DE69214784T2

DE69214784T2 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinzwischenverbindungen

Info

Publication number: DE69214784T2
Application number: DE69214784T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Ribaldone; Loris Sogli; Daniele Terrassan
Original assignee: Antibioticos SpA
Current assignee: Olon SpA
Priority date: 1991-07-15
Filing date: 1992-07-14
Publication date: 1997-03-13
Anticipated expiration: 2012-07-15
Also published as: EP0548338A1; KR100234442B1; DK0548338T3; GB9115287D0; KR930702358A; TW208014B; ATE144516T1; US5387679A; EP0548338B1; JPH06501271A; WO1993002085A1; ES2093267T3; DE69214784D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-substituierten oder unsubstituierten Aminocephalosporansäure.
Die Reaktion einer Thiol-Verbindung mit der Acetoxy-Gruppe in 3- Position der 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder eines 7-substituierten Amino-Derivats davon ist eine wichtige Reaktion beim Verfahren zum Erhalt von synthetischen cephalosporinen, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Die 7-Amino-3[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure, ein Zwischenprodukt der Cefazolin- und Cefazedon- Synthese, wird in großem Maßstab durch Umsetzung von 7-ACA mit 2-Methyl-5- mercapto-1,3,4-thiadiazol in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat in wäßrigem Aceton bei pH 6 bis 7 produziert.
Die Ausbeute ist aufgrund der Zersetzung des Cephem-Kerns unter diesen Bedingungen sehr niedrig (etwa 60 %) . Andere Publikationen, z.B. L. D. Hatfield et al., Phil. Trans. R. Soc. London B. 1980, 289, 173, berichten die Reaktion einer Thiol-Verbindung mit 7-ACA oder deren Acyl- Derivaten in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von starken Säuren wie Methansulfonsäure, Triflueressigsäure, Bortrifluoridetherat oder -acetat.
US 4317907 offenbart unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-cephalosporansäure durch Umsetzung von 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol mit 7-Aminocephalosporansäure in Essigsäure oder Nitromethan als Lösungsmittel in Gegenwart von Bortrifluorid oder Bortrifluoridetherat mit einer Ausbeute von etwa 86 %. Die Reinheit des nach dieser Methode erhaltenen Produkts ist niedrig, höchstens 80 % (siehe Vergleichsbeispiele a und b), da das Produkt unumgesetzte 7-ACA und zersetzungsprodukte enthält. Die Verwendung eines Zwischenprodukts mit niedriger Reinheit beeinträchtigt die Ausbeute und Qualität der folgenden Stufe zur Herstellung von Cefazolin oder Cefazedon.
Wir haben entdeckt, daß die Reaktion von 7-ACA oder 7-substituierten Aminocephalosporansäuren mit einer Thiol-Verbindung in sehr hoher Ausbeute verläuft, wenn sie in Dialkylcarbonat in Gegenwart eines Dialkylcarbonat- Trifluorboran-Komplexes und einer Säure, typischerweise einer aliphatischen Säure, ausgeführt wird. Das so erhaltene Produkt kann ohne jedwede Reinigung im nachfolgenden Schritt des Verfahrens zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika verwendet werden.
Ein Dialkylcarbonat-Trifluorboran ist ein Komplex von Bortrifluorid und eines Kohlensäurealkylesters.
Der Diethylcarbonat-Trifluorboran-Komplex wird aus Bortrifluorid und Diethylcarbonat erhalten (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3058).
Die Existenz des Dimethylcarbonat-Trifluorboran-Komplexes wurde durch Untersuchung der Komplexbildungsenthalpie demonstriert, jedoch wurde der Komplex nicht isoliert (P.C. Maria et al. J. Phys. Chem. 1985, 89, 1296 und J. Chim. Phys., Phys. Chim. Biol. 1985, 80 (4), 427).
Außer den zwei obigen sind keine weiteren Dialkylcarbonat- Trifluorboran-Komplexe bekannt und wurden niemals als Katalysatoren für irgendeine Reaktion verwendet.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist die Verwendung von Dialkylcarbonaten als Reaktionsmedium unter den Gesichtspunkten des Umweltschutzes und der Ökologie.
Dialkybarbonate sind in der Tat Substanzen mit einer hohen und größeren Wärmestabilität als im Vergleich Lösungsmittel wie Acetonitril und Nitromethan, die in den bekannten Techniken verwendet werden und aufgrund ihrer leichten Zersetzung als potentiell gefährlich gelten.
Ferner haben Dialkylcarbonate eine niedrige Toxizität, sind nicht mutagen und daher nicht für das Betriebspersonal und für die Umwelt gefährlich.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon zur Verfügung gestellt
worin R eine heterocyclische Gruppe ist, die wenