Die katalytische Reduktion wird in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispielsweise können Ethylacetat, Methanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäure allein oder in Kombination verwendet werden. Nützliche Katalysatoren umfassen z. B. Palladium-Kohlenstoff, Platin. Für die Reaktion ist es wünschenswert, daß 0,01 bis 2 g, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 g, des Katalysators pro Gramm der Verbindung der Formel (I-a) verwendet werden. Der Wasserstoffdruck reicht von Atmosphärendruck bis zu 3 atm, vorzugsweise von Atmosphärendruck bis zu 2 atm. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis ca. 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 70ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden.
Unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (III) in Verfahren A und Verfahren B kann ein optisch aktives Oxazolidinderivat der Formel (I-a) gemäß der Erfindung hergestellt werden. Eine optisch aktive Verbindung kann auf eine übliche Weise aus einem Racemat hergestellt werden. (Verfahren C)
In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, E, W, X, Y, Z, m und n so wie oben definiert wurde.
Die Schritte in dem obigen Reaktionsschema werden so durchgeführt, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird.

(Schritt 1)

Die Verbindungen der Formel (VIII), welche teilweise neue Verbindungen einschließen, können hergestellt werden, indem die bekannten Verbindungen der Formeln (V) und (VII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin beispielsweise gemäß dem Verfahren umgesetzt werden, das in Chemistry Letter, 1991, 1245, offenbart ist.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es bevorzugt, daß 1 bis 1,5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (VII) und 0,5 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente, Triethylamin pro Mol der Verbindung der Formel (V) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis 80ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 24 Stunden.
Die Verbindung der Formel (VIII), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 2 verwendet werden.

(Schritt 2)

Die Verbindung der Formel (IX) kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (VIII) mit einem Halogenierungsmittel, einem Alkansulfonylchlorid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche halogensubstituiert sein können, oder einem gegebenenfalls substituierten Arylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen basischen Verbindung umgesetzt wird.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Beispiele für die organischen basischen Verbindungen sind Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine. Nützliche Halogenierungsmittel umfassen, z. B., Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid. Beispiele für das Alkansulfonylchlorid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche halogensubstituiert sein können, oder das gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylchlorid sind Methansulfonyloxychlorid, Ethansulfonyloxychlorid, Propansulfonyloxychlorid, Trifluormethansulfonyloxychlorid, Benzolsulfonyloxychlorid, Toluolsulfonyloxychlorid, p- Chlorbenzolsulfonyloxychlorid, m-Nitrobenzolsulfonyloxychlorid.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es bevorzugt, daß 1 bis 3 Moläquivalente der organischen basischen Verbindung und 1 bis 2 Moläquivalente des Halogenierungsmittels, Alkansulfonylchlorid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche halogensubstituiert sein können, oder gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonylchlorid, pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis 100ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 3 Stunden.
Die Verbindung der Formel (IX), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 3 verwendet werden.

(Schritt 3)

Die Verbindung der Formel (I-b) gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (IX) mit der bekannten Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für Lösungsmittel sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Piperidin, Triethylamin und ähnliche Amine, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Beispiele für die basischen Verbindungen sind organische basische Verbindungen wie z. B. Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine, und anorganische basische Verbindungen wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche Alkalimetallhydroxide, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle, Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 1 bis 2 Moläquivalente der Verbindung der Formel (II) und 1 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente, der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (IX) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis 80ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden.
Unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (VII) in diesem Verfahren kann ein optisch aktives Oxazolidinderivat der Formel (I-b) gemäß der Erfindung hergestellt werden. Eine optisch aktive Verbindung kann auf eine übliche Weise aus einem Racemat hergestellt werden.
Einige der Verbindungen gemäß der Erfindung können durch andere Verfahren, die nachstehend angegeben werden, d. h. die Verfahren D bis F hergestellt werden. (Verfahren D)
In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, X, Z und m so definiert wie oben, und R&sup7; ist eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche halogensubstituiert sein können, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl. Beispiele für gegebenenfalls substituierte Arylgruppen sind Arylgruppen, welche mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sein können, wie z. B. Phenyl, Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl.
Die Schritte in dem obigen Reaktionsschema werden so durchgeführt, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird.

(Schritt 1)

Die Verbindung der Formel (XI) kann hergestellt werden, indem die bekannte Verbindung der Formel (V) mit der bekannten Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumbromid und Tri-n- butylphosphinoxid umgesetzt wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel, usw.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, so ist es wünschenswert, daß 1 bis 1,5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (V) und 0,01 bis 0,3 Moläquivalente, vorzugsweise 0,03 bis 0,05 Moläquivalente, von jeweils Lithiumbromid und Tri-n-butylphosphinoxid pro Mol der Verbindung der Formel (X) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt unge fähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 70 bis 140ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,1 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden.
Die Verbindung der Formel (XI), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 2 verwendet werden.

(Schritt 2)

Die Verbindung der Formel (XII) kann durch eine herkömmliche Hydrolyse hergestellt werden, indem man eine saure Verbindung oder eine basische Verbindung auf die Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel einwirken läßt.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Piperidin, Triethylamin und ähnliche Amine, Hexan, Heptan, Octan und ähnliche aliphatische Kohlenwasserstoffe, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, Methylacetat, Ethylacetat und ähnliche Essigsäureester, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphosäuretriamid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Essigsäure, Wasser, Mischungen von Wasser und diesen organischen Lösungsmitteln.
Beispiele für die saure Verbindung sind wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-Ethylether-Komplex, Zinkchlorid und ähnliche Lewis-Säuren, Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und ähnliche anorganische Säuren, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure und ähnliche organische Säuren, Ionenaustauscherharze vom Säuretyp.
Beispiele für die basische Verbindung sind organische basische Verbindungen wie z. B. Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine und anorganische basische Verbindungen wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche Alkalimetallhydroxide, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle, Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 1 bis 100 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 20 Moläquivalente, der sauren Verbindung oder der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (XI) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt -20ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise -10 bis 120ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden.
Die Verbindung der Formel (XII), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 3 verwendet werden.

(Schritt 3)

Die Verbindung der Formel (XIV) kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (XII) mit p-Fluorbenzonitril der Formel (XIII) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Diox an und ähnliche Ether, Dichlormethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Piperidin, Triethylamin und ähnliche Amine, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Beispiele für die basische Verbindung sind organische basische Verbindungen wie z. B. Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine und anorganische basische Verbindungen wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche Alkalimetallhydroxide, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle, Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 1 bis 2 Moläquivalente p-Fluorbenzonitril der Formel (XIII) und 1 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente, der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (XII) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis 80ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden.
Die Verbindung der Formel (XIV), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 4 verwendet werden.

(Schritt 4)

Die Verbindung der Formel (I-c) kann hergestellt werden, indem man Raney-Nickel auf die Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel einwirken läßt.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für Lösungsmittel sind Ameisensäure, Essigsäure, Wasser, Mischungen von Wasser und diesen organischen Lösungsmitteln.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 0,5 bis 10 g, vorzugsweise 1 bis 3 g, des Raney- Nickels pro Gramm der Verbindung der Formel (XIV) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 50 bis 100ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden.
Die Verbindung der Formel (I-c), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, welche per se eine Aktivität aufweist, um den Lipidgehalt im Blut zu senken, kann als ein Intermediat nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 5 verwendet werden.

(Schritt 5)

Die Verbindung der Formel (I-d) gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (I-c) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumborhydrid reduziert wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und ähnliche Ether, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Was die Anteile der Reaktan den betrifft, ist es wünschenswert, daß 0,5 bis 3 Moläquivalente an Natriumborhydrid pro Mol der Verbindung der Formel (I-c) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden.
Unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (X) in diesem Verfahren können optisch aktive Oxazolidinderivate der Formeln (I-c) und (I-d) gemäß der Erfindung hergestellt werden. Eine optisch aktive Verbindung kann in einer üblichen Weise aus einem Racemat hergestellt werden. (Verfahren E)
In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, X, Z und m so wie oben definiert, R1', R2' oder R3' sind dieselben wie R¹, R², R³, außer daß sie von einer Nitrogruppe oder einer Nitrilgruppe verschieden sind, und ist R&sup8; eine niedere Alkylgruppe.
Die Schritte in dem obigen Reaktionsschema werden so durchgeführt, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird.

