[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ283619B6 - Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ283619B6
CZ283619B6 CZ94560A CZ56094A CZ283619B6 CZ 283619 B6 CZ283619 B6 CZ 283619B6 CZ 94560 A CZ94560 A CZ 94560A CZ 56094 A CZ56094 A CZ 56094A CZ 283619 B6 CZ283619 B6 CZ 283619B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
piperidyl
methyl
amino
chloro
Prior art date
Application number
CZ94560A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ56094A3 (en
Inventor
Francis David King
Laramie Mary Gaster
Keith Raymond Mulholland
Shirely Katherine Rahman
Paul Adrian Wyman
Gareth John Sanger
Kay Alison Wardle
Gordon Smith Baxter
Guy Anthony Kennett
Alberto Julio Kaumann
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919119449A external-priority patent/GB9119449D0/en
Priority claimed from GB919119692A external-priority patent/GB9119692D0/en
Priority claimed from GB919122474A external-priority patent/GB9122474D0/en
Priority claimed from GB919122473A external-priority patent/GB9122473D0/en
Priority claimed from GB919122624A external-priority patent/GB9122624D0/en
Priority claimed from GB929201414A external-priority patent/GB9201414D0/en
Priority claimed from GB929201413A external-priority patent/GB9201413D0/en
Priority claimed from GB929202510A external-priority patent/GB9202510D0/en
Priority claimed from GB929214399A external-priority patent/GB9214399D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C filed Critical Smithkline Beecham P.L.C
Publication of CZ56094A3 publication Critical patent/CZ56094A3/cs
Publication of CZ283619B6 publication Critical patent/CZ283619B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Použití derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž X.sub.1.n.-(CH.sub.2.n.).sub.x.n.-X.sub.2 .n.tvoří 5- až 7-členný kruh a jde X.sub.1 .n.znamená atom kyslíku nebo síry, X.sub.2 .sub..n.znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu NR nebo NRCO, kde R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, x je celé číslo 1,2 nebo 3, Y znamená atom kyslíku nebo NH, Z znamená skupinu vzorce a), b), c) pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení poruch žaludeční a střevní soustavy, kardiovaskulárního systému a CNS. Řešení se týká také účinných látek, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny benzoové jako antagonistů 5-HT4 receptorů k léčení poruch žaludeční a střevní soustavy, způsobu jejich výroby a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
V publikacích European Joumal of Pharmacology 146 (1988) 187-188 a Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1989) 340: 403-410, se popisuje 5-hydroxytryptaminový receptor, odlišný od receptoru klasického typu a označovaný 5-HT4. Rovněž se popisuje, že ICS 205 až 930, antagonisující také 5-HT3-receptor, antagonizuje i tento nový receptor.
Bylo zjištěno, že některé látky, antagonizující 5-HT3-receptor mají své použití při léčení některých příznaků dráždivého tračníku, například podle EP 189 002 (Sandoz Limited) a EP 201 165 (Beecham Group p.l.o.).
Interakce 5-HT3-receptorů, které by bylo možno využít při léčení IBS jsou zejména takové, které jsou spojeny s bolestmi ve vnitřnostech a s abnormálním vnímáním projevů tohoto onemocnění, nebojsou spojeny se schopností některých antagonistů 5-HT3-receptorů vyvolávat u dobrovolníků zácpu.
Bylo také prokázáno, že některé z těchto antagonistů by bylo možno použít k léčení poruch zažívací soustavy, spojených s motilitou tenkého střeva, například podle EP 226 266 (Glaxo Group Ltd.) a EP 189 002 (Sandoz Limited). Uvedené látky jsou také dobře známá antiemetika, jako ondansetron, granisetron a tropisetron, jak bylo popsáno v publikaci Drugs of the Future 1989, 14 (9), str. 875, F. D. King a G. J. Sanger.
V PCT/GB91/00650 (SmithKline and French Laboratories Limited) se popisuje použití srdečních 5-HT4-receptorových antagonistů při léčení předsíňových arythmií a infarktu.
V EP 362 69 (Beecham Group p.l.o.) se popisuje skupina sloučenin, které je potenciálně možno použít k léčení motility žaludečního a střevního systému.
Ve WP 92/10494 (Beecham Group p.l.o.) se popisují látky, antagonizující 5-HT3-receptory, odvozené od benzoové kyseliny, distribuované v poloze 2,3-alkyIendioxyskupinami.
Nyní bylo prokázáno, že některé sloučeniny, které spadají do obecného vzorce, uvedeného v této přihlášce a také některé další příbuzné sloučeniny mohou antagonizovat receptory 5-HT4 a je tedy možno je potenciálně použít při léčení IBS, předsíňové aiythmie a infarktu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I
CC-Y-Z
--
(D v nichž skupina XHCHJ-Xi tvoří spolu s atomy uhlíku, na něž jsou vázány skupiny X] a X2 5 až 7-členný kruh, kde
X] znamená atom kyslíku nebo síry,
X2 znamená O, S, NR nebo NRCO, kde R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, x znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
Ri znamená atom vodíku, aminoskupinu, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aminoskupinu,
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
Y znamená O nebo NH a
Z znamená skupinu obecného vzorce
kde Ra' znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 12 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o l až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
-2CZ 283619 B6
Příklady alkylových skupin nebo skupin, obsahujících alkylové zbytky zahrnují skupiny s obsahem 1 až 12 atomů uhlíku, přímé, rozvětvené nebo cyklické, alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, iso-, sek- a terc.butyl. Cyklické alkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklopentyl.
Atom halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou chloru.
Vhodnými příklady pro skupinu X|-(CH2)x-X2 zahrnují skupiny O-(CH2)2-O, O-CCFhh-O, O-CH2-O, O-(CH2)2-NR4, O-(CH2)2-S nebo O-CH2-CONR4, přičemž jakákoliv z methylenových vazeb je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovými skupinami o 1 až 6 atomech uhlíku, například methylovou skupinou. Výhodným významem pro uvedenou skupinu může být skupina O-fCH2)2-O.
Výhodným významem pro Ri je atom vodíku nebo aminoskupina.
Výhodným významem pro R2 je atom vodíku nebo atom halogenu.
Výhodným významem pro R3 je atom vodíku nebo atom halogenu.
Běžným významem pro R4 a R5 je atom vodíku. V případě, že R» nebo R5 znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jde zvláště o methyl. V tomto případě má disubstituent, obsahující skupiny X| a X2 význam O-C(CH3)2-O.
Výhodným významem pro Y je atom kyslíku.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s běžnými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, boritá, fosforečná, sírová, octová, vinná, maleinová, citrónová, jantarová, benzoová, askorbová, methansulfonová, alfaketoglutarová, alfa-glycerofosforečná a glukoso-l-fosforečná.
Příkladem farmaceuticky přijatelných solí mohou být také kvartemí deriváty sloučenin obecného vzorce I, například sloučeniny, kvartemizované působením sloučeniny obecného vzorce Rx-T, kde Rx znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku a T je zbytek, odpovídající aniontu kyseliny. Vhodným příkladem pro Rx je methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, dále benzyl a fenethyl. Vhodným příkladem pro T je halogenidový ion, například chloridový, bromidový nebo jodidový ion.
Příkladem farmaceuticky přijatelných solí mohou být také vnitřní soli, například N-oxidy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, včetně kvartemích derivátů a N-oxidů mohou tvořit také farmaceuticky přijatelné solváty, například hydráty, které jsou zahrnuty, kdykoliv se uvádí sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž CO-Y znamená esterovou nebo amidovou vazbu, je možno připravit běžnou vazbou skupiny Z na příslušnou kyselinu. Vhodné postupy jsou popsány v GB 2 125 398A (Sandoz Limited), GB 1 593 146A, EP 36269, EP 289 170 a WO 92/05174 (Beecham Group p.l.c.). V případě, že skupina CO-Y je nahrazena heterocyklickou bioisoterickou skupinou, jsou vhodné postupy popsány v EP 328 200 (Měrek Sharp and Dohme Limited).
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II nebo její reaktivní derivát
-3 CZ 283619 B6
CO-CH
(ID kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce HOZ nebo
H2NZ, kde Z má svrchu uvedený význam. Při provádění postupu se uvede do reakce derivát benzoové kyseliny s požadovanými substituenty na aromatickém kruhu nebo se substituenty, které je možno převést na substituenty, požadované ve výsledném produktu obecného vzorce I, s alkoholem nebo aminem, obsahujícím skupinu Z nebo skupinu, kterou je možno na tuto skupinu převést, načež se popřípadě převedou substituenty na benzenovém kruhu a/nebo na 10 skupině Z na požadované substituenty a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.
Vhodnými příklady přeměny substituentů na aromatickém kruhu může být chlorace vodíku na atom chloru, redukce nitroskupiny na aminoskupinu, dehydrohalogenace, například debromace a/nebo zpracování 2,3-disubstituované benzoové kyseliny působením ethylenglykolu za vzniku 15 benzodioxanu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty 5-HT4-receptorů a bude tedy možno je použít při léčení nebo profy laxi žaludečních a střevních poruch, při poruchách srdečního a cévního systému a při poruchách CNS.
Uvedené látky mohou mít svůj význam při léčení syndromu dráždivého tračníku (IBS), zvláště při doprovodném průjmu vzhledem k tomu, že tyto látky blokují schopnost 5-HT podporovat motilitu střeva aktivací střevních neuronů. Na živočišném modelu IBS je tento účinek možno snadno měřit jako snížení počtu stolic. Uvedené látky by mohly být také využity k léčení 25 inkontinence moči, která často doprovází IBS.
Uvedené látky by mohly být užity také v případě jiných poruch žaludečního a střevního systému, spojených s motilitou horní části tohoto systému, například jako látky proti zvracení. Zejména by bylo možno je použít ke zmírnění příznaků, vznikajících při gastro-esofageálním refluxu a při 30 dyspepsii. Antiemetický účinek je možno stanovit na známém živočišném modelu po podání cytotoxických látek nebo ozáření.
Specifické látky, antagonizující 5-HT-4-receptoiy, které brání fibrilaci předsíní a dalším arythmiím předsíní, spojeným s činností 5-HT by měly také snížit výskyt mozkové mrtvice a 35 infarktu, jak je popsáno například v publikaci A. J. Jaumann 1990, Naunyn-Schmiedberg’s Arch.
Pharmacol. 342, 619-622, na příslušném živočišném modelu.
Anxiolytický účinek je pravděpodobně vyvoláván přes hippocampus podle Dumuis a další, Mol. Pharmacol., 34, 880-887. Účinek je možno prokázat na běžném živočišném modelu, podle 40 sociální interakce a pomocí X-testu.
