DE69309435T2

DE69309435T2 - Restenosehemmer nach perkutaner koronarer arterioplastie

Info

Publication number: DE69309435T2
Application number: DE69309435T
Authority: DE
Inventors: Atsushi Osaka-Shi Osaka 550 Hirayama; Kazuhisa Takarazuka-Shi Hyogo 665 Kodama; Hiroyuki Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd Edogawa-Ku Tokyo 134 Masayasu
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-01-17
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 1997-07-10
Anticipated expiration: 2013-01-15
Also published as: WO1993013762A1; CA2126465A1; JPH05255084A; US5480888A; ES2100520T3; ATE150964T1; EP0622076B1; CA2126465C; DK0622076T3; EP0622076A1; KR100214453B1; DE69309435D1; GR3023308T3; EP0622076A4

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel zur Inhibierung der Restenose nach perkutaner Koronarangiographie (im folgenden als PTCA bezeichnet).

Stand der Technik

PTCA ist ein relativ neuer Weg zur Behandlung ischämischer Herzkrankheiten, die eine mechanische Dilatation des Stenosebereichs der Koronararterie durch Ballons erfordert. Es ist jedoch bekannt, daß der mechanisch dilatierte Teil der Koronararterien Restenose mehrere Monate nach der Operation mit einer Frequenz von etwa 40% restenotisiert. Somit ist PTCA nicht eine radikale Therapie für stenotisierende Läsionen der Koronararterien. Zur Inhibierung der Restenose wurden in der Vergangenheit Thrombozytenaggregationskammer, Antikoagulationsmittel usw. untersucht, aber Arzneimittel, die zufriedenstellende klinische Ergebnisse ergeben, wurden nicht gefünden
Es besteht daher ein Bedarf für pharmazeutische Mittel, die eine ausgezeichnete Inhibierwirkung gegenüber Restenose nach PTCA zeigen.
Es ist bekannt, daß Verbindungen der folgenden Formel (1) oder (1') nützliche Antioxidantien mit Glutathionperoxidase-artiger Aktivität und/oder Lipoxigenase-Inhibitoraktivität sind (vergleiche beispielsweise offengelegte japanische Patentanmeldungen Nrn. 59-42373, 57-67568, 59-39894, 60-226868 und 61-50963, Biochemical Pharmacology, Bd. 33, Nr. 20, 3235 bis 3239 und 3241 bis 3245 (1984)). Jedoch ist über die Zusammenwirkung zwischen diesen Aktivitäten und der Wirkung der Inhibierung der Post-PTCA-Restenose nichts bekannt.
In der JP-A-01 294 622 mit dem Titel "A Drug for Inhibiting Adherence and Aggregation of Leukocyte" wird ein Arzneimittel zur Behandlung inflammatorischer Mikrokreislaufstörungen beschrieben. Die Grundidee dieser Druckschrift beruht auf der Erkenntnis, daß die Verbindung 2-Phenyl-1,2-benzylisoselenazol-3(2H)-on die Fähigkeit besitzt, die Exsudation inflammatorisch beeinflußter Zellen zu verhindern und somit als anti-thrombogener Aktivator dient.
In der JP-A-01 131 114 mit dem Titel "A Drug for Treatment of Heart Disease" wird beschrieben, daß die Verbindung 2-Phenyl-1,2-benzylisoselenazol-3(2H)-on ein ausgezeichnetes pharmazeutisches Verhalten bei der Unterdrückung der Initialläsion, die nach Paroxysmus von Koronarischämie auftritt, zeigt und daß insbesondere diese Verbindung zum Schutz des Gewebesystems nützlich ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben sorgfältige Untersuchungen durchgeführt und als Ergebnis gefünden, daß die Verbindungen der folgenden Formeln (1) oder (1') eine ausgezeichnete Wirkung bei der Inhibierung der Restenose nach PTCA zeigen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (1), (1') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
worin R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylgruppe bedeuten und R¹ und R² zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten können; R³ eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 7gliedrige Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bedeutet; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen -S-Glutathionrest, einen -S-α-Aminosaurerest oder eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppierung enthalten kann, bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, und R&sup4; und R&sup5; unter Bildung einer Einfachbindung gebunden sein können; Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet; und das Selenatom oxidiert sein kann, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der Restenose nach perkutaner Koronarangiographie.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren für die Restenose zeigen eine ausgezeichnete Wirkung für die Inhibierung der Restenose nach PTCA mit niedriger Toxizität.