(Schritt 1)

Die Verbindung der Formel (I-f) gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (I-e) (identisch mit der Verbindung der Formel (I-c)) mit einer Malonsäure der Formel (XV) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart der basischen Verbindung umgesetzt wird und anschließend die erhaltene Carbonsäureverbindung durch das Fischer-Veresterungsverfahren verestert wird, wie beispielsweise in Org. Synth. Coll., Bd. 2, 414 (1943) beschrieben wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und ähnliche Ether, Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol und ähnliche Alkohole, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dime thylsulfoxid, Hexamethylphosphosäuretriamid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel.
Beispiele für die basische Verbindung sind organische basische Verbindungen wie z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat und ähnliche Alkalimetallfettsäuresalze, Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine, Piperidin und dergleichen und anorganische basische Verbindungen wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle, Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 1 bis 3 Moläquivalente der Malonsäure der Formel (XV) und 0,05 bis 50 Moläquivalente, vorzugsweise 0,1 bis 10 Moläquivalente, der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (I-e) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 80 bis 120ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 12 Stunden.
Weiterhin wird die so erhaltene Carbonsäureverbindung (Verbindung der Erfindung) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators verestert, um dadurch eine Esterverbindung zu erhalten. Das Lösungsmittel wird abhängig von dem gewünschten Ester geeignet ausgewählt und umfaßt z. B. Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole. Nützliche Säurekatalysatoren umfassen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und ähnliche anorganische Säuren. Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 0,01 bis 1 ml, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 ml, des Säurekatalysators pro Gramm der Carbonsäureverbindung verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 20 bis 100ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 24 Stunden.
Die Verbindung der Formel (Z-f) hat per se eine Aktivität, um den Lipidgehalt im Blut zu senken, und kann als ein Intermediat nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 2 verwendet werden.

(Schritt 2)

Die Verbindung der Formel (I-g) gemäß der Erfindung wird hergestellt, indem die Verbindung der Formel (I-f) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators einer katalytischen Reduktion unterzogen wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ethylacetat, Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Essigsäure, usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Nützliche Katalysatoren umfassen Palladium-Kohlenstoff, Platin. Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 0,01 bis 2 g, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 g, des Katalysators pro Gramm der Verbindung der Formel (I-f) verwendet werden. Der Wasserstoffdruck liegt in dem Bereich von Atmosphärendruck bis zu 20 atm. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden.
Die Verbindung der Formel (I-g), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, weist per se eine Aktivität auf, um den Lipidgehalt im Blut zu senken, und kann als ein Intermediat nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 3 verwendet werden.

(Schritt 3)

Die Verbindung der Formel (I-h) gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (I-g) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid einer Reduktion unterzogen wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 0,5 bis 3 Moläquivalente Lithiumaluminiumhydrid pro Mol der Verbindung der Formel (I-h) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden.
Unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I-e) in diesem Verfahren können optisch aktive Oxazolidinderivate der Formeln (I-f) bis (I-h) gemäß der Erfindung hergestellt werden. Eine optisch aktive Verbindung kann auf eine übliche Weise aus einem Racemat hergestellt werden. (Verfahren F)
In dem obigen Reaktionsschema sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup8;, A, B, X, Z und m so wie oben definiert (außer für eine Verbindung, worin R¹, R² oder R³ eine Nitrogruppe ist), und ist T ein Halogenatom.
Die Schritte in dem obigen Reaktionsschema werden so durchgeführt, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird.

(Schritt 1)

Die Verbindung der Formel (XVII) kann hergestellt werden, indem die bekannte Verbindung der Formel (XVI) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators einer katalytischen Reduktion unterzogen wird. Die Verbindung der Formel (XVI) kann hergestellt werden, indem N- Arylurethan mit p-Nitrophenylglycidylether umgesetzt wird, wie beispielsweise in dem Journal of Synthesis Organic Chemistry, Japan, 24, 60 (1966) offenbart wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispielsweise können Ethylacetat, Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N- Dimethylformamid, Essigsäure und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Nützliche Katalysatoren umfassen z. B. Palladium-Kohlenstoff, Platin.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 0,01 bis 2 g, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 g, des Katalysators pro Gramm der Verbindung der Formel (XVI) verwendet werden. Der Wasserstoffdruck reicht von Atmosphärendruck bis zu 100 atm, vorzugsweise von Atmosphärendruck bis zu 20 atm. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 60ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 24 Stunden.
Die Verbindung der Formel (XVII), welche durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann nach Isolierung oder ohne Isolierung in Schritt 2 verwendet werden.

(Schritt 2)

Die Verbindung der Formel (I-i) kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs (HT) unter Verwendung von Natriumnitrit diazotiert wird und dann die erhaltene Verbindung mit einem Acrylsäureester der Formel (XVIII) in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid umgesetzt wird.
Nützliche Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und ähnliche Alkylketone, Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel, Wasser, Essigsäure. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden.
Was die Anteile der Reaktanden betrifft, ist es wünschenswert, daß 1 bis 50 Moläquivalente des Halogenwasserstoffs (HT), 1 bis 2 Moläquivalente Natriumnitrit, 1 bis 10 Moläquivalente des Acrylsäureesters der Formel (XVIII) und 0,05 bis 0,5 Moläquivalente des Kupfer(I)-oxids pro Mol der Verbindung der Formel (XVII) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis 50ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 3 Stunden.
Unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (XV) in diesem Verfahren kann ein optisch aktives Oxazolidinderivat der Formel (I-i) gemäß der Erfindung hergestellt werden. Eine optisch aktive Verbindung kann auf eine übliche Weise aus einem Racemat hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, welche durch irgendeines der Verfahren A bis F hergestellt wurden, können durch eine übliche Auftrennungstechnik wie z. B. Säulenchromatographie, Umkristallisation, Destillation unter vermindertem Druck, usw. aus dem Reaktionsprodukt isoliert werden.
Die Salze der Verbindung der Formeln (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) und (I-i) können leicht hergestellt werden, indem jede freie Verbindung durch ein übliches Verfahren mit irgendeiner der oben beispielhaft dargestellten Säuren oder basischen Verbindungen umgesetzt wird.
Zur Verwendung als Medikamente können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß dem präventiven oder therapeutischen Zweck zu verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen verarbeitet werden. Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen sind orale Präparationen, Injektionen, Suppositorien, Salben, Pflaster usw. Solche Präparationen können auf eine Weise formuliert werden, die den Fachleuten bekannt und geläufig ist.
Für die Formulierung fester Präparationen zur oralen Verabreichung werden ein Träger und, wenn nötig, ein Bindemittel, Desintegrator, Gleitmittel, Farbstoff, Korrigens, Geschmacksstoff zu der Verbindung der Erfindung zugegeben, und dann wird in einer üblichen Weise eine Präparation wie Tabletten, beschichtete Tabletten, Granalien, Pulver, Kapseln formuliert. Solche Zusätze sind jene, die im Stand der Technik schon bekannt sind, und nützliche Beispiele sind Träger wie z. B. Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, mikrokristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel wie z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose, Ethylcellulose, Schellack, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Desintegratoren wie z. B. getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid und Lactose; Gleitmittel wie z. B. gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalz, Borax und Polyethylenglycol; Korrigenzien wie z. B. Sucrose, Schale von Bitterorangen, Citronensäure und Weinsäure.
Für die Formulierung von flüssigen Präparationen zur oralen Verabreichung werden ein Korrigens, Puffer, Stabilisator, Geschmacksstoff zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung zugegeben, und die Mischung kann auf eine übliche Weise zu einer oralen flüssigen Präparation, einem Sirup, Elixier formuliert werden. Beispiele für nützliche Korrigenzien sind jene, die oben beispielhaft dargestellt wurden. Beispiele für Puffer sind Natriumcitrat. Beispiele für Stabilisatoren sind Tragakanth, Gummi arabicum, Gelatine.
Injektionen können auf eine übliche Weise als subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion hergestellt wer den, indem zu der Verbindung der Erfindung ein pH-regulierendes Mittel, ein Puffer, Stabilisator, ein isotonisches Mittel, ein Lokalanästhetikum zugegeben werden. Beispiele für pH-regulierende Mittel und Puffer sind Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumphosphat. Beispiele für Stabilisatoren sind Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglycolsäure, Thiomilchsäure. Beispiele für Lokalanästhetika sind Procainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid. Beispiele für isotonische Mittel sind Natriumchlorid, Glucose.
Suppositorien können auf eine übliche Weise hergestellt werden, indem zu der Verbindung der Erfindung ein pharmazeutisch verträglicher Träger, welcher im Stand der Technik schon bekannt ist, wie z. B. Polyethylenglycole, Lanolin, Kakaofett und -öl, Fettsäuretriglyceride und, wenn gewünscht, ein oberflächenaktiver Stoff wie z. B. Tween (eingetragenes Warenzeichen), zugegeben wird.
Für die Herstellung von Salben werden ein Grundstoff, ein Stabilisator, ein Anfeuchter, ein Konservierungsstoff, welche üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, nach Bedarf verwendet. Diese Zusätze werden zusammen mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung durch übliche Verfahren zu Salben formuliert. Nützliche Beispiele für den Grundstoff umfassen z. B. flüssiges Paraffin, weißes Petrolatum, gebleichten Bienenwachs, Octyldodecylalkohol, Paraffin. Als Konservierungsstoffe können Methyl-para-hydroxybenzoat, Ethyl-para-hydroxybenzoat, para-Hydroxypropylbenzoat erwähnt werden.
Für die Herstellung von Pflastern wird die Salbe, Creme, das Gel oder die Paste des Arzneimittels auf eine übliche Weise auf ein gewöhnlich im Stand der Technik eingesetztes Substrat aufgetragen. Geeignete Beispiele für Substrate sind Web- oder Vliesstoffe aus Baumwolle, Kunstseide, chemischen Fasern und Folien oder Schaumstoff-Folien aus weichem Vinylchlorid, Polyethylen, Polyurethan.
Die Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die in jede der Einheitsdosierungsformen eingearbeitet werden soll, variiert mit den Symptomen des Patienten oder mit dem Präparationstyp. Die bevorzugte Menge pro Dosierungseinheit beträgt ca. 1 bis ca. 1.000 mg für orale Präparationen, ca. 0,1 bis ca. 500 mg für Injektionen oder ca. 5 bis ca. 1.000 mg für Suppositorien. Die Dosierung des Arzneimittels in den obigen Dosierungsformen pro Tag ist mit den Symptomen, dem Körpergewicht, Alter, Geschlecht und anderen Faktoren des Patienten variabel, reicht aber für Erwachsene gewöhnlich von ca. 0,1 bis ca. 5.000 mg, vorzugsweise von ca. 1 bis ca. 1.000 mg pro Tag. Die Präparation wird vorzugsweise in einer einzelnen Dosis oder in zwei bis vier Teildosen verabreicht.