Lidé, trpící migrénou mají často úzkostné stavy a cítí emotivní stres před záchvatem bolesti hlavy, jak bylo popsáno v Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, Londýn. Bylo také pozorováno, že v průběhu záchvatu migrény a přibližně 48 hodin po něm je možno v mozkomíšním moku 45 prokázat podstatné zvýšenou hladinu cyklického AMP, podle Welch a další, 1975, Headache 16, 160 až 167. Je pravděpodobné, že migréna včetně prodormální fáze a včetně zvýšené hladiny
-4CZ 283619 B6 cyklického AMP je vyvolána podrážděním receptoru 5-HT4, takže podání antagonistů těchto receptorů by mohlo přinést úlevu.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Tyto prostředky se obvykle připravují pouhým míšením a mohou být určeny pro enterální. například perorální, rektální nebo nasální podání nebo také parenterálni podání a mohou tedy mít formu tablet, kapslí, kapalných prostředků pro perorální podání, prášků, granulátů, prášků pro rekonstituci ve vodě, sprejů do nosu, čípků, nebo roztoků nebo supsenzí pro injekční nebo infusní podání. Výhodné jsou perorální prostředky s ohledem na pohodlí nemocného.
Tablety a kapsle pro perorální podání obvykle obsahují jednotlivou dávku účinné látky a mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako pojivá, plniva, ředidla, činidla pro vhodnou úpravu tablet, kluzné látky, desintegrační činidla, barviva, chuťové látky a smáčedla. Tablety je možno povlékat známým způsobem, například enterosolventním povlakem.
Vhodnými plnivy jsou například celulosa, mannitol, laktosa a podobné látky. Vhodnými desintegračními činidly mohou být škrob, polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty, jako sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodnou kluznou látkou je například stearan hořečnatý.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými smáčedly jsou například laurylsíran sodný. Perorální kapalné prostředky mohou být například suspenze, roztoky nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupy nebo elixíry, nebo může jít o suché prášky, určené pro rekonstituci ve vodě nebo v jiném nosném prostředí těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako činidla pro vznik suspenze, například sorbitol, sirup, methylcelulosu, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované poživatelné tuky, dále emulgační činidla, jako lecithin, sorbitan monooleát nebo akaciovou gumu, nosná prostředí nevodné povahy včetně poživatelných olejů jako jsou mandlový olej, farkcionovaný kokosový olej a také estery olejů, jako estery s glycerolem, propylenglykolem nebo ethylalkoholem konzervační činidla, jako je methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a popřípadě ještě běžné chuťové látky nebo barviva.
Prostředky pro perorální podání mají obvykle formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů nebo jde o suché produkty, určené pro rekonstituci ve vodě nebo v jiném nosném prostředí před použitím.
Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, emulgátory, nevodná nosná prostředí včetně poživatelných olejů, konzervační činidlo a chuťové látky nebo barviva.
Prostředky pro perorální podání je možno připravit běžným způsobem míšením, plněním do kapslí nebo zpracováním na tablety. V případě použití velkého množství plnívaje možno použít opakované míšení pro dokonalé promísení účinné látky s pomocnými látkami. Ve všech případech jde o běžné postupy.
Pro parenterálni podání je možno připravit kapalné formy, obsahující účinnou látku ve sterilním nosném prostředí. V závislosti na nosném prostředí a koncentraci může jít o suspenzi nebo roztok. Parenterálni roztoky se obvykle připravují rozpuštěním sloučeniny v nosném prostředí a sterilizací pomocí filtrace před plněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením. V nosném prostředí se s výhodou rozpustí také pomocné látky, jako prostředky pro místní znecitlivění, konzervační látky a pufry. Ke zvýšení stálosti je možno po naplnění do lahviček prostředek zmrazit a vodu odstranit ve vakuu.
-5 CZ 283619 B6
Suspenze pro parenterální podání se připravují obdobným způsobem až na to, že se sloučenina nerozpustí, nýbrž se uvede do suspenze v nosném prostředí a sterilizuje se ethylenoxidem před uvedením do suspenze ve sterilním prostředí. S výhodou se do prostředku přidává smáčedlo, aby 5 snadněji došlo k rovnoměrné distribuci účinné látky.
Uvedené farmaceutické prostředky je možno použít k léčení nebo profylaxi syndromu dráždivého tračníku, dyspepsie, arythmií předsíní, mrtvice, úzkostných stavů a/nebo migrény u savců, například u člověka. Běžně se podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I 10 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Množství, které bude účinné při léčení uvedených poruch závisí především na relativní účinnosti sloučeniny podle vynálezu, na povaze a závažnosti léčené poruchy a na hmotnosti savce. Jednotlivá dávka pro dospělého s hmotností 70 kg se obvykle bude pohybovat v rozmezí 0,05 až 15 1000, například 0,5 až 500 mg sloučeniny podle vynálezu. Jednotlivou dávku je možno podat jednou nebo vícekrát denně, například 2, 3 nebo 4krát denně, obvykle jeden až třikrát denně, což znamená celkovou dávku přibližně 0,0001 až 50, obvykle 0,0002 až 25 mg/kg/den.
Při použití svrchu uvedeného rozmezí jednotlivých dávek nebylo možno pozorovat žádné toxické 20 účinky.
Podle vynálezu je tedy možno užít sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako účinné látky zvláště k léčení syndromu dráždivého tračníku, při příznacích gastro-esofageálního refluxu, při dyspepsii, u arythmií předsíní a mrtvice, u úzkostných stavů 25 a/nebo při migréně.
V následujících příkladech bude popsána příprava sloučenin obecného vzorce I, v následujících přípravách je uvedena příprava meziproduktů s obsahem skupiny Xj-(CH2)x-X2, přípravy 4 až 9 a 10 jsou popisy meziproduktů s postranním řetězcem Z a příprava 12 se týká piperidylových 30 meziproduktů, připravených z odpovídající sloučeniny, v níž Z znamená skupinu, připravenou z odpovídajícího pyridylového derivátu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
Ri r2 r3 X,/X2 Y z
El nh2 Cl H O-(CH2)2-O 0 (i)
E2 nh2 H H O—(CHi)2—O o (i)
E3 H Br H O-(CH2)2-O 0 (i)
E4 H H H O-(CH2)2-O o (>)
E5 H Cl H O-(CH2)2-O o (i)
E6 nh2 Cl Cl 0-(CH2)2-O 0 (>)
E7 nh2 I H O-(CH2)2-O 0 (ii)
E8 nh2 Cl H O-<CH2)2-O 0 (v) ax
E9 nh2 Cl H O-(CH2)2-O 0 (v) eq
E10 nh2 Cl H O-(CH2)2-O 0 (ii)
Ell H Cl H O-(CH2)2-O 0 (vi) eq
E12 NH, Cl H O-(CH7)2-O 0 (vi) eq
E13 nh2 Cl H O-(CH2)2-O NH epm
E14 nh2 Cl H O-(CH2)2-O NH (i)
E15 nh2 Cl H O-(CH2)2-O NH (i>)
-6CZ 283619 B6
Příklad - pokračování
E16 nh2 Cl H O-(CH2)2-O O pm
E17 H H H O-ÍCEEh-O ox PP
E18 H H H O-CHt-Ó 0 (0
E19 H Cl H O-CH.CONH 0 (·)
E20 H Cl H O-CH2CONCH3 0 (i)
E21 H Cl H O-(CH2)2NH 0 (i)
epm = l-ethyl-4-piperidyl pm = 4-piperidylmethyl ox =CO-Y je nahrazeno 1 pp = 3-(piperidino)propyl ,2,4-oxadioIovou skupinou
Příklad - pokračování
[X1/X2 = O-(CH2)2-O; Y = 0]
R1 R2 r3 Z
E22 nh2 ci H 1 -methy 1-4-piperidylmethyl
E23 nh2 Cl H l-ethyl-4-piperidylmethyl
E24 nh2 Cl H 1-propyl—4—piperidy lmethyl
E25 nh2 Cl H 1—'buty 1-4-piperidylmethyl
E26 nh2 Cl H l-cyklopropylmethyl-4-piperidylmethyl
E27 nh2 Cl H 1 -penty 1-4-piperidylmethyl
E28 nh2 Cl H 2-methy Ibuty I—4—p iperidy lmethyl
E29 nh2 Cl H 2-methoxyethyl—4-piperidylmethyl
E30 nh2 Cl H 1-benzyl—4-piperidylmethyl
E31 nh2 Cl H 2-cyklohexylethyl-4-piperidylmethyl
E32 nh2 Cl H l-hexyl-4-piperidy lmethyl
E33 nh2 Cl H l-heptyl-4-piperidylmethyl
E34 nh2 Cl H 1-octy 1-4—piperidylmethyl
E35 nh2 Cl H 1-nonyl-4—piperidylmethyl
E36 nh2 Cl H l-decyl-4-piperidylmethyl
E37 nh2 Cl H 1 -undecy i—4—p iperidy lmethyl
E38 nh2 Cl H 1-dodecyMl-piperidylmethyl
E39 nh2 Cl H l-(4-fluorobenzyl) -4-piperidylmethyl
E40 nh2 Cl H 1 -(4-methoxybenzy 1) -4-piperidylmethyl
E41 nh2 Cl H l-(4-methylbenzyl) -4—piperidylmethyl
E42 nh2 Cl H 1-fenylethy 1-4-piperidylmethyl
[X1/X2 = O-(CH2)2-O; Y = NH]
Ri R2 r3 Z
E43 nh2 ci H l-pentyl-4-piperidylmethyl
E44 nh2 Cl H l-cyklohexylethyl—4-piperidylmethyl
E45 nh2 Cl H 1-isobutyl—4-piperidylmethyl
E46 nh2 Cl H l-(2-methylbutyl) -4-piperidylmethyl
E47 nh2 Cl H 4-piperidylmethyl
E48 nh2 Cl H l-methyl-4-piperidy lmethyl
E49 nh2 Cl H 1 -propy W-p i peridy lmethyl
E50 nh2 Cl H l-benzyl-4-piperidylmethyl
Příklad - pokračování [X^^O-ÍCHjjz-OíY^O
E51 NHi Cl H l-butyl-l-methyl-4-piperidylmethyl jodid
E52 NHi I H l-butyl-4-piperidylmethyl
E53 Cl H H 1 -butyl—4—piperidylmethyl
E54 H Br Br 1 -buty M-p iperidy Imethy 1
Příklad 1
8-amino-7-chlor-(l-butyl—4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylát (El)
Suspenze kyseliny 8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, připravené zodpovídající 7-H-kyseliny chlorací chráněné formy se v množství 720 mg rozpustí v 10 ml acetonitrilu. Pak se přidá 500 mg karbonyldiimidazolu a reakční směs se ještě 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se suší. Pak se roztok 510 mg 1-butyl—4— piperidinmethanolu ve 20 ml bezvodého THF po kapkách přidá k roztoku n-butyllithia (1,88 ml, 1,6M roztoku hexanu) při teplotě 0 °C a roztok se 15 minut míchá. Získaný imidazolid se znovu rozpustí ve 25 ml THF a roztok se po kapkách přidá k roztoku alkoxidu lithia v bezvodém THF. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek dělí mezi ethylacetátu a vodu, ethylacetátová vrstva se oddělí, několikrát se promyje vodou a pak s se suší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá žlutá guma, která se čistí chromatografíí na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi 05 % chloroformu a 5 % methanolu jako elučního činidla. Produkt se izoluje ve formě hydrochloridu a teplotou tání 243 až 244 °C.
