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DE69229674T2 - 5-ht4 rezeptor antagonisten - Google Patents

5-ht4 rezeptor antagonisten

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DE69229674T2
DE69229674T2 DE69229674T DE69229674T DE69229674T2 DE 69229674 T2 DE69229674 T2 DE 69229674T2 DE 69229674 T DE69229674 T DE 69229674T DE 69229674 T DE69229674 T DE 69229674T DE 69229674 T2 DE69229674 T2 DE 69229674T2
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DE
Germany
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amino
methyl
chloro
benzodioxane
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L. M. Gaster
A. J. Kaumann
G. A. Kennett
F. D. King
K. R. Mulholland
Sh. K. Rahman
G. J. Sanger
K. A. Wardle
P. A. Wyman
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SmithKline Beecham Ltd
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SmithKline Beecham Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen, ZNS-Störungen und/oder kardiovaskulären Störungen, und bestimmte neue Verbindungen mit 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonistenaktivität.
  • European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187-188, und Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 340 (1989), 403-410, beschreiben einen nichtklassischen 5-Hydroxytryptaminrezeptor, der nun als der 5-HT&sub4;-Rezeptor bezeichnet wird, und daß ICS 205- 930, das auch ein 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist ist, an diesem Rezeptor als Antagonist wirkt.
  • Von einigen 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten wurde offenbart, daß sie bei der Behandlung bestimmter Gesichtspunkte des Reizkolonsyndroms von potentiellem Nutzen sind (siehe EP- A-189002 (Sandoz Limited) und EP-A-201165 (Beecham Group p. l. c.)).
  • Die 5-HT&sub3;-Rezeptorwechselwirkungen, die bei der Behandlung von IBS (irritable bowel syndrome: Reizkolonsyndrom) von potentiellem Nutzen sind, sind diejenigen, die entweder mit dem viszeralen Schmerz und der abnormalen Wahrnehmung der Empfindungsaspekte dieser Krankheit verknüpft sind, oder sie betreffen die Fähigkeit einiger 5-HT&sub3;- Rezeptorantagonisten, bei Freiwilligen Verstopfung zu verursachen.
  • Von einigen 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten wurde offenbart, daß sie bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen von potentiellem Nutzen sind, die mit der Motilität des oberen Darms verknüpft sind [siehe EP-A-226266 (Glaxo Group Ltd.) und EP-A-189002 (Sandoz Limited)]. 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten sind auch bekannte Antiemetika, wie Ondansetron, Granisetron und Tropisetron (siehe Drugs of the Future 14 (9) 1989, S. 875-F. D. King und G. J. Sanger).
  • PCT/GB91/00650 (SmithKline and French Laboratories Limited) beschreibt die Verwendung von herzaktiven 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Vorhofarrhythmien und Schlaganfall.
  • EP-A-36269 (Beecham Group p. l. c.) beschreibt eine Gruppe von Verbindungen mit potentiellem Nutzen bei der Behandlung von Störungen der Magen-Darm-Motilität.
  • WO 92/10494 (Beecham Group p. l. c.) beschreibt 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten, die sich von einem Benzoesäurekern ableiten, der in 2,3-Position durch Alkylendioxyreste disubstituiert ist.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die in den dort offenbarten, all gemeinen Formeln eingeschlossen sind, und verwandte Verbindungen 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisteneigenschaften besitzen, und deshalb von potentiellem Nutzen sind bei der Behandlung von IBS oder Vorhofarrhythmien und Schlaganfall.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch einen potentiellen Nutzen bei der Behandlung von ZNS-Störungen, wie Angst und/oder Migräne, bei der Behandlung von Störungen der Motilität des oberen Darms und als Antiemetika.
  • Wenn hier "Behandlung" verwendet wird, schließt dies auch die Prophylaxe ein, falls es zweckmäßig ist.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
  • in der X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2; einen 5- bis 7-gliedrigen Ring ergibt, wobei:
  • X&sub1; für O oder S steht;
  • X&sub2; für O, S, NR oder NRCO steht, wobei R für ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest steht;
  • x 1, 2 oder 3 ist;
  • R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest steht;
  • R&sub2; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest steht;
  • R&sub3; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest oder eine Aminogruppe steht;
  • R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sind;
  • Y für O oder NH steht;
  • Z die Unterformel (a), (b) oder (c) aufweist:
  • in der
  • -(CH&sub2;)n¹ an Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist und
  • n¹ 1, 2, 3 oder 4 ist; n² 1 oder 2 ist; n³ 2, 3, 4 oder 5 ist;
  • q 0, 1, 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; m 0, 1 oder 2 ist;
  • Ra ein Wasserstoffatom oder ein lipophiler Rest, wie ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl- oder Aralkylrest, ist; und
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
  • oder einer Verbindung der Formel (I), in der die Verknüpfung CO-Y durch ein heterocyclisches Bioisoster ersetzt ist;
  • bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist, bereit.
  • Beispiele für Alkyl- oder alkylhaltige Reste schließen verzweigte, geradkettige oder cyclische C&sub1;-, C&sub2;-, C&sub3;-, C&sub4;-, C&sub5;-, C&sub6;-, C&sub7;-, C&sub8;-, C&sub9;-, C&sub1;&sub0;-, C&sub1;&sub1;- oder C&sub1;&sub2;-Alkylreste ein, wie es angemessen ist. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste schließen die Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sec- und tert-Butylgruppe ein. Cyclische Alkylreste schließen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe ein.
  • Der Arylrest schließt die Phenyl- und Naphthylgruppe ein, die gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, substituiert ist, wobei eine geeignete Bedeutung für den Ra-Aralkylrest die Benzylgruppe ist.
  • Halogenatom schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein, vorzugsweise Chlor.
  • Ein geeignetes Bioisoster für die Amid- oder Esterverknüpfung, die Y in Formel (I) enthält, ist Formel (d)
  • in der der gestrichelte Kreis tut ein oder zwei Doppelbindungen in beliebiger Position im 5-gliedrigen Ring steht; H, J und I unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens eines aus H, J und I von Kohlenstoff verschieden ist; U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht.
  • Geeignete Beispiele für (d) sind wie für X, Y und Z in EP-A-328200 (Merck Sharp & Dohme Ltd.) beschrieben, wie eine Oxadiazoleinheit.
  • Geeignete Beispiele für die Einheit X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2; schließen O-(CH&sub2;)&sub2;-O, O-(CH&sub2;)&sub3;-O, O-CH&sub2;-O, O-(CH&sub2;)&sub2;-NR&sub4;, O-(CH&sub2;)&sub2;-S oder O-CH&sub2;-CONR&sub4; ein, wobei jede der Methylenverknüpfungen gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, wie eine Methylgruppe, mono- oder disubstituiert ist. Vorzugsweise steht X&sub1;-(CH&sub2;)&sub2;-X&sub2; für O-(CH&sub2;)&sub2;-O.
  • R&sub1; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe.
  • R&sub2; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder Halogenatom.
  • R&sub3; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder Halogenatom.
  • R&sub4; und R&sub5; sind oft ein Wasserstoffatom. Wenn R&sub4;/R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, ist es oft eine Methylgruppe. Insbesondere sind R&sub4; und R&sub5; Methylgruppen, so daß der Disubstituent, der X&sub1; und X&sub2; enthält, O-C(CH&sub3;)&sub2;-O ist.
  • Y ist vorzugsweise O.
  • Wenn Z die Unterformel (a) aufweist, ist n¹ vorzugsweise 2, 3 oder 4, wenn der Azacyclus am Stickstoffatom gebunden ist, und ist n¹ vorzugsweise 1, wenn der Azacyclus an einem Kohlenstoffatom, wie in der 4-Position, wenn q 2 ist, gebunden ist.
  • Spezifische Bedeutungen für Z von besonderem Interesse sind wie folgt:
  • Die Erfindung stellt auch neue Verbindungen mit und innerhalb Formel (I) bereit, insbesondere mit Seitenketten (i), (ii), (iii).
  • Andere Bedeutungen für Z von Interesse werden unter Bezug auf die Beispiele beschrieben, insbesondere wo die Seitenkette der Formel (i) oder (ii) durch eine entsprechende Seitenkette mit einem C&sub3;- oder größeren Alkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Benzyl-N-Substituent ersetzt ist, und/oder wo die 4-Piperidinylgruppe durch eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3-Azetidinylgruppe ersetzt ist.
