DE69104615T2 - Diphenylpiperazinderivat. - Google Patents
Diphenylpiperazinderivat.Info
- Publication number
- DE69104615T2 DE69104615T2 DE69104615T DE69104615T DE69104615T2 DE 69104615 T2 DE69104615 T2 DE 69104615T2 DE 69104615 T DE69104615 T DE 69104615T DE 69104615 T DE69104615 T DE 69104615T DE 69104615 T2 DE69104615 T2 DE 69104615T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- myocardial infarction
- necrosis
- diphenylmethylpiperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpiperazine Chemical class C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000008640 diphenylmethylpiperazines Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 5
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003065 cardioinhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000001778 cardiodepressive effect Effects 0.000 description 9
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- PNBNIKKSFYNIFB-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-4-(oxiran-2-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1CO1 PNBNIKKSFYNIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- OBDIDGKANKNXDV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CC1CO1 OBDIDGKANKNXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft neue Diphenylmethylpiperazin-Derivate, insbesondere neue Diphenylmethylpiperazin-Derivate, die eine Wirkung zum Inhibieren der Überkontraktion und Überextension des Myocards und zum Schützen gegen Myocardnekrose ohne begleitende cardiodepressiven Wirkung aufweisen.
- Diese Erfindung betrifft zusätzlich Arzneimittel, welche die oben erwähnten neuen Diphenylmethylpiperazin-Derivate als einen Wirkstoff enthalten, welche auf das Kreislaufsystem einwirken, insbesondere Arzneimittel, welche die neuen Diphenylmethylpiperazin-Derivate als einen Wirkstoff enthalten, welche eine Myocardnekrose inhibieren und welche eine Überkontraktion und eine Überextension des Myocards inhibieren und gegen Myocardnekrose schützen, ohne von einer cardiodepressiven Wirkung begleitet zu sein, und Arzneimittel, welche denselben enthalten, zum Behandeln und zur Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt.
- Die jüngste Zunahme im Durchschnittsalter der Bevölkerung ist von einer Zunahme von Kreislaufkrankheiten, wie z.B. Überdruck, Angina und Myocardinfarkt, begleitet gewesen. Insbesondere gibt es oft ein plötzliches Auftreten eines akuten Myocardinfarkts mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Bis heute ist die Ursache dieses akuten Myocardinfarkts einer Obstruktion durch einen Thrombus oder einen Coronarspasmus der Coronararterie, welche das Herz mit Nährstoffen versorgt, zugeschrieben worden. Kürzlich haben jedoch Kaneko et al. einen neuen Mechanismus für den akuten Myocardinfarkt vorgeschlagen, gemäß welchem das Myocard von Myocardinfarktpatienten zwei Nekroseformen aufweist, den Statischen Zellentod (SD) und den Kinetischen Zellentod (KD), wobei der KD die Hauptursache für den akuten Myocardinfarkt darstellt. (Journal of Tokyo Women's Medical College, 52, 1443, 1982). Zusätzlich haben Kaneko et al. die Verwendung eines Kaninchens zur Schaffung eines Modells eines vom KD verursachten akuten Myocardinfarkts und die Verwendung von Calciumantagonisten zur Inhibierung seiner Symptome berichtet (siehe japanische Patentanmeldung Nr. Sho 61-406651). Außerdem waren sie kürzlich erfolgreich, ein Modell eines akuten, vom KD verursachten akuten Myocardinfarkt in einem Langendorff in vitro- System unter Verwendung eines isolierten Rattenherzens zu schaffen, und unter Verwendung dieses Modells haben sie gefunden, daß einige Ca-antagonisten eine KD-inhibierende Wirkung ähnlich jener aufweisen, welche im in vivo-System gefunden wird. Einige dieser Ca-Antagonisten besitzen jedoch eine starke cardiodepressive Wirkung, und es wurde gedacht, daß es erwünscht ist, Verbindungen zu entwickeln, welche eine schwache cardiodepressive Wirkung und eine starke KD-inhibierende Wirkung besitzen.
- Es ist ein Ziel dieser Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche die oben erwähnte KD- inhibierende Wirkung ohne begleitende cardiodepressive Wirkung aufweisen, und Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welche die Verbindungen als einen Wirkstoff zur Inhibierung von Myocardnekrose und zur Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt enthalten.