’Η-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,49 (s, 1H), 4,48 (bs, 2H), 4,26 - 4,38 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 2,93 - 3,05 (bd, 2H), 2,30 - 2,40 (m, 2H), 1,20 - 2,05 (m, 11H), 0,90 (t, 3H).
Příklady 2 až 12
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:
8-amino-( 1 -butyl—4—piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E2) 'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,39 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,3 - 4,42 (m, 4H), 4,05 - 4,16 (4H), 2,9 - 3,1 (bd, 2H), 2,3 - 2,4 (m. 2H), 1,2 - 2,05 (m, 11H), 0,90 (t, 3H).
7-brom-5-( 1 -buty»piperidyl-methyl-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E3)
Teplota tání 205 až 206 °C pro hydrochlorid.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,5 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,3 - 4,42 (m, 4H), 4,12 (d, 2H), 2,9 - 3,05 (bd, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 1,22 - 2,05 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).
-8CZ 283619 B6 (l-butyl-4-piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E4)
Teplota tání 144 až 146 °C pro hydrochlorid.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7.38 (dd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,82 (t, 1H), 4,28 - 4,4 (m, 4H), 4,12 (d, 2H), 2,9 - 3,05 (bd, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 1,22 - 2,05 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).
7- chlor-(l-butyl-4—piperidyl)methyl-l,4—benzodioxan-5-karboxylát (E5)
Teplota tání 185 až 186 °C pro hydrochlorid.
’Η-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,37 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,25 - 4,40 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 2,98 (bd, 2H), 2,28 - 2,38 (m, 2H), 1,24 - 2,00 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).
8- amino-6,7-dichlor-( 1-butyl—4-piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E6)
Teplota tání 168 až 169 °C pro hydrochlorid.
’Η-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
4.39 (s, 2H), 4,28 - 4,37 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 2,9 - 3,05 (bd, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 1,22 - 1,98 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).
8-amino-7-jod-( 1-cyklohexylmethyM—piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E7) ’Η-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,79 (s, 1H), 4,50 - 4,59 (d, 2H), 4,28 - 4,37 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 2,90 - 3,06 (bd, 2H), 0,80 2,30 (m, 2OH).
8-amino-7-chlor-l,4—benzodioxan-(ax-3-chinolizidinyl)niethylkarboxylát (E8)
Teplota tání 139 až 140 °C.
'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,42 (s, 1H), 4,19-4,5 (m, 8H), 2,72 (dd, 1H), 2,60 (bd, 1H), 1,10 - 2,11 (m, 14H).
8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-(eq-3-chinozilidinyl)-methylkarboxylát (E9) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,49 (s, 1H), 4,48 (bs. 2H), 4,28 - 4,38 (m, 4H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 3,0 (bd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 1,01 -2,20 (m, 14H).
8-amino-7-chlor-(l-cyklohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylát (E10)
Teplota tání 185 až 186 °C (ve formě hydrochloridu)
-9CZ 283619 B6 ’Η-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,49 (s, 1H), 4,48 (bs, 2H), 4,30 - 4,38 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 2,82 - 2,91 (bd, 2H), 2,10 (d, 2H), 0,80- 1,95 (m, 18H).
eq-Chinolizidin-2-ylmethyl-7-chlor-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E11)
Teplota tání 191 až 192 °C pro hydrochlorid.
‘H-NMR (dfiDMSO), hydrochlorid.
7,24 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,28 - 4,36 (m, 4H), 4,11 (d, 2H), 3,25 - 3,36 (m, 2H), 2,76 - 3,11 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 1,36 - 1,92 (m, 10H).
eq-chinolizidin-2-ylmethyl-8-amino-7-chlor-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E12)
Teplota tání 173 až 175 °C 'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,48 (s, 1H), 4,45 (brs, 2H), 4,28 - 4,40 (m, 4H), 4,07 (d, 2H), 2,76 - 2,94 (m, 2H), 1,00-2,15 (m, 14H).
Příklad 13
8-amino-7-chlor-( l-ethyl-4-piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxan-5-karboxamid (E13)
Roztok 500 mg, 0,0022 molu kyseliny 8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové z příkladu 1 ve 30 ml acetonitrilu se zpracovává působením 356 mg, 0,0022 molu biskarbonyldiimidazolu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
Pak se ke směsi přidá roztok 312 mg, 0,0022 molu 1-ethyl—4-aminomethylpiperidinu ve 25 ml acetonitrilu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se oddělí, několikrát promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na oranžovou gumu, která se čistí chromatografíí na oxidu křemičitém při použití chloroformu se zvyšujícím se podílem methanolu jako eluční činidlo. Produkt se izoluje jako světlá gumovitá látka.
'H-NMR (250 MHz, CDCl3), volná báze.
7,69 (s, 1H), 7,50 (bt, 1H), 4,29 - 4,39 (m, 6H), 3,25 (t, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,38 (dd, 2H), 1,20 1,95 (m, 7H), 1,01 (t, 3H).
Příklady 14 a 15
Obdobným způsobem jako v příkladu 13 je možno připravit také následující sloučeniny.
8-amino-7-chlor-( 1-butyl—4-piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxan-5-karboxamid (E14)
Teplota tání 75 až 76 °C.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
- 10CZ 283619 B6
7,73 (s, 1H), 7,58 (bt, 1H), 4,30 - 4,45 (m, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,0 - 3,1 (bd, 2H), 2,39 - 2,48 (m, 2H), 2,0 - 2,14 (bt, 2H), 1,20 - 1,82 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
8-amino-7-chlor-(l-cyklohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid (E15) 'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,72 (s, 1H), 7,55 (bt, 1H), 4,30 - 4,41 (m, 6H), 3,3 (t, 2H), 2,82 - 2,95 (bd, 2H), 2,10 (d, 2H), 0,78-1,9 (m, 18H).
Příklad 16
8-amino-7-chlor-(4-piperidylmethyl)-l,4-benzodioxan-5-karboxylát hydrochlorid (E16)
a) K míchanému roztoku 1,10 g kyseliny 8-amino-7-chlor-l,4—benzodioxan-5-karboxylové z příkladu 1 v acetonitrilu se přidá 0,77 g biskarbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový 8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-imidazolid.
b) K roztoku 0,25 g N-terc.butoxykarbonyl-4—hydroxymethylpiperidinu v 10 ml bezvodého THF se přidá 0,78 ml 1,5M roztoku methyllithia v diethyletheru při teplotě 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá ještě 10 minut při teplotě místnosti, pak se přidá roztok 0,33 g 8-amino-7-chlorl,4-benzodioxan-5-imidazolidu v 10 ml THF a směs se míchá ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na 0 °C a přidá se voda. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se dělí mezi chloroform a vodu. Organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu, rychlou chromatografíí na oxidu křemičitém při použití chloroformu a ethanolu jako elučního činidla se získá 0,26 g výsledné látky.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
7,47 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,08 - 4,22 (m, 4H), 2,64 - 2,80 (m, 2H), 1,84 - 2,01 (m, 1H), 1,70 1,83 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,18 - 1,38 (m, 2H).
c) Roztokem 0,26 g 8-amino-7-chlor-(N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidylmethyl)-l,4benzodioxan-5-karboxylátu v 50 ml dioxanu se 25 minut nechá probublávat plynný chlorovodík. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá 0,12 g produktu.
Teplota tání 249 až 251 °C 'H-NMR (250 MHz, DMSO)
8,99 - 9,10 (m, 1H), 8,59 - 8,78 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,25 - 4,34 (s, 4H), 4,03 (d, 2H), 3,20 - 3,42 (m, 2H), 2,75 - 2,97 (m, 2H), 1,76 - 2,06 (m, 3H), 1,48 - 1,57 (m, 2H).
Příklad 17
5-/3-(piperidino)propyl/-3-/benzo-l ,4-dioxan-5-yl/-l ,2,4-oxadiazol (E17)
0,300 g, 1,55 mmol l,4-benzodioxan-5-karboxamidoximu se rozpustí za míchání v 10 ml bezvodého THF a pod dusíkem se přidá 1 g mletého molekulového síta 4A. Po 30 minutách se
- 11 CZ 283619 B6 přidáještě 0,051 g, 1,71 mmol hydridu sodíku ve formě 80% disperze v minerálním oleji. Pak se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách se směs nechá krátkou dobu chladnout a pak se přidá 0,340 g, 1,71 mmol ethyl-4-(piperidino)butyrátu. Pak se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě 2,5 hodiny, načež se nechá zchladnout. Pak se směs zfíltruje a filtrační koláč se dvakrát promyje THF. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije pentan a ethylacetát v poměru 1 : 1 až více než 2 : 3, čímž se získá výsledný produkt jako bleděžlutý olej, který se převede na hydrochlorid s teplotou tání 175 až 176 °C.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13)
12,20 - 12,5 (s, br, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,90 - 7,08 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,5 - 3.7 (m, 2H), 2,97 - 3,20 (m, 4H), 2,47 - 2,80 (m, 4H), 2,15 - 2,45 (m, 2H), 1,74 - 2,00 (m, 3H), 1,30 1,54 (m, 1H).
Příklad 18 (1-butyi-4-piperidyl)methyl-l,3-benzodioxol-4-karboxyláthydrochlorid (E18)
Způsobem podle příkladu se převede 705 mg kyseliny 1,3-benzodiozol-4-karboxylové (Dl 1) na 393 mg výsledného produktu s teplotou tání 168 až 169 °C, výtěžek 29 %.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13)
7,4 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,04 (br d, 2H), 2,45 - 2,3 (m, 2H), 2,1-1,2 (m, 11H), 0,94 (t, 3H).
