DE69328128T2

DE69328128T2 - Granuläre zubereitung

Info

Publication number: DE69328128T2
Application number: DE69328128T
Authority: DE
Inventors: Taketoshi Keshikawa; Hiroaki Nakagami
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-10-27
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 2000-08-24
Anticipated expiration: 2013-10-28
Also published as: ATE190487T1; RU2143898C1; DK0729756T3; ES2145065T3; US6335036B1; DE69328128D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft granuläre pharmazeutische Zubereitungen und wässrige Suspensionen von Ebselen (2-Phenyl-1,2- benzisoselenazol-3(2H)-on), welches ein als Arzneimittel verwendetes Antioxidationsmittel ist, und insbesondere eine granuläre pharmazeutische Zubereitung von Ebselen, die vor dem Gebrauch ohne Weiteres in Wasser dispergiert werden kann, ausgezeichnete Suspensionsstabilität zeigt und über eine Magensonde oder einen Magenkatheter an Patienten verabreicht werden kann, die an subarachnoidaler Blutung und dergleichen leiden und durch orale Verabreichung nicht behandelt werden können, und eine wässrige Suspension, die durch Vermischen der Zubereitung mit Wasser oder einer wässrigen Lösung erhältlich ist.
Bislang sind als Medikamente für an subarachnoidaler Blutung und dergleichen leidende Patienten, die keine oralen Zubereitungen einnehmen können, lediglich Injektionen verfügbar. Die Verabreichung von Arzneimitteln durch Injektion ist jedoch problematisch, weil sie dem Patienten Schmerz und Unwohlsein zum Zeitpunkt der Injektion bereitet, absolute Sterilität erfordert, Vergiftung und Nebenwirkungen verursachen kann und nahezu keine Mittel zur Entgiftung zur Verfügung stehen, wenn eine fehlerhafte Medikation erfolgt ist.
Andererseits wird unter Verwendung einer Magensonde eine Sondenverabreichung durchgeführt, wenn die Verabreichung einer oralen Zubereitung an einem Patienten erforderlich ist, der die orale Zubereitung nicht einnehmen kann.
Ebselen ist als eine Verbindung bekannt, die im lebenden Körper eine hervorragende Antioxidationswirkung zeigt, die jedoch insofern problematisch ist, als sie eine unzureichende Wasserdispergierbarkeit aufweist, weil sie kaum durch Wasser benetzbar und aufgrund ihrer hydrophoben Natur in Wasser gering löslich ist; der Feststoff trennt sich nach der Dispersion unmittelbar ab und schwimmt aufgrund seiner unzureichenden Suspensionsstabilität auf oder setzt sich ab. Demzufolge ist die Anwendung derartiger Zubereitungen mit tels der vorerwähnten Sondenverabreichung schwierig oder unmöglich, weil der Feststoff in der Magensonde bleibt oder schlimmstenfalls die Sonde verstopft, sogar, wenn das Ebselen zu Granulat oder feinen Subtilae verarbeitet wird.
Im Allgemeinen wird zur Verbesserung der Dispergierbarkeit derartiger hydrophober Arzneimittel ein oberflächenaktives Mittel verwendet, und zur Verbesserung der Suspensionsstabilität wird ein Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Akaziengummi oder dergleichen, verwendet. Die verwendbaren Arten und Mengen dieser Mittel sind jedoch beschränkt, weil Ersteres hinsichtlich der Sicherheit problematisch ist und Letzteres außerdem insofern problematisch ist, als es zwar unter Ausnutzung seiner viskositätserhöhenden Eigenschaft in Suspensionen zur inneren Anwendung verwendet werden kann, eine derartige viskositätserhöhende Eigenschaft jedoch erhebliche Einflüsse auf die Produktionseignung, Sicherheit und Bioverfügbarkeit bei der Anwendung in festen Zubereitungen ausübt.
