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DE3027075A1 - Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Publication number
DE3027075A1
DE3027075A1 DE19803027075 DE3027075A DE3027075A1 DE 3027075 A1 DE3027075 A1 DE 3027075A1 DE 19803027075 DE19803027075 DE 19803027075 DE 3027075 A DE3027075 A DE 3027075A DE 3027075 A1 DE3027075 A1 DE 3027075A1
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DE
Germany
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hydrogen
formula
general formula
benzisoselenazolones
bromine
Prior art date
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Application number
DE19803027075
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English (en)
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DE3027075C2 (de
Inventor
Leon Dipl.-Chem. Dr. Nandrin Christiaens
Andre Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Welter
Ferdinand Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Wirtz-Peitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
A Natterman und Cie GmbH
Original Assignee
A Natterman und Cie GmbH
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Publication date
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Priority to EP81105202A priority patent/EP0044453B1/de
Priority to AT81105202T priority patent/ATE7029T1/de
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Priority to CA000381895A priority patent/CA1168243A/en
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Description

52 354-BR
Anmelder: A. Nattermann & Cie. GmbH Nattermannallee 1
5000 Köln 30
Titel: Benzisoselenazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzisoselenazolone, Verfahren und neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Wirkstoffe in Entzündungshemmern und Antirheumatika«.
Die erfindungsgemäßen Benzisoselenazolone entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R^ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,. Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl; C1 ^-Alkoxy, wie Methoxy; Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro
oder, zwei benachbarte Reste zusammen, d.h. R^ und R
130067/0098
4^
zusaramen, die Methylenloxy-Gruppe -0-CH2-O- bedeuten, R* und R^, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^^-Alkyl, C1 ^-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(Cj _^- alkyl)-amino oder R, und R^ zusammen Methylendioxy -0-CH2-O- oder R, Wasserstoff und dabei R^ -CN, -COOR5 oder -CH-COOR5 sind, worin Rc Wasserstoff, ein Alkaliion
wie ein Kalium- oder insbesondere ein Natriumion, oder Cj_^-Alkyl und Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, und η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; von dieser Definition ausgenommen sind dabei die bekannten Verbindungen 2-Phenyl-, 2-o-Tolyl- und 2-Benzyl-1,2~benzisoselenazol-3(2H)-on, d.h. diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η = O, R^, R2 und R, Wasserstoff und R^ Wasserstoff oder o-Methyl oder η = 1 und R^, R2, R-* und R, Wasserstoff sind.
Bevorzugt sind dabei Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I, worin η = 0 und entweder R^ und R2 oder R* und R, stets Wasserstoff sind und die anderen Substituenten (R* und R^ bzw. R2 und R^) Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl und/oder Nitro sind.
Eine andere bevorzugte Gruppe der Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R^, R2 und R, Wasserstoff sind und R1^ -CN, -COOR5 oder -CH-COOR5
@
sind und dabei R5 H, Na,-CH5 oder ^2H5 und Rg H, oder -C2Hc darstellen.
130Ö67/009Ö
- -5— ' f ·
Bevorzugte Reste am Stickstoffatom des Isoselenazolon-Ringes sind z.B.:
bei η = 0: 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Brom~4--hydroxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl und 3-Methoxyphenyl; bei η ^ O: 2-(4-Fluorphenyl)-ethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylethyl und 4-(4-Chlorphenyl)-butyl;
bei η = 0 und R, = H: 4-Hydroxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbony!phenyl, 4-Hydroxycarbonylmethylpheny1, 4-Ethoxycarbonylmethy!phenyl, 4-/T-(Hydroxycarbonyl)-ethyl7-phenyl, 4-/T-(Ethox'ycarbonyl)-ethyl7-phenyl und 4-Cyanophenyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte zur Herstellung der Benzisoselenazolone der Formel I. Sie entsprechen der allgemeinen Formel II
R3
.CONh-(CH2WQT) ii
SeCH,
in der R1 - R, und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.