  • Die Erfindung stellt auch neue Verbindungen innerhalb von Formel (I) mit X&sub1;-(CH&sub2;)x- X&sub2; als O-(CH&sub2;)&sub2;-O bereit, insbesondere diejenigen, wo die Seitenkette Z die Unterformel (a) aufweist.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze mit herkömmlichen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Bor-, Phosphor-, Schwefelsäure und pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Essig-, Wein-, Malein-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin-, Methansulfon-, α-Ketoglutar-, α- Glycerophosphor- und Glucose-1-phosphorsäure, ein.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen quaternäre Derivate der Verbindungen der Formel (I) ein, wie die Verbindungen, die durch Verbindungen Rx-T quaternisiert sind, wobei Rx für einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest steht, und T ein Rest ist, der einem Säureanion entspricht. Geeignete Beispiele für Rx schließen die Methyl-, Ethyl- und n- und iso-Propyl- sowie die Benzyl- und Phenethylgruppe ein. Geeignete Beispiele für T schließen Halogenid, wie Chlorid, Bromid und Iodid, ein.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch innere Salze, wie N- Oxide, ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, (einschließlich quaternärer Derivate und N-Oxide) können auch pharmazeutisch verträgliche Solvate, wie Hydrate, bilden, die eingeschlossen sind, wo immer auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Bezug genommen wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen CO-Y eine Ester- oder Amidverknüpfung ist, werden durch herkömmliches Kuppeln der Einheit Z mit der passenden Säure hergestellt. Geeignete Verfahren sind wie in GB 2125398A (Sandoz Limited), GB 1593146A, EP-A- 36269, EP-A-289170 und WO 92/05174 (Beecham Group p.l.c.) beschrieben. Wenn CO-Y durch ein heterocyclisches Bioisoster ersetzt ist, werden geeignete Verfahren in EP-A- 328200 (Merck Sharp & Dohrne Limited) beschrieben.
  • Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I), umfassend Umsetzen eines passenden Benzoesäurederivats mit einem passenden Alkohol oder Amin. Ein Verfahren umfaßt Umsetzen eines Benzoesäurederivats, in dem die aromatischen Substituenten wie für die Endverbindung der Formel (I) erforderlich oder dazu umwandelbare Substituenten sind, mit einem Alkohol oder Amin, der/das Z oder eine dazu umwandelbare Gruppe enthält, und danach erforderlichenfalls Umwandeln der Benzoesäuresubstituenten und/oder von Z, und gegebenenfalls Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Geeignete Beispiele für Umwandlungen in den aromatischen Substituenten schließen die Chlorierung von Wasserstoff zu Chlor, die Reduktion einer Nitro- zur Aminogruppe, die Dehydrohalogenierung, wie die Debromierung, und/oder die Bearbeitung einer 2,3-disubstituierten Benzoesäure mit Ethylenglykol ein, wodurch das Benzodioxan erzeugt wird.
  • Geeignete Beispiele für Umwandlungen in der Einheit, die Z enthält, schließen herkömmliche Modifikationen des N-Substituenten durch Substitution und/oder Schutzgruppenabspaltung oder, im Fall einer gewünschten Endverbindung mit 2-, 3- oder 4-substituierter Piperidylgruppe, Reduktion eines geeigneten Pyridylderivats ein.
  • Jede Bearbeitung von X und/oder Z wird jedoch üblicherweise vor dem Ester- oder Amidkuppeln durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten, und es wird deshalb angenommen, daß sie im allgemeinen bei der Behandlung oder Prophylaxe von Magen-Darm-Störungen, kardiovaskulären Störungen und ZNS-Störungen verwendet werden können.
  • Sie sind von potentiellem Interesse bei der Behandlung von Reizkolonsyndrom (IBS), insbesondere den Diarrhöeaspekten von IBS, d. h. diese Verbindungen blockieren die Fähigkeit von 5-HT, die Darmmotilität über die Aktivierung von enterischen Neuronen zu stimulieren. In Tiermodellen für IBS kann dies bequem als Verringerung der Stuhlgangsrate gemessen werden. Sie sind auch von potentiellem Nutzen bei der Behandlung von Harninkontinenz, die oft mit IBS verknüpft ist.
  • Sie sind auch bei anderen Magen-Darm-Störungen, wie den mit der Motilität des oberen Darms verknüpften, und als Antiemetika von potentiellem Nutzen. Insbesondere sind sie bei der Behandlung von Übelkeit und gastrischen Symptomen der Refluxösophagitis und Dyspepsie von potentiellem Nutzen. Die antiemetische Aktivität wird in bekannten Tiermodellen für durch zellschädigende Mittel/Strahlung induziertes Erbrechen bestimmt.
  • Von bestimmten herzaktiven 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten, die Vorhoffibrillation und weitere Vorhofarrhythmien, die mit 5-HT verknüpft sind, verhindern, wird auch erwartet, daß sie das Auftreten von Schlaganfällen vermindern (siehe A. J. Kaumann, Naumyn- Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 342 (1990), 619-622, für geeignete Tierversuche).
  • Die anxiolytische Aktivität wird wahrscheinlich über den Hippokampus bewirkt (Dumuis et al., Mol. Pharmacol., 34 (1988), 880-887). Die Aktivität kann in Standardtiermodellen, dem sozialen Interaktionstest und dem X-Labyrinthtest, gezeigt werden.
  • Migränepatienten leiden oft unter Situationen von Angst und emotionalem Stress, die dem Auftreten von Kopfschmerz vorausgehen (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Es wurde auch beobachtet, daß während und innerhalb der 48 Stunden eines Migräneanfalls die cAMP-Spiegel in der Cerebrospinalflüssigkeit beträchtlich erhöht sind (Welch et al., Headache 16 (1976), 160-167). Es wird angenommen, daß die Migräne, einschließlich der Prodromalphase, und die damit verbundenen erhöhten cAMP-Spiegel mit der Stimulation von 5-HT&sub4;-Rezeptoren in Beziehung stehen, und daß deshalb die Verabreichung eines 5- HT&sub4;-Antagonisten von potentiellem Vorteil bei der Linderung eines Migräneanfalls ist.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Derartige Zusammensetzungen werden durch Vermischen hergestellt und sind üblicherweise an enterale, wie orale, nasale oder rektale, oder parenterale Verabreichung angepaßt, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Körnchen, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, Nasensprays, Suppositorien, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden bevorzugt, da sie für die allgemeine Anwendung bequemer sind.
  • Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung werden üblicherweise in einer Einheitsdosis dargeboten und enthalten herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Benetzungsmittel. Die Tabletten können gemäß im Fachgebiet bekannter Verfah ren beispielsweise mit einer enterischen Beschichtung beschichtet werden.
  • Zur Verwendung geeignete Füllstoffe schließen Cellulose, Mannit, Laktose und weitere vergleichbare Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycollat, ein. Geeignete Schmiermittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat ein.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein. Orale Flüssigpräparate können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wäßrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, Ölester, wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
  • Orale Flüssigpräparate liegen üblicherweise in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vor oder werden als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), Konservierungsstoffe und Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
  • Die oralen Zusammensetzungen können mit den herkömmlichen Verfahren des Mischens, Abfillens oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können angewendet werden, um den Wirkstoff in den Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen, überall zu verteilen. Derartige Vorgänge sind selbstverständlich im Fachgebiet üblich.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. In Abhängigkeit vom Vehikel und der Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden normalerweise hergestellt, indem die Verbindung in einem Vehikel gelöst und filtersterilisiert wird, bevor sie in eine geeignete Phiole oder Ampulle gefüllt und versiegelt wird. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsstoffe und Puffermittel, auch im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in die Phiole eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, ausgenommen daß die Verbindung im Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und durch Begasen mit Ethylenoxid vor dem Suspendieren im sterilen Vehikel sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder Benetzungsmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um die einheitliche Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung zu erleichtern.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Reizkolon-Syndrom, Dyspepsie, Vorhofarrhythmien und Schlaganfall, Angst und/oder Migräne bei Säugern, wie Menschen, bereit, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfaßt.
  • Die Menge, die zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Störungen wirksam ist, hängt von den relativen Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Art und Schwere der zu behandelnden Störung und dem Gewicht des Säugers ab. Jedoch enthält eine Einheitsdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen normalerweise 0,05 bis 1000 mg, beispielsweise 0,5 bis 500 mg, erfindungsgemäße Verbindung. Einheitsdosen können einmal oder mehr als einmal pro Tag, beispielsweise 2-, 3- oder 4-mal pro Tag, üblicher 1- bis 3-mal pro Tag, verabreicht werden, das heißt im Bereich von ungefähr 0,0001 bis 50 mg/kg/Tag, üblicher 0,0002 bis 25 mg/kg/Tag.