- Zusätzlich ist es ein Ziel dieser Erfindung, nicht nur neue Diphenylmethylpiperazin-Derivate mit einer KD-inhibierenden Wirkung ohne jegliche begleitende cardiodepressive Wirkung, insbesondere neue Diphenylmethylpiperazin-Derivate mit spezifischen Substituentengruppen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, zur Verfügung zu stellen, sondern auch Arzneimittel zur Inhibierung einer Myocardnekrose und zur Behandlung und Vorbeugung eines akuten Myocardinfarkts zur Verfügung zu stellen, in welchen die obigen neuen Diphenylmethylpiperazin-Derivate, welche spezifische Substituentengruppen aufweisen, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon als wirksamer Inhaltstoff enthalten sind.
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind Diphenylmethylpiperazin-Derivate mit einer chemischen Struktur, dargestellt durch die folgende Formel [I]:
- worin R für
- steht, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Die Arzneimittel dieser Erfindung zur Inhibierung einer Myocardnekrose und zur Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt enthalten als einen Wirkstoff ein oder mehrere Diphenylmethylpiperazin-Derivate mit einer chemischen Struktur, für die die obige Formel [I] steht, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Die neuen Diphenylmethylpiperazin-Derivate dieser Erfindung besitzen eine starke Myocardnekrose-inhibierende Wirkung ohne begleitende cardiodepressive Wirkung, und können als ein ausgezeichneter Inhibitor von Myocardnekrose und als ein ausgezeichnetes Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt verwendet werden. Diese Erfindung stellt in der Folge einen ausgezeichneten Inhibitor von Myocardnekrose und ein ausgezeichnetes Arzneimittel für die Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt zur Verfügung.
- Die Fähigkeit, eine starke Myocardnekrose-inhibierende Wirkung ohne begleitende cardiodepressive Wirkung zu erzeugen, ist eine neue Eigenschaft, die in den neuen Diphenylmethylpiperazin-Derivaten dieser Erfindung entdeckt wurden.
- Wie in der Formel [I]
- worin R für
- steht, gesehen werden kann, besitzt die Verbindung dieser Erfindung basische Stickstoffatome, und es ist daher möglich, ein Säureadditionssalz an dieser Stelle zu bilden. Die Säure, die verwendet wird, um ein Säureadditionssalz zu bilden, sollte von pharmazeutisch verträglichen Säuren gewählt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze der in der Formel [I] gezeigten Verbindung fallen folglich in den Umfang der Verbindungen in dieser Erfindung. Salze können zum Beispiel sein: Salze anorganischer Säuren, wie z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder dergleichen, und Salze organischer Säuren, wie z.B. Citrat, Maleat, Fumarat, Adipat, Benzoat, Succinat, Acetat, Tartrat, Malat oder dergleichen.
- Die Diphenylmethylpiperazin-Derivate der Formel [I] dieser Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können nach mehreren Wegen hergestellt werden; zum Beispiel durch Befolgen des Reaktionsschemas von Weg (A) oder (B), mit der Maßgabe, daß R in der Reaktionsformel so ist, wie in der Formel [I] dieser Erfindung definiert.
- Weg (A): Das Herstellungsverfahren ist wie folgt
- Im obigen Weg (A) ist die Aminverbindung der Formel (b) wie folgt.
- Im Herstellungsverfahren gemäß Weg (A) wird 1-(Diphenylmethyl)-4-[1-(2,3-epoxy)propyl]piperazin als Rohepoxidverbindung (Formel (a)) verwendet, und Tetrahydroisochinolin oder 1-(4-Chlorphenyl-4-hydroxy)piperidin wird als Rohaminverbindung (Formel (b)) verwendet.
- Im Herstellungsverfahren gemäß Weg (A) wird die Epoxidverbindung, 1-(Diphenylmethyl)-4-[1-(2,3- epoxy)propyl]piperazin (Formel (a)), mit der Aminverbindung, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder [4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy]piperidin, in o-Dichlorbenzol unter Rückfluß für 1 bis 4 Stunden erhitzt, um die Verbindung der Formel [I] zu ergeben.