Die erfindungsgemäßen Benzisoselenazolone der Formel I können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, wie z.B. zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten, zur Therapie von malignen Tumoren, zur Stimulierung des Immunsystems oder bei Selenmangelkrankheiten, wie sie bei W. KRAUSS und P. OEHME, Das Deut. Gesundheitswesen 1979, 34 (37), 1713 - 1718 und
130067/0098
1979, 34 (57), 17G3-1773, definiert werden.
Die Benzisor>alena?.o'Jono öoi'· Formell I zeichnen sich ^\cöoeh besonders durch antiartoriosklerotische und eritjcünc'5urj/;,';-.1';oi:Tiv1ic--naf EnrcriRohaftt:!! aus1. Sie eignen sich "besonders zur Therapie von rhounatiochen Krankheitens vrie z.B. Arthrosen oder chronischer Polyarthritis, \\?obei die neuen Verbindungen sich durch eine sehr gute Verträglichkeit auszeichnen, da sie untoxisch sind und, im Gegensatz zu bekannten entaUnöungshcißraenden Therapeutik*i, keinerlei Ulcusbildung oder gastrointestinale Irritationen zeigenc
Überraschenderweise zeigen die Girfindungsgernäßen VcrbiU" düngen der Formel I bei sehr guter cntzündung&hoKnondei" Wirkung eine v/es entlieh größere therapeutische Breite als die bisher· bekannten. Verbindungen auf diesem Gebiet. Außerdem zeigen sie keine Nebenwirkungen, wie z.B. Sodbrennen, Bildung von ülceraj Darmblutungen usv/., sov/ie sehr geringe Toxiaität; LD 2.500 - 5000 mg je kg (p.o. Haue bzv.r, Ratte). Dies i«t ukso überraschender, da Selenverbindungen allgemein als sehr toxische Verbindungen angesehen werden.
Die neuen Benzisosolenazolone der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise nach dem Verfahren gemäß Anspruch 5 erhalten werden.
Die Verfahrensvariante a) entspricht den bei R0 LESSER, und R. WEISS, Ber. 57 (1924), S. 1077-1082 und R. WEBER und M. RENSON, Bull.Soc.Chim.France 1976 (7/8) Seite 1124-26 angegebenen Verfahrensbedingungen. Als Ausgangssubstanzen der Formel III kommen z.B. die folgenden Verbindungen in Betracht:
130067/0098
BAD ORIGINAL
2~Hethyl.f.-.elonobon::.öe.oäure
2"Me thy 1 η e 1 e η ο ~ 4 -- l/ic thy 11 j e η ν. ο c ζ f.ν.r ο 2~Methylsolenc™4---fluorben^oefiäurc
2-Methylseleno-5~chlorben£oesäurc;
2-Me thyl eel eno - 4 ·» ti· i fluo rrn e th yll) cn ζ ο ο G äure 2-Methylseleno-5-raethoxybonzoeyäui"G
2-Metb.ylr>C'leno-4,5~dichlorbor)zoenelure
2-Methylseleno-3}4~dicl"i.lorbenzoesäuro
Die VerfahrensVariante b) des erfinduiogsgeffiäßen Verfahrens entspricht den bei R WEBKl und M. RENGON, Bull, Soc. CMm0 France 1976 (7/8) S. 1124 bis 1126 be« schriebeneii Verfallronsbedingungen«
Die neuen Zwischenprodukte der Formel Il gemäß Anspruch 4 können dadurch erhalten werden, daß eine 2-Methylseleno-benzoecäure der allgemeinen Formel III mit einem Dichlormethylalkylether, insbesondere einem Dichlormethyl-niederalkyl-ether und ganz besonders bevorzugt mit Dichlormethylmethylether umgesetzt wird und man das erhaltene 2-Methylseleno-benzoesäure-chlorid der allgemeinen Formel VII
VII
130067/0098
BAD ORIGINAL
Yiorin R.. und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Aiain dor allgemeinen Formel V* gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurefangers f umsetzt«.
Die er-firiduncsgeiBäße-;! Benzisoßelenasolone dc:o allgGfflt-inon Foriüol I kör.non weiterhin nach dew Verfahren gemäß Anspruch 5 c) hergestellt werden, wobei als anorganicehes Säui'echlorid. zrBe und innbeüondere Phosphorpontachlorid verv/endet v/ird.