  • Innerhalb der vorstehend erwähnten Dosierungsbereiche werden keine toxikologischen Wirkungen angezeigt.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als wirksames Therapeutikum, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Reizkolon-Syndrom, Refluxösophagitis, Dyspepsie, Vorhofarrhythmien und Schlaganfall, Angst und/oder Migräne, bereit.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I); die folgenden Beschreibungen betreffen Zwischenstufen (die Beschreibungen 1-3 und 11 betreffen Kerne-einbringende Zwischenstufen mit X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2;, die Beschreibungen 4-9 und 10 betreffen Zwischenstufen mit der Seitenkette Z und Beschreibung 12 und folgende betreffen Piperidylzwischenstufen, die aus der entsprechenden Verbindung, in der Z die Unterformel (a) besitzt, hergestellt wurden, die aus dem entsprechenden Pyridylderivat hergestellt wurden). Beispiele
  • pm = 4-Piperidylmethyl
  • ox = wobei CO-Y durch 1,2,4-Oxadiazol ersetzt ist
  • pp = 3-(Piperidino)propyl Beispiele (Fortsetzung) X&sub1;/X&sub2;=O-(CH&sub2;)&sub2;-O; Y=O Beispiele (Fortsetzung) [X&sub1;/X&sub2;]=O-(CH&sub2;)&sub2;-O; Y=O] [X&sub1;/X&sub2;=O-(CH&sub2;)&sub2;-O; Y=NH] Beispiele (Fortsetzung) [X&sub1;/X&sub2;=O-(CH&sub2;)&sub2;-O; Y=O]
    • Beispiel 1
  • 8-Amino-7-chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E1)
  • Eine Suspension von 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (hergestellt aus der entsprechenden 7-H-Säure¹ durch Chlorieren der geschützten Form) (720 mg) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst. Biscarbonyldiimidazol (500 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet. Eine Lösung von 1-Butyl-4-piperidinmethanol (510 mg) in trockenem THF (20 ml) wurde zu einer Lösung von nButyllithium (1,88 ml einer 1,6M Lösung in Hexan) bei 0ºC zugetropft und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Das Imidazolid von oben wurde wieder in trockenem THF (25 ml) gelöst und die Lösung zur Lösung des Lithiumalkoxids in trockenem THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt, und die EtOAc-Phase wurde abgetrennt. Diese Lösung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Gummi, der mittels Säulenchromatographie an SiO&sub2; unter Verwendung von CHCl&sub3;, 95%, MeOH, 5% als Eluent gereinigt wurde. Das Produkt wurde als Hydrochloridsalz isoliert, Schmp. 243-4ºC.
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,49 (s, 1H); 4,48 (bs, 2H); 4,26-4,38 (m, 4H); 4,08 (d, 2H); 2,93-3,05 (bd, 2H); 2,30-2,40 (m, 2H); 1,20-2,05 (m, 11H); 0,90 (t, 3H).
    • Beispiele 2 bis 12
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
  • 8-Amino-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E2)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,39 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 4,3-4,42 (m, 4H); 4,05-4,16 (4H); 2,9-3,1 (bd, 2H); 2,3-2,4 (m, 2H); 1,2-2,05 (m, 11H); 0,90 (t, 3H).
  • 7-Brom-5-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E3)
  • Schmp. 205-6ºC (Hydrochloridsalz)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,5 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 4,3-4,42 (m, 4H); 4,12 (d, 2H); 2,9-3,05 (bd, 2H); 2,3 - 2,4 (m, 2H); 1,22-2,05 (m, 11H); 0,92 (t, 3H).
  • (1-Butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E4)
  • Schmp. 144-6ºC (Hydrochloridsalz)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,38 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,82 (t, 1H); 4,28-4,4 (m, 4H); 4,12 (d, 2H); 2,9-3,05 (bd, 2H); 2,3-2,4 (m, 2H); 1,22-2,05 (m, 11H); 0,92 (t, 3H).
  • 7-Chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (Es)
  • Schmp. 185-6ºC (Kydrochloridsalz)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,37 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 4,25-4,40 (m, 4H); 4,14 (d, 2H); 2,98 (bd, 2H); 2,28 - 2,38 (m, 2H); 1,24-2,00 (m, 11H); 0,92 (t, 3H).
  • 8-Amino-6,7-dichlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E6)
  • Schmp. 168-9ºC (Hydrochloridsalz)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 4,39 (s, 2H); 4,28-4,37 (m, 4H); 4,15 (d, 2H); 2,9-3,05 (bd, 2H); 2,3-2,4 (m, 2H); 1,22-1,98 (m, 11H); 0,92 (t, 3H).
  • 8-Amino-7-iod-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E7)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,79 (s, 1H); 4,50-4,59 (d, 2H); 4,28-4,37 (m, 4H); 4,15 (d, 2H); 2,90-3,06 (bd, 2H); 0,80-2,30 (m, 20H).
  • 8-Amino-7-chlor-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E10)
  • Schmp. 185-6ºC (Hydrochloridsalz)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,49 (s, 1H); 4,48 (bs, 2H); 4,30-4,38 (m, 4H); 4,08 (d, 2H); 2,82-2,91 (bd, 2H); 2,10 (d, 2H); 0,80-1,95 (m, 18H)
    • Beispiele 14 und 15
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • 8-Amino-7-chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (E14)
  • Schmp. 75-6ºC
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,73 (s, 1H); 7,58 (bt, 1H); 4,30-4,45 (m, 6H); 3,30 (t, 2H); 3,0-3,1 (bd, 2H); 2,39 -2,48 (m, 2H); 2,0-2,14 (bt, 2H); 1,20-1,82 (m, 9H); 0,92 (t, 3H).
  • 8-Amino-7-chlor-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (E 15)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,72 (s, 1H); 7,55 (bt, 1H); 4,30-4,41 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 2,82-2,95 (bd, 2H); 2,10 (d, 2H); 0,78-1,9 (m, 18H)
    • Beispiel 16
  • 8-Amino-7-chlor-(4-piperidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxylat-hydrochlorid (E16)
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure¹ (1,10 g) in Acetonitril wurde Biscarbonyldiimidazol (0,77 g) zugegeben. Das Reaktionsge misch wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch sich rohes 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5- imidazolid ergab.
  • b) Zu einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (0,25 g) in trockenem THF (10 ml) wurde Methyllithium (1,5M in Diethylether; 0,78 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Rühren wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-imidazolid (0,33 g) in THF (10 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und Wasser wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3x) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform und Ethanol als Eluent ergab die Titelverbindung (0,26 g).
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,47 (s, 1H); 4,49 (s, 2H); 4,08-4,22 (m, 4H); 2,64-2,80 (m, 2H); 1,84-2,01 (m, 1H); 1,70-1,83 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,18-1,38 (m, 2H)
  • c) HCl(g) wurde 25 Minuten in eine gekühlte Lösung von 8-Amino-7-chlor-(N-tertbutoxycarbonyl-4-piperidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (0,26 g) in Dioxan (50 ml) eingeblasen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Et&sub2;O verrieben, wodurch sich die reine Titelverbindung ergab (0,12 g).
  • Schmp. 249-251ºC
  • ¹H NMR 250 MHz (DMSO)
  • δ: 8,99-9,10 (m, 1H); 8,59-8,78 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 5,73 (s, 2H); 4,25-4,34 (s, 4H); 4,03 (d, 2H); 3,20-3,42 (m, 2H); 2,75-2,97 (m, 2H); 1,76-2,06 (m, 3H); 1,48-1,57 (m, 2H).
    • Beispiel 18
  • (1-Butyl-4-piperidyl)methyl-1,3-benzodioxol-4-carboxylat-hydrochlorid (E18)
  • Unter Befolgung der in Beispiel 1 dargelegten Vorgehensweise wurde 1,3-Benzodioxol-4-carbonsäure (D11) (705 mg) in die Titelverbindung überführt (393 mg, 29%) Schmp. 168-9ºC.
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,4 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,86 (t, 1H); 6,10 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,04 (br d, 2H); 2,45-2,3 (m, 2H); 2,1-1,2 (m, 11H); 0,94 (t, 3H).
    • Beispiele 19 bis 21
  • Die Stammsäuren für die Beispiele 19 bis 21 werden in EP-A-407137 und 313393 (Yoshitomi) beschrieben.