Příklady 19 až 21
Kyseliny, z nichž se vychází v příkladech 19 až 21 jsou popsány EP 407 137 a EP 313 393 (Yoshitomi).
(1-buty l-4-piperidyl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-8-karboxylát (E19)
Teplota tání 245 až 247 °C pro hydrochlorid.
'H-NMR (250 MHz, CD3SOCD3)hydrochlorid
11,17 (s, 1H), 10,34 - 10,10 (s, 1H), 7,41 (d, IH), 7,21 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,20 - 2,85 (m, 4H), 2,12 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
(1 -butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-4-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l ,4-benzoxazin-8karboxylát (E20)
Teplota tání 87 až 88 °C.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
7,49 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,00 (d, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,97 (t, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,54 - 1,25 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
- 12CZ 283619 B6 (l-butyl-4-piperidyl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l,4-benoxazin-8-karboxylát (E21)
Teplota tání 177 až 178 °C hydrochlorid ‘H-NMR (250 MHz, CD3SOCD3)hydrochlorid
19,28 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,10 - 2,90 (m, 3H), 2,15-1.92 (m, 3H), 1,88 - 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Příklad 22
8-amino-7-chlor-5-(l-methvl-4-piperidinylmethyl)-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E22)
K roztoku 100 mg 8-amino-7-chlor-5-(lH-4-piperidylmethyl)-l,4-benzodioxankarboxylátu (El5) a 70 mikrolitrů triethylaminu v 15 ml acetonu se přidá 20 mikrolitrů jodmethanu. Reakční směs se míchá 64 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se dělí mezi chloroform a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Chromatografií na oxidu křemičitém při použití chloroformu a ethanolu jako elučního činidla se získá čistý produkt. Působením etherového roztoku chlorovodíku se získá 40 mg výsledného hydrochloridu.
'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,49 (s, 1H), 4,53 (bs, 2H), 4,31 - 4,44 (m, 4H), 4,19 (d, 2H), 3,49 (d, 2H), 2,69 - 2,85 (m, 5H), 1,97-2,15 (m, 5H).
Příklady 23 až 43
Způsobem podle příkladu 22 je možno při použití sloučeniny z příkladu 16 získat také následující produkty:
8-amino-7-chlor-5-(l-ethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (R23) 'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze.
7,47 (s, 1H), 4,53 (bs, 2H), 4,29 - 4,46 (m, 4H), 4,17 (d, 2H), 3,44 (d, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,51 -
2,69 (m, 2H), 1,90 - 2,12 (m, 5H), 1,40 (t, 3H).
8-amino-7-chlor-5-( l-propyl-4-piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxankarboxylát hydrochlorid (E24) 'H-NMR (250 MHz, CD3OD)
7,44 (s, 1H), 4,27 - 4,38 (m, 4H), 4,16 (d, 2H), 3,64 (d, 2H), 2,94 - 3,13 (m, 4H), 2,03 - 2,17 (m, 3H), 1,59 - 1,88 (m, 4H), 1,03 (t, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-isobutyl—4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E25) 'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze:
-13 CZ 283619 B6
7,50 (s, IH), 4,48 (bs, 2H), 4,31 - 4,39 (m, 4H), 4,09 (d, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,08 (d, 2H), 1,69 1,95 (m, 6H), 1,31-1,49 (m, 2H), 0,91 (d, 6H).
8-amino-7-chlor-5-(l-cyklopropylmethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E26) ‘H-NMR (250 MHz. CDC13), volná báze
7,49 (s, IH), 4,52 (bs, 2H), 4,29 - 4,45 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 2,58 (d, 2H), 2,29 -
2.48 (m, 2H), 1,69 - 2,00 (m, 5H), 1,04 - 1,18 (m, IH), 0,54 (d, 2H), 0,27 (d, 2H).
8-amino-7-chlor-5-(l-fenyl-4-piperidinyl)methyl-l,4—benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E27) ‘H-NMR (250 MHz, CD3OD)
7,43 (s, IH), 4,31 - 4,41 (m, 4H), 4,17 (d, 2H), 3,65 (d, 2H), 2,95 - 3,17 (m, 4H), 2,01-2,18 (m, 3H), 1,61-1,86 (m, 4H), 1,29 - 1,49 (m, 4H), 0,95 (t, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(2-methylbutyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E28) ‘H-NMR (250 MHz, CD3OD)
7,43 (s, IH), 4,28 - 4,43 (m, 4H), 4,18 (d, 2H), 3,65 (d, 2H), 2,95 - 3,19 (m, 4H), 2,02 - 2,19 (m, 3H), 1,59 - 1,78 (m, 5H), 0,97 (d, 6H).
8-amino-7-chlor-5-(2-methoxyethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E29) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7.49 (s, IH), 4,49 (bs, 2H), 4,30 - 4,42 (m, 4H), 4,11 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,01 (d, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,03 (t, 2H), 1,73 - 1,84 (m, 3H), 1,38 - 1,57 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-5-( 1 -benzyl-4-piperidyl)methyl-l ,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E30) ‘H-NMR (250 MHz, CDCl3), volná báze
7,49 (s, IH), 7,22 - 7,40 (m, 5H), 4,49 (bs, 2H), 4,28 - 4,52 (m, 4H), 4,10 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,94 (d, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 3H), 1,33 - 1,51 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-5-(2-cyklohexylethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát hydrochlorid (E31) ‘H-NMR (250 MHz, CDCI3), volná báze
7,49 (s, IH), 4,47 (bs, 2H), 4,29 - 4,41 (m, 4H), 4,10 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,33 - 2,44 (m, 2H), 1,99 (t,2H), 1,35 - 1,87 (m, 12H), 1,10-1,31 (m, 4H), 0,83 - 1,01 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-5-(l-hexyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E32)
- 14CZ 283619 B6 ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7.47 (s, IH), 4,48 (bs, 2H), 4,32 - 4,42 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 3,09 - 3,24 (m, 2H), 2,46 - 2,59 (m, 2H), 2,09 - 2,28 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 3H), 1,55 - 1,73 (m, 4H), 1,25 - 1,37 (m, 6H), 0,84 0,92 (m, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-heptvl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxvláthydrochlorid (E33) ’Η-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7.48 (s, 1H), 4,46 (bs, 2H), 4,30 - 4,39 (m, 4H), 4,12 (d, 2H), 3,11 (d, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,04 (t, 2H), 1,79 - 1,90 (m, 3H), 1,52 - 1,69 (m, 4H), 1,29 - 1,45 (m, 8H), 0,83 - 0,91 (m, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-oktyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E34) 'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,50 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,31 - 4,39 (m, 4H), 4,12 (d, 2H), 3,04 - 3,13 (m, 2H), 2,38 - 2,48 (m, 2H), 2,01-2,16 (m, 2H), 1,77 - 1,88 (m, 3H), 1,51-1,65 (m, 4H), 1,24 - 1,32 (m, 10H), 0,85 0,91 (m,3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-nonyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E35) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,47 (s, 1H), 4,51 (bs, 2H), 4,31 - 4,40 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,59 (t, 1H), 2,31 (t, 2H), 1,62 - 1,94 (m, 7H), 1,21-1,35 (m, 12H), 0,85 - 0,93 (m, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-decyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E36) ‘H-NMR (250 MHz, CDCl3), volná báze
7,41 (s, 1H), 4,44 (bs, 2H), 4,24 - 4,32 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,48 - 2,57 (m, 2H), 2,24 (d, 2H), 1,57 - 1,88 (m, 7H), 1,13 - 1,28 (m, 14H), 0,79 - 0,84 (m, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-undecyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E37) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7.49 (s, 1H), 4,50 (bs, 2H), 4,32 - 4,41 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 3,19 (d, 2H), 2,50 - 2,52 (m, 2H), 2,17 - 2,29 (m, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 3H), 1,60 - 1,78 (m, 4H), 1,21 - 1,35 (m, 16H), 0,88 - 0.92 (m, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-dodecyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E38) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
- 15CZ 283619 B6
7.49 (s, 1H), 4,49 (bs, 2H), 4,33 - 4,41 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,49 - 2,57 (m, 3H), 2,22 (t, 2H), 1,80 - 1,94 (m, 3H), 1,57 - 1,76 (m, 4H), 1,22 - 1,33 (m, 18H), 0,85 - 0,91 (m, 3H).
8-amino-7-chlor-5-(l-(4—fluorbenzyl)-4—piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E39) ’Η-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,48 (s, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 2H), 7,01 (t, 2H), 4,49 (bs, 2H), 4,30 - 4,39 (m, 4H), 4,11 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,94 (d, 2H), 2,04 (t, 2H), 1,72 - 1,84 (m, 3H), 1,39 - 1,52 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-5-(l-{4-methoxybenzyl)-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E40) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,48 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,49 (bs, 2H), 4,29 - 4,36 (m, 4H), 4,09 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,91 (d, 2H), 1,96 (t, 2H), 1,70 - 1,80 (m, 3H), 1,20 - 1,47 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-5-(l-(4-methylbenzyl)-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E41) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,48 (s, IH), 7,22 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,45 (bs, 2H), 4,30 - 4,38 (m, 4H), 4,10 (d, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,00 (t, 2H), 1,70-1,81 (m, 3H), 1,32 - 1,50 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-5-(l-fenethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxyláthydrochlorid (E42) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7.50 (s, 1H), 7,15 - 7,34 (m, 5H), 4,49 (bs, 2H), 4,28 - 4,41 (m, 4H), 4,13 (d, 2H), 3,07 (d, 2H), 2,79 - 2,89 (m, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,07 (t, 2J), 1,71 - 1,90 (m, 3H), 1,38 - 1,54 (m, 2H).
Příklad 43
8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(l-pentyl—4-piperidyl)methylkarboxamidhydrochlorid (E43)
Na roztok 60 mg 8-acetamido-7-chlorbenzodioxan-5-(l-pentyl-4—piperidyl) methylkarboxamidu (D13) v 10 ml ethanolu se působí 110 mikrolitry 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi vodu a chloroform. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olej. Působením etherového roztoku chlorovodíku se získá 39 mg čistého produktu.
'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,70 (s, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 1H), 4,24 - 4,49 (m, 6H), 3,27 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,18 - 2,28 (m, 2H), 1,84 (t, 2H), 1,13 - 1,71 (m, 11H), 0,83 (t, 3H).