130087/0098
■ - BAD ORIGINAL
■Μ
Die erfindungr. gem äßen Benüisoscilcnazolone der allgem Foj-j.-icl I könne.» in üblicher V/elf.se zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate j die als wirksame Komponente Bcm;i^o:;elonazolo'ie clor For·?!el 1 enthalten s kann tierwirkstoff alη solcher oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und/oder Träger·- stofion eingesetzt werden und auf übliche Weise formuliert v/erden. Im human- oder veterinärmedizinischen Bereich, kann der Wirkstoff in jeder beliebigen Form, z.B. systercisch angewendet v/erden, unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw, Aufrechtarhaltung von ausreichenden Blut- oder Gelobespiegeln an Wirkstoff gewährleistet ist. Dies kann in oraJor oder rektale;!· oder parentcralcr Gabe in geeigneten Dosen erzielt worden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffen in. Foriu von. Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt -sind, wie z.B., Tablatten» Drageesr Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lös'ungen, Emulsionen, Suspensionen, Sole oder Gele. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 10 bis 1 000 IEg pro Tags. vorzugsweise zwischen 50 bis 300 rcg9 und kann ein oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Geeignete Trägerstoffe, die zur Herstellung oral verabreichbarer Mittel dienen, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat™ oder Pulverform, gehören beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Zucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglycol, Carboxymethylcellulose, Schellack und dergleichen. Die Tabletten können auf übliche Weise überzogen werden. Flüssige
13ÖÖ67/0098
BAD ORIGINAL
Formulierungen £ur oralen Verabreichung können in Perm wäßriger oder öliger Suppen a ion on odor Tönungen, in Form eines Sirupsv eines Elixiere und dergleichen vorliegen. Diese vrerden auf übliche Weise hergestellt, Bei den inji^ierbai-en Formulierungen kann et> eich um wäßrige oder ölige Suspensionen oder Lösungenf um pxilvrige Zusammensetzungen mit einem Füllstoff und um gefriergetrocknete Präparationen, die vor ihrer Anwendung aufgelöst werden, und dergleichen handeln. Diese Formulierungen werden auf übliche Woj.se hergestellt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch in Form \το\ι Suppositorien zur rektalen Verabreichung vorliegen, welche; pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten können, die als solche bekannt sind, beispielsweise Polyethylenglycol, Lanolin,, Kakaobutter, Witepsol , etc. Externe Präparationen v/erden Vorzugsweise in Form von Salben oder Cremes hergestellt, die auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Bestandteile hergestellt v/erden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie hierauf zu beschränken <s
Beispiel 1:
2- (4-Mothy !phenyl) -1,2-benzisoselenazo3.-3(2R)~on
Unter Eiskühlung (T<100C) gibt man tropfenweise unter Rühren in eine Stickstoff-Atmosphäre 5,54 g p-Toluidin,
13Ö067/0098
BAD ORIGINAL
■-9-
-/13
ge]oat in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, zu einer Lösung von 4 g o-ChlorüClenobc-nzooGäurechlorid. in 80 ml Tetra™ chlorkohlenstoff„ Die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt. Der gebildete Niederschlag v:ird abfiltrierty mit wonig Tetrachlorkohlenstoff, 0,5 N-Caly.säv.ro uiiü. Wasser gewaschen, getrocknet sowie aus CClZf unil;:ristallisiert.
Ausbeuter 4,0 g (90 % d, Th.). Schmelzpunkt: 173-1740C.
o-Chloroselenobenaoecäureohlorid. vnarde erhalten durch Umsetzung von o-Methylwelenoben^oesäure mit Thionj^l-Chlorid nach dem Verfahren besclirieben von A, Ruv/et und M. Rensony Bull. Soc. Chim. BeIg. 1966, 2S» 157-166.
Analog zu Beispiel 1 werden folgende Vorbindungen hergestellt:
Bei»
spiel
Summenformel
C13H8FNOSe
Ausbeute F., C in% d.Th.