- Im Herstellungsverfahren gemäß Weg (A) ist, falls 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin als die Aminverbindung der Formel (b) verwendet wird, die auf diese Weise erhaltene Verbindung mit der Formel [I] 1-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl]-3-[1-(4-diphenylmethyl)piperazinyl]-2-propanol.
- Im Herstellungsverfahren gemäß Weg (A) ist ferner, falls 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin als die Aminverbindung der Formel (b) verwendet wird, die auf diese Weise erhaltene Verbindung mit der Formel [I] 1- [1-(4-Diphenylmethyl)piperazinyl]-3-[1-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy]piperidinyl]-2-propanol.
- In beiden obigen Fällen können die Verbindungen der Formel [I], welche mit dem Herstellungsverfahren gemäß Weg (A) eralten werden, mit üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
- Im Herstellungsverfahen gemäß Weg (A) kann das Ausgangsmaterial der Formel (a) mit herkömmlichen Verfahren, die sich auf die Herstellung von Epoxidverbindungen beziehen, hergestellt werden.
- Typische Wege zum Herstellen des Stoffes der Formel (a) werden im Detail in den folgenden experimentellen Beispielen beschrieben. Die Grundreaktion ist wie folgt.
- Im obigen Reaktionsschema wird 1-(Diphenylmethyl)piperazin (Formel (c)) mit einem Reaktanten, Epibromhydrin (Formel (c')), in Gegenwart von Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der Formel (a) umgesetzt.
- Weg (B): Das Herstellungsverfahren ist wie folgt.
- Im Herstellungsverfahren gemäß Weg (B) wird eine Epoxidverbindung der Formel (d) mit Diphenylmethylpiperazin der Formel (c) in o-Dichlorbenzol unter Rückfluß für 1 bis 4 h erhitzt, um die Verbindung der Formel [I] zu ergeben. Das Reaktionsprodukt kann mit üblichen Verfahren, wie oben erwähnt, isoliert und gereinigt werden.
- Im Herstellungsverfahren gemäß Weg (B) ist die Epoxidverbindung, falls R in der Epoxidverbindung die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinylgruppe ist, 2-[1-(2,3-Epoxy)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, und das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt ist 1-[2-(1,2,3,4-tetrahydro)isochinolinyl]-3-[1-(4-diphenylmethyl)piperazinyl]-2-propanol. Auch im Herstellungsverfahren gemäß Weg (B) ist die Epoxidverbindung, falls R in der Epoxidverbindung die 1-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy]piperidinylgruppe ist, 1-[1-(2,3-Epoxy)propyl]-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, und das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt ist 1-[1-(4-Diphenylmethyl)piperazinyl-3-[1-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy]piperidinyl]propanol.
- Der Ausgangsstoff von Formel (d) kann auf die gleiche Weise wie jener der Formel (a) im Weg (A) synthetisiert werden.
- Die auf diese Weise erhaltenen Diphenylmethylpiperazin-Derivate können mit üblichen Verfahren in die Form der oben erwähnten verschiedenen Salze umgewandelt werden.
- Die Diphenylmethylpiperazin-Derivate der Formel [I] dieser Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze besitzen eine KD-inhibierende Wirkung und können als ein Arzneimittel zum Heilen einer Kreislaufkrankheit brauchbar sein. Genauer gesagt sind die Derivate als Arzneimittel für eine Anti-Myocardnekrose, als Arzneimittel zur Inhibierung und Vorbeugung einer Myocardnekrose und als Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt brauchbar.
- Der Inhibitor für die Myocardnekrose und das Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt dieser Erfindung enthalten als einen Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen der Formel [I] und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
- Im Fall, daß die Verbindungen dieser Erfindung als Arzneimittel zur Inhibierung oder Vorbeugung von Myocardnekrose oder als Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt verwendet werden, schwankt ihre Dosierung in Abhängigkeit vom Grad der Erkrankung, dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsverfahren oder dergleichen, und ist nicht besonders beschränkt. In der Regel können die Verbindungen oral oder parenteral (z.B. intravenös) etwa einmal pro Tag in einer Menge von etwa 10 mg bis 1000 mg/Tag einem Erwachsenen (durchschnittliches Gewicht von 60 kg) verabreicht werden. Die Verabreichungsform kann zum Beispiel sein: Pulver, Zäpfchen, Granulat, Tablette, Kapsel, Injektion oder dergleichen. Zusätzlich kann die Präparation unter Verwendung eines herkömmlichen Trägers oder Verdünnungsmittels gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
- Diese Erfindung wird konkret mit den folgenden experimentellen Beispielen beschrieben, ist aber in keiner Weise durch diese experimentellen Beispiele beschränkt, sofern nicht ihr Kern überschritten wird.