- 16CZ 283619 Β6
Příklady 44 až 46
Způsobem podle příkladu 43 je možno připravit také následující sloučeniny:
8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(l-cyklohexylethyl-4-piperidyl)methylkarboxamidhydrochlorid (E44) ’H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7.69 (s, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 1H), 4,22 - 4,38 (m, 6H), 3,24 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,18 - 2,31 (m, 2H), 1,81 (t, 2H), 0,95 - 1,72 (m, 16H), 0,70 - 0,93 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(l-isobutyW-piperidyl)methyIkarboxamidhydrochlorid (E45) lH-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,78 (s, 1H), 7,49 - 7,59 (m, 1H), 4,32 - 4,45 (m, 6H), 3,34 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,07 (d, 2H), 1,52-1,91 (m, 6H), 1,23 - 1,40 (m, 2H), 0,89 (d, 6H).
8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(l-(2-methylbutyl)-4-piperidyl)methylkarboxamidhydrochlorid (E46) 'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7.70 (s, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 1H), 4,24 - 4,37 (6H), 2,28 (t, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,19 - 2,29 (m, 2H), 1,75 - 1,90 (m, 2H), 1,42 - 1,71 (m, 4H), 1,15 -1,37 (m, 4H), 0,83 (d, 6H).
Příklad 47
8-amino-7-chlor-l,4—benzodioxan-5-(4-piperidyl)methylkarboxamidhydrochIorid (E47)
Roztok 1,65 g 8-acetamido-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(4-piperidyl)methylkarboxamidu (Dl2) v 50 ml ethanolu se zpracovává působením 4,5 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se nasytí uhličitanem draselným a extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,89 g 8-amino-7-chlor-l,4—benzodioxan-5-(4-piperidyI)methylkarboxamidu. Působením etherového roztoku chlorovodíku se pak získá výsledný produkt.
'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,74 (s, 1H), 6,48 - 7,54 (m, 1H), 4,26 - 4,48 (m, 6H), 3,32 (t, 2H), 3,09 (d, 2H), 2,59 (dt, 2H), 2,03 (bs, 1H), 1,62-1,81 (m, 3H), 1,08 - 1,28 (m, 2H).
Příklady 48 až 50
Způsobem podle přípravy 13 je možno připravit ještě následující sloučeniny:
8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(l-methyl-4-piperidyl)methylkarboxamidhydrochlorid (E48)
- 17CZ 283619 B6 ‘H-NMR (250 MHz, CD3OD), volná báze
8,15 - 8,25 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,31 - 4,48 (m, 4H), 3,51 (d, 2H), 3,37 - 3,41 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,88 - 2,09 (m, 3H), 1,42 - 1,63 (m, 2H).
8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(l-n-propyl-4-piperidyl)methylkarboxamidhydrochlorid (E49) 'H-NMR (250 MHz, CD3OD). volná báze
7,53 (s, 1H), 4,38 - 4,54 (m, 4H), 3,57 (d, 2H), 3,27 - 3,41 (m, 2H), 2,83 - 3,15 (m, 4H), 1,54 2,12 (m, 7H), 1,03 (t, 3H).
8-amino-7-chior-I,4-benzodioxan-5-(l-benzyl-4-piperidyl)methylkarboxamidhydrochlorid (E50) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13)
7,75 (s, IH), 7,48 - 7,69 (m, 1H), 7,17 - 7,38 (m, 5H), 4,28 - 4,46 (m, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 1,98 (t, 2H), 1,52 - 1,78 (m, 3H), 1,23 - 1,42 (m, 2H).
M+ (El) 359
Příklad 51
8-amino-7-chlor-(l-butyl-l-methyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylátjodid (E51)
Roztok 75 mg 8-amino-7-chlor-(l-butyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxyláthydrochloridu (El) se převede na volnou bázi, která se pak rozpustí v 10 ml acetonu. Přidá se 20 mikrolitrů jodmethanu a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se suší, čímž se získá 70 mg bleděžluté pevné látky, tento produkt existuje ve dvou isomemích formách.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO)
7,28 (s, 1H), 5,72 (bs, 2H), 4,28 (bs, 4H), 4,08 (d, 2H), 3,38 - 3,5 (m, 2H), 3,2 - 3,37 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 1,20 - 2,05 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
Příklad 52
8-amino-7-jod-l,4-benzodioxan-5-(l-butyl-4—piperidyl)methylkarboxyláthydrochlorid (E52)
Výsledná látka se připraví z kyseliny 8-amino-7-jod-l,4-benzodioxan-5-karboxylové (Dl) způsobem podle příkladu 1.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
7,81 (s, 1H), 4,53 (bs, 2H), 4,29 - 4,40 (m, 4H), 4,09 (d, 2H), 2,91 - 3,08 (m, 2H), 2,28 - 2,44 (m, 2H), 1,89 - 2,08 (m, 2H), 1,69 - 1,88 (m, 3H), 1,23 - 1,60 (6H), 0,93 (t, 3H).
-18CZ 283619 B6
Příklad 53 (1-butyl—4—piperidyl)methyl-8-chlor-l ,4-benzodioxan-5-karboxylát (E53)
Výsledná látka se připraví z kyseliny 8-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové z příkladu 1 způsobem podle příkladu 1.
Teplota tání 153 až 154 °C (pro hydrochlorid).
'H-NMR (250 MHz. CDC13), volná báze
7,38 (d, 1H), 6,96 (d. 1H). 4.41 (s, 4H), 4,13 (d, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,93 (t, 2H), 1.84 - 1,65 (m, 3H), 1,54 - 1,20 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
Příklad 54 (1 -butyl-4-piperidyl)methyl-6,7-dibrom-1,4-benzodioxan—5-karboxylát
Výsledná látka se připraví z kysleiny 6,7-dibrom-l,4-benzodioxan-5-karboxylové z příkladu 1 způsobem podle příkladu 1.
Teplota tání 175 až 177 °C (pro hydrochlorid).
'H-NMR (250 MHz, CDC13), volná báze
7,20 (s, 1H), 4,30 (s, 4H), 4,20 (d, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 3H), 1,55 - 1,28 (m, 6H), 0,94 (t, 3H).
Přípravy (výroba meziproduktů)
Příprava 1 (meziprodukt pro příklad 7)
Kyselina 8-amino-7-jod-l,4—benzodioxan-5-karboxylová
Roztok 500 mg, 0,0025 molu kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan—5-karboxylové v 50 ml AcOH se smísí s roztokem 0,423 g, 0,0026 molu monochloridu jodu v 10 ml AcOH. Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se promyje vodou. Získá se 0,60 g červené pevné látky, která se odfiltruje a promyje vodou.
'H-NMR (250 MHz, DMSO)
7,69 (s, 1H), 5 - 5,5 (b, 1H), 4,3 (s, 6H).
Příprava 2 (meziprodukt pro příklad 6)
Kyselina 8-amino-6.7-dichlor-l ,4-benzodioxan-5-karboxylová
6,14 g, 0,029 molu kyseliny 8-acetamido-l,4—benzodioxan-5-karboxylové se uvede do suspenze ve 200 ml AcOH a přidá se 52 ml roztoku chloru s obsahem 9,6 g této látky ve 100 ml. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s vodou a suší, čímž se získá 6,20 g produktu.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO)
- 19CZ 283619 B6
12,4 - 12,5 (b, 1H), 9,3 (bs, 1H), 4,35 (s, 4H), 2,07 (s, 3H).
Příprava 3 (meziprodukt pro příklad 17)
1,4-benzodioxan-5-karboxamidoxim
0,720 g, 0,031 molu sodíku se za míchání rozpustí v 8 ml methanolu. Pak se po kapkách přidá roztok 2,18 g, 0.031 molu hydroxylaminhydrochloridu ve 40 ml methanolu. Směs se míchá ještě půl hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Pak se k filtrátu přidá 2,52 g, 0,016 molu 1,4—benzodioxan—5-nitrilu (citace 2). Reakční směs se pak míchá a současně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 12 hodinách se reakční směs nechá zchladnout a pak se odpaří za sníženého tlaku na hnědou olejovitou pevnou látku. Překrystalováním tohoto odparku z methanolu se získá 2,57 g krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 146 až 148 °C.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO)
9,42 (s, 1H), 6,75 - 6.96 (m, 3H), 5,62 (s, 2H), 4,25 (s, 4H).
Příprava 4 (Z znamená skupinu (i), Y = O)
-butyl-4-piperidinmethanol
Směs 31,4 g, 0,2 molu ethylisonipekotátu, 54 g, 0,4 molu uhličitanu draselného a 27,4 g, 0,2 molu n-butylbromidu ve 400 ml ethanolu se míchá 3 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá zchladnout, zfiltruje se přes infusoriovou hlinku a filtrát se odpaří na bleděžlutý olej. Tento olej se rozpustí ve 200 ml bezvodého diethyletheru a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 20 g, 0,26 molu lithiumaluminiumhydridu v bezvodém diethyletheru. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zchladí v ledové lázni. Opatrně se přidá 20 ml vody a pak ještě 20 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, a nakonec 60 ml vody. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se zfiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 25,0 g bezbarvého oleje.
’H-NMR (250 MHz, CDC13)
3,48 (d, 2H), 2,93 - 2,99 (bd, 2H), 1,17 - 2,4 (m, 14H), 0,9 (t, 3H).
Příprava 5 (Z znamená skupinu (ii), Y = O)
1-cyklohexylmethyl—4-piperidinmethanol
Produkt je možno získat způsobem podle přípravy 4 z ethylisonipekotátu a cyklohexylmethylbromidu.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
3,48 (d, 2H), 2,84 - 2.94 (bd, 2H), 0,78 - 2,4 (m, 21H inc. d, 2H).
Příprava 6 (Z znamená skupinu (ii), Y = NH2)
4-aminomethyl-l-cyklohexylmethylpiperidin
-20CZ 283619 B6
Roztok 7 g, 0,055 molu isonikopetamidu ve 150 ml ethanolu se smísí s 13,8 g, 0,1 molu uhličitanu draselného a 12,4 g, 0,07 molu cyklohexylmethylbromidu a reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá zchladnout, pevný podíl se odfiltruje přes infiisoriovou hlinku a filtrát se odpaří ve vakuu na 7,3 g růžové pevné látky. Tento amid se uvede do suspenze ve 30 ml bezvodého THF a suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá 4,8 ml BH3.Me2S a směs se ještě jednu hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se dimethylsulfid ze směsi odstraní při použití zpětného chladiče. Pak se směs zahřívá ještě přes noc, načež se zchladí. Přidá se 6 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí, alkalizuje 40% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Po vysušení a odpaření extraktu se získá bezbarvý olej.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
2.8 - 2,91 (bd, 2H), 2,55 (d, 2H), 2,09 (d, 2H), 0,75 - 1,9 (m, 20H).