69
179-80
72
18S-6
130067/0098
BAD ORIGINAL
wm —"I VJ 1^
Bei- A
spiel
Summenformel Ausbeute F.,C ί.η.% ά.Th.
*ι3
C17H11NO0Se 65 181-4
1 4 1 I I
NO. 66
286
■©■
COOC0H1. CirH,rN0-Se 71
199-201
CIL 60
176
O;
C1JI0FNOSe 75 165-7
I ο ο
C17H15NO3Se 72
167-9
C14H9NO3Se 63 204-6
OCH. 63
162-4
58
230-2
130067/0098 RAD ORIGINAL
2-(4-D.iwethylaminophonyl)··'! >
(2H)-on
Unter Eiskühlung (T<1O°C) wird tropfenweise eine Lösung von 2,8 g 4--Dimethylaminoanilin und 3*2 g Triethylamin in 60 ml CCl^ unter Rühren in einer Stickstoff-Atmosphärezu einer Lösung von 3f82 g o-Chlorselonobonzoesäure-chlorid .in 30 ml CC1^L gegeben» Die Mischung v.rird bei Raumtemperatur eine v/eitere Stunde gerührt» Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und mit V/asser verrührt. Das unlösliche Rohprodukt wird aus Toluol-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 2,8 g (59 % d.Th.). Schmelzpunkt: 220-2220C,
2~(4~Hydroxyphenyl)-1f2-benzisoöelena2ol-3(2H)-on
-OH
Unter Eiskühlung (T<1O°C) und Rühren gibt man in einer Stickstoff-Atmosphäre 4,58 g 4-Aminophenol, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) und 2 ml Pyridin, zu einer Lösung von 3,3 g o-Chlorselenobenzoesäurechlorid in 30 ml THF. Die Mischung wird bei Räumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in eine Eis/verdünnte HCl Mischung gegossen. Der gebildete Niederschlag
130067/0098
BAD ORIGINAL
wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g (61 % d.Th.). Schmelzpunkt: 253-254°C.
2-(3-Hydroxyphenyl)-1,2~benzisoselenazol"3(2H)-on
Analog Beispiel 14 wird aus 5,1 g o-Chlorselenobenzoesäur-echlorid und 6f8 g 3-Kydror.ys.nilinf 2~(3-Hydroxyphenyl)-1,2--bensisosclenazol--3(2H)-on horgestellt, Ausbeute: 2,5 g (43 % d.Th.). Schmelzpunkt: 195-1970C.
2~ (2 -Hydroxyphenyl) -1,2--benzisosclenazol~3 (2H) -on
Analog Beispiel 14 v;ird aus 2 g o-Chlorselenobenzoesäurechlorid und 2,7 g 2-Hydroxyanilin, 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,2~benzisoselenazol-3(2H)-on hergestellt. Ausbeute: 0,91 g (40 % d.Th.). Schmelzpunkt: 194-1960C
Beispiel 17:
6-Fluor-2~phenyl-1,2-benzoeselenazol-3(2H)-on
(pi
F A
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 4,16 g Phosphor-
130067/0098
BAD ORIGINAL
pentachlorid in 100 ml Toluol werden 3»09 g 4-Fluor-2~methylselenobenzoeyäuroanilic3 getropft« Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit absolutem Ethanol bei O0C verrührt. Erhalten wird 3-Chlor-6-fluor~ 2-phenyl-1,2-b&nzisoselenazoliur;;~chlorid f welches ab·■ filtriert wird und in 20 ml Wasser und 60 ml Alkohol suspendiert und bei 7O0C biß zur Lösung erwärmt und dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht, anschließend eingeengt, der Niederschlag abgesaugt und aus Benzol-Toluol umkristallisiert,
Ausbeute: 1,67 g (57 % d.Th.)„ Schmelzpunkt: 22O0C.
Analog Beispiel 17 werden aus den entsprechenden 2™ MethylselenobenzoesLlureanilide fο 3gende Verbindungen dargestellt:
Bei- R Summen- Ausbeute F., °( spiel formel in % d.Th.