BEISPIELE

Referenzbeispiele und Beispiele sind nachstehend angegeben, um die vorliegende Erfindung detaillierter darzustellen.

Referenzbeispiel 1

Synthese von (R)-(-)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzaldehyd

In 800 ml wasserfreiem Methylethylketon wurden 23,54 g 4- Hydroxybenzaldehyd und 50 g (R)-(-)-Glycidyl-m-nitrobenzolsulfonat gelöst. Zu der Lösung wurden 34,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmen für 2,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Chloroform gereinigt, wobei sich 30,6 g der Titelverbindung ergaben (Ausbeute 89%).
Schmelzpunkt: 32ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -5,83º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,79 (1 H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 5,0, 4,3 Hz), 3,39 (1 H, m), 4,02 (1 H, dd, J = 11,2, 5,9 Hz), 4,35 (1 H, dd, J 11,2, 2,9 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,93 (1 H, s)
Massenspektrum (EI) m/z 178 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 2

Synthese von (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzaldehyd

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, außer daß (S)-(+)-Glycidyl-m-nitrobenzolsulfonat anstelle von (R)-(-)-Glycidyl-m-nitrobenzolsulfonat verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 91%).
Schmelzpunkt: 32ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = +6,65º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,79 (1 H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 5,0, 4,3 Hz), 3,39 (1 H, m), 4,02 (1 H, dd, J = 11,2, 5,9 Hz), 4,35 (1 H, dd, J = 11,2, 2,9 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,93 (1 H, s)
Massenspektrum (EI) m/z 178 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 3

Synthese von 4-(Oxiranylethoxy)-benzaldehyd

Das Verfahren aus Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, außer daß Oxiranylethylmethansulfonat anstelle von (R)-(-)- Glycidyl-m-nitrobenzolsulfonat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab (Ausbeute 78%).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,95 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 2,60 (1 H, dd, J = 5,0, 2,6 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 5,0, 4,0 Hz), 3,16 (1 H, m), 4,20 (2 H, m), 7,01 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,89 (1 H, s)
Massenspektrum (FAB) 193 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 4

Synthese von Benzyl-4-(oxiranylmethoxy)-benzoat

In 120 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 25,9 g Benzyl-4-hydroxybenzoat und 12,7 ml Epibromhydrin gelöst. Zu der Lösung wurden 23,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben, und die Mischung wurde für 16 Stunden bei 70ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 24,5 g der Titelverbindung als ein Öl ergaben (Ausbeute 76%).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,77 (1 H, dd, J = 5,0, 2,6 Hz), 2,92 (1 H, dd, J 5,0, 4,3 Hz), 3,37 (1 H, dddd, J = 5,8, 5,0, 4,3, 3,0, 2,6 Hz), 3,97 (1 H, dd, J = 11,2, 5,8 Hz), 4,29 (1 H, dd, J = 11,2, 3,0 Hz), 5,34 (2 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,3-7,5 (5 H, m), 8,03 (2 H, d, J = 9,2 Hz)
Massenspektrum (EI) m/z 284 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 5

Synthese von Methyl-(R)-(-)-4-(oxiranylmethoxy)-benzoat

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 wurde wiederholt, außer daß Methyl-4-hydroxybenzoat anstelle von Benzyl-4-hydroxybenzoat verwendet wurde und (R)-(-)-Glycidyl toluolsulfonat anstelle von Epibromhydrin verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 90%).
Schmelzpunkt: 34-36ºC
Spezifische Rotation: [α]D²³ = -7,70 (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,79 (1 H, dd, J = 5,0, 2,6 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 5,0, 4,3 Hz), 3,38 (1 H, dddd, J = 5,8, 5,0, 4,3, 3,0, 2,6 Hz), 3,89 (3 H, s), 3,99 (1 H, dd, J = 11,2, 5,8 Hz), 4,30 (1 H, dd, J = 11,2, 3,0 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,99 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub4;)

Referenzbeispiel 6

Synthese von Methyl-(S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-benzoat

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 wurde wiederholt, außer daß Methyl-4-hydroxybenzoat anstelle von Benzyl-4-hydroxybenzoat verwendet wurde und (S)-(+ )-Glycidyltoluolsulfonat anstelle von Epibromhydrin verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 90%).
Schmelzpunkt: 34-36ºC
Spezifische Rotation: [α]D²³ = +7,9º (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,79 (1 H, dd, J = 5,0, 2,6 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 5,0, 4,3 Hz), 3,38 (1 H, dddd, J = 5,8, 5,0, 4,3, 3,0, 2,6 Hz), 3,89 (3 H, s), 3,99 (1 H, dd, J = 11,2, 5,8 Hz), 4,30 (1 H, dd, J = 11,2, 3,0 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,99 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub4;)

Referenzbeispiel 7

Synthese von 5-(Chlormethyl)-3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin

Eine Toluollösung (10 ml) von 5,9 g 4-Chlorphenylisocyanat und 3,3 ml Epichlorhydrin wurde tropfenweise zu einer Toluollösung (1 ml) von 0,2 g Lithiumbromid und 0,42 g Tri-n- butylphosphinoxid bei 100ºC zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, um die Kristalle durch Filtration zu sammeln. So wurden 8,9 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 93%).
Schmelzpunkt: 119-120ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,75 (1 H, dd, J = 11,8, 6,5 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,8, 4,1 Hz), 3,94 (1 H, dd, J = 9,0, 5,8 Hz), 4,15 (1 H, dd, J 9,0, 8,9 Hz), 4,88 (1 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 9,2 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub0;H&sub9;NO&sub2;Cl&sub2;)

Referenzbeispiel 8

Synthese von (4S, 5S)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2- oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat

Eine Xylollösung (6 ml) von 1,13 ml 4-Methoxyphenylisocyanat und 2,06 g (2S, 3S)-(-)-3-Methylglycidyl-p-nitrobenzoat wurde tropfenweise zu einer Xylollösung (1 ml) von 55 mg Lithiumbromid und 110 mg Tri-n-butylphosphinoxid bei 140ºC zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, um die Kristalle durch Filtration zu sammeln. So wurden 2,53 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 75%).
Schmelzpunkt: 138-140ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = 55,39º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,38 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 3,81 (3 H, s), 4,23 (1 H, m), 4,4-4,75 (3 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 11,2 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 11,2 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,28 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub7;)

Referenzbeispiel 9

Synthese von (R)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 8 wurde wiederholt, außer daß (R)-(-)-2-Methylglycidyl-p-nitrobenzoat anstelle von (2S, 3S)-(-)-3-Methylglycidyl-p-nitrobenzoat verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 92%).
Schmelzpunkt: 155-157ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -71,28º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,60 (3 H, s), 3,74 (3 H, s), 3,94 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 4,49 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,12 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,30 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub7;)

Referenzbeispiel 10

Synthese von (S)-(+ )-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 8 wurde wiederholt, außer daß (S)-(+)-2-Methylglycidyl-p-nitrobenzoat anstelle von (2S, 3S)-(-)-3-Methylglycidyl-p-nitrobenzoat verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 96%).
Schmelzpunkt: 156-158ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = +71,79º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,60 (3 H, s), 3,74 (3 H, s), 3,94 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 4,49 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,12 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,30 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub7;)