Daher hat man große Aufmerksamkeit auf die Entwicklung einer granulären pharmazeutischen Zubereitung von Ebselen gerichtet, die keine oberflächenaktiven Mittel und Suspendiermittel enthält, in Wasser ohne Weiteres dispergiert werden kann und eine hervorragende Suspensionsstabilität aufweist.
In Anbetracht der gegebenen Umstände haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausführliche Untersuchungen durchgeführt und haben im Ergebnis gefunden, dass eine granuläre pharmazeutische Zubereitung, die sich in Wasser oder einer wässrigen Lösung ohne Weiteres dispergiert und eine hervorragende Suspensionsstabilität aufweist, erhalten werden kann, indem man Ebselen mit einer Teilchengröße, die gleich oder kleiner als ein bestimmter Wert ist, unter Verwendung eines hydrophilen Polymers dispergiert, was zur vorliegenden Erfindung geführt hat.
Demzufolge ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer granulären pharmazeutischen Zubereitung, die durch Granulierung von feinem, pulverförmigen Ebselen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 50 um oder weniger unter Verwendung eines hydrophilen Polymers erhalten wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer granulären pharmazeutischen Zubereitung mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 50 bis 2000 um, die durch Granulierung von feinem, gepulverten Ebselen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 50 um oder weniger, vorzugsweise 10 um oder weniger, unter Verwendung eines hydrophilen Polymers erhalten wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der vorstehenden granulären pharmazeutischen Zubereitung, in der das hydrophile Polymer in einer Menge von 0,5 bis 100 Gew.-%, bezogen auf Ebselen, verwendet wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer wässrigen Suspension, die durch Suspendieren der vorstehenden granulären pharmazeutischen Zubereitung in Wasser oder einer wässrigen Lösung hergestellt wird.
Erfindungsgemäß zu verwendendes feingepulvertes Ebselen kann ohne besondere Einschränkung z. B. unter Verwendung einer Mühle, wie einer Strahlmühle, Kugelmühle oder dergleichen, oder durch Einsatz eines Schockfällungsverfahrens, bei dem eine Temperatur oder eine Lösungsmittelzusammensetzung rasch verändert wird, erhalten werden. Das erfindungsgemäß zu verwendende feingepulverte Ebselen weist eine durchschnittliche Teilchengröße von 50 um oder weniger, vorzugsweise 10 um oder weniger, auf. Die durchschnittliche Teilchengröße, wie sie vorliegend verwendet wird, bedeutet diesbezüglich einen Wert, der durch eine Vorrichtung zur Messung der Teilchengrößenverteilung durch Laserbeugung gemessen wird. Die Menge an feingepulvertem Ebselen, die in die erfindungsgemäße granuläre pharmazeuti sche Zubereitung eingearbeitet wird, kann je nach Erkrankung verändert werden, die durch Verabreichung der Zubereitung behandelt werden soll, liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von 10 bis 50 Gew.-%.