18 6-CH3 C14H11NOSe 53 242
19 6-Cl C13H3ClNOSe 20 280-2
20 6-OCH3 C14H11NO2Se 40 189
21 5-NO2 C13H8ClNOSe 42 273
22 5-Cl C13H8ClNOSe 10 247
23 7-OCH3 C14H11NO2Se 12 145
24 -6,7-0-CH2-O- C14H9NO3Se 10 192
130067/0098
BAD ORIGINAL
Beisp 3. f>I_25i
6-Hydrüxy-2-phenyl-1,2~b&nzisoselenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 17 wird aus 5 »95 g 4-Ben2yloxy~2-methyl~ selenobenzoesäureanilid und 6,2 g Phosphorpcntachlorid 6~Ben2yloxy~2-pbenyl~1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on hergestellt.
Ausbeute: 2,45 g (43 % d.Th.). Schmelzpunkt: 198°C. Aus dieser Verbindung vjlrd analog der Vorschrift in J.P. Greenstein und M. ¥.i.nitzr Chcsiötry of the Amino Acids (1961) S. 2736 der Benzyl-Rest mit H2 in Gegenwart von Palladium abgespalten. Sodann erfolgt Umkristallisation aus Ethanol«,
Ausbeutet 16 g (62 % d.Th.). Schmelzpunkt: 235°C.
5-Hydroxy-2-phenyl-1 r2-benzisoselenazol~3 (2IT) -on
Analog Beispiel 17 v^erden 4,1 g 5-Benzyloxy-2-methylselenobenzoesäureanilid und 4,3 g Pho sphorpentaclilorid zu 5-Benz3'\Loxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on umgesetzt.
Ausbeute: 1,49 g (38 % d.Th.). Schmelzpunkt: 1430C.
130067/0098
BAD ORIGINAL
Aus dieser Verbindung wird analog Beispiel 25 der Benzyl-Rest abgespalten. Umkristallisation erfolgt aus Ethanol ο Ausbeute: 0,49 g (7+3 % d.Th.). Schmolzpunkt: 1920C.
2~(4~Ti\ifluorra&thylphenyl)»1,2~benzisofjelenazol-3(2Il)-on
OT XO)-^3
Eine Lösung von 0,44 g Broa in 10 ml Dichlormetbylen vi bei O0C in einer Stickstoff-Atmosphäre zu 1 g N-(4--Tri" fluorphen3'l)"2-meth.ylselenobcn2;oesäuree-uiid5 gelöst in 40 ml Dichlormethylen, zugetropft} die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum bei 300C eingeengt. Der Rückstand wird wit 50 ml Eisessig versetzt, die Mischung 3 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend mit Eisvmsser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Ethanol-Toluol umkristallisiert. AuGbeuto: 0,8 g (04 % d.ThJ, SchmolEpunkt: 246-2480C.
6-Methoxy-2--phonyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)~on
Eine Lösung von 0,88 g Brom in 10 ml CH2Cl2 wird bei O0C in einer Stickstoff-Atmosphäre zu 1,76 g N-Phenyl-4— methoxy^-metlry-lselenobenzoesäure-amid, gelöst in 40 ml
130067/0098
BAD ORIGINAL
pCl2 1 zugeti*op£t und die Mischung 350 Minuten gerührt. Der ausgefallene Nieciercclilag wird abgesaugt imd mit 20 ml I?yridin versetzt, das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erwärmt und mit Eisvasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird aus Ethanol-Benzöl umkristallisiert«,
Ausbeute: 1,2 g (72 % d.Th.). Schmelzpunkts 189°C
Beispiel 28:
2-(A-Phenylbutyl)-1,2-benzisoselen&zol-3(2H)-on
Analog Beispiel 26 wird aus 2 g N-(Phenylbutyl)-2-methylselenobenzoesäureamid und 0,92 g Brom 2-Phenylbutyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on hergestellt. Ausbeute: 1,26 g (66 % d.Th.). Schmelzpunkt? 97-99°C.
