DE69233354T2

DE69233354T2 - Metastasenhemmer für maligne tumoren

Info

Publication number: DE69233354T2
Application number: DE69233354T
Authority: DE
Inventors: Masato Yokohama-shi MUTOH; Masakazu Sapporo-shi HATTORI; Shintaro Ebina-shi NISHIO; Kiyotaka Fujisawa-shi Ohno
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1991-04-11
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 2005-06-02
Anticipated expiration: 2012-10-10
Also published as: JPH04312531A; EP0623346A1; JP3230246B2; EP0623346A4; WO1994008584A1; CA2125490A1; DE69233354D1; ES2217265T3; CA2125490C; KR100268405B1; EP0623346B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Antimetastasemittel für maligne Tumore.
HINTERGRUND DES STANDS DER TECHNIK
Metastase von malignen Tumoren wird als letzte Phase im Verlaufs des Fortschreitens von Tumoren angesehen, was ein maligner Phänotyp ist, der zum Tod der Patienten führt. Momentan werden chemotherapeutische Mittel hauptsächlich zur Inhibierung der Metastase begleitet von der Enukleation des Tumors eingesetzt. Jedoch werden zufriedenstellende Ergebnisse nicht immer erreicht. Deswegen ist die Entwicklung eines Antimetastasemittels, der eine hohe Wirksamkeit aufweist, wünschenswert.
Vor kurzem wurde berichtet, daß Prostaglandin I₂ (PGI₂) und ähnliche wirksam gegen die hematogene Metastase von Maustumoren sind (siehe Science, Vol. 212, 1270, (1981)). Jedoch sind diese Verbindungen instabil, so daß sie nicht systematisch als Medikamente verabreicht werden können.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Entsprechend ist ein Vorhaben der vorliegenden Erfindung ein Antimetastasemittel für maligne Tumore bereitzustellen, welches die Metastase maligner Tumore wirksam inhibiert und welches sicher ist.
Das heißt, daß die vorliegende Erfindung ein Antimetastasemittel für maligne Tumore bereitstellt, welches als wirksamen Inhaltsstoff Beraprost oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt.
Das Antimetastasemittel gemäß der vorliegenden Erfindung inhibiert die Metastase maligner Tumore herausragend und ist sicher. Weiterhin ist es chemisch stabil.
BESTE ART UND WEISE DIE ERFINDUNG AUSZUFÜHREN
Der Verbindungsname für Beraprost, welches als Antimetastasemittel für maligne Tumore gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird ist (±)-(1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-Tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S*)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-Buttersäure.
Diese Verbindung hat die folgende Struktur.
Beraprost wird in den japanischen offengelegten Patentanmeldungen (Kokai) Nr. 58-32277, 57-144276 und 58-124778 und ähnlichen als ein PGI₂ Derivat beschrieben, welches eine Struktur hat, in welcher die Exoenolanteilscharakteristik zu Beraprost in eine Inter-m-phenylenstruktur umgewandelt wird. Jedoch ist es nicht bekannt, daß Beraprost eine Aktivität zur Inhibierung der Metastase von malignen Tumoren hat.
Das Beraprost, welches ein wirksamer Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist schließt nicht nur einen Racematkörper mit ein, sondern auch einen D-Körper und einen 1-Körper. Beraprost kann, zum Beispiel, mit dem in der oben erwähnten, japanischen offengelegten Patentanmeldungen (Kokai) Nr. 58-124778 beschrieben Verfahren hergestellt werden. Die Salze von Beraprost schließen alle pharmazeutisch akzeptablen Salze mit ein, einschließlich Alkalimetallsalze wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Alkalierdmetallsalze wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, Ammoniaksalz, primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze und basische Aminosäuresalze.
Der Ausdruck "maligner Tumor" der hier benutzt wird, schließt alle Tumore wie Melanome, Lungenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Kolonkrebs, Hirnkrebs, Kopf und Nackenkrebs und ähnliche, mit ein. Weiterhin schließt der Begriff auch Krebs bei Tieren wie Maus, Mensch, Affe, Hund und ähnlichen mit ein, bei denen die Existenz maligner Tumore bestätigt wurde. Deshalb ist der Begriff "maligner Tumor" nicht auf das Organ oder die Spezies aus der er stammt beschränkt.
Um das Antimetastasemittel für maligne Tumore gemäß der vorliegenden Erfindung anzuwenden, kann Beraprost oder ein Salz davon gegeben werden wie es ist, aber es wird üblicherweise als oral verabreichbare übliche medizinische Formulierung gemeinsam mit einem Hilfsstoff, wie zum Beispiel einem Träger in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Körnchen, Lösungen oder ähnlichen, benutzt. Diese Formulierungen können gemäß herkömmlicher Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Tabletten Stärke, Laktose, kristalline Zellulose oder ähnliches als Träger verwendet werden. Das Beispiel einer Formulierung welche 20 μg Beraprost enthält, wird im folgenden Beispiel beschrieben. Diese Tabletten werden oral gegeben, normalerweise 3 Tabletten gleichzeitig und drei mal am Tag bei einem Erwachsenen.
Das Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt eine hervorragende therapeutische Wirkung, bei oraler Gabe. Da es jedoch eine chemisch stabile Struktur hat und es deshalb keine Schwierigkeiten bei der Formulierung gibt, kann es in einer Vielzahl von Formulierungen verwendet werden, wie zum Beispiel Injektionslösungen, Zäpfchen und ähnlichem. Im Fall einer oralen Verabreichung liegt die Dosis üblicherweise bei 1 – 500 μg/Tag, vorzugsweise bei 10 – 200 μg/Tag (basierend auf dem Gewicht des wirksamen Bestandteils) für einen Erwachsenen.
BEISPIELE
Beispiel 1
[Wirksamkeit bei blutübermittelter Metastase bei Mäusen von Maus Melanoma B16F10]
In Flüssigkeit kultivierte Mausmelanomazellen wurden in einer Menge von 10⁶ Zellen/Maus in die Schwanzvenen von C57/BL6 Mäusen (6 Wochen alt, männlich) transplantiert. Gleichzeitig wurde Beraprostnatriumsalz intravenös in einer Dosis von 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg oder 0,3 mg/kg verabreicht. Einer Kontrollgruppe wurde eine Phosphatpuffersalzlösung verabreicht. Vierzehn Tage nach der Verabreichung wurden die Mäuse geopfert und die Lunge wurde aus jeder Maus entfernt. Über die Trachea, die in die Lunge führt, wurde 10 % neutrale, gepufferte Formalinlösung eingefüllt um die Lunge aufzublähen und die Lunge wurde in 10 % neutrale, gepufferte Formalinlösung getaucht, um die Lunge zu fixieren. Einige Tage später wurde jede Lunge getrennt und die Anzahl der metastasierten Knoten auf der Oberfläche jedes Flügels wurde mit einem stereoskopischen Mikroskop gezählt. Wie in Tabelle 1 gezeigt, inhibierte Beraprost die Metastase von B16F10 in Mauslungen mit einer maximalen Inhibierungsrate von 52 %.
Aus diesen Ergebnissen war klar abzusehen, daß Beraprost eine starke Aktivität hat, die Metastase maligner Tumore zu inhibieren.
Die statistische Analyse dieses Beispiels wurde gemäß dem Student T-Test durchgeführt.
Beispiel 2
[Test auf akute Toxizität]
Der Test auf akute Toxizität wurde mit Ratten durchgeführt.
LD₅₀ Werte der Verbindung für jeden Verabreichungswert und jedes Geschlecht werden in Tabelle 2 gezeigt.
Im Hinblick auf die pathologische Untersuchung waren die Hauptergebnisse, die bei männlichen und weiblichen Individuen und allen Verabreichungswegen normal waren, in den Fällen bei welchen die Mäuse starben leichte bis schwere Kongestion in der Lunge, leichte bis mittlere Blutungen im Drüsenmagen und ein leichter kleiner Darmkatarrh.
So wurde klargestellt, daß Nebenwirkungen nur bei sehr hohen Dosen beobachtet werden.
Tabelle 2
Die Zahlen in Klammern zeigen ein 95 % zuverlässiges Limit
Beispiel 3
Tabletten gemäß der vorliegenden Verbindung wurden gemäß der Vorschrift die in Tabelle 3 gezeigt wird, hergestellt.
Tabelle 3
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Das Antimetastasemittel gemäß der vorliegenden Erfindung inhibiert die Metastase maligner Tumore herausragend und ist sicher. Weiterhin ist es chemisch stabil. Deshalb kann es zur Inhibierung von Metastasen maligner Tumore im Körper von Patienten, die an malignen Tumoren leiden, durch systemische Verabreichung benutzt werden.

Claims

Benutzung von Beraprost oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Metastase von malignen Tumoren.