Das erfindungsgemäß zu verwendende hydrophile Polymer unterliegt keiner besonderen Einschränkung, vorausgesetzt, es wird üblicherweise als Bindemittel verwendet, wobei repräsentative Beispiele Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen umfassen, die alle aus handelsüblichen Quellen ohne besondere Einschränkung hinsichtlich ihrer Teilchengrößen erhalten werden können. Die einzumischende Menge des hydrophilen Polymers in der erfindungsgemäßen granulären pharmazeutischen Zubereitung kann wahlweise je nach einzumischender Menge Ebselen, Art des hydrophilen Polymers, dem Granulierungsverfahren und dergleichen gewählt werden, liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die Menge Ebselen.
Neben den wesentlichen Komponenten Ebselen und hydrophiles Polymer kann die erfindungsgemäße granuläre pharmazeutische Zubereitung ferner mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Lactose und dergleichen, Fließmitteln, wie Talk, weichem Kieselsäureanhydrid und dergleichen, und Sprengmitteln, wie Hydroxypropylcellulose niedrigen Substitutionsgrades, Calciumcarboxymethylcellulose und dergleichen gemischt werden. Die Art und Menge des eingemischten Füllstoffs unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, das Fließmittel wird im Allgemeinen in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung verwendet, das Sprengmittel wird im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung verwendet, und die Teilchengrößen dieser Additive unterliegen keiner besonderen Einschränkung, so dass beliebige handelsübliche Mittel (die im Allgemeinen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 7 nm bis etwa 50 um aufweisen) verwendet werden können.
Die erfindungsgemäße granuläre pharmazeutische Zubereitung kann nach einem Nassgranulierungsverfahren, wie der Extrusionsgranulierung, Trommelgranulierung, zerkleinernde Granulierung, Wirbelbettgranulierung, Sprühgranulierung oder dergleichen hergestellt werden, wobei diese als feine Subtilae, Granulat und ähnliche körnige Formen anfällt. Feine Subtilae oder Granulat können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man Ebselen mit anderen Additiven gleichmäßig mischt, eine wässrige Lösung eines hydrophilen Polymers zum Gemisch gibt, das erhaltene Gemisch der Granulierung auf die vorstehend erwähnte Weise unterwirft und das so erhaltene Granulat trocknet und anschließend klassiert. Die Konzentration eines hydrophilen Polymers in der vorstehend beschriebenen wässrigen Lösung variiert in Abhängigkeit von der Art des zu verwendenden hydrophilen Polymers; im Falle von Hydroxypropylcellulose beträgt seine Konzentration z. B. im Allgemeinen 10 Gew.-% (Gew./Vol.) oder weniger. Obgleich sie keinen besonderen Einschränkungen unterliegt, kann die so erhaltene granuläre pharmazeutische Zubereitung eine Teilchengröße im Bereich von vorzugsweise 50 bis 2000 um, insbesondere von 70 bis 1000 um, aufweisen.
Durch Zusatz von Wasser oder einer wässrigen Lösung zu der so erhaltenen granulären pharmazeutischen Zubereitung kann eine wässrige Suspension erhalten werden. Ihre Viskosität kann je nach Verabreichungsgeschwindigkeit, Dosis und dergleichen zum Zeitpunkt der Verabreichung der Zubereitung verändert werden, wobei diese im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 30 cp liegt, obgleich sie je nach Gehalt an in der granulären pharmazeutischen Zubereitung enthaltenem hydrophilen Polymer variiert. Beispiele für die vorstehend erwähnte wässrige Lösung sind unter anderem physiologische Kochsalzlösung, Phosphatpuffer und dergleichen.
Die folgenden Beispiele sind zur näheren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben, obgleich diese Beispiele nicht als Definition des Rahmens der Erfindung bestimmt sind.