Referenzbeispiel 11

Synthese von (4S, 5S)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2- oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol

Eine Menge von 3,8 ml einer 8%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurde zu einer Methanollösung (20 ml) von 2,43 g (4S, 5S)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat, das in Referenzbeispiel 8 erhalten wurde, zugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 1,04 g der Titelverbindung ergaben (Ausbeute 70%).
Schmelzpunkt: 99-101ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -21,19º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,29 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 2,13 (1 H, dd, J = 7,3, 6,3 Hz), 3,75 (1 H, ddd, J = 12,5, 4,0, 3,6 Hz), 3,81 (3 H, s), 3,98 (1 H, ddd, J = 12,5, 6,0, 3,0 Hz), 4,2-4,34 (2 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 9,2 Hz)

Referenzbeispiel 12

Synthese von (R)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 11 wurde wiederholt, außer daß (R)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat, das in Referenzbeispiel 9 erhalten wurde, anstelle von (4S, 5S)-(-)-3-(4- Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 90%).
Schmelzpunkt: 133-134ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -24,89º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,50 (3 H, s), 2,39 (1 H, dd, J = 8,3, 5,6 Hz), 3,58 (1 H, dd, J = 12,2, 8,3 Hz), 3,63 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 12,2, 5,6 Hz), 3,80 (3 H, s), 4,08 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,9 Hz)

Referenzbeispiel 13

Synthese von (S)-(+ )-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 11 wurde wiederholt, außer daß (S)-(+ )-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat, welches in Referenzbeispiel 10 erhalten wurde, anstelle von (4S, 5S)-(-)-3-(4- Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-p-nitrobenzoat verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 95%).
Schmelzpunkt: 131-132ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = +21,39º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,50 (3 H, s), 2,39 (1 H, dd, J = 8,3, 5,6 Hz), 3,58 (1 H, dd, J = 12,2, 8,3 Hz), 3,63 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 12,2, 5,6 Hz), 3,80 (3 H, s), 4,08 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,9 Hz)

Referenzbeispiel 14

Synthese von 4-[(4S, 5S)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl- 2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril

Zu einer Suspension von 200 mg 60% Natriumhydrid in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur und in einem Stickstoffstrom eine N,N-Dimethylformamidlösung (7 ml) von 0,98 g (4S, 5S)-(-)-3-(4- Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol, welcher in Referenzbeispiel 11 erhalten wurde, zugegeben, und die Mischung wurde für 25 Minuten bei 50ºC gerührt. Eine Lösung von 500 mg p-Fluorbenzonitril in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde dazu bei derselben Temperatur zugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 0,98 g der Titelverbindung ergaben (Ausbeute 70%).
Schmelzpunkt: 127-128ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -74,70º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,39 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,28 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,35 (1 H, dq, 3 = 4,9, 6,3 Hz), 3,51 (1 H, dt, J = 4,9, 4,6 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;)

Referenzbeispiel 15

Synthese von 4-[(R)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril

Derselbe Vorgang wie in Referenzbeispiel 14 wurde wiederholt, außer daß (R)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol, welcher in Referenzbeispiel 12 erhalten wurde, anstelle von (4S, 5s)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 76%).
Schmelzpunkt: 147-149ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -83,56º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,68 (3 H, s), 3,79 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 3,80 (3 H, s), 4,03 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,12 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 4,17 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,45 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 9,2 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;)

Referenzbeispiel 16

Synthese von 4-[(S)-(+ )-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 14 wurde wiederholt, außer daß (5)-(+ )-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol, welcher in Referenzbeispiel 13 erhalten wurde, anstelle von (4S, 5S)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylalkohol verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 76%).
Schmelzpunkt: 146-147ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = +73,86º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,68 (3 H, s), 3,79 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 3,80 (3 H, s), 4,03 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,12 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 4,17 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,45 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 9,2 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;)

Referenzbeispiel 17

Synthese von 3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-ylmethylalkohol

Eine Menge von 8,5 ml Triethylamin wurde tropfenweise zu einer Dichlormethanlösung (25 ml) von 2,5 g 4-Chlorphenylisocyanat und 2,5 g Glycidol bei 40ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5% Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Dichlormethan- Ethanol-Gradienten gereinigt, wobei sich 5,30 g der Titelverbindung als ein Öl ergaben (Ausbeute 69%).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,50 (1 H, t), 3,60-3,80 (2 H, m), 4,40-4,60 (3 H, m), 7,30-7,50 (4 H, m)

Referenzbeispiel 18

Synthese von 3-Phenyl-2-oxooxazolidin-4-ylmethylalkohol

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 17 wurde wiederholt, außer daß Phenylisocyanat anstelle von 4-Chlorphenylisocyanat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab (Ausbeute 31%).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,15 (1 H, t), 3,65-3,85 (2 H, m), 4,45-4,65 (3 H, m), 7,20-7,55 (5 H, m)

Referenzbeispiel 19

Synthese von 3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-ylmethylmethansulfonat

Methansulfonylchlorid (3,0 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Dichlormethanlösung (50 ml) von 5,30 g 3- (4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-ylmethylalkohol, der in Referenzbeispiel 17 erhalten wurde, und 8,5 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Chloroform-Ethanol-Gradienten gereinigt, wobei sich 6,50 g der Titelverbindung ergaben (Ausbeute 91%).
Schmelzpunkt: 124-126ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;NO&sub5;ClS)

Referenzbeispiel 20

Synthese von 3-Phenyl-2-oxooxazolidin-4-ylmethylmethansulfonat

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 19 wurde wiederholt, außer daß 3-Phenyl-2-oxooxazolidin-4-ylmethylalkohol, welcher in Referenzbeispiel 18 erhalten wurde, anstelle von 3-(4-Chlorphenyl-2-oxooxazolidin-4-ylmethylalkohol verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab (Ausbeute 89%).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,88 (3 H, s), 4,20-4,45 (3 H, m), 4,55-4,80 (2 H, m), 7,20-7,50 (5 H, m)

Referenzbeispiel 21

Synthese von 4-[3-(2-Pyridyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyanilin

Eine Menge von 0,47 g 10% Palladium-Kohlenstoff wurde zu einer Lösung von 4,64 g 4-[3-(2-Pyridyl)-2-oxooxazolidin-5- yl]methoxynitrobenzol in 50 ml 1,4-Dioxan und 150 ml N,N- Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden in einem Wasserstoffstrom unter einem Druck von 5 Atmosphären gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Methanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, um die Kristalle durch Filtration zu sammeln. So wurden 3,41 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 81%).
Schmelzpunkt: 141-143ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
4,02 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,08 (1 H, dd, J = 11,2, 5,3 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 4,29 (1 H, dd, J 10,2, 9,2 Hz), 4,66 (2 H, s), 5,00 (1 H, m), 6,50 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 6,67 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 7,3, 5,0 Hz), 7,85 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,3, 1,0 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1 H, dd, J = 5,0, 1,0 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;)

Referenzbeispiel 22

Synthese von 4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyanilin und 4-(3-Phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxyanilin

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 21 wurde wiederholt, außer daß 3,65 g einer Mischung von 4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxynitrobenzol und 4-(3- Phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxynitrobenzol anstelle von 4-[3-(2-Pyridyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxynitrobenzol verwendet wurden, wobei sich 2,89 g einer Mischung der Titelverbindungen ergaben.

Referenzbeispiel 23

Synthese von 4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxybenzaldehyd

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 8 wurde wiederholt, außer daß 4-(Oxiranylmethoxy)-benzaldehyd, welcher in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde, anstelle von (2S, 3S)- (-)-3-Methylglycidyl-p-nitrobenzoat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 1) in einer Ausbeute von 91% ergab.
Schmelzpunkt: 135-137ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,81 (3 H, s), 4,03 (1 H, dd, J = 8, 9, 5,9 Hz), 4,21 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,29 (1 H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 10,2, 4,6 Hz), 5,01 (1 H, m), 6,93 (2 H, d, J 9,2 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 9,91 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub5;)

Referenzbeispiel 24

Unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen 2 bis 34, die in Tabelle 1 gezeigt sind, die Verbindungen 35 bis 39, die in Tabelle 2 gezeigt sind, die Verbindungen 40 bis 43, die in Tabelle 3 gezeigt sind, und die Verbindungen 45 bis 48, die in Tabelle 4 gezeigt sind, auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 23 synthetisiert.

Referenzbeispiel 25

Synthese von Methyl-4-[3-(4-nitrophenyl)-2-oxooxazolidin-5- yl]methoxybenzoat

Eine Xylollösung (15 ml) von 5,4 g 4-Nitrophenylisocyanat und 6,9 g Methyl-4-(oxiranylmethoxy)-benzoat wurde tropfenweise zu einer Xylollösung (2 ml) von 170 mg Lithiumbromid und 360 mg Tri-n-butylphosphinoxid bei 140ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, um die Kristalle durch Filtration zu sammeln. So wurden 11,0 g der Titelverbindung (Verbindung 50) in einer Ausbeute von 90% erhalten.
Schmelzpunkt: 200-201ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
3,82 (3 H, s), 4,05 (1 H, dd, J = 9,2, 6,1 Hz), 4,34 (1 H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 4,38 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,44 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 5,17 (1 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,92 (2 H, d, J 8,9 Hz), 8,31 (2 H, d, J = 9,3 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub7;)

Referenzbeispiel 26

Synthese von Methyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5- yl]methoxybenzoat

Eine Menge von 1,52 g Methyl-4-hydroxybenzoat wurde zu einer Suspension von 0,42 g 60% Natriumhydrid in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (15 ml) unter Eiskühlung in einem Stickstoffstrom zugegeben. Zu der Mischung wurde tropfenweise bei derselben Temperatur eine wasserfreie N,N- Dimethylformamidlösung (15 ml) von 2,46 g 5-(Chlormethyl)- 3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin, das in Referenzbeispiel 7 erhalten wurde, zugegeben, und die Mischung wurde für 48 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rück stand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 1,75 g der Titelverbindung (Verbindung 51) in einer Ausbeute von 48% ergaben.
Schmelzpunkt: 146-148ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,89 (3 H, s), 4,05 (1 H, dd, J = 8, 9, 5,9 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 4,28 (1 H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 4,31 (1 H, dd, J = 10,2, 4,6 Hz), 5,02 (1 H, dddd, J = 8,9, 5,9, 4,6, 4,3 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,01 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;NO&sub5;Cl)

Referenzbeispiel 27

Unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen 52 bis 80 und 116, die in Tabelle 5 gezeigt sind, die Verbindung 117, die in Tabelle 6 gezeigt ist, die Verbindungen 119 bis 128, die in Tabelle 7 gezeigt sind, die Verbindungen 136 bis 143, die in Tabelle 8 gezeigt sind, die Verbindungen 153 bis 160, die in Tabelle 9 gezeigt sind, und die Verbindungen 169 und 170, die in Tabelle 10 gezeigt sind, auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 synthetisiert.

Referenzbeispiel 28

Synthese von Methyl-(R)-(-)-4-[3-(4-acetylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzoat

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 26 wurde wiederholt, außer daß (R)-(-)-4-[3-(4-Acetylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methylmethansulfonat anstelle von 5-(Chlormethyl)- 3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 144) in einer Ausbeute von 82% ergab.
Schmelzpunkt: 130-132ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -107,6º (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,60 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,13 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 4,25-4,37 (3 H, m), 5,05 (1 H, m), 6,92 (2 H, J = 8,9 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,01 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub6;)

Beispiel 1

Synthese von 4-[3-(4-Nitrophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxybenzoesäure

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-4-[3-(4-nitrophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzoat (Verbindung 50), welches in Referenzbeispiel 25 erhalten wurde, in 18 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure wurde unter Erwärmen für 12 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nachdem die Reaktionslösung eisgekühlt wurde, wurde Ether dazu zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. So wurden 1,64 g der Titelverbindung (Verbindung 81) erhalten (Ausbeute 85%).
Schmelzpunkt: 236-238ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
4,04 (1 H, dd, J = 9,2, 6,0 Hz), 4,34 (1 H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 4,38 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,44 (1 H, dd, J 11,2, 3,3 Hz), 5,17 (1 H, m), 7,04 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,92 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,31 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 12,68 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub7;)

Beispiel 2

Unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen 82 bis 111, die in Tabelle 5 gezeigt sind, die Verbindung 118, die in Tabelle 6 gezeigt ist, die Verbindungen 129 bis 133, die in Tabelle 7 gezeigt sind, die Verbindungen 145 bis 152, die in Tabelle 8 gezeigt sind, und die Verbindungen 161 bis 168, die in Tabelle 9 gezeigt sind, auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.

Referenzbeispiel 29

Synthese von Methyl-4-[3-(4-aminophenyl)-2-oxooxazolidin-5- yl]methoxybenzoat

Eine Menge von 6,0 g Zinkpulver wurde bei 60ºC zu einer Essigsäurelösung (60 ml) von 3,0 g Methyl-4-[3-(4-nitrophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzoat (Verbindung 50), die in Referenzbeispiel 25 erhalten wurde, zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, um die Kristalle durch Filtration zu sammeln. So wurden 3,0 g der Titelverbindung (Verbindung 112) in einer quantitativen Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt: 139-142ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
3,81 (1 H, dd, J = 8,9, 6,3 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,12 (1 H, dd, J = 9,2, 8,9 Hz), 4,30 (1 H, dd, J = 11,2, 5,3 Hz), 5,0 (1 H, m), 6,58 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2 H, d, J = 8,9 Hz)
Massenspektrum (EI) m/z 342 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 30

Synthese von Methyl-4-[3-(4-acetamidophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzoat

Eine Menge von 1,2 ml wasserfreier Essigsäure wurde tropfenweise zu einer Essigsäurelösung (60 ml) von 3,0 g Methyl- 4-[3-(4-aminophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzoat, das in Referenzbeispiel 29 erhalten wurde, bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, wobei sich 3,05 g der Titelverbindung (Verbindung 113) in einer Ausbeute von 99% ergaben.
Schmelzpunkt: 188-190ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
2,03 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,91 (1 H, dd, J = 8, 9, 6,3 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,1, 8,9 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 11,0, 5,3 Hz), 4,39 (1 H, dd, J = 11,0, 3,3 Hz), 5,07 (1 H, m), 7,08 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 9,2 Hz) 7,60 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,93 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,95 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub6;·1/4 H&sub2;O)

Beispiel 3

Synthese von 4-[3-(4-Aminophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxybenzoesäure-Hydrochlorid

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß Methyl-4-[3-(4-aminophenyl)-2-oxooxazolidin-5- yl]methoxybenzoat (Verbindung 112), welches in Referenzbeispiel 29 erhalten wurde, anstelle von Methyl-4-[3-(4-nitrophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzoat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 114) in einer Ausbeute von 64% ergab.
Schmelzpunkt: 248-252ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
3,91 (1 H, dd, J = 8,9, 6,3 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,2, 8,9 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 10,9, 5,3 Hz), 4,38 (1 H, dd, J = 10,9, 3,3 Hz), 5,10 (1 H, m), 7,05 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;·HCl)

Beispiel 4

Synthese von 4-[3-(4-Acetamidophenyl)-2-oxooxazolidin-5- yl]methoxybenzoesäure

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 30 wurde wiederholt, außer daß 4-[3-(4-Aminophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxybenzoesäure (Verbindung 114), welche in Beispiel 3 erhalten wurde, anstelle von Methyl-4-[3-(4-aminophenyl)-2- oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzoat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 115) in einer Ausbeute von 88% ergab.
Schmelzpunkt: 288-291ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
3,91 (1 H, dd, J = 8, 9, 6,3 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,2, 8,9 Hz), 4,33 (I H, dd, J = 10,9, 5,3 Hz), 4,38 (1 H, dd, J = 10,9, 3,3 Hz), 5,07 (1 H, m), 7,04 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,94 (1 H, s), 12,64 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub6;)

Beispiel 5

Synthese von 4-(3-Benzoyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxybenzoesäure

Eine Menge von 1,0 g 10% Palladium-Kohlenstoff wurde zu einer Lösung von 3,8 g Benzyl-4-(3-benzoyl-2-oxooxazolidin- 5-yl)methoxybenzoat (Verbindung 120), welches in Referenzbeispiel 27 erhalten wurden, in 50 ml Essigsäure und 25 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC für 5 Stunden in einem Wasserstoffstrom gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, um die Kristalle durch Filtration zu sammeln. So wurden 235 mg der Titelverbindung (Verbindung 134) erhalten (Ausbeute 8%).
Schmelzpunkt: 219-221ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
3,96 (1 H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 10,6, 8,9 Hz), 4,42 (2 H, m), 5,12 (1 H, m), 7,08 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,4-7,7 (4 H, m), 7,85-7,95 (3 H, m) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub6;)

Beispiel 6

Synthese von 4-[3-(4-Methylbenzolsulfonyl)-2-oxooxazolidin- 5-yl]methoxybenzoesäure

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde wiederholt, außer daß Benzyl-4-[3-(4-methylbenzolsulfonyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxybenzoat (Verbindung 123), welches in Beispiel 5 erhalten wurde, anstelle von Benzyl-4-(3-benzoyl-2- oxooxazolidin-5-yl)methoxybenzoat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 135) in einer Ausbeute von 62% ergab.
Schmelzpunkt: 252-254ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
2,46 (3 H, s), 3,99 (1 H, dd, J = 9,2, 5,6 Hz), 4,21-4,33 (3 H, m), 5,07 (1 H, m), 6,80 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 8,2 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub7;S)

Beispiel 7

Synthese von 4-(3-Phenyl-2-oxazolidinthion-5-yl)methoxybenzoesäure

Eine Menge von 8,7 ml einer wäßrigen Lösung von 0,5 N Kaliumhydroxid wurde zu einer 75%igen Ethanollösung (80 ml) von 750 mg Methyl-4-(3-phenyl-2-thiooxooxazolidin-5-yl)methoxybenzoat (Verbindung 169), welches in Referenzbeispiel 27 erhalten wurde, zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und eine verdünnte Salzsäure wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. So wurden 235 mg der Titelverbindung (Verbindung 171) erhalten (Ausbeute 33%).
Schmelzpunkt: 214-215ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
3,45 (1 H, dd, J = 11,2, 8,6 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,36 (1 H, dd, J = 10,9, 5,9 Hz), 4,44 (1 H, dd, J = 10,9, 3,4 Hz), 5,08 (1 H, m), 6,88 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 6,95-7,4 (5 H, m), 7,93 (2 H, d, J - 8,9 Hz), 12,69 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub4;S)

Referenzbeispiel 31

Synthese von 4-[(4S, 5S)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl- 2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzaldehyd

Eine Menge von 1,8 g Raney-Nickel wurde zu einer Lösung von 0,88 g 4-[(4S, 5S)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril, das in Referenzbeispiel 14 erhalten wurde, in 25 ml einer 80%igen wäßrigen Ameisensäurelösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Erwärmen für 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatoqraphie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan- Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 0,71 g der Titelverbindung (Verbindung 172) in einer Ausbeute von 80% ergaben.
Schmelzpunkt: 115-116ºC
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -68,99º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,39 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,31 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,37 (1 H, dq, J = 4,9, 6,3 Hz), 3,52 (1 H, dt, J = 4,9, 4,6 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,87 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,92 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub5;)

Referenzbeispiel 32

Synthese von 4-[(R)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzaldehyd

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 31 wurde wiederholt, außer daß 4-[(R)-(-)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2- oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril, das in Referenzbeispiel 15 erhalten wurde, anstelle von 4-[(4S, 5S)-(-)-3-(4- Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 44) als ein Öl ergab (Ausbeute 85%).
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = -75,79º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,69 (3 H, s), 3,80 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 3,81 (3 H, s), 4,07 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,13 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 4,21 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,90 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub5;·1/5 H&sub2;O)

Referenzbeispiel 33

Synthese von 4-[(S)-(+ )-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzaldehyd

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 31 wurde wiederholt, außer daß 4-[(S)-(+)-3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2- oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril, welches in Referenzbeispiel 16 erhalten wurde, anstelle von 4-[(4S, 5S)-(-)-3- (4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 49) als ein Öl ergab (Ausbeute 85%).
Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; = +72,39º (c = 1,0, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,69 (3 H, s), 3,80 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 3,81 (3 H, s), 4,07 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,13 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 4,21 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,90 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub5;·1/5 H&sub2;O)

Referenzbeispiel 34

Synthese von 4-[3-(4-Formylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxybenzaldehyd

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 31 wurde wiederholt, außer daß 4-[3-(4-Cyanophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxybenzaldehyd (Verbindung 34), welches in Referenzbeispiel 24 erhalten wurde, anstelle von 4-[(4S, 5S)-(-)-3-(4- Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzonitril verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 173) in einer Ausbeute von 89% ergab.
Schmelzpunkt: 130-132ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
4,15 (1 H, dd, J = 11,9, 5,9 Hz), 4,27-4,41 (3 H, m), 5,04- 5,14 (1 H, m), 7,02 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,93 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 9,91 (1 H, s), 9,97 (1 H, s) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub5;)

Referenzbeispiel 35

Synthese von 4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxybenzylalkohol

Eine Menge von 114 mg Natriumborhydrid wurde zu einer Methanollösung (30 ml) von 1,00 g 4-[3-(4-Chlorphenyl)-2- oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzaldehyd (Verbindung 7), welcher in Referenzbeispiel 24 erhalten wurde, zugegeben, und die Mischung wurde für 5 Minuten bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde eine 5%ige Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 862 mg der Titelverbindung (Verbindung 174) in einer Ausbeute von 86% ergaben. Schmelzpunkt: 149-150ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
4,05 (1 H, dd, J = 8, 9, 5,9 Hz), 4,18 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,63 (2 H, s), 4,95-5,03 (1 H, m), 6,89 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 9,2 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;NO&sub4;Cl)

Referenzbeispiel 36

Synthese von 4-[3-(4-Tolyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxybenzylalkohol

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 35 wurde wiederholt, außer daß 4-[3-(4-Tolyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzaldehyd (Verbindung 20), welcher in Referenzbeispiel 24 erhalten wurde, anstelle von 4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxybenzaldehyd verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 175) in einer Ausbeute von 63% ergab.
Schmelzpunkt: 163-165ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,34 (3 H, s), 4,04 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 4,18 (1 H, dd, J = 8,9, 8,6 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,63 (2 H, s), 4,92-5,04 (1 H, m), 6,89 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2 H, d, J = 8,6 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub4;)

Referenzbeispiel 37

Synthese von Methyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4- yl]methoxybenzoat

In 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,50 g 3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-ylmethylmethansulfonat und 0,80 g Methyl-4-hydroxybenzoat gelöst. Zu der Lösung wurden 0,80 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben, und die Mischung wurde für 12 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Wasser wurde hinzugegeben. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 1,60 g der Titelverbindung (Verbindung 176) in einer Ausbeute von 90% ergaben.
Schmelzpunkt: 135-136ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;NO&sub5;Cl)

Referenzbeispiel 38

Synthese von Methyl-4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-4-yl)methoxybenzoat

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 37 wurde wiederholt, außer daß 3-Phenyl-2-oxooxazolidin-4-ylmethylmethansulfonat, welches in Referenzbeispiel 20 erhalten wurde, anstelle von 3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-ylmethylmethansulfonat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 177) in einer Ausbeute von 60% ergab.
Schmelzpunkt: 158-159ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub5;)

Referenzbeispiel 39

Synthese von 4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-yl]- methoxybenzaldehyd

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 37 wurde wiederholt, außer daß 4-Hydroxybenzaldehyd anstelle von Methyl-4- hydroxybenzoat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 178) in einer Ausbeute von 92% ergab.
Schmelzpunkt: 120-122ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub4;Cl)

Beispiel 8

Synthese von 4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-yl]- methoxybenzoesäure

Eine Lösung von 1,30 g Methyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-4-yl]methoxybenzoat (Verbindung 176), welches in Referenzbeispiel 37 erhalten wurde, in 18 ml Essigsäure und 10 ml konzentrierter Salzsäure wurde für 24 Stunden unter Erwärmen unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert, wobei sich 0,80 g der Titelverbindung (Verbindung 179) in einer Ausbeute von 64% ergaben.
Schmelzpunkt: 219-221ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub5;Cl)

Beispiel 9

Synthese von 4-(3-Phenyl-2-oxooxazolidin-4-yl)methoxybenzoesäure

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 8 wurde wiederholt, außer daß Methyl-4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-4-yl)methoxybenzoat (Verbindung 177), welches in Referenzbeispiel 38 erhalten wurde, anstelle von Methyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-2- oxooxazolidin-4-yl]methoxybenzoat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 180) in einer Ausbeute von 61% ergab.
Schmelzpunkt: 255-257ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub5;·1/5 H&sub2;O)

Beispiel 10

Synthese von 4-(3-Phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxyzimtsäure

In 1 ml Pyridin wurden 250 mg 4-(3-Phenyl-2-oxooxazolidin- 5-yl)methoxybenzaldehyd (Verbindung 19), weicher in Referenzbeispiel 24 erhalten wurde, und 131 mg Malonsäure gelöst. Piperidin (0,05 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Zu der Mischung wurde 10%ige Schwefelsäure (sulfic acid) zugegeben, und der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei sich 240 mg der Titelverbindung (Verbindung 181) in einer Ausbeute von 84% ergaben.
Schmelzpunkt: 239-240ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ
3,93 (1 H, dd, J = 9,2, 6,3 Hz), 4,26 (1 H, dd, J = 9,2, 8,9 Hz), 4,30 (1 H, dd, J = 11,2, 5,6 Hz), 4,36 (1 H, dd, J = 11,2, 3,6 Hz), 5,03-5,12 (1 H, m), 6,39 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,00 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 (2 H, dd, J = 8,2, 7,3 Hz), 7,52-7,67 (5 H, m) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub5;)

Beispiel 11

Unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen 182 bis 184, die in Tabelle 14 gezeigt sind, auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 synthetisiert.