  • (1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxylat (E19)
  • Schmp. 245-247ºC (HCl-Salz)
  • ¹H NMR 250 MHz, (CD&sub3;SOCD&sub3;) (HCl-Salz)
  • δ: 11,17 (s, 1H); 10,34-10,10 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,22 (d, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,20-2,85 (m, 4H); 2,12-1,95 (m, 3H); 1,90-1,60 (m, 4H); 1,40 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
  • (1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-4-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxylat (E20)
  • Schmp. 87-88ºC
  • ¹H NMR 250 MHz, (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,49 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 4,18 (d, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,00 (d, 2H); 2,33 (t, 2H); 1,97 (t, 2H); 1,78 (m, 3H); 1,54-1,25 (m, 6H); 0,92 (t, 3H)
  • (1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxylat (E21)
  • Schmp. 177-178ºC (HCl-Salz)
  • ¹H NMR 250 MHz, (CD&sub3;SOCD&sub3;) (HCl-Salz)
  • δ: 10,28 (s, 1H); 6,85 (m, 2H); 6,58 (s, 1H); 4,23 (t, 2H); 4,15 (d, 1H); 3,67 (d, 2H); 3,45 (m, 3H); 3,10-2,90 (m, 3H); 2,15-1,92 (m, 3H); 1,88-1,60 (m, 4H); 1,40 (m, 2H); 1,00 (t, 3H)
    • Beispiele 23 bis 43
  • Unter Befolgung der in Beispiel 22 dargelegten Vorgehensweise wurden aus der Verbindung aus Beispiel 16 die folgenden Verbindungen erhalten:
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-propyl-4-piperidyl)methyl-1,4-b enzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E24)
  • ¹H NMR 250 MHz (CD&sub3;OD)
  • δ: 7,44 (s, 1H); 4,27-4,38 (m, 4H); 4,16 (d, 2H); 3,64 (d, 2H); 2,94-3,13 (m, 4H); 2,03-2,17 (m, 3H); 1,59-1,88 (m, 4H); 1,03 (t, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-isobutyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E25)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,50 (s, 1H); 4,48 (bs, 2H); 4,31-4,39 (m, 4H); 4,09 (d, 2H); 2,89 (d, 2H); 2,08 (d, 2H); 1,69-1,95 (m, 6H); 1,31-1,49 (m, 2H); 0,91 (d, 6H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-cyclopropylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylathydrochlorid (E26)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,49 (s, 1H); 4,52 (bs, 2H); 4,29-4,45 (m, 4H); 4,14 (d, 2H); 3,39 (d, 2H); 2,58 (d, 2H); 2,29-2,48 (m, 2H); 1,69-2,00 (m, 5H); 1,04-1,18 (m, 1H); 0,54 (d, 2H); 0,27 (d, 2H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-pentyl-4-piperidinyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E27)
  • ¹H NMR 250 MHz (CD&sub3;OD)
  • δ: 7,43 (s, 1H); 4,31-4,41 (m, 4H); 4,17 (d, 2H); 3,65 (d, 2H); 2,95-3,17 (m, 4H); 2,01-2,18 (m, 3H); 1,61-1,86 (m, 4H); 1,29-1,49 (m, 4H); 0,95 (t, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-benzyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E30)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,49 (s, 1H); 7,22-7,40 (m, 5H); 4,49 (bs, 2H); 4,28-4,52 (m, 4H); 4,10 (d, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,94 (d, 2H); 2,00 (t, 2H); 1,70-1,85 (m, 3H); 1,33-1,51 (m, 2H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-hexyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E32)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,47 (s, 1H); 4,48 (bs, 2H); 4,32-4,42 (m, 4H); 4,15 (d, 2H); 3,09-3,24 (m, 2H); 2,46-2,59 (m, 2H); 2,09-2,28 (m, 2H); 1,79-1,91 (m, 3H); 1,55-1,73 (m, 4H); 1,25-1,37 (m, 6H); 0,84-0,92 (m, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-heptyl-4-piperidyl)methyl 1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E33)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,48 (s, 1H); 4,46 (bs, 2H); 4,30-4,39 (m, 4H); 4,12 (d, 2H); 3,11 (d, 2H); 2,47 (t, 2H); 2,04 (t, 2H); 1,79-1,90 (m, 3H); 1,52-1,69 (m, 4H); 1,29-1,45 (m, 8H); 0,83-0,91 (m, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-octyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E34)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,50 (s, 1H); 4,46 (m, 2H); 4,31-4,39 (m, 4H); 4,12 (d, 2H); 3,04-3,13 (m, 2H); 2,38-2,48 (m, 2H); 2,01-2,16 (m, 2H); 1,77-1,88 (m, 3H); 1,51-1,65 (m, 4H); 1,24-1,32 (m, 10H); 0,85-0,91 (m, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-nonyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E35)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,47 (s, 1H); 4,51 (bs, 2H); 4,31-4,40 (m, 4H); 4,14 (d, 2H); 3,22 (d, 2H); 2,59 (t, 2H); 2,31 (t, 2H); 1,62-1,94 (m, 7H); 1,21-1,35 (m, 12H); 0,85-0,93 (m, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-decyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E36)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,41 (s, 1H); 4,44 (bs, 2H); 4,24-4,32 (m, 4H); 4,08 (d, 2H); 3,15 (d, 2H); 2,48 - 2,57 (m, 2H); 2,24 (d, 2H); 1,57-1,88 (m, 7H); 1,13-1,28 (m, 14H); 0,79-0,84 (m, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-undecyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E37)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,49 (s, 1H); 4,50 (bs, 2H); 4,32-4,41 (m, 4H); 4,15 (d, 2H); 3,19 (d, 2H); 2,50 - 2,58 (m, 2H); 2,17-2,29 (m, 2H); 1,80-1,92 (m, 3H); 1,60-1,78 (m, 4H); 1,21-1,35 (m, 16H); 0,88-0,92 (m, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-dodecyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E38)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,49 (s, 1H); 4,49 (bs, 2H); 4,33-4,41 (m, 4H); 4,14 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 2,49 - 2,57 (m, 3H); 2,22 (t, 2H); 1,80-1,94 (m, 3H); 1,57-1,76 (m, 4H); 1,22-1,33 (m, 18H); 0,85-0,91 (m, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylathydrochlorid (E39)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,48 (s, 1H); 7,27-7,38 (m, 2H); 7,01 (t, 2H); 4,49 (bs, 2H); 4,30-4,39 (m, 4H); 4,11 (d, 2H); 3,53 (s, 2H); 2,94 (d, 2H); 2,04 (t, 2H); 1,72-1,84 (m, 3H); 1,39-1,52 (m, 2H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylathydrochlorid (E40)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,48 (s, 1H); 7,22 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 4,49 (bs, 2H); 4,29-4,36 (m, 4H); 4,09 (d, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 2,91 (d, 2H); 1,96 (t, 2H); 1,70-1,80 (m, 3H); 1,29-1,47 (m, 2H)
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-(4-methylbenzyl)-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylathydrochlorid (E41)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,48 (s, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 4,45 (bs, 2H); 4,30-4,38 (m, 4H); 4,10 (d, 2H); 3,47 (s, 2H); 2,92 (d, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,00 (t, 2H); 1,70-1,81 (m, 3H); 1,32-1,50 (m, 2H).
  • 8-Amino-7-chlor-5-(1-phenethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat-hydrochlorid (E42)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ:7,50 (s, 1H); 7,15-7,34 (m, SH); 4,49 (bs, 2H); 4,28-4,41 (m, 4H); 4,13 (d, 2H); 3,07 (d, 2H); 2,79-2,89 (m, 2H); 2,55-2,65 (m, 2H); 2,07 (t, 2H); 1,71-1,90 (m, 3H); 1,38 - 1,54 (m, 2H)
    • Beispiel 43
  • 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-pentyl-4-piperidyl)methylcarboxamid-hydrochlorid (E43)
  • Eine Lösung von 8-Acetamido-7-chlorbenzodioxan-5-(1-pentyl-4-piperidyl)methylcarboxamid (D13) (60 mg) in Ethanol (10 ml) wurde mit 10%iger wäßriger NaOH-Lösung (110 ul) behandelt. Das entstehende Gemisch wurde 5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich ein Öl ergab. Die Behandlung mit etherischer HCl ergab die reine Titelverbindung (39 mg).
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,70 (s, 1H); 7,42-7,53 (m, 1H); 4,24-4,49 (m, 6H); 3,27 (t, 2H); 2,88 (d, 2H); 2,18-2,28 (m, 2H); 1,84 (t, 2H); 1,13-1,71 (m, 11H); 0,83 (t, 3H)
    • Beispiele 44 bis 46
  • Unter Befolgung der in Beispiel 43 dargelegten Vorgehensweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-cyclohexylethyl-4-piperidinyl)methylcarboxamidhydrochlorid (E44)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,69 (s, 1H); 7,42-7,53 (m, 1H); 4,22-4,38 (m, 6H); 3,24 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 2,18-2,31 (m, 2H); 1,81 (t, 2H); 0,95-1,72 (m, 16H); 0,70-0,93 (m, 2H)
  • 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-isobutyl-4-piperidyl)methylcarboxamid-hydrochlorid (E45)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base).
  • δ: 7,78 (s, 1H); 7,49-7,59 (m, 1H); 4,32-4,45 (m, 6H); 3,34 (t, 2H); 2,88 (d, 2H); 2,07 (d, 2H); 1,52-1,91 (m, 6H); 1,23-1,40 (m, 2H); 0,89 (d, 6H).
  • 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-(2-methylbutyl)-4-piperidyl)methylcarboxamidhydrochlorid (E46)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,70 (s, 1H); 7,44-7,53 (m, 1H); 4,24-4,37 (6H); 3,28 (t, 2H); 2,87 (d, 2H); 2,19 - 2,29 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 1,42-1,71 (m, 4H); 1,15-1,37 (m, 4H); 0,83 (d, 6H).
    • Beispiele 48 bis 50
  • Unter Befolgung der in Beschreibung 13 dargelegten Vorgehensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-npropyl-4-piperidyl)methylcarboxamid-hydrochlorid (E49)
  • ¹H NMR 250 MHz (CD&sub3;OD) (freie Base)
  • δ: 7,53 (s, 1H); 4,38-4,54 (m, 4H); 3,57 (d, 2H); 3,27-3,41 (m, 2H); 2,83-3,15 (m, 4H); 1,54-2,12 (m, 7H); 1,03 (t, 3H)
  • 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-benzyl-4-piperidyl)methylcarboxamid-hydrochlorid (E50)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,75 (s, 1H); 7,48-7,60 (m, 1H); 7,17-7,38 (m, 5H); 4,28-4,46 (m, 6H); 3,49 (s, 2H); 3,31 (t, 2H); 2,91 (d, 2H); 1,98 (t, 2H); 1,52-1,78 (m, 3H); 1,23-1,42 (m, 2H). M&spplus; (EI) 359
    • Beispiel 51
  • 8-Amino-7-chlor-(1-butyl-1-methyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylatiodid (E51)
  • Eine Lösung von 8-Amino-7-chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5- carboxylat-hydrochlorid (E1) (75 mg) wurde in die freie Base überführt, dann in Aceton (10 ml) gelöst. Iodmethan (20 ul) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet, wodurch sich ein schwach gelber Feststoff ergab (70 mg). Das Produkt liegt in zwei isomeren Formen vor.
  • ¹H NMR 250 MHz (DMSO)
  • δ: 7,28 (s, 1H); 5,72 (bs, 2H); 4,28 (bs, 4H); 4,08 (d, 2H); 3,38-3,5 (m, 2H); 3,2-3,37 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,20-2,05 (m, 9H); 0,92 (t, 3H).
    • Beispiel 52
  • 8-Amino-7-iod-1,4-benzodioxan-5-(1-butyl-4-piperidyl)methylcarboxylat-hydrochlorid (E52)
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Amino-7-iod-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (D1) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,81 (s, 1H); 4,53 (bs, 2H); 4,29-4,40 (m, 4H); 4,09 (d, 2H); 2,91-3,08 (m, 2H); 2,28-2,44 (m, 2H); 1,89-2,08 (m, 2H); 1,69-1,88 (m, 3H); 1,23-1,60 (6H); 0,93 (t, 3H).
    • Beispiel 53
  • (1-Butyl-4-piperidyl)methyl-8-chlor-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E53)
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure1 nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schmp. 153-154ºC (Hydrochloridsalz)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,38 (d, 1H); 6,96 (d, 1H); 4,41 (s, 4H); 4,13 (d, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,32 (t, 2H); 1,93 (t, 2H); 1,84-1,65 (m, 3H); 1,54-1,20 (m, 6H); 0,92 (t, 3H)
    • Beispiel 54
  • (1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6,7-dibrom-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (E54)
  • Die Titelverbindung wurde aus 6,7-Dibrom-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure' nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schmp. 175-177ºC (Hydrochloridsalz)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;) (freie Base)
  • δ: 7,20 (s, 1H); 4,30 (s, 4H); 4,20 (d, 2H); 3,02 (d, 2H); 2,38 (t, 2H); 2,00 (t, 2H); 1,87 - 1,65 (m, 3H); 1,55-1,28 (m, 6H); 0,94 (t, 3H)
    • Beschreibungen (Herstellung der Zwischenstufen) Beschreibung 1 (Zwischenstufe für Beispiel 7)
  • 8-Amino-7-iod-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 8-Amino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure¹ (500 mg, 0,0025 m) in AcOH (50 ml) wurde mit einer Lösung von Iodmonochlorid (0,423 g, 0,0026) in AcOH (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit H&sub2;O behandelt. Ein roter Feststoff wurde erhalten, der mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Ausbeute = 0,60 g.
  • ¹H NMR (250 MHz) DMSO
  • δ: 7,69 (s, 1H); 5-5,5 (b, 1H); 4,3 (s, 6H)
    • Beschreibung 2 (Zwischenstufe für Beispiel 6)
  • 8-Amino-6,7-dichlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure
  • 8-Acetamido-1,4-benzodioxan-5-carbonsäurel (6,14 g, 0,029 m) wurde in AcOH (200 ml) suspendiert und eine Lösung von Cl&sub2; in AcOH (52 ml einer Lösung von 9,6 g in 100 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Der ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch sich 6,20 g Produkt ergaben.
  • ¹H NMR (250 MHz) DMSO
  • δ: 12,4-12,5 (b, 1H); 9,3 (bs, 1H); 4,35 (s, 4H); 2,07 (s, 3H)
    • Beschreibung 3 (Zwischenstufe für Beispiel 17)
  • 1,4-Benzodioxan-5-carboxamid-oxim
  • Natrium (0,720 g, 0,031 Mol) wurde unter Rühren in Methanol (8 ml) gelöst. Eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (2,18 g, 0,031 Mol) in Methanol (40 ml) wurde dann zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und der Filterkuchen mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit 1,4-Benzodioxan-5-nitril² (2,52 g, 0,016 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 12 Std. konnte sich das Reaktionsgemisch abkühlen und wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich ein brauner, öliger Feststoff ergab. Umkristallisation dieses Rückstands aus Methanol ergab die Titelverbindung als cremefarbige Kristalle (2,57 g) Schmp. 146-148ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz) DMSO
  • δ: 9,42 (s, 1H); 6,75-6,96 (m, 3H); 5,62 (s, 2H); 4,25 (s, 4H)
    • Beschreibung 4 (Z weist die Unterformel (i) auf, Y=O)
  • 1-Butyl-4-piperidinmethanol
  • Ein Gemisch von Ethylisonipecotat (31,4 g, 0,2 Mol), K&sub2;CO&sub3; (54 g, 0,4 Mol) und "BuBr (27,4 g, 0,2 Mol) in EtOH (400 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen, wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch sich ein schwach gelbes Öl ergab. Dieses wurde in trockenem Et&sub2;O (200 ml) gelöst und zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (20 g, 0,26 Mol) in trockenem Et&sub2;O getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt. Wasser (20 ml) wurde vorsichtig zugegeben, gefolgt von 20%iger wäß. NaOH (20 ml), gefolgt von Wasser (60 ml). Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch sich ein farbloses Öl ergab (25,0 g).
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 3,48 (d, 2H); 2,93-2,99 (bd, 2H); 1,18-2,4 (m, 14H); 0,9 (t, 3H)
    • Beschreibung 5 (Z weist die Unterformel (ii) auf, Y=O)
  • 1-Cyclohexylmethyl-4-piperidinmethanol
  • Diese Verbindung wurde nach dem in Beschreibung 4 beschriebenen Verfahren aus Ethylisonipecotat und Cyclohexylmethylbromid hergestellt.
  • ¹H NMR 250 MHz, (CDCl&sub3;)
  • δ: 3,48 (d, 2H); 2,84-2,94 (bd, 2H); 0,78-2,4 (m, 21H einschl. d, 2H)
    • Beschreibung 6 (Z weist die Unterformel (ii) auf, Y=NH&sub2;)
  • 4-Aminomethyl-1-cyclohexylmethylpiperidin
  • Eine Lösung von Isonipecotamid (7 g, 0,055 Mol) in EtOH (150 ml) wurde mit K&sub2;CO&sub3; (13,8 g, 0,1 Mol) und Cyclohexylmethylbromid (12,4 g, 0,07 Mol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch konnte sich abkühlen, der Feststoff wurde mittels Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wodurch sich ein rosa Feststoff ergab (7,3 g). Dieses Amid wurde in trockenem THF (30 ml) suspendiert und die Suspension auf Rückfluß erhitzt. BH&sub3;·Me&sub2;S (4,8 ml) wurde während 15 Minuten zugetropft, dann wurde das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Me&sub2;S wurde aus dem Gemisch unter Verwendung eines Kolonnenkopfes zur Steuerung des Rückflußverhältnisses entfernt. Das Erhitzen wurde über Nacht fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt. 5 N HCl (6 ml) wurde zugegeben, dann wurde das Gemisch unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 40%iger wäß. NaOH basisch gemacht und mit CHCl&sub3; extrahiert. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein farbloses Öl.
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 2,8-2,91 (bd, 2H); 2,55 (d, 2H); 2,09 (d, 2H); 0,75-1,9 (m, 20H)
    • Beschreibung 7 (Z weist die Unterformel (i) auf, Y=NH)
  • 4-Aminomethyl-1-butylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beschreibung 6 beschriebenen Verfahren aus Isonipecotamid und Butylbromid hergestellt.
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 2,88-3,0 (bd, 2H); 2,56 (d, 2H); 1,18-1,95 (m, 15H); 0,92 (t, 3H)
    • Beschreibung 8 (Z ist epm, Y=NH)
  • 4-Aminomethyl-1-ethylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beschreibung 6 beschriebenen Verfahren aus Isonipecotamid und Ethyliodid hergestellt.
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 2,9-3,0 (bd, 2H); 2,56 (d, 2H); 2,48 (dd, 2H); 1,1-1,95 (m, 9H); 1,05 (t, 3H)
    • Beschreibung 9 (Z ist pm, Y=O)
  • N-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung von LiAlH&sub4; (14,48 g) in Et&sub2;O (200 ml) wurde eine Lösung von Ethylisonipecotat (19,3 ml) in Et&sub2;O (100 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Das Rühren wurde über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und H&sub2;O (14,5 ml), 10%ige wäßrige NaOH (21,8 ml) und H&sub2;O (36,2 ml) wurden nacheinander zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch sich rohes 4-Hydroxymethylpiperidin (4,71 g) ergab. Di-tert-butyldicarbonat (9,83 g) wurde zu einer Lösung von 4-Hydroxymethylpiperidin (4,71 g) in 50%igem wäßrigem THF gegeben. Festes K&sub2;CO&sub3; wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, um den pH-Wert auf 9 zu halten, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Et&sub2;O und H&sub2;O verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Et&sub2;O extrahiert und die vereinigte organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als schwach gelber Feststoff ergab (6,12 g).
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 4,08-4,2 (bd, 2H); 3,45-3,52 (bt, 2H); 2,6-2,78 (m, 2H); 1,58-1,9 (m, 4H); 1,46 (s, 9H); 1,03-1,22 (m, 2H)
    • Beschreibung 11 (Zwischenstufe für Beispiel 18)
  • a) Ethyl-1,3-benzodioxol-4-carboxylat
  • Unter Befolgung der von J. H. Clark et al. in Tetrahedron Letters 38 (1976) 3361, dargelegten Vorgehensweise wurde Ethyl-2,3-dihydroxybenzoat (4,5 g) in die Titelverbindung überführt (2,21 g, 46%).
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,42 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,86 (t, 1H); 6,11 (s, 2H); 4,40 (q, 2H); 1,40 (t, 3H).
  • b) 1,3-Benzodioxol-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von Ethyl-1,3-benzodioxol-4-carboxylat (D13) (1 g) in Wasser (5 ml) und Ethanol (8 ml) wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung (3,1 ml) behandelt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch sich die Titelverbindung (D13) ergab (0,71 g, 84%).
  • ¹H NMR 250 MHz (d&sub6;-DMSO)
  • δ: 13,01 (br s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 6,13 (s, 2H).
    • Beschreibung 12 (Zwischenstufe für Beispiel 47)
  • a) 8-Acetamido-1,4-benzodioxan-5-(4-pyridyl)methylcarboxamid
  • 8-Acetamido-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (2,5 g) wurde in Acetonitril (100 ml) suspendiert und N,N'-Carbonyldiimidazol (1,7 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter mäßigem Erhitzen 1 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Das Öl wurde unter Verwendung von Chloroform und Ethanol als Eluent durch eine Kieselgelschicht filtriert. Das Öl wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit 4-(Aminomethyl)pyridin (1,17 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethanol/Chloroform eluiert wurde, wodurch sich die reine Titelverbindung als Feststoff ergab (1,47 g).
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 8,58 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 7,92-8,00 (m, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,69 (bs, 1H); 7,28 (d, 2H); 4,68 (d, 2H); 4,39-4,47 (m, 4H); 2,24 (s, 3H)
  • b) 8-Acetamido-1,4-benzodioxan-5-(4-piperidyl)methylcarboxamid
  • Eine Lösung von 8-Acetamido-1,4-benzodioxan-5-(4-pyridyl)methylcarboxamid (3,0 g) in Essigsäure (200 ml) wurde bei 50 psi über Platin(IV)oxid hydriert. Nach 4 Std. wurde der Katalysator mittels Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit K&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung ergab (2,85 g)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 8,03 (d, 1H); 7,70-7,80 (m, 2H); 7,55-7,63 (m, 1H); 4,35 (m, 4H); 3,24 (t, 2H); 3,10 (d, 2H); 2,59 (t, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,09 (bs, 1H); 1,68-1,80 (m, 3H); 1,11-1,29 (m, 2H).
  • c) 8-Acetamido-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(4-piperidyl)methylcarboxamid
  • Eine Lösung von 8-Acetamido-1,4-benzodioxan-5-(4-piperidyl)methylcarboxamid (2,56 g) in Essigsäure (100 ml) wurde mit einer Lösung von Chlor (0,55 g) in Essigsäure (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch sich die Titelverbindung als Gummi ergab (D12).
  • ¹H NMR 250 MHz (CD&sub3;OD)
  • δ: 7,47 (s, 1H); 4,29-4,46 (m, 4H); 3,29-3,49 (m, 4H); 3,01 (t, 2H); 2,12-2,21 (m, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,43-1,62 (m, 2H)
    • Beschreibung 13 (Zwischenstufe für Beispiel 43)
  • 8-Acetamido-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-pentyl-4-piperidyl)methylcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 8-Acetamido-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(4-piperidylmethyl)carboxamid (D12) (150 mg) in Aceton (15 ml) wurden Kaliumcarbonat (100 mg) und 1- Brompentan (60 ul) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform und Ethanol als Eluent chromatographiert, wodurch sich das reine Produkt (D13) ergab (60 mg).
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,72-7,79 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 1H); 7,21-7,34 (m, 1H); 4,32-4,50 (m, 4H); 3,45 (t, 2H); 3,03 (d, 2H); 2,43-2,55 (t, 2H); 2,15-2,29 (m, 3H); 2,01 (t, 2H); 1,21-1,82 (m, 11H); 0,91 (t, 3H)
    • Beschreibungen 14 bis 16 (Zwischenstufen für die Beispiele 44 bis 46)
  • Unter Verwendung der in Beschreibung 13 dargelegten Vorgehensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 8-Acetamido-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-cyclohexylethyl-4-piperidyl)methylcarboxamid (D14)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,70 (s, 1H); 7,47-7,55 (m, 2H); 4,30-4,47 (m, 4H); 3,46 (t, 2H); 3,01 (d, 2H); 2,34-2,45 (m, 2H); 2,21 (bs, 3H); 1,99 (t, 2H); 1,57-1,82 (m, 8H); 1,09-1,49 (m, 8H); 0,83-1,00 (m, 2H)
  • 8-Acetamido-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-isobutyl-4-piperidyl)methylcarboxamid (D15)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,73 (s, 1H); 7,52-7,61 (m, 1H); 7,22-7,32 (m, 1H); 4,32-4,49 (m, 4H); 3,34 (t, 2H); 2,91 (d, 2H); 2,18 (bs, 3H); 2,10 (d, 2H); 1,52-1,97 (m, 6H); 1,25-1,45 (m, 2H); 0,89 (d, 6H)
  • 8-Acetamido-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-(2-methylbutyl)-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxamid (D16)
  • ¹H NMR 250 MHz (CDCl&sub3;)
  • δ: 7,75 (s; 1H); 7,55-7,65 (m, 1H); 7,19-7,30 (m, 1H); 4,33-4,51 (m, 4H); 3,33 (t, 2H); 3,02 (d, 2H); 2,33-2,44 (m, 2H); 2,19 (bs, 3H); 2,01 (t, 2H); 1,37-1,81 (m, 8H); 0,90 (d, 6H)
  • Literatur:
  • 1. UK Patent 1571278
  • 2. R. C. Fuson, R. Gaertner, A. D. H. Chadwick, J. Org. Chem. 13 (1948), 489
    • 5-HT&sub4;-REZEPTORANTAGONISTENAKTIVITÄT 1) Meerschweinchenkolon
  • Es werden männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 400 g verwendet. Ungefähr 3 cm lange Präparate von longitudinalem Muskel- und Plexus-myentericus-Gewebe werden aus der distalen Kolonregion erhalten. Diese werden unter einer Last von 0,5 g in isolierten Gewebebädern suspendiert, die Krebs'sche Lösung enthalten, welche mit 5% CO&sub2; in O&sub2; durchperlt und bei 37ºC gehalten wird. In allen Experimenten enthält die Krebs'sche Lösung auch Methiothepin 107 M und Granisetron 10&supmin;&sup6; M, um Wirkungen an den 5-HT&sub1;-, 5-HT&sub2;- und 5-HT&sub3;-Rezeptoren zu blockieren.
  • Nach Aufbau einer einfachen Konzentration-Reaktions-Kurve mit 5-HT unter Verwendung von Kontaktzeiten von 30 s und einem Dosierungszyklus von 15 min wird eine Konzentration von 5-HT gewählt, so daß eine Kontraktion des Muskels auf ungefähr 40 bis 70% des Maximums (ungef. 10&supmin;&sup9; M) erhalten wird. Dem Gewebe wird dann abwechselnd alle 15 min diese 5-HT-Konzentration und dann eine ungefähr gleich wirksame Konzentration des Nikotinrezeptor-Stimulans, Dimethylphenylpiperazinium (DMPP), zudosiert. Nachdem sowohl auf 5-HT als auch auf DMPP konsistente Reaktionen erhalten wurden, werden dann zunehmende Konzentrationen eines mutmaßlichen 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten zur Badlösung gegeben. Die Wirkungen dieser Verbindung werden dann als prozentuale Verminderung der durch 5-HT oder DMPP hervorgerufenen Kontraktionen bestimmt. Aus diesen Daten werden pIC&sub5;&sub0;-Werte bestimmt, die als der negative Logarithmus der Konzentration des Antagonisten definiert sind, die die Kontraktion um 50% vermindert. Von einer Verbindung, die die Reaktion auf 5-HT, aber nicht die auf DMPP, vermindert, wird angenommen, daß sie als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist wirkt.
  • Die Verbindungen waren im allgemeinen im Bereich von Konzentrationen der Größenordnung von pIC&sub5;&sub0; = 7 oder mehr wirksam, wobei die Verbindungen aus den Beispielen 1, 2, 3, 5, 6, 9, 11, 12, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 39, 40, 41, 42, 44, 49 und 53 besonders gute Aktivität zeigen.
    • 2) Vorhöfe von Ferkeln
  • Die Verbindungen wurden in Untersuchungsverfahren zum spontanen Vorhofherzschlag von Ferkeln (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol 342, 619-622) geprüft. Die pKB (-log&sub1;&sub0; KB) Werte für die Verbindungen aus den Beispielen 1, 2, 5, 10, 13, 14, 52, 53 und 55 lagen im Bereich von 7 bis 10.
    • 3) Rattenspeiseröhre
  • Tunica muscularis mucosae aus der Speiseröhre von Ratten wurde gemäß Baxter et. al., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 343 (1991), 439-446, vorbereitet. Die innere glatte Muskelröhre der Muscularis mucosae wurde isoliert und zur Aufzeichnung der isometrischen Spannung in oxygenierter (95% O&sub2;/5% CO&sub2;) Tyrode-Lösung bei 37ºC montiert. Alle Experimente wurden an mit Pargylin vorbehandelten Präparaten (100 uM für 15 min. gefolgt von Auswaschen) und in Gegenwart von Kokain (30 uM) durchgeführt. Relaxierende Reaktionen auf 5-HT wurden erhalten, nachdem das Speiseröhrengewebe mit Carbachol (3 uM) vorkontrahiert wurde.
  • E1 wirkte als unüberwindlicher Antagonist von 5-HT in der Rattenspeiseröhre, das eine Verminderung der Maximalantwort ohne signifikante Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven verursachte.
    • 4) 5-HT-induzierte Motilität im Magensack von Hunden
  • Die Verbindungen wurden in dem in "Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent", Bermudez et al., J. Gastrointestinal Motility, 2(4) (1990) 281 - 286, beschriebenen in vivo-Verfahren geprüft. Die Verbindungen zeigten eine Hemmung bei 10 ug kg&supmin;¹ und E1 zeigte eine Hemmung bei 1 ug kg&supmin;¹.
    • IN VIVO PRÜFUNG AUF IBS
  • Das Verfahren ist so, wie allgemein in J. Physiology 141 (1958), 14P-15P, beschrieben.
  • Männliche Mäuse (Stamm: CD1; Gewichtsbereich 25-35 g) wurden 20 Minuten vor der Verabreichung der Dosis einzeln in Perspexboxen mit Netzdeckel und -boden untergebracht. Die Tiere wurden dann über den subkutanen Weg mit entweder Vehikel oder 5-HTP (10 mg/kg) auf die Probe gestellt. Die Antagonisten wurden 5 Minuten nach der Verabreichung von Kochsalzlösung oder 5-HTP verabreicht (s. c.). Die Anzahl der Kotkügelchen wurde 1 Std. in Intervallen von 10 Minuten und schließlich nach weiteren 15 Minuten (Gesamtdauer = 75 Minuten) gezählt. Die Tiere wurden geopfert. Das Mittel und SEM der ku mulativen Anzahl der Kotkügelchen wurde berechnet.
  • E1 hatte bei 10 ug/kg keine Auswirkung auf den Ausstoß an Kotkügelchen, wenn es mit Kochsalzlösung verglichen wurde; d. h. die Verbindung verstopfte nicht. 5-HTP potenzierte die Rate des Kotkügelchenausstoßes signifikant, aber rief bei dieser Dosis von 10 ug/kg keine Diarrhöe hervor, während es nassere Kotkügelchen verursachte.
  • Bei 1 ug/kg-100 ug/kg E1 hemmte die E1-Dosis abhängig die Wirkung des 5-HTP zwischen 0,1-1 ug/kg, die Stuhlgangsrate ging auf normale Niveaus, wie man sie bei Kochsalzlösung sieht, zurück.
    • IN VIVO PRÜFUNG AUF ANXIOLYTISCHE AKTIVITÄT 1) Soziale Interaktion
  • Ratten (männlich, Sprague Dawleys, Charles River, 250 bis 300 g) wurden in Gruppen zu acht 5 Tage in einem Halteraum untergebracht. Sie wurden dann 4 Tage lang vor dem Tag des Experiments einzeln in einem an den Experimentalraum grenzenden Raum untergebracht. Am Tag des Experiments wurden den Ratten in 15 Minutenintervallen beginnend um 10:00 Uhr vormittags in Paaren (n = 8 bis 16) Vehikel, E1 oder ein Benzodiazepinanxiolytikum, Chlordiazepoxid, s. c. verabreicht. 30 Min. später wurden sie mit einem gleichschweren Paargenossen (den sie zum ersten Mal trafen) in die soziale Interaktionsbox in einem getrennten Raum gegeben. Die Box bestand aus weißem Perspex 54 cm · 37 cm · 26 cm mit einer transparenten Perspexvorderseite und ohne Deckel. Der Boden war in 24 Quadrate eingeteilt und die Box war hell beleuchtet (115 lux). Aktive soziale interaktive Verhaltensweisen (Putzen, Schnüffeln, drüber oder drunter Klettern, Verfolgen, Beißen, Besteigen und Boxen) wurden in den nächsten 15 Min mittels Videofernüberwachung blind gezählt, wodurch sich Gesamtinteraktionszahlen ergaben. Die Anzahl der Quadrate, die von jeder Ratte überquert wurden, wurde auch gezählt und aufsummiert. Nach dem Ende jedes Tests wurde die Box sorgfältig gefegt.