Die beste Art zur Durchführung der Erfindung

Die Verbindungen, die als aktive Bestandteile der Inhibitoren für die Restenose nach der PTCA erfindungsgemäß verwendet werden, werden durch die obigen Formeln (1) oder (1') (im folgenden als Verbindung (1) oder (1') bezeichnet) dargestellt. In den Formeln umfassen Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Mkylgruppen von R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl und Pentyl; Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen von R¹ umfassen Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Beispiele für die Arylgruppen von R³ umfassen Phenyl; Beispiele für die Cycloalkylgruppen von R³ umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; Beispiele für die Cycloalkenylgruppen von R³ umfassen 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl und 1-Cycloheptenyl; Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen umfassen 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, wie Pyridyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Furyl usw. Diese Gruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele für Substituenten umfassen eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe und eine Hydroxylgruppe. Die Zahl der Substituenten beträgt bevorzugt 1 bis 3. Unter den zuvor erwähnten verschiedenen R&sup4;-Gruppen ist der -S-Glutathionrest der Rest, der als Folge der Eliminierung eines Wasserstoffatoms aus der Thiolgruppierung von Glutathion gebildet wird; der S-α-Aminosäurerest ist ein Rest, der als Ergebnis der Eliminierung eines Wasserstoffatoms aus der Thiolgruppierung einer α-Aminosäure mit einer Thiolgruppe im Molekül gebildet wird, und Beispiele für die Aralkylgruppe umfassen Benzyl. Von diesen sind Verbindungen, bei denen R&sup4; und R&sup5; unter Bildung einer einfachen Bindung gebunden sind, bevorzugt, und insbesondere ist 2-Phenyl-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-on, welches durch die folgende Formel dargestellt wird, besonders bevorzugt:
Die im folgenden gezeigten Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie aktive Metaboliten der obigen Verbindungen sind, sind ebenfalls nützlich und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
worin -S-G eine -S-Glutathiongruppe bedeutet,
Bei der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Salze der oben beschriebenen Verbindungen ebenfalls verwendet werden.
Die Verbindungen (1) und (1') sind bekannte Verbindungen, und sie können beispielsweise nach Verfahren, wie sie in den oben genannten Literaturstellen beschrieben werden, hergestellt werden.
Die Verbindungen (1) und (1') und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen eine ausgezeichnete Inhibitorwirkung bei der Restenose nach PTCA, wie es in dem folgenden Testbeispiel erläutert wird. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen bei oraler oder intraperitonealer Verabreichung an Mäuse und Ratten eine extrem niedrige Toxizität besitzen, was aus den LD&sub5;&sub0;-Werten (mg/kg) der folgenden Tabelle hervorgeht. Hohe Dosismengen der Verbindungen zeigten keine nachteiligen Nebenwirkungen. Tabelle 1
Die erfindungsgemäßen Restenoseinhibitoren können nach irgendwelchen per se bekannten Verfahren durch Zugabe von Zusatzstoffen, wie Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Exzipientien usw., zu den oben erwähnten Verbindungen (1), (1') oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen hergestellt werden. Sie können zu oral oder parenteral verabreichbaren Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Suppositorien usw., verformt werden.
Die Dosis der Verbindungen (1), (1') oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze von (1) oder (1') variiert abhängig von dem Verabreichungsweg, dem Zustand der Patienten usw. Im allgemeinen kann sie von 100 bis 2000 mg/Tag und besonders bevorzugt von 200 bis 1000 mg/Tag für Erwachsene im Falle der oralen Verabreichung betragen.
Die Verbindungen (1), (1') oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze von (1) oder (1') werden Patienten verabreicht, die im Bedarf von PTCA sind, bedingt durch ischämische Herzkrankheiten, wie Angina pectoris. Im allgemeinen beginnt die Verabreichung der Verbindung ungefähr drei Tage vor der Operation von PTCA und wird im Verlauf von drei Monaten nach der Operation weitergeführt. Die Zeit, in der die Verbindungen nach der Operation verabreicht werden, kann entsprechend dem Zustand des Orts des behandelten Teils variiert werden.

Beispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Testbeispiel

29 Patienten, die an Angina pectoris litt, welche elektive PTCA erhielten (43 Stellen), erhielten oral 2-Phenyl-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-on (im folgenden als Verbindung A bezeichnet) nach einer Mahlzeit mit einer täglichen Dosis von 200 mg, zweimal am Tag je 100 mg, beginnend drei Tage vor der PTCA-Operation und im Verlauf von 3 Monaten nach der Operation (behandelte Gruppe). Eine Koronarangiographie erfolgte vor, unmittelbar nach und drei Monate nach PTCA. Der Stenosegrad wurde durch Video-Densitometrie gemessen (Reiber JHC et al., Circulation 1985; 71:280 bis 288), und die Inhibierung der Restenose wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnisse bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Als Vergleich wurde 50 Patienten, die an Angina pectoris litten und die elektive PTCA (84 Stellen) empfangen hatten, anstelle der Verbindung A ein Plazebo verabreicht, und die Koronarangiographie erfolgte vor, unmittelbar nach und drei Monate nach PTCA.
In sowohl der behandelten als auch in der Vergleichsgruppe wurden Calcium-Antagonisten, wie Nifedipin und Diltiazem, und antiarteriosklerotische Mittel, wie Elastase, gleichzeitig je nach Bedarf verabreicht. Als Folge gab es keinen signifikanten Unterschied gemäß dem χ²-Test zwischen den beiden Gruppen im Hinblick auf die Verwendung der gleichzeitig verabreichten Verbindungen und andere Patienteneigenschaften einschließlich des Alters, der Stelle der Läsion usw. Es ist dementsprechend klar, daß die Wirkung der Inhibierung der Restenose, die bei der Gruppe, die mit der Verbindung A behandelt worden war, auftritt, weder der einzigen Verwendung dieser codosierten Arzneimittel noch der damit einhergehenden Therapie unter Verwendung dieser Arzneimittel und der Verbindung A zuzuschreiben ist. Tabelle 2 Zeitabhängige Variation des Stenosegrads der Nach-PTCA-Gefäße
(* p < 0,05 vs Plazebo) χ²-Analyse
Aus den Ergebnissen der Tabelle 2 ist erkennbar, daß die Gruppe, der die Verbindung A verabreicht worden war, eine bemerkenswerte Inhibierung der Restenose an der Stelle der Operation zeigte, verglichen mit der Vergleichsgruppe. Zum Zeitpunkt von 6 Monaten nach der Operation betrug die Beginnrate der Restenose 38,2% in der Vergleichsgruppe, während sie 18,6% in der behandelten Gruppe, bezogen auf die Zahl der Patienten, betrug. Dementsprechend wurde klinisch bestätigt, daß die behandelte Gruppe eine höhere Restenose-Inhibierungswirkung nach PTCA als die Vergleichsgruppe sowohl bei der Bewertung, bezogen auf die Zahl der Läsionsstellen, als auch auf die Zahl der Patienten.

Beispiel 1

Tabletten:

Tabletten mit der jeweiligen folgenden Zusammensetzung wurden nach einem per se bekannten Verfahren hergestellt:
Verbindung A 50 mg
Carboxymethylcellulose 25 mg
Stärke 5 mg
Kristalline Cellulose 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Insgesamt 122 mg

Industrielle Anwendung:

Die Verbindungen (1), (1') oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze von (1) und (1') zeigen eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung gegenüber Restenose nach PTCA und eine geringe Toxizität. Daher sind pharmazeutische Mittel, die diese als aktive Bestandteile enthalten, nützlich als Inhibitoren für die Restenose nach PTCA.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (1), (1') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:

worin R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylgruppe bedeuten und R¹ und R² zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten können; R³ eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 7gliedrige Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bedeutet; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen -S-Glutathionrest, einen -S-α-Aminosäurerest oder eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppierung enthalten kann, bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet; und R&sup4; und R&sup5; unter Bildung einer Einfachbindung gebunden sein können; Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet; und das Selenatom oxidiert sein kann,

zur Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der Restenose nach perkutaner Koronarangiographie.

2. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-on oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der Restenose nach perkutaner Koronarangiographie.