Beispiel 29:
5~Nitro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol~3(2H)-on
Analog Beispiel 27 wird aus 1,2 g N-Phenyl-5-nitro-2-methylselenobenzoesäureamid und 0,57 g Brom 5-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on hergestellt. Ausbeute: 0,81 g (71 % d.Th.). Schmelzpunkt: 273°C.
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Beispiel 3Or
2- (3-Brorn--4· hydroxyphenyl) --benziso selenazol-3 (2H) -on
Eine Lösung von 0,53 g Brom in 5 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur in einer Stickstoff»Atmosphäre zu 1 g N_ (^.-Hydroxyphenyl )~2-methylselenobenzoesäureamld 9 gelöst in 40 ml Essigsäure, zugetropft. Die Mischung v/ird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend mit Eiswasaer versetzt. Der ausgefallene Niederschlag vfird abfiltriert und aus Ethanol-Benzol uinkristallisiert.
Ausbeute: 0,58 g (48 % d.Th.). Schmelzpunkt: 232-2340C.
Beispiel 31:
N- (4-Trif luormethylphenyl) "2--methylselenobenzoesäureamid
11,725 g 2-Methylseleiiübenzoesäure und 0,1 g wasserfreies Zinkchlorid werden in 50 ml Dichlorethylen suspendiert und 9,2 g fl(,öC-Dichlormethylether zugetropft. Nach 1 Stunde wird die klare Lösung des Gemisches eingeengt, der ölige Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und eingeengt. Das erhaltene 2-Methy1-selenobenzoesäurechlorid wird in 50 ml Tetrahydrofuran
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Il
gelöst und unter Eiskühlung v/ird eine Lösung von 8»86 g 4~Trifluorrnethylanilin in 70 ml Tetrahydrofuran und 6 g Triethylamin zugetropft«. Die Miochung wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Eis verdünnte Salzsäure versetzt. Der Niederschlag v.'lrd abfiltrißrt, getrocknet und aus Toluol~Hc>:an umkristalliGierte Ausbeute; 9,06 g (82 % d.Th.). Schmelzpunkt; 174-176°C.
Analog Beispiel 31 werden aus den entsprechenden aromatischen Säuren und Aminen folgende Methylselenobenzoesäureamide hergestellt %
Bei- R ■ A - Summen- F.,C spiel formel
.?<£ —ri — ν olio) /,·-<( ) > \JA oilo^ «Ob© oi-Dii cm· \ VV / Io ώΙ
33 -H -/o)-0H C14H15NO2Se 202-204
34 -H ~\O) C14H13NO2Se N 155-157
35 5-Cl "(O) C14H12ClNOSe 167-170
36 4-Cl "\O/ C14H12ClNOSe 175
37 4-F "(O) C14H12FNOSe 173-174
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Bei« R spiel
39 4-CF, 40 5-NO2
42 4-CH
Summenformel
41 6--OCH3 "(θ/ C15H15NO2Se
43 3--OCH3 -\O) C15H15NO2Se
F.,0C
154-155
C15H12F3NOSe 175-178
205
138-140
175
129
44 3»4"0-CH2-O- "(Ο/ C15H13NO3Se 150-153
Beispiel 45: Tabletten
2-(4-Chlorphenyl)-1t2~benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg
Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 rag
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt, gepreßt. Die Preßlinge können gegebenenfalls
mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
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Tabletten
2-(4-FluoriphenyI)"1 >2~benai5onclenazol»-3(2H)--on 30 mg
Lactose 150 rcg
kristalline Ccllulono 50 mg
Calciumcarboxymethylcollulose 7 mg
Magnosiuinstearat 3 mg
Die aufgeführten Stoffe v/erden, nach üblichen Verfahren
gemischtj gepreßt* Die Preßlinge können gegebenenfalls
mit einem üblichen Filmüberzi-g versehen vjerden.
Tabletten
2~(4.4Iydrox.yphenyl)-'l j2~benzioosolcnazol-3(2H)-on 30 mg Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarbox.ymeth3rlcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die aufgeführten Stoffe wer-den, nach üblichen Verfahren
gemischtρ gepreßt. Die Preßlinge können gegebenenfalls
mit einem üblichen Filinüberzug versehen werden.