Příprava 7 (Z znamená skupinu (i), Y = NH)
4-aminomethyl-l-butylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle přípravy 6 z isonipekotamidu a butylbromidu.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
2,88 - 3,0 (bd, 2H), 2,56 (d, 2H), 1,18 - 1,95 (m, 15H), 0,92 (t, 3H).
Příprava 8 (Z znamená epm, Y = NH)
4-aminomethyl-1 -ethylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle přípravy 6 z isonipekotamidu a ethyljodidu.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
2.9 - 3,0 (bd, 2H), 2,56 (d, 2H), 2,48 (dd, 2H), 1,1-1,95 (m, 9H), 1,05 (t, 3H).
Příprava 9 (Z znamená pm, Y = O)
N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin
K míchané suspenzi 14,48 g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml diethyletheru se po kapkách při teplotě 0 °C a pod dusíkem přidá roztok 19,3 ml ethylisonipekotátu ve 100 ml diethyletheru. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zchladí a přidá se 14,5 ml vody, 21,8 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak ještě 36,2 ml vody. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti, sraženina se odfiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 4,71 g surového 4—hydroxymethylpiperidinu. K. roztoku 4,71 g 4hydroxvmethylpiperidinu v 50% vodném THF se přidá 9,83 g diterc.butyldikarbonátu. Pevný uhličitan draselný se přidává k udržení pH směsi a hodnotě 9 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se dělí mezi diethylether a vodu. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá 6,12 g produktu jako bleděžluté pevné látky.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13)
-21 CZ 283619 B6
4,08 - 4,2 (bd, 2E), 3,45 - 3,52 (bt, 2H), 2,6 - 2,78 (m, 2H), 1,58 - 1,9 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,03 - 1,22 (m, 2H).
Příprava 10 eq-2-hydroxymethyIchinolizidin
Produkt byl připraven způsobem podle publikace N.J. Leonard a další, J.Org.Chem., 1957, 22, 1445.
eq-3-hydroxymethylchinolizidin
Produkt byl připraven způsobem podle publikace H. Lewis a C. Shoppee, J. Chem. Soc., 1956, 313.
Příprava 11 (meziprodukt pro příklad 18)
a) Ethyl-1,3-benzodioxol-4-karboxylát
Postupuje se způsobem podle publikace J. H. Clark a další, Tetrahedron Letters, č. 38, 3361, 1976, čímž se 4,5 g ethyl-2,3-dihydroxybenzoátu převede ve výtěžku 46 % na 2,21 g výsledné látky.
’Η-NMR (250 MHz, CDC13)
7,42 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,40 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).
b) Kyselina l,3-benzodioxol-4—karboxylová
Roztok 1 g ethyl-l,3-benzodioxol-4—karboxylátu (D13) v 5 ml vody a 8 ml ethanolu se smísí s3,l ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Po zchlazení se reakční směs oky selí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje vodou, čímž se ve výtěžku 84 % a získá 0,71 g produktu (Dl3).
‘H-NMR (250 MHz, d6-DMSO)
13,01 (br s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,90 (b, 1H), 6,13 (s, 2H).
Příprava 12 (meziprodukt pro příklad 47)
a) 8-acetamido-l,4-benzodíoxan-5-(4-pyridyl)-methylkarboxamid
2,5 g kyseliny 8-acetamido-l,4-benzodioxan-5-karboxylové se uvede do supsenze ve 100 ml acetonitrilu a přidá se 1,7 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu. Pak se reakční směs míchá jednu hodinu pod dusíkem za mírného zahřívání. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný olej se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití chloroformu a ethanolu jako elučního činidla. Pak se olej rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 1,17 ml 4-(aminomethyl)pyridinu. Výsledná směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs ethanolu a chloroformu, čímž se získá 1,47 g čistého pevného produktu.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
-22CZ 283619 B6
8.58 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,92 - 8,00 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7, 28 (d, 2H), 4,68 (d, 2H), 4,39 - 4,47 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
b) 8-acetamido-l ,4-benzodioxan-5-(4-piperidyl)-methylkarboxamid
Roztok 3,0 g 8-acetamido-l,4—benzodioxan-5-(4—pyridyl)-methylkarboxamidu ve 200 ml kyseliny octové se hydrogenuje při tlaku 0,35 MPa při použití oxidu platičitého jako katalyzátoru. Po 4 hodinách se katalyzátor odfiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě, roztok se alkalizuje uhličitanem draselným a pak extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu na 2,85 g výsledné látky.
'H-NMR (250 MHz, CDC13)
8,03 (d, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 2H), 7,55 - 7,63 (m, 1H), 4,35 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,10 (d. 2H),
2.59 (t, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (bs, 1H), 1,68 - 1,80 (m, 3H), 1,11 - 1,29 (m, 2H).
c) 8-acetamido-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(4-piperidyl)methylkarboxamidu
Roztok 2,56 g 8-acetamido-l,4-benzodioxan-5-(4—piperidylj-methylkarboxamidu ve 100 ml kyseliny octové se smísí s roztokem 0,55 g chloru v 18 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá pryžovitá pevná látka (Dl2).
‘H-NMR (250 MHz, CD3OD)
7,47 (s, 1H), 4,29 - 4,46 (m, 4H), 3,29 - 3,49 (m, 4H), 3,01 (t, 2H), 2,12 - 2,21 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,43 - 1,62 (m, 2H).
Příprava 13 (meziprodukt pro příklad 43)
8-acetamido-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(l-pentyl—4-piperidyl)methylkarboxamid
K. roztoku 150 mg 8-acetamido-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-(4-piperidylmethyl)karboxamidu (Dl2) v 15 ml acetonu se přidá 100 mg uhličitanu draselného a 60 mikrolitrů 1-brompentanu. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití chloroformu a ethanolu jako elučního činidla, čímž se získá 60 mg čistého produktu (Dl3).
‘H-NMR (250 MHz, CDC13)
7,72 - 7,79 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 1H), 4,32 - 4,50 (m, 4H), 3,45 (t, 2H), 3,03 (d, 2H), 2,43 - 2,55 (t, 2H), 2,15 - 2,29 (m, 3H), 2,01 (t, 2H), 1,21 - 1,82 (m, 11H), 0,91 (t, 3H).
Přípravy 14 až 16 (meziprodukty pro příklady 44 až 46)
Při použití způsobu podle přípravy 13 je možno získat také následující sloučeniny:
8-acetamido-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-( l-cyklohexylethyI-4-piperidyI)methylkarboxamid (Dl 4) ‘H-NMR (250 MHz, CDC13)
-23 CZ 283619 B6
7,70 (s, IH), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 4,30 - 4,47 (m, 4H), 3,46 (t, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,34 - 2,45 (m, 2H), 2,21 (bs, 3H), 1,99 (t, 2H), 1,57 - 1,82 (m, 8H), 1,09 - 1,49 (m, 8H), 0,83 - 1,00 (m, 2H).
8-acetamido-7-chlor-l ,4-benzodioxan-5-( l-isobutyl-4-piperidyl)methylkarboxamid (D15) ’Η-NMR (250 MHz, CDC13)
7,73 (s, IH), 7,52 - 7,61 (m, IH), 7,22 - 7,32 (m, IH), 4,32 - 4,49 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 2,91 (d. 2H), 2,18 (bs, 3H), 2,10 (d. 2H), 1,52 - 1,97 (m, 6H), 1,25 - 1,45 (m, 2H), 0,89 (d, 6H).
8-acetamido-7-chlor-l ,4-benzodioxan-5-( l-(2-methylbutyl)-4—piperidyl)methyl-l ,4benzodioxankarboxamid (Dl6) 'H-NMR (250 MHz, CDC13)
7,75 (s, IH), 7,55 - 7,65 (m, IH), 7,19 - 7,30 (m, IH), 4,33 - 4,51 (m, 4H), 3,33 (t, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,33 - 2,44 (m, 2H), 2,19 (bs, 3H), 2,01 (t, 2H), 1,37 - 1,81 (m, 8H), 0,90 (d, 6H).
Literární citace:
1. UK patentový spis č. 1571278
2. R.C. Fuson, R. Gaertner, A.B.B. Chadwick, J. Org. Chem., 1948, 13, 489.
Antagonistická účinnost na 5-HT4-receptory
1) Morčecí tlusté střevo
Morčecí samci o hmotnosti 250 až 400 g byli použiti k provedení pokusu. Z oblasti distálního tlustého střeva se připraví preparáty plexus myentericus se svalovými vlákny v podélném směru s délkou přibližně 3 cm. Tyto preparáty se uvedou do supsenze pod zátěží 0,5 g ve tkáňových lázních s obsahem Krebsova roztoku za probublávání 5% oxidem uhličitým v kyslíku, teplota lázní je 37 °C. Ve všech pokusech obsahoval Krebsův roztok také 10'7 M methiothepinu a 10‘6 M granisetronu k blokování účinku na receptorech 5-HTi, 5-HT? a 5-HT3.
Po konstrukci jednoduché křivky v závislosti účinku na koncentraci při použití 5-HT, době styku 30 sekund a cyklu 15 minut se koncentrace 5-HT volí tak, aby bylo dosaženo 40 až 70 % maximálního stahu svalu, jde o koncentraci přibližně ΙΟ'9 M. Pak se každých 15 minut do lázně přidává střídavě uvedená koncentrace 5-HT a pak přibližně stejně účinná koncentrace látky, stimulující nikotinový receptor, dimethylfenylpiperazinia (DMPP). Jakmile se dosáhne reprodukovatelné odpovědi na 5-HT i DMPP, dojde k přidávání antagonistů 5-HT4-receptoru do roztoku v lázni. Účinky této látky se pak stanoví jako snížení kontrakcí, vyvolaných 5-HT nebo DMPP v procentech. Ze získaných údajů se stanoví hodnota pIC5o jako logaritmus koncentrace antagonisty, snižující kontrakci o 50 %. Sloučenina, která sníží odpověď na 5-HT-, avšak nikoliv na DMPP se považuje za látku, antagonizující 5-HT4-receptor.
Sloučeniny byly obvykle účinné při koncentracích řádu pIC5o = 7 nebo vyšší, zvláště dobrou účinnost měly sloučeniny z příkladů 1, 2, 3, 5, 6, 9, 11, 12, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 39, 40,41,42, 44, 49 a 53.
2) Předsíně mladých morčat
Sloučeniny byly zkoušeny na spontánně se stahujících předsíních morčecích mláďat podle publikace Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 342, 619 až 622. Hodnoty pK0 (záporný logio Kb) pro sloučeninu z příkladu 1, 2, 5, 10, 13, 14, 52, 53 a 55 byly v rozmezí 7 až 10.