  • E1 erhöhte die Gesamtinteraktionszahlen im Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg/kg s. c. Die Fortbewegungszahlen waren nicht signifikant verändert, auch wenn bei 10,0 mg/kg s. c. ein Trend zu verminderter Fortbewegung gesehen wurde. Dieses Profil ist mit Anxiolyse konsistent.
    • 2) X-Labyrinth
  • Das X-Labyrinth wurde 50 cm über den Fußboden angehoben und bestand aus zwei geschlossenen Armen 45 cm (Länge) · 10 cm (Breite) und 10 cm (Höhe) und zwei offenen Armen 45 · 10 · 1 cm, die so angeordnet waren, daß die zwei Arme jedes Typs einander gegenüber lagen. Beide Armtypen wurden mit Markierungen in zwei gleiche Abschnitte unterteilt. Die Ratten wurden auf die Mitte des X-Labyrinths gesetzt und fünf Minuten beobachtet, während die folgenden Parameter aufgezeichnet wurden: 1) Die Anzahl der Zugänge zu und die verbrachte Zeit auf (a) den offenen Armen, (b) den geschlossenen Armen, (c) dem Ende der offenen Arme und (d) dem Ende der geschlossenen Arme; 2) die Anzahl der überquerten Abschnitte. Der Furchttrieb, der in den offenen Armen hervorgerufen wird, übersteigt den in den geschlossenen Armen, und Ratten zeigen typischerweise eine deutliche Präferenz für die geschlossenen Arme. Anxiolytika erhöhen die Anzahl der Zugänge auf die äußere Hälfte der offenen Arme und die darauf verbrachte Zeit sowie auch den prozentualen Anteil der Zugänge auf die offenen Arme im ganzen und die darauf verbrachte Zeit. Diese vier Maßzahlen für Angst und auch die Gesamtzahl der überquerten Abschnitte wurden für jedes Tier berechnet.
  • Bei Dosen zwischen 0,01 und 1,0 mg/kg s. c. erhöhte E1 die Maßzahlen für die Anxiolyse (auf offenem Arm verbrachte Zeit, Zugänge zum Ende des offenen Arms, % Zeit auf offenem Arm und % Zugänge zu offenem Arm), ohne daß während eines Zeitraums von fünf Minuten die Fortbewegung beeinflußt wurde. Die Maßzahl, die am konsequentesten beeinflußt wurde, war % Zeit auf dem offenen Arm. Dieses Wirkungsprofil ist mit Anxiolyse konsistent und wurde durch die positive Kontrolle, Chlordiazepoxid (5 mg/kg s. c.), widergespiegelt.
    • IN VIVO PRÜFUNG AUF ANTIEMETISCHE AKTIVITÄT
  • Frettchen wurde 15 Minuten, bevor der gesamte Körper bestrahlt wurde, 10 ug kg&supmin;¹ p. o. verabreicht (Bermudez et al., Br. J. Cancer 58 (1988), 644)
  • Werte: Mittel ± sem

Claims (18)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
in der X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2; einen 5- bis 7-gliedrigen Ring ergibt, wobei:
X&sub1; für O oder S steht;
X&sub2; für O, S, NR oder NRCO steht, wobei R für ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest steht;
x 1, 2 oder 3 ist;
R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest steht;
R&sub2; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest steht;
R&sub3; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe steht;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sind;
Y für O oder NH steht;
Z die Unterformel (a) aufweist:
in der -(CH&sub2;)n¹ an Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist und
n¹ 1, 2, 3 oder 4 ist;
q 0, 1, 2 oder 3 ist;
Ra ein Wasserstoffatom oder ein lipophiler Rest, wie ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl- oder Aralkylrest, ist; und
R&sub6; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;lkylrest ist;
oder eine Verbindung der Formel (I), in der die Verknüpfung CO-Y durch ein heterocyclisches Bioisoster der Formel (d) ersetzt ist:
in der der gestrichelte Kreis für ein oder zwei Doppelbindungen in beliebiger Position im 5-gliedrigen Ring steht;
H, J und I unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens eines aus H, J und I von Kohlenstoff verschieden ist;
U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;
zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als 5HT&sub4;-Rezeptorantagonist bei der Behandlung des Reizkolonsyndroms.
2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist bei der Behandlung von Harninkontinenz.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist bei der Behandlung von Schlaganfällen.
4. Verwendung nach Anspruch 1, 2, oder 3, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub2; ein Wasserstoff oder Halogenatom ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub3; ein Wasserstoff oder Halogenatom ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der zweiwertige Substituent, der X&sub1; und X&sub2; enthält, X&sub1;-(CH&sub2;)x- ist, einschließlich O-(CH&sub2;)&sub2;-O, O-(CH&sub2;)&sub3;-O, O- CH&sub2;-O, O-(CH&sub2;)&sub2;-NR&sub4;, O-(CH&sub2;)&sub2;-S oder O-CH&sub2;-CONR&sub4;, oder der zweiwertige Substituent O-C(CH&sub3;)&sub2;-O ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der zweiwertige Substituent O-(CH&sub2;)&sub2;-O ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Y für O oder NH steht.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Z die Unterformel (a) aufweist und (CH&sub2;)n¹ an ein Kohlenstoffatom des Azacyclus gebunden ist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei Z ein N-substituierter 4-Piperidylmethylrest ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der N-Substituent ein C&sub3;- oder größerer Alkylrest oder eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest substituierte Benzylgruppe ist.
13. Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
in der X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die X&sub1; und X&sub2; gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring ergibt, wobei:
X&sub1; für O oder S steht;
X&sub2; für O, S, NR oder NRCO steht, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist; und
x 1, 2 oder 3 ist;
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist;
R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest ist;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe ist;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig ein Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sind;
Y für O oder NH steht; und
Z die Formel aufweist:
in der Ra¹ ein C&sub3;- oder größerer Alkylrest oder eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest substituierte Benzylgruppe ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, ausgewählt aus:
8-Amino-7-chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
8-Amino-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
7-Brom-5-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
(1-Butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
7-Chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
8-Amino-6,7-dichlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
8-Amino-7-iod-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
8-Amino-7-chlor-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
8-Amino-7-chlor-(1-ethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid,
8-Amino-7-chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid,
8-Amino-7-chlor-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid,
8-Amino-7-chlor-(4-piperidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
(1-Butyl-4-piperidyl)methyl-1,3-benzodioxol-4-carboxylat,
(1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxylat,
(1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-4-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin- 8-carboxylat,
(1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-propyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-isobutyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-cyclopropylmethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-pentyl-4-piperidinyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-benzyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-hexyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-heptyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-octyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-nonyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-decyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-undecyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-dodecyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-(4-methoxyb enzyl)-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-(4-methylbenzyl)-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-5-(1-phenethyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxancarboxylat,
8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-pentyl-4-piperidyl)methylcarboxamid,
8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-cyclohexylethy1-4-piperidinyl)methylcarboxamid,
8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-isobutyl-4-piperidyl)methylcarboxamid,
8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-(2-methylbutyl)-4-piperidyl)methylcarboxamid,
8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-npropyl-4-piperidyl)methylcarboxamid,
8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-(1-benzyl-4-piperidyl)methylcarboxamid,
8-Amino-7-chlor-(1-butyl-1-methyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylatiodid,
8-Amino-7-iod-1,4-benzodioxan-5-(1-butyl-4-piperidyl)methylcarboxylat,
(1-Butyl-4-piperidyl)methyl-8-chlor-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
(1-Butyl-4-piperidyl)methyl-6,7-dibrom-1,4-benzodioxan-5-carboxylat,
in Form der freien Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz.
15. 8-Amino-7-chlor-(1-butyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
16. Verfahren zur Herstellung der Ester- oder Amidverbindungen nach einem der Ansprüche 13, 14 oder 15, umfassend Umsetzen eines geeigneten Benzoesäurederivats mit einem geeigneten Alkohol oder Amin.
17. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 13, 14 oder 15 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
18. Verbindung nach Anspruch 13, 14 oder 15 zur Verwendung bei der Behandlung des Reizkolonsyndroms.
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