Beispiel 48;
Tabletten
2-(4-Trifluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)~on 50 mg mikrokristalline Cellulose 150 mg
Cutina HR 15 mg
Hydroxypropox3nnethylcellulosephthalat 20 mg
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Beispiel 49:
Tabletten
2-(4-Cyariophenyl)-1 >2~benzisoselenazol~3(2H)~on 50 rag
mikrokristalline Cellulose· 150 mg
Cutina HR 15 rag
Hydx-oxypropylmethylcellulosephthalat 20 mg
Beispiel 50:
Kapseln
2-(4-Phenylbutyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg
Lactose 102 mg
kristalline Cellulose 56 mg
kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt f granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 51: Kapseln
5-Fluor-2-phenyl~1 f2--benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg
Lactose 102 mg
kristalline Cellulose 56 mg
kolloidales Siliciumdioxid N 2 mg
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 52: Kapseln
5-Chlor-2-phenyl~1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg Talkum 5 mg
Aerosil 10 mg
werden gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln
abgefüllt.
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Claims (6)

354-BR Anmelder: A. Nattermann & Cie. GmbH Nattermannallee 1 5000 Köln 30 Titel: Benzisoselenazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Patentansprüche
1. Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I
R/.
worin R. und R2, die gleich, oder· verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cj_j^-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl,
Nitro, oder R1 und Rp zusammen
Methylendioxy-0-CH2~0-sind, R-, und R^, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1_#-Alkyl, C1_λ-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1^-alkyl)-amino oder R5 und R^ zusammen Methylendioxy-O-C^-O- oder R-, Wasserstoff und dabei R/ -CN, -CDOR1- oder -CH-COOR5
6 sind, worin R1- Wasserstoff, ein Alkaliion oder C1 a Alkyl und Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen,
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und η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, ausgenommen die Verbindungen, in denen η = O, R1, Rp und R-z Wasserstoff und R. Wasserstoff oder o-Methyl oder η = 1 und R^, R2, R, und R^ Wasserstoff sind.
2. Benzisoselenazolone gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I η Null und entweder R^ und Rp oder R1 und R^ Wasserstoff sind und die anderen Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl und/oder Nitro sind.
3. Benzisoselenazolone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R,,, Rp und R^ Wasserstoff darstellen und R^ -CN, -COOR5 oder -CH-COOR5 ist und dabei R5
«6
H, Na, 'CH5 oder-C2H5 und Rg H, -CH5 oder-C2H5 darstellen.
4. 2-Methylseleno-benzamide der allgemeinen Formel II
worin R^, R2, R-*, Ra und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I der Ansprüche 1 bis 3 haben.
5. Verfahren zur Herstellung der Benzisoselenazolone gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine 2-Methylseleno-benzoesäure der allgemeinen Formel III
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III
worin R1 und Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I habenj
mit einem anorganischen Säurechlorid umsetzt, das erhaltene Benzotrichlorid der allgemeinen Formel IV
IV
worin R^ und. Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R4
worin R,, R1^ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
unter Ringschlußbedingungen zu den Benzisoselenazolonen der allgemeinen Formel I umsetzt, oder
b) ein 2-Methylseleno-benzamid der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 4 in Gegenwart von anorganischen Säurechloriden unter Ringschluß zu einer 3-Chlor-1,2-benzisoselenazolium-Verbindung der allgemeinen Formel VI
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R-.
VI
worin R.,, Rp» R^r R^ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
umsetzt und diese Verbindung durch ans chi ie.ß ende Hydroljrse in das entsprechende Benzisoselenazolon der Formel I überführt,
oder
c) daß man ein 2-Methylseleno-benzamid der allgemeinen Formel II mit Brom umsetzt und sodann, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure oder Base, erwärmt
und das erhaltene Benzisoselenazolon der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend ein Benzisoselenazolon gemäß Ansprüchen 1 bis 3 und übliche pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien.
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