Erfindungsgemäßes Beispiel 1

Eine Portion von 7,5 g Hydroxypropylcellulose (im Folgenden als "HPC" bezeichnet) wurde vorab in Wasser gelöst und das Gesamtvolumen der Lösung wurde zur Herstellung einer HPC-Bindemittellösung auf 150 ml eingestellt. Eine Wirbelbettgranuliermaschine wurde mit 100 g Ebselen einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2,7 um, 100 g Lactose (durchschnittliche Teilchengröße etwa 10 um) und 2 g weichem Kieselsäureanhydrid (primäre durchschnittliche Teilchengröße etwa 7 nm) beschickt, und die Granulierung erfolgte durch Aufsprühen der HPC-Bindemittellösung. Nach vollständiger Granulierung klassierte man unter Verwendung eines Siebs Nr. 30 (nominale Größe 500 um), und Granulat auf dem Sieb (Anteile, die nicht durch das Sieb gingen) wurde auf einer Reibschale zerrieben und erneut klassiert, wobei eine feine Subtilae-Zubereitung von Ebselen (Teilchengröße 500 nm oder weniger) erhalten wurde.

Erfindungsgemäßes Beispiel 2

Eine Portion von 10,0 g HPC wurde vorab in Wasser gelöst und das Gesamtvolumen der Lösung wurde zur Herstellung einer HPC-Bindemittellösung auf 200 ml eingestellt. Eine Wirbelbettgranuliermaschine wurde mit 100 g Ebselen einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2,7 um, 100 g Lactose (durchschnittliche Teilchengröße etwa 10 um) und 2 g weichem Kieselsäureanhydrid (primäre durchschnittliche Teilchengröße etwa 7 nm) beschickt, und die Granulierung erfolgte durch Aufsprühen der HPC-Bindemittellösung. Nach vollständiger Granulierung klassierte man mit einem Sieb Nr. 30, und Granulat auf dem Sieb wurde auf einer Reibschale zerrieben und erneut klassiert, wobei eine feine Subtilae-Zubereitung von Ebselen erhalten wurde.

Erfindungsgemäßes Beispiel 3

Eine Portion von 10,0 g Hydroxypropylmethylcellulose (im Folgenden als "HPMC" bezeichnet; Viskositätsgrad 15 cps) wurde vorab in Was ser gelöst, und das Gesamtvolumen der Lösung wurde zur Herstellung einer HPMC-Bindemittellösung auf 200 ml eingestellt. Eine Wirbelbettgranuliermaschine wurde mit 100 g Ebselen einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2,7 um, 100 g Lactose (durchschnittliche Teilchengröße etwa 10 um) und 2 g weichem Kieselsäureanhydrid (primäre durchschnittliche Teilchengröße etwa 7 nm) beschickt, und die Granulierung erfolgte durch Aufsprühen der HPMC-Bindemittellösung. Nach vollständiger Granulierung klassierte man mit einem Sieb Nr. 30, und Granulat auf dem Sieb wurde auf einer Reibschale zerrieben und erneut klassiert, wobei eine feine Subtilae-Zubereitung von Ebselen erhalten wurde.

Erfindungsgemäßes Beispiel 4

Eine Portion von 10,0 g Polyvinylalkohol (im Folgenden als "PVA" bezeichnet) wurde vorab in Wasser gelöst, und das Gesamtvolumen der Lösung wurde zur Herstellung einer PVA-Bindemittellösung auf 200 ml eingestellt. Eine Wirbelbettgranuliermaschine wurde mit 100 g Ebselen einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2,7 um, 100 g Lactose (durchschnittliche Teilchengröße etwa 10 um) und 2 g weichem Kieselsäureanhydrid (primäre durchschnittliche Teilchengröße etwa 7 nm) beschickt, und die Granulierung erfolgte durch Aufsprühen der PVA-Bindemittellösung. Nach vollständiger Granulierung klassierte man mit einem Sieb Nr. 30, und Granulat auf dem Sieb wurde auf einer Reibschale zerrieben und erneut klassiert, wobei eine feine Subtilae-Zubereitung von Ebselen erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 1

Eine Portion von 100 g Ebselen einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2,7 um wurde mit 10,0 g HPC, 100 g Lactose (durchschnittliche Teilchengröße etwa 10 um) und 2 g weichem Kieselsäureanhydrid (primäre durchschnittliche Teilchengröße etwa 7 nm) gleichmäßig vermischt.

Vergleichsbeispiel 2

Eine Portion von 10,0 g HPC wurde vorab in Wasser gelöst, und das Gesamtvolumen der Lösung wurde zur Herstellung einer HPC-Bindemittellösung auf 200 ml eingestellt. Eine Wirbelbettgranuliermaschine wurde mit 100 g nicht eigens gepulvertem Ebselen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 81 um, 100 g Lactose (durchschnittliche Teilchengröße etwa 10 um) und 2 g weichem Kieselsäureanhydrid (primäre durchschnittliche Teilchengröße etwa 7 nm) beschickt, und die Granulierung erfolgte durch Aufsprühen der HPC-Bindemittellösung. Nach vollständiger Granulierung klassierte man auf einem Sieb Nr. 30, und Granulat auf dem Sieb wurde auf einer Reibschale zerrieben und erneut klassiert, wobei eine feine Subtilae-Zubereitung von Ebselen erhalten wurde.

Testbeispiel

Es wurde jeweils eine Portion von 2,5 g der granulären und pulverförmigen pharmazeutischen Zubereitungen, die in den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 4 und Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhalten wurden, ausgewogen und in ein Teströhrchen mit Stopfen eingefüllt und durch Schütteln mit 50 ml Wasser gemischt; die so erhaltene wässrige Suspension wurde mit bloßem Auge beobachtet, wobei die am Boden des Teströhrchens niedergeschlagene Pulvermenge als Entfernung zwischen Röhrchenboden und Oberfläche des Niederschlags periodisch gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Anmerkung: In Klammern sind die Ergebnisse der visuellen Beobachtung des Erscheinungsbildes der wässrigen Suspensionen angegeben.
Wie aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen ersichtlich ist, kann ein Gemisch, das ohne Einsatz von Granulierung und Klassierung hergestellt ist (Vergleichsbeispiel 1) aufgrund des Aufschwimmens des Pulvers nicht suspendiert werden, und eine mit einem hydrophilen Polymer unter Verwendung von Ebselen mit einer großen Teilchengröße granulierte Zubereitung (Vergleichsbeispiel 2) kann aufgrund des Ausfallens von Ebselen nicht suspendiert werden, was darauf hinweist, dass diese als Zubereitungen zur Anwendung durch Sondenverabreichung ungeeignet sind. Im Gegensatz dazu ist jede der granulären pharmazeutischen Zubereitungen, die erfindungsgemäß nach Zugabe eines hydrophilen Polymers zu feinem, pulverförmigen Ebselen hergestellt sind (erfindungsgemäße Beispiele 1 bis 4) ohne Weiteres in Wasser dispergierbar und weist hervorragende Suspensionsstabilität auf.
Die erfindungsgemäße granuläre pharmazeutische Zubereitung eignet sich hervorragend als Zubereitung zur Anwendung durch Sondenverabreichung. Da sie beim Suspendieren in Wasser oder einer wässrigen Lösung vor dem Gebrauch ohne Weiteres und gleichmäßig dispergiert werden kann, und die Suspension in hervorragend dispergiertem Zustand gehalten werden kann, können Zubereitung und Sondenverabreichung der Wirkstofflösung einfach durchgeführt werden. Außerdem ist ihre Dosis genau, da die Verabreichung so durchgeführt werden kann, dass kein Wirkstoff oder Wirkstofflösung nach der Verabreichung in der Sonde verbleibt. Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße granuläre pharmazeutische Zubereitung auch zur Herstellung in großem Umfang geeignet, da sie ohne Einsatz spezieller Vorrichtungen und Herstellungsschritte hergestellt werden kann.

Claims

1. Granuläre pharmazeutische Zubereitung, hergestellt durch Granulierung von feinem, pulverförmigen Ebselen (2- Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 50 um oder weniger, unter Verwendung eines hydrophilen Polymers.

2. Granuläre pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin das feine, pulverförmige Ebselen eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 um oder weniger aufweist.

3. Granuläre pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, worin die granuläre pharmazeutische Zubereitung eine Partikelgröße von 50 bis 2000 um aufweist.

4. Granuläre pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, worin das hydrophile Polymer in einer Menge von 0,5 bis 100 Gew.-%, bezogen auf Ebselen, verwendet wird.

5. Wässrige Suspension, enthaltend feines, pulverförmiges Ebselen (2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on) und ein hydrophiles Polymer, erhältlich durch Suspendieren der granulären pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Wasser oder in einer wässrigen Lösung.