-24CZ 283619 B6
3) Jícen krysy
Svalový obal sliznice jícnu krysy byl vypreparován podle publikace Baxter a další, NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 343, 439 - 446 (1991). Vnitřní trubice z hladkých svalových vláken, uložená pod sliznicí byla izolována a upevněna pod isometrickým tahem, tak aby bylo možno provádět záznamy v Tyrodově roztoku, probublávaném směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C. Všechny pokusy byly prováděny na preparátech po předběžném působení pargylinu v koncentraci 100 pmol na 15 minut s následným promytím a v přítomnosti 30 pmol kokainu. Uvolnění působením 5-HT bylo dosaženo po předběžném stažení tkáně působením karbacholu v koncentraci 3 pmol.
Sloučenina El podle vynálezu působila jako antagonista 5-HT v jícnu krysy snížením maximální odpovědi, aniž by došlo k podstatnému posunu křivky závislosti účinku na koncentraci směrem doprava.
4) Motilita psího žaludku, vyvolaná 5-HT
Sloučeniny byly zkoušeny in vivo podle publikace „Stimualtion of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent“, Bermudez a další, J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281 - 286. Sloučeniny podle vynálezu měly inhibiční účinek v dávce přibližně 10 mikrogramů/kg, sloučenina El byla účinná v dávce 1 mikrogram/kg.
Zkoušky in vivo na IBS
Metoda je obecně popsána v publikaci J. Physiology, 1958, sv. 141, str. 14P - 15P.
Myší samci kmene CD1 s hmotností 25 až 35 g byli jednotlivě uloženi do klecí z perspexu, dno a strop klecí tvořila síť, myši byly do klecí uloženy 20 minut před první zkouškou. Pak bylo podkožně podáno zvířatům nosné prostředí nebo 5-HTP v dávce 10 mg/kg. Antagonizující látky byly podány rovněž podkožně 5 minut po podání roztoku chloridu sodného nebo 5-HTP. Počet bobků ve stolici byl počítán v intervalech 10 minut první hodinu a pak po dalších 15 minutách, celková doba pozorování byla 75 minut. Pak byla zvířata usmrcena. Pak byl vypočítán průměr a střední chyba celkového počtu částic ve stolici.
Sloučenina El v dávce 10 mikrogramů/kg neměla žádný vliv na frekvenci stolic ve srovnání s roztokem chloridu sodného, což znamená, že nevyvolává zácpu. 5-HTP působí zvýšení frekvence stolic a v dávce 10 mikrogramů/kg se vylučují vlhčí pelety, k průjmu však nedochází.
Sloučenina El působí inhibici účinku 5-HTP v množství 0,1 až 1 mikrogram/kg po podání 1 až 100 mikrogramů El/kg, počet stolic se vrátí na původní úroveň.
Zkoušky in vivo na anxiolytickou účinnost
1) Sociální interakce
Krysí samci kmene Sprague Dawley, Charles River s hmotností 250 až 300 g byli umístěni ve skupinách po 8 na 5 dnů ve větší kleci. Pak byli umístěni jednotlivě v prostoru, přilehlém k pokusné kleci celkem 4 dny před pokusným dnem. V den pokusu bylo krysám podáno podkožně nosné prostředí, sloučenina El nebo anxiolytická látka chlordiazepoxid benzodiazepinového typu po párech (n = 8 - 16) v intervalech 15 minut, pokus začínal v 10 hodin dopoledne. Po 30 minutách byly krysy umístěny po párech do klece pro sociální interakci v odděleném prostoru. Klec byla provedena z bílého perspexu s rozměrem 54 x 37 x 26 cm, přední strana byla průhledná, klec nebyla opatřena víkem. Dno klece bylo rozděleno na
-25CZ 283619 B6 čtverců a klec byla jasně osvětlena, 115 luxů. Následujících 15 minut byly videokamerou sledovány krysy tak, aby bylo možno zaznamenat sociální interakce jako vzájemné přelézání, sledování jednoho zvířete druhým, kousání, podlézání, výhružné postoje a boxování. Mimoto byl počítán také počet čtverců, které každá krysa přešla. Na konci každého testu byla klec pečlivě vytřena.
Sloučenina El v rozmezí dávek 0,001 až 1,0 mg/kg podkožně zvyšovala celkovou interakci mezi krysami. Pohyb po čtvercích nebyl statisticky významně změněn, přestože v dávce 10,0 mg/kg podkožně bylo možno pozorovat tendenci k menší pohyblivosti. Tento příznak je v souladu se snížením úzkosti.
2) Bludiště ve tvaru X
Bludiště ve tvaru X bylo uloženo 50 cm nad podložkou a bylo tvořeno dvěma uzavřenými rameny s délkou 45 cm, šířkou a výškou 10 cm a dvěma otevřenými rameny s rozměry 45 x 10 x 1 cm s takovou úpravou, že dvě ramena téhož typu byla uložena proti sobě. Oba typy ramen byly rozděleny na dva stejné úseky. Krysy byly uloženy do středu bludiště a pozorovány 5 minut, zaznamenávány byly následující parametry. 1) Počet vstupů a doba trávená a) na otevřených ramenech, b) v uzavřených ramenech, c) na koncích otevřených ramen a d) na koncích uzavřených ramen a 2) počet překročených úseků. Vzhledem k pocitu strachu na otevřených ramenech dávají krysy typicky přednost uzavřeným ramenům. Látky, které potlačují úzkost zvyšují počet vstupů do zevní poloviny otevřených ramen a dobu, strávenou na těchto místech a zvyšují také počet vstupů do celých otevřených ramen a dobu, strávenou na těchto ramenech. Pro každé zvíře byly vypočítány hodnoty pro všechny tyto čtyři ukazatele a také byl určen celkový počet překročených úseků.
V dávkách v rozmezí 0,01 až 1,0 mg/kg podkožně zvyšuje sloučenina El ukazatele pro potlačení úzkosti, to znamená dobu, strávenou na otevřených ramenech, vstupy na otevřené rameno, procenta celkového času na otevřených ramenech a procenta vstupů na otevřené rameno, aniž by byla ovlivněna pohyblivost krys v průběhu 5 minut. Ukazatelem, který byl nejvíce změněn bylo procento času, stráveného na otevřených ramenech. Tato charakteristika je v souladu s protiúzkostným účinkem a byla prokázána také pro positivní kontrolu, chlordiazepoxid v dávce 5 mg/kg podkožně.
Antiemetická účinnost in vivo
Fretkám byla účinná látka podána v dávce 10 mikrogramů/kg perorálně 15 minut před celkovým ozářením podle publikace Bermudez a další, Br J. Cancer. 1988, 58, str. 644.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
sloučenina průměrný počet zvracení průměrný počet dávivých pohybů
kontrola 14± 1,6 120,3 ± 16,1
n = 8
El 6,3 ±1,6 81,5 ± 11,6
Jsou uvedeny průměrné hodnoty ± střední chyba.

Claims (55)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I v nichž skupina Χι-ζΟΗ^-Χ? tvoří spolu s atomy uhlíku, na něž jsou vázány skupiny X1 a X2 5 až 7-členný kruh, kde
    Xi znamená atom kyslíku nebo síry,
    X2 znamená O, S, NR nebo NRCO, kde R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, x znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    Ri znamená atom vodíku, aminoskupinu, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupin alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aminoskupinu,
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    Y znamená O nebo NH a
    Z znamená skupinu obecného vzorce
    -27CZ 283619 B6 kde Ra' znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 12 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  2. 2. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 je atom vodíku nebo aminoskupina.
  3. 3. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R? je atom vodíku nebo halogenu.
  4. 4. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, v nichž R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
  5. 5. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž skupina Xi-(CH2)x-X2 znamená některou ze skupin O-jCH2)rO, O-(CH2)3-O, O-CHr-O, O(CH2)2-NR, O-(CH2)?-S nebo O-CH2-CONR neboje tato skupina substituována substituenty R» a Rj, které znamenají methylové skupiny a jde tedy o skupinu O—(CHJt-O.
  6. 6. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž uvedená disubstituovaná skupina znamená skupinu O-fCHijr-O.
  7. 7. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, v nichž Y znamená NH.
  8. 8. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž Ra' znamená cyklohexylmethylovou skupinu.
  9. 9. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž Ra* znamená alkyl o 3 až 12 atomech uhlíku.
  10. 10. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž Ra' znamená nbutyl.
  11. 11. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž Ra‘ znamená benzyl, popřípadě substituovaný, ve významu z nároku 1.
  12. 12. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lbutyl-4-piperidyl)methyl-1,4-benzodioxan-5-karboxy lát.
  13. 13. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-5-(l-butyl-4— piperidy l)methy 1-1,4—benzodioxan-5-karboxylát.
  14. 14. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 7-brom-5-(l-butyI-4piperidyl)methyl-l,4—benzodioxan-5-karboxylát.
  15. 15. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, (l-butyl-4-piperidyl}methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylát.
    -28CZ 283619 B6
  16. 16. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 7-chlor-5-(l-butyl-4piperidy l)methy 1-1,4—benzodioxan-5-karboxy lát.
  17. 17. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-6,7-dichlor-5(l-butyl-4-piperidyl)methyl-l ,4—benzodioxan-5-karboxylát.
  18. 18. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-jod-5-(l-cyklohexylmethyl—4-piperidyl)methyl-1,4—benzodioxan-5-karboxylát.
  19. 19. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lcyklohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylát.
  20. 20. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid.
  21. 21. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lbutyl-4—piperidyl)methyl-l,4—benzodioxan-5-karboxamid.
  22. 22. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lcyklohexylmethyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid.
  23. 23. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, (l-butyl-4-piperidyl)methyl6-chlor-3,4-dihydro-3—oxo—2H-l,4-benzoxazin-8-karboxylát.
  24. 24. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, (l-butyl-4-piperidyl)methyl6-chlor-4-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-8-karboxylát.
  25. 25. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, (l-butyl-4-piperidyl)methyl6-chlor-3,4~dihydro-2H-l,4-benzoxazin-8-karboxylát.
  26. 26. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle methyl-4-piperidinylmethyl)-l,4—benzodioxankarboxylát.
    nároku
    1,
    8-am ino-7-chlor-5-( 1 27. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle ethyl^t-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
    nároku
    1,
    8-amino-7-chlor-5-( 128. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle propyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
    nároku
    1,
    8-amino-7-chlor-5-( 1 29. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle isobutyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
    nároku
    1,
    8-amino-7-chlor-5-( 130. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle cyklopropy lmethyl-4-piperidy l)methyl-1,4-benzodioxankarboxylát.
    nároku
    1,
    8-amino-7-chlor-5-( 1-
  27. 31. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku pentyl^l-piperidynyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
    1,
    8-amino-7-chlor-5-( 1-
  28. 32. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-chlor-5-(2methylbutyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
    -29CZ 283619 B6
  29. 33. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lbenzyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
  30. 34. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lhexyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
  31. 35. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lheptyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
  32. 36. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(loktyl—4-piperidyl)methyl-l,4—benzodioxankarboxylát.
  33. 37. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(lnonyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
  34. 38. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(ldecyl—4-piperidyl)methyl-l,4—benzodioxankarboxylát.
  35. 39. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chIor-5-(lundecyl-4-piperidyl)methy 1-1,4-benzodioxankarboxylát.
  36. 40. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(ldodecyl-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
  37. 41. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(l-(4fluorbenzyl)-4-piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
  38. 42. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(l-(4methoxybenzyl)-^!—piperidyl)methyl-l,4-benzodioxankarboxylát.
  39. 43. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-5-(l-(4— methylbenzyl)-4—piperidyl)methyl-l,4—benzodioxankarboxylát.
  40. 44. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-1,4— benzodioxan-5-(l-pentyl-4-piperidyl)methylkarboxamid.
  41. 45. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-l,4benzodioxan-5-(l-isobutyl-4-piperidyl)methylkarboxamid.
  42. 46. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-l,4benzodioxan-5-(l-(2-methylbutyl)-4-piperidyl)methylkarboxamid.
  43. 47. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-l,4benzodioxan-5-(l-methyl-4-piperidyl)methyIkarboxamid.
  44. 48. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-l,4benzodioxan-5-(l-n-propyl-4-piperidyl)methylkarboxamid.
  45. 49. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-chlor-l,4benzodioxan-5-( 1-benzy l-4-piperidyl)methylkarboxamid.
    -30CZ 283619 B6
  46. 50. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, 8-amino-7-jod-l,4— benzodioxan-5-(l-butyl-4-piperidyl)methylkarboxylát.
  47. 51. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, (1-butyl—4—piperidyl)methyl8-chlor-1,4-benzodioxan-5-karboxylát.
  48. 52. Derivát kyseliny benzoové obecného vzorce I podle nároku 1, (1-butyl—4-piperidyl)methyΙό, 7-dibrom-l,4-benzodioxan-5-karboxy lát.
  49. 53. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 12 až 52 ve formě volné báze nebo ve formě soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  50. 54. Způsob výroby derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II nebo její reaktivní derivát
    CO-OH (ID kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce HOZ nebo H2NZ, kde Z má význam, uvedený v nároku 1.
  51. 55. Farmaceutický prostředek pro léčení gastrointestinálních poruch, srdečních a cévních onemocnění a poruch CNS, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 53 spolu s farmaceutickým nosičem.
  52. 56. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 54, jako léčivo pro léčení gastrointestinálních poruch, srdečních a cévních onemocnění a poruch CNS.
  53. 57. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 54 jako léčivo pro léčení syndromu dráždivého tračníku.
  54. 58. Deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 54 jako léčivo k léčení zvracení, nucení na zvracení a žaludečních příznaků jícnového refluxu a k léčení dyspepsie, předsíňových arythmií, mozkové mrtvice, úzkostných stavů a migrény.
  55. 59.4-Aminomethyl-l-butylpiperidin jako meziprodukt pro výrobu derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce 1 podle nároku 1.
CZ94560A 1991-09-12 1992-09-09 Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ283619B6 (cs)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119449A GB9119449D0 (en) 1991-09-12 1991-09-12 Pharmaceuticals
GB919119692A GB9119692D0 (en) 1991-09-14 1991-09-14 Pharmaceuticals
GB919122474A GB9122474D0 (en) 1991-10-23 1991-10-23 Novel compounds
GB919122473A GB9122473D0 (en) 1991-10-23 1991-10-23 Medicaments
GB919122624A GB9122624D0 (en) 1991-10-24 1991-10-24 Pharmaceuticals
GB929201414A GB9201414D0 (en) 1992-01-23 1992-01-23 Medicaments
GB929201413A GB9201413D0 (en) 1992-01-23 1992-01-23 Novel compounds
GB929202510A GB9202510D0 (en) 1992-02-06 1992-02-06 Pharmaceuticals
GB929214399A GB9214399D0 (en) 1992-07-07 1992-07-07 Pharmaceuticals
PCT/GB1992/001649 WO1993005038A1 (en) 1991-09-12 1992-09-09 5-ht4 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ56094A3 CZ56094A3 (en) 1994-07-13
CZ283619B6 true CZ283619B6 (cs) 1998-05-13

Family

ID=27576345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94560A CZ283619B6 (cs) 1991-09-12 1992-09-09 Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5580885A (cs)
EP (1) EP0604494B1 (cs)
JP (1) JP3294611B2 (cs)
AT (1) ATE182591T1 (cs)
AU (1) AU691430B2 (cs)
BR (1) BR9206599A (cs)
CA (1) CA2118812C (cs)
CZ (1) CZ283619B6 (cs)
DE (1) DE69229674T2 (cs)
DK (1) DK0604494T3 (cs)
ES (1) ES2135414T3 (cs)
FI (1) FI941178A (cs)
GR (1) GR3031462T3 (cs)
HU (1) HUT70154A (cs)
NO (1) NO940874L (cs)
NZ (1) NZ244282A (cs)
SG (1) SG49153A1 (cs)
SK (1) SK30294A3 (cs)
WO (1) WO1993005038A1 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128172A1 (en) 1991-12-21 2002-09-12 Smithkline Beecham Plc Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
AU4081393A (en) * 1992-05-23 1993-12-30 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5726187A (en) * 1992-10-16 1998-03-10 Smithkline Beecham Plc N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
GR1002176B (en) * 1992-10-19 1996-03-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances.
KR950704328A (ko) * 1992-11-05 1995-11-17 데이비드 로버츠 5-HT₄ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체(Piperidine Derivatives as 5-HT₄ Receptor Antagonists)
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
WO1996022280A1 (de) * 1995-01-18 1996-07-25 Bayer Aktiengesellschaft N-substituierte-1-acylaminoalkyl piperidine zur behandlung von cerebralen störungen und depressionen
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
FR2735475B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2167160C2 (ru) * 1995-11-09 2001-05-20 Санофи-Синтелябо Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
ZA977103B (en) * 1996-08-09 1999-02-08 Eisai Co Ltd Benzopiperidine derivatives
GB9618967D0 (en) * 1996-09-11 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2759699B1 (fr) * 1997-02-20 1999-03-19 Synthelabo Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
TW402591B (en) 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
KR100413150B1 (ko) 1998-09-10 2003-12-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
CN100413539C (zh) * 2000-08-07 2008-08-27 葛兰素史密斯克莱实验室公司 5-ht4受体拮抗剂在制备治疗电生理心房改型的药物中的应用
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
KR100512486B1 (ko) * 2003-05-28 2005-09-06 동부한농화학 주식회사 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
KR100545780B1 (ko) * 2003-05-28 2006-01-24 동부한농화학 주식회사 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
US7732464B2 (en) 2003-06-19 2010-06-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
ITMI20031468A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
JP2009536954A (ja) * 2006-05-11 2009-10-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｅｔｐ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンおよびチアジン誘導体
WO2008079427A1 (en) 2006-05-11 2008-07-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2509155A1 (de) * 1975-03-03 1976-09-09 Hoechst Ag 1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4268512A (en) * 1976-08-04 1981-05-19 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
EP0036269A1 (en) * 1980-03-15 1981-09-23 Beecham Group Plc Substituted benzamides
EP0067615B1 (en) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
SE8503055D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Piperonylcarboxamido derivatives
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
EP0385044A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New piperidine derivatives as antihistaminics
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
DE69026759D1 (de) * 1989-07-03 1996-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Benzazin-Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendungen
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
MX9100513A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
AU8763991A (en) * 1990-12-04 1992-07-08 Allied-Signal Inc. Partially fluorinated alkanols having a tertiary structure
JPH05194406A (ja) * 1991-11-12 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規アミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
FI941178A0 (fi) 1994-03-11
JPH06510537A (ja) 1994-11-24
DE69229674T2 (de) 2000-04-06
ES2135414T3 (es) 1999-11-01
US5580885A (en) 1996-12-03
HUT70154A (en) 1995-09-28
AU2541892A (en) 1993-04-05
GR3031462T3 (en) 2000-01-31
NZ244282A (en) 1995-08-28
CZ56094A3 (en) 1994-07-13
JP3294611B2 (ja) 2002-06-24
ATE182591T1 (de) 1999-08-15
DE69229674D1 (de) 1999-09-02
SG49153A1 (en) 1998-05-18
AU668102B2 (en) 1996-04-26
HU9400734D0 (en) 1994-06-28
NO940874D0 (no) 1994-03-11
FI941178A (fi) 1994-03-11
CA2118812C (en) 2006-01-17
SK30294A3 (en) 1994-12-07
NO940874L (no) 1994-03-11
WO1993005038A1 (en) 1993-03-18
AU691430B2 (en) 1998-05-14
AU6073596A (en) 1996-10-03
EP0604494B1 (en) 1999-07-28
BR9206599A (pt) 1994-11-08
DK0604494T3 (da) 1999-11-29
EP0604494A1 (en) 1994-07-06
CA2118812A1 (en) 1993-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283619B6 (cs) Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
KR100282730B1 (ko) 5ht4-수용체 길항질로서 축합 인돌 유도체(condensed indole derivatives as 5ht4-receptor antagonists)
JPH08502275A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
NZ243993A (en) Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
US5620992A (en) Heteroaryl compounds used as pharmaceuticals
JPH08502274A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用イミダゾピリジン誘導体
JPH08502283A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
JPH08502273A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド
EP0681583B1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
JPH08511259A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプター拮抗物質としての８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸の１−ブチル−４−ピペリジニルエステル
JPH0558999A (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
AP373A (en) Compounds having 5TH4 receptor antagonist activity.
NZ271972A (en) Condensed indole derivatives and medicaments
US6127379A (en) Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JPS58177980A (ja) 新規なベンズイソオキサゾ−ル誘導体
AU668102C (en) 5-HT4 receptor antagonists
King et al. 5-HT4 receptor antagonists
RU2124512C1 (ru) Гетероциклическое соединение в качестве антагонистов 5-нт4 - рецепторов, способ получения и фармацевтическая композиция
PT100855B (pt) Utilizacao de um composto heterociclico biciclico, em especial um derivado de benzodioxano, para a preparacao de um medicamento

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000909