Referenzbeispiel 40

Synthese von Methyl-4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxycinnamat

In 20 ml Methanol wurden 200 mg 4-(3-Phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxyzimtsäure (Verbindung 181), welche in Beispiel 10 erhalten wurde, gelöst. Konzentrierte Schwefelsäure (sulfic acid) (0,05 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmen für 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Methanol gewaschen, wobei sich 195 mg der Titelverbindung (Verbindung 185) in einer Ausbeute von 94% ergaben.
Schmelzpunkt: 179-181ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,79 (3 H, 5), 4,06 (1 H, dd, J = 8, 9, 5,9 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 8,9, 7,6 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,95-5,04 (1 H, m), 6,32 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 8,2, 7,3 Hz), 7,36-7,67 (7 H, m) Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub5;)

Referenzbeispiel 41

Unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen 186 bis 188, die in Tabelle 14 gezeigt sind, auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 40 synthetisiert.

Referenzbeispiel 42

Synthese von Methyl-3-[4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)- methoxyphenyl]propionat

Eine Menge von 200 mg 10% Palladium-Kohlenstoff wurde zu einer Tetrahydrofuranlösung (50 ml) von 1,75 g Methyl-4-(3- phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxycinnamat (Verbindung 185), welches in Referenzbeispiel 40 erhalten wurde, zugegeben. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstrom bei einem Druck von 3 Atmosphären gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Methanol gewaschen, wobei sich 1,59 g der Titelverbindung (Verbindung 189) in einer Ausbeute von 88% ergaben.
Schmelzpunkt: 138-139ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
2,59 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,66 (3 H, s), 4,06 (1 H, dd, J = 8, 9, 5,9 Hz), 4,15-4,24 (3 H, m), 4,93-5,02 (1 H, m), 6,83 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 7,39 (2 H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,6 Hz) Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub5;)

Referenzbeispiel 43

Unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen 190 und 191, die in Tabelle 14 gezeigt sind, auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 42 synthetisiert.

Beispiel 12

Unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen 192 und 193, die in Tabelle 14 gezeigt sind, auf dieselbe Weise wie in Beispiel 8 synthetisiert.

Referenzbeispiel 44

Synthese von 3-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxyphenyl}propylalkohol

Lithiumaluminumhydrid (59 mg) wurde zu einer Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von 750 mg Methyl-3-{4-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyphenyl}propionat (Verbindung 191), welches in Referenzbeispiel 43 erhalten wurde, zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung für 40 Minuten in einem Stickstoffstrom gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 5%ige Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 498 mg der Titelverbindung (Verbindung 194) in einer Ausbeute von 71% ergaben.
Schmelzpunkt: 119-120ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,27 (1 H, br-s), 1,80-1,91 (2 H, m), 2,66 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,04 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 4,17 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,89-5,02 (1 H, m), 6,83 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;NO&sub4;Cl)

Referenzbeispiel 45

Synthese von 3-[4-(3-Phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxyphenyl]propylalkohol

Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 44 wurde wiederholt, außer daß Methyl-3-[4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5- yl)methoxyphenyl]propionat (Verbindung 189), welches in Referenzbeispiel 42 erhalten wurde, anstelle von Methyl-3- {4-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyphenyl}- propionat verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (Verbindung 195) in einer Ausbeute von 48% ergab.
Schmelzpunkt: 123-124ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
1,27 (1 H, br-s), 1,81-1,91 (2 H, m), 2,66 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,06 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 4,14-4,25 (3 H, m), 4,93-5,02 (1 H, m), 6,83 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 7,39 (2 H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,56 (2 H, d, 3 = 8,6 Hz) Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub4;)

Referenzbeispiel 46

Synthese von Methyl-3-{4-[3-(2-pyridyl)-2-oxooxazolidin-5- yl]methoxyphenyl}-2-brompropionat

Eine Menge von 0,90 g Natriumnitrit wurde zu einer Lösung von 3,30 g 4-[3-(2-Pyridyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyanilin, welches in Referenzbeispiel 21 erhalten wurde, in 40 ml Methanol, 10 ml Aceton und 8,0 g 47%iger Bromwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung für 0,5 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurden 6,4 ml Methylacrylat zugegeben, und 256 mg Kupfer(I)-oxid wurden dazu bei 40ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit wäßrigem Ammoniak und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat würde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 2,7 g der Titelverbindung (Verbindung 196) als ein Öl ergaben (Ausbeute 53%).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,18 (1 H, dd, J = 14,2, 7,9 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 14,2, 8,6 Hz), 3,72 (3 H, s), 4,2-4,45 (4H, m), 5,02 (1 H, m), 6,79 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 5,0, 4,0 Hz), 7,39 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,73 (1 H, ddd, J = 8,6, 5,0, 1,0 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1 H, dd, J = 4,0, 1,0 Hz)

Referenzbeispiel 47

Synthese von Methyl-3-[4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)- methoxyphenyl]-2-chlorpropionat und Methyl-3-{4-[3-(4- chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyphenyl}-2-chlorpropionat

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 36 [Referenzbeispiel 46] wurde wiederholt, außer daß 2,89 g einer Mischung von 4-[3- (4-Chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyanilin und 4- (3-Phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxyanilin, welche in Referenzbeispiel 22 erhalten wurde, anstelle von 4-[3-(2- Pyridyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyanilin verwendet wurde und konzentrierte Salzsäure anstelle von 47%iger Bromwasserstoffsäure verwendet wurde. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und durch eine Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wobei sich 210 mg Methyl-3-[4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5- yl)methoxyphenyl]-2-chlorpropionat (Verbindung 197) und 180 mg Methyl-3-{4-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]- methoxyphenyl}-2-chlorpropionat (Verbindung 198) ergaben.
Methyl-3-[4-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxyphenyl]- 2-chlorpropionat
Schmelzpunkt: 83-84ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,12 (1 H, dd, J = 14,2, 7,6 Hz), 3,31 (1 H, dd, J = 14,2, 7,1 Hz), 3,74 (3 H, s), 4,06 (1 H, dd, J = 8,8, 6,1 Hz), 4,17-4,24 (3 H, m), 4,40 (1 H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 4,97 (1 H, m), 6,85 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,10-7,20 (3 H, m), 7,40 (2 H, dd, J = 8,2, 7,6 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 7,6 Hz) Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;NO&sub5;Cl)

Methyl-3-{4-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxyphenyl}-2-chlorpropionat

Schmelzpunkt: 94-95ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
3,10 (1 H, dd, J = 14,2, 7,2 Hz), 3,29 (1 H, dd, J = 14,2, 7,2 Hz), 3,73 (3 H, s), 4,00 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 4,11-4,23 (3 H, m), 4,40 (1 H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 4,95 (1 H, m), 6,83 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2 H, d J = 8,6 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,9 Hz) Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub5;Cl&sub2;)
Die Strukturen und Eigenschaften der Verbindungen, die sowohl in den Referenzbeispielen als auch den Beispielen der vorliegenden Erfindung synthetisiert wurden, sind nachstehend gezeigt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 9 Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 10 Tabelle 11 Tabelle 12 Tabelle 13 Tabelle 14 Tabelle 14 (Fortsetzung) Tabelle 15

Herstellungsbeispiele

Nachstehend werden Herstellungsbeispiele angegeben, worin die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Herstellungsbeispiel 1 Tabletten

Tabletten wurden auf eine übliche Weise hergestellt, indem die folgenden Bestandteile in den unten angegebenen Anteilen verwendet wurden.
Verbindung 8 100 mg
Lactose 47 mg
Maisstärke 50 mg
Kristalline Cellulose 50 mg
Hydroxypropylcellulose 15 mg
Talkum 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Ethylcellulose 30 mg
Ungesättigtes Fettsäureglycerid 2 mg
Titandioxide 2 mg
Pro Tablette 300 mg

Herstellungsbeispiel 2 Granalien

Granalien wurden auf eine übliche Weise hergestellt, indem die folgenden Bestandteile in den unten angegebenen Anteilen verwendet wurden.
Verbindung 81 200 mg
Mannitol 540 mg
Maisstärke 100 mg
Kristalline Cellulose 100 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talkum 10 mg
Pro Verpackung 1000 mg

Herstellungsbeispiel 3 Feine Granalien

Feine Granalien wurden auf eine übliche Weise hergestellt, indem die folgenden Bestandteile in den unten angegebenen Anteilen verwendet wurden.
Verbindung 83 200 mg
Mannitol 520 mg
Maisstärke 100 mg
Kristalline Cellulose 100 mg
Hydroxypropylcellulose 70 mg
Talkum 10 mg
Pro Verpackung 1000 mg

Herstellungsbeispiel 4 Kapseln

Kapseln werden auf eine übliche Weise hergestellt, indem die folgenden Bestandteile in den unten angegebenen Anteilen verwendet werden.
Verbindung 93 100 mg
Lactose 50 mg
Maisstärke 47 mg
Kristalline Cellulose 50 mg
Talkum 2 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Pro Kapsel 300 mg

Herstellungsbeispiel 5 Sirups

Ein Sirup wurde auf eine übliche Weise hergestellt, indem die folgenden Bestandteile in den unten angegebenen Mengen verwendet wurden.
Verbindung 98 1 g
Gereinigte Sucrose 60 g
Ethylparahydroxybenzoat 5 mg
Butylparahydroxybenzoat 5 mg
Geschmacksstoff geeignete Menge
Farbstoff geeignete Menge
Gereinigtes Wasser q.s.
Gesamt 100 ml

Herstellungsbeispiel 6 Injektionslösungen

Eine Injektionslösung wurde auf eine übliche Weise hergestellt, indem die folgenden Bestandteile in den unten angegebenen Mengen verwendet wurden.
Verbindung 130 100 mg
Destilliertes Wasser zur Injektion q. s.
Pro Ampulle 2 ml

Herstellungsbeispiel 7 Suppositorien

Suppositorien wurden auf eine übliche Weise hergestellt, indem die folgenden Bestandteile in den unten angegebenen Anteilen verwendet wurden.
Verbindung 147 100 mg
Witepsol W-35 (Warenzeichen von Dynamit Nobel, eine Mischung von Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten Fettsäure von Laurinsäure bis Stearinsäure) 1400 mg
Pro Suppositorium 1500 mg

Pharmakologisches Testbeispiel 1

Auswirkungen auf Sterol- und Fettsäure-Biosynthesesysteme, die mit Scheibchen einer Rattenleber erhalten wurden
Pharmakologische Tests wurden gemäß dem unten erwähnten Verfahren mit Bezug auf das folgende Dokument durchgeführt: Endo, A., Tsujita, Y., Kuroda, M. und Tanzawa, K., Eur. J. Biochem., 77, 31-36 (1977).
Die Leber wurde aus einer männlichen Wistar-Ratte (Körpergewicht: ca. 200 g) unmittelbar nach der Opferung durch Enthauptung entfernt und ausreichend mit eiskalter Krebs- Ringer-Bicarbonatpufferlösung perfundiert. Die Leberscheibchen (100 mg) wurden zu 1 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatpufferlösung zugegeben, welche [1-¹&sup4;C]-Essigsäure (2 uci/umol) und eine der Testverbindungen, die auf verschiedene Konzentrationen eingestellt waren, enthielt, und die Reaktion wurde bei 37ºC für 2 Stunden in einer Gasmischung aus 95% O&sub2;/5% CO&sub2; durchgeführt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden 2 ml Petrolether dazu zugegeben, um die Sterolfraktion unter Schütteln zu extrahieren. Der Extrakt wurde konzentriert und 1 ml einer 1%igen Digitoninlösung wurde dazu zugegeben. Nach dem Stehen wurde die Mischung zentrifugiert. Die Sterolfraktion, welche als das Sediment erhalten wurde, wurde mehrere Male mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen und in 1 ml Essigsäure gelöst. Anschließend wurde die Radioaktivität der Sterolfraktion gemessen. Dann wurde die Konzentration der Testverbindung (IC&sub5;&sub0;) bestimmt, bei welcher die Radioaktivität verglichen mit der Radioaktivität, die in der Kontrollgruppe beobachtet wurde, bei welcher keine Testverbindungen verwendet wurden, zu 50% gehemmt wurde.
Auf eine ähnliche Weise wurde die Radioaktivität der Fettsäurefraktion bestimmt, welche erhalten wurde, indem die untere Schicht des Petrolethers, die in dem obigen Verfahren erwähnt wurde, mit Salzsäure behandelt wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 gezeigt. Tabelle 16

Pharmakologisches Testbeispiel 2

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht: ca. 130 g) wurden einleitend für eine Woche aufgezogen und in Gruppen unterteilt, wobei jede Gruppe aus fünf Ratten bestand. Jede der Testverbindungen wurde in einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) suspendiert, und die Suspensionen wurden den Ratten 14 Tage lang bei einer Dosis von 300 mg/kg um 9 : 00 morgens jeden Tag oral verabreicht. Vierundzwanzig Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Ratten unter Etherbetäubung einer Zöliotomie unterzogen, und es wurde Blut aus der unteren Hohlvene entnommen. Das Blut wurde stehen gelassen und zentrifugiert, um Serum zu erhalten. Das Lipid (Triglycerid und Cholesterin) wurde in dem erhaltenen Serum durch das enzymatische Verfahren gemessen, indem ein Autoanalysator verwendet wurde.
Die pharmakologischen Aktivitäten der Testverbindungen wurden als die Abnahmerate (%) bei dem Serumlipid im Vergleich zu der Kontrollgruppe, welcher nur eine 0,5%ige wäßrige HPMC-Lösung verabreicht wurde, bestimmt.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 17 gezeigt. Tabelle 17

Claims

1. Ein Oxazolidinderivat, welches durch die Formel (I)

dargestellt wird, worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome aufweist, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome aufweist, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere Acetyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen aufweist, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe oder eine 2-Oxazolylgruppe stehen, oder R¹ und R² miteinander verbunden werden können, so daß diese für eine Alkylenkette -(CH&sub2;)p- oder eine Alkylendioxykette -O(CH&sub2;)qO- stehen, worin p 3, 4 oder 5 ist, q 1, 2 oder 3 ist, so daß diese eine cyclische Struktur bilden, m und n jeweils 0 oder 1 sind, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe stehen, X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist, Y eine Carboxylgruppe ist, A eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylengruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, B eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylengrugpe ist, E eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe ist, die mit Halogenen substituiert sein kann, oder eine C&sub2;- C&sub4;-Alkenylengruppe ist, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei m 0 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei n 0 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei B an die Position 5 des Oxazolidinrings gebunden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

5. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

6. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

7. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei Z ein Sauerstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei m 0 ist, B an die Position 5 des Oxazolidinrings gebunden ist, R&sup4; und R&sup5; für ein Wasserstoffatom stehen und Z ein Sauerstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

9. Ein Oxazolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei m und n jeweils 0 sind, B an die Position 5 des Oxazolidinrings gebunden ist, R&sup4; und R&sup5; für ein Wasserstoffatom stehen und Z ein Sauerstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

10. Eine lipidsenkende Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge des Oxazolidinderivats aus Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

11. Verwendung eines Oxazolidinderivats, welches durch die Formel (I)

dargestellt wird, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.

12. Ein Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinderivats, welches durch die Formel (I)

dargestellt wird, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß:

(i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-a)

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, E, X, Y, Z, m und n so sind, wie in Anspruch 1 definiert wurde,

A) eine Verbindung der Formel (II)

worin E, Y und n so sind, wie oben definiert wurde, mit einer Verbindung der Formel (III)

worin R&sup4;, R&sup5; und B so sind, wie oben definiert wurde, W ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;- C&sub6;-Alkansulfvnyloxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppe ist, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird, was eine Verbindung der Formel (IV)

ergibt, worin R&sup4;, R&sup5;, B, E, Y und n so sind, wie oben definiert wurde, und die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)

worin R¹, R², R³, A, X, Z und m so sind, wie oben definiert wurde, in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumbromid und Tri-n-butylphosphinoxid umgesetzt wird, oder

B) die Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumbromid und Tri-n-butylphosphinoxid umgesetzt wird, was eine Verbindung der Formel (VI)

ergibt, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, X, Z, m und W so sind, wie oben definiert wurde, und die Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (II) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird,

(ii) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-b)

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, E, X, Y, Z, m und n so sind, wie oben definiert wurde, die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VII)

worin R&sup4;, R&sup5; und B so sind, wie oben definiert wurde, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird, was eine Verbindung der Formel (VIII)

ergibt, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, X, Y, Z und m so sind, wie oben definiert wurde, dann die Verbindung der Formel (VIII) mit einem Halogenierungsmittel, einem Alkansulfonylchlorid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches mit Halogenen substituiert sein kann, oder einem gegebenenfalls substituierten Arylsulfonylchlorid umgesetzt wird, was eine Verbindung der Formel (IX)

ergibt, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, B, X, Z, W und m so sind, wie oben definiert wurde, und anschließend die Verbindung der Formel (IX) mit der Verbindung der Formel (II) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird, und wenn nötig, die Verbindung der Formel (I-a) oder (I-b) mit einer sauren oder einer basischen Verbindung umgesetzt wird, um ein Salz der Verbindung der Formel (I-a) oder (I-b) zu ergeben.