- Die Herstellungsbeispiele der Verbindungen dieser Erfindung und ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften sind wie folgt. Ferner wird eine NMR-Messung unter Verwendung von Tetramethylsilan als einen inneren Standard vorgenommen und das Ergebnis als ppm dargestellt. "Teil" bedeutet in den Beispielen Volumsteil.
- 1-(Diphenylmethyl)piperazin (10,0 g) wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst, und Natriumcarbonat (6,5 g) und Epibromhydrin (6,8 g) wurden zugegeben, und es wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das erhaltene Salz abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Waco Gel C-200, 200 g) gereinigt, und es wurde mit einem Mischlösungsmittel aus Chloroform (99 Teile) + Methanol (1 Teil) eluiert, was 1-(Diphenylmethyl)-4-(1-(2,3- epoxy)propyl)piperazin (5,9 g) ergab.
- 1H-NMR (CDCl3, 500 HHz) δ: 2,30-2,80 (12H, m), 3,06-3,10 (1H, m), 4,23 (1H, s), 7,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,25 (4H, t, J=7,3 Hz), 7,40 (4H, d, J=7,3 Hz).
- 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (25,0 g) wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, und Natriumcarbonat (40,0 g) und Epibromhydrin (31,0 g) wurden zugegeben, und es wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das erhaltene Salz abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Waco Gel C-200, 500 g) gereinigt, und es wurde mit einem Mischlösungsmittel aus Chloroform (99 Teile) + Methanol (1 Teil) eluiert, was 2-[1-(2,3-Epoxy)propyl]-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (15,6 g) ergab.
- 1H-NMR (CDCl3, 500 HHz) δ: 2,36-2,60 (2H, m), 2,73-3,03 (6H, m), 3,09-3,29 (1H, m), 3,65 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,83 (1H, d, J=14,9 Hz), 6,94-7,20 (4H, m).
- 1-(Diphenylmethyl)-4-(1-(2,3-epoxy)propyl)piperazin (3,0 g) und 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (2,5 g) wurden in o-Dichlorbenzol (20 ml) gelöst, und es wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem zum Abkühlen stehengelassen worden war, wurde das Produkt mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Waco Gel C- 200, 100 g) gereinigt, was 1-[1-(4-Diphenylmethyl)piperazinyl]-3-[1-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy)piperidinyl]-2- propanol (Verbindung , 4,6 g) ergab.
- IR ν max (cm&supmin;¹) KBr: 3300, 2950, 2650, 1620, 1450, 1100, 910, 830, 750, 710 (für Hydrochlorid).
- 1H-NMR (CDCl3, 500 HHz) δ: 1,50-1,90 (4H, m), 2,01-2,21 (2H, m), 2,30-2,55 (10H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,87-3,93 (1H, m), 4,22 (1H, s), 7,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,26 (4H, t, J=7,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (4H, d, J=7,3 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz).
- FD-MS (m/z): 519, 521 (M*).
- 2-[1-(2,3-Epoxy)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3,0 g) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (4,4 g) wurden in o-Dichlorbenzol (20 ml) gelöst, und es wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem zum Abkühlen stehengelassen worden war, wurde das Produkt mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Waco Gel C-200, 150 g) gereinigt, was 1-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl]-3-[1-(4-diphenylmethyl)piperazinyl]-2-propanol (Verbindung , 6,0 g) ergab.
- IR ν max (cm&supmin;¹) KBr: 3400, 3000, 2550, 1620, 1450, 1080, 920, 760, 710 (für Hydrochlorid).
- 1H-NMR (CDCl3, 100 HHz) δ: 2,30-2,60 (12H, m), 2,75-2,95 (4H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 3,92-4,03 (1H, m), 4,21 (1H, s), 7,00-7,51 (14H, m).
- FD-MS (m/z): 441 (M+).
- Das Herz einer männlichen Ratte, welche 300 bis 380 g wog, wurde isoliert, und eine Perfusion wurde unter einem Druck von 80 cm, gemessen mit einem Unterdruckmesser, der in mm Wassersäule geeicht war, gemäß dem Verfahren von Langendorff vorgenommen. Eine Krebs-Henseleit-Bicarbonatlösung (37ºC, pH 7,4), welche 11 mMol Glucose enthielt, wurde mit einem Mischgas von 95% O&sub2; + 5% CO&sub2; oxygeniert. Ferner wurde das Herz zwangsweise mittels Elektrostimulierung mit 330 Schlägen/min. angetrieben. Nach einem 10minütigen Stabilisieren wurde eine Perfusion für 10 Minuten unter Verwendung der Krebs-Henseleit-Lösung vorgenommen, welche 5,5 mMol Calcium als Calciumeinstellung enthielt, in welcher Lösung eine Menge der Testverbindung gelöst war. Danach wurden 1,5 ml einer wäßrigen Lösung, welche 0,1 mg Adrenalin enthielt, in das Perfusat als Auslöserarzneimittel zugegeben, und nach 1 Minute wurde 1 ml einer wäßrigen Lösung, welche 10 mg Koffein enthielt, zugegeben. Nach weiteren 2 Minuten wurde das Herz herausgenommen und eine Formaldehydlösung gegeben. Das Herz wurde in der Formaldehydlösung fixiert und dann in Abständen von etwa 3 mm horizontal geschnitten. Jeder der geschnittenen Blöcke wurde dehydriert, entfettet und in Paraffin eingebettet, und zwar in geeigneter Form, und wurde dann zu einer Dicke von 3 bis 4 um geschnitten. Die Schnittprobe wurde mit Heidenhain'schem Eisenhematoxylin-Färbeverfahren zu einer Präparation gefärbt. Mit einem optischen Mikroskop wurde eine 5stufige Bewertung (-, ±, +, ++, +++) auf Basis des Ausmaßes der Myocardnekrose vorgenommen. Wo der Anteil der Myocardnekrose zur Querschnittsfläche des linken Ventrikels des Herzens nicht mehr als 5% ausmacht, d.h. (-) und (±), wurde festgelegt, daß eine Myocardnekrose-inhibierende Wirkung vorlag.
- Das Herz einer männlichen Ratte, welche 300 bis 380 g wog, wurde isoliert, und eine Perfusion wurde unter einem Druck von 80 cm, gemessen mit einem Unterdruckmesser, der in mm Wassersäule geeicht war, gemäß dem Verfahren von Langendorff unter den gleichen Bedingungen wie im Testverfahren (1) vorgenommen. Ein Latexballon wurde in das linke Ventrikel des Herzens eingeschoben und verwendet, um sowohl den linken Ventrikulardruck als auch die Herzrate zu messen. In diesem Test wurde die Perfusion, als sich die Herzfunktion stabilisiert hatte, 10 Minuten vorgenommen, wobei das Perfusat verwendet wurde, welches die zu testende Verbindung enthielt, und die Änderung in der Herzfunktion wurde aufgezeichnet. Der Wert der Herzrate (HR) x linken Ventrikulardruck (LVP) wurde als eine Indikation der Herzfunktion bewertet.
- Die Ergebnisse der Testverfahren (1) und (2) sind in der Tabelle 1 gezeigt.
- Es kann in der Tabelle 1 in der Spalte, welche den Grad der Myocardnekrose zeigt, gesehen werden, daß die Verbindungen und eine stärkere Wirkung einer Inhibierung der Nekrose von Myocardgewebe als Diltiazemhydrochlorid (Handelsbezeichnung: HERBESSER) besitzen. Zusätzlich kann in der Tabelle 1 in der Spalte, welche die Wirkung auf die Herzfunktion zeigt, gesehen werden, daß, sogar in Dosen, die groß genug sind, eine Myocardnekrose zu inhibieren, die Verbindungen und eine geringe Wirkung auf das Herz besitzen und als der Wirkstoff von Arzneimitteln für einen Myocardschutz bei der Inhibierung und Vorbeugung von Myocardnekrose und in der Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt wirksam sind.
- Wirkung auf die Herzfunktion in Tabelle 1. [Tabelle 1] Zu testende Verbindungen Konzentration (M) Fallzahlen Grad an Myocardnekrose Wirkung auf Herzfunkton (HR x LVP, Kontrolle=100% Physiologische Salzlösung Diltiazemhydrochlorid Verbindung Durchschnittwert ± Standardabweichung *P < 0,5 (Zur Gruppe mit injizierter physiologischer Salzlösung)
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind neue Diphenylmethylpiperazin-Derivate, die eine Wirkung einer Inhibierung der Überkontraktion und der Überextension des Myocards und eines Schutzes gegen Myocardnekrose ohne begleitende cardiodepressive Wirkung besitzen. Als medizinische Arzneimittel sind die Verbindungen zum Beispiel viel wirksamer in der Behandlung und Vorbeugung von akutem Myocardinfarkt als frühere Arzneimitel für ihre Behandlung und Vorbeugung und stellen einen ausgezeichneten Inhibitor von Myocardnekrose zur Verfügung, welcher bei der Inhibierung und Vorbeugung von Myocardnekrose wirksam ist.
Claims (3)
1. Diphenylmethylpiperazin-Derivat der folgenden Formel [I]:
worin R
bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Arzneimittel zur Inhibierung von Myocardnekrose, umfassend als Wirkstoff ein oder mehrere
Diphenylmethylpiperazin-Derivate der Formel [I]:
worin R
bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Arzneimittel zur Behandlung von akutem Myocardinfarkt, umfassend als Wirkstoff ein oder mehrere
Diphenylmethylpiperazin-Derivate der Formel [I]:
worin R
bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2182095A JP2651043B2 (ja) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
| PCT/JP1991/000924 WO1992000962A1 (fr) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Derive de diphenylmethylpiperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69104615D1 DE69104615D1 (de) | 1994-11-17 |
| DE69104615T2 true DE69104615T2 (de) | 1995-03-23 |
Family
ID=16112265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69104615T Expired - Lifetime DE69104615T2 (de) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylpiperazinderivat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5304558A (de) |
| EP (1) | EP0541802B1 (de) |
| JP (1) | JP2651043B2 (de) |
| CN (1) | CN1037840C (de) |
| AT (1) | ATE112764T1 (de) |
| AU (1) | AU8212591A (de) |
| CA (1) | CA2087032C (de) |
| DE (1) | DE69104615T2 (de) |
| RU (1) | RU2091379C1 (de) |
| TW (1) | TW198717B (de) |
| WO (1) | WO1992000962A1 (de) |
| ZA (1) | ZA915366B (de) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658963A (en) * | 1995-02-02 | 1997-08-19 | Bisco, Inc. | One-component primer/bonding-resin systems |
| EP1637140B1 (de) | 1999-09-30 | 2007-04-18 | Noboru Kaneko | Verwendung von Diphenylmethylpiperazin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung der Proliferation von Fibroblasten |
| EP1268455A2 (de) * | 2000-03-31 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Piperazin-derivate |
| US7393652B2 (en) * | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US20040048780A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating and preventing cardiac arrhythmia |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
| US6489125B1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor |
| US7718644B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US7879840B2 (en) * | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7312044B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-12-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Type 1 ryanodine receptor-based methods |
| US20060293266A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-12-28 | The Trustees Of Columbia | Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure |
| ES2276950T3 (es) * | 2001-09-06 | 2007-07-01 | Schering Corporation | Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. |
| US7544678B2 (en) * | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| US8710045B2 (en) * | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| US7704990B2 (en) * | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| JP5318938B2 (ja) * | 2011-06-09 | 2013-10-16 | 株式会社アエタスファルマ | ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 |
| JP6021616B2 (ja) * | 2012-12-04 | 2016-11-09 | 株式会社アエタスファルマ | ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物 |
| KR102257892B1 (ko) | 2014-11-26 | 2021-05-28 | 삼성전자주식회사 | 개선된 ｎｆｃ 안테나 및 그 안테나를 갖는 전자 장치 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR65270B (en) * | 1978-10-10 | 1980-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isatin derivatives and processes for the preparation thereof |
| DE3536797A1 (de) * | 1985-10-16 | 1987-04-16 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur herstellung von halogen-magnesium-alanat und dessen verwendung |
| NL8700245A (nl) * | 1986-02-14 | 1987-09-01 | Sandoz Ag | Purinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. |
| ZA871078B (en) * | 1986-02-14 | 1988-09-28 | Sandoz Ltd | Purine derivatives,their preparation and medicaments containing them |
| US4885300A (en) * | 1988-03-03 | 1989-12-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives |
| US5215987A (en) * | 1990-04-23 | 1993-06-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives |
-
1990
- 1990-07-10 JP JP2182095A patent/JP2651043B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-10 EP EP91912316A patent/EP0541802B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 ZA ZA915366A patent/ZA915366B/xx unknown
- 1991-07-10 AU AU82125/91A patent/AU8212591A/en not_active Abandoned
- 1991-07-10 AT AT91912316T patent/ATE112764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-10 RU RU9192016555A patent/RU2091379C1/ru active
- 1991-07-10 DE DE69104615T patent/DE69104615T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 CN CN91105588A patent/CN1037840C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 US US07/958,366 patent/US5304558A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 WO PCT/JP1991/000924 patent/WO1992000962A1/ja active IP Right Grant
- 1991-07-10 CA CA002087032A patent/CA2087032C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 TW TW080106989A patent/TW198717B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2091379C1 (ru) | 1997-09-27 |
| DE69104615D1 (de) | 1994-11-17 |
| CN1058963A (zh) | 1992-02-26 |
| EP0541802A1 (de) | 1993-05-19 |
| EP0541802A4 (en) | 1993-05-26 |
| US5304558A (en) | 1994-04-19 |
| JP2651043B2 (ja) | 1997-09-10 |
| EP0541802B1 (de) | 1994-10-12 |
| CN1037840C (zh) | 1998-03-25 |
| CA2087032A1 (en) | 1992-01-11 |
| ZA915366B (en) | 1992-04-29 |
| ATE112764T1 (de) | 1994-10-15 |
| AU8212591A (en) | 1992-02-04 |
| TW198717B (de) | 1993-01-21 |
| CA2087032C (en) | 1999-06-15 |
| JPH0469377A (ja) | 1992-03-04 |
| WO1992000962A1 (fr) | 1992-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69104615T2 (de) | Diphenylpiperazinderivat. | |
| DE69111619T2 (de) | 1,4-benzothiazedinderivat. | |
| DD202001A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoaethanolen | |
| DE2365896B2 (de) | Derivate des 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-butan-l-ons und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3685604T2 (de) | 1,7-naphthyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel. | |
| DE2846251C2 (de) | ||
| EP0217372B1 (de) | Neue polyoxygenierte Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente | |
| DE69522257T2 (de) | Piperidin-Derivate und diese enthaltende Antiplättchen-Agents | |
| DE3031791C2 (de) | ||
| DE68910211T2 (de) | Estramustin-ester. | |
| EP0210342A2 (de) | Arzneimittel, enthaltend Pyridinone mit antithrombotischer Wirkung | |
| DE3445339A1 (de) | 3,3-disubstituierte 1-(phenylamino)-guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE69815518T2 (de) | S-2'-(2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl) cinnamanilide als 5-ht2 rezeptor antagonist | |
| CH643549A5 (de) | N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine. | |
| DE1911464B2 (de) | 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3212882A1 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69010757T2 (de) | Phenylalkanolsäureester. | |
| DE9017900U1 (de) | 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-&alpha;- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin | |
| DE1925956B2 (de) | 4- [3-(subst- Amino)-2-hydroxypropoxy] -1,2,5thiadiazolverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
| DE69212531T2 (de) | Anti-Ulcer Agent | |
| DE69424816T2 (de) | N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE69520876T2 (de) | Gamma-diketonverbindung mit thrombozytenaggregationshemmender wirkung | |
| DE69007045T2 (de) | Piperidinderivate, Verfahren zur Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| DE2725245A1 (de) | Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
| DE3211501A1 (de) | 1 (2h)-isochinolone und ihre salze mit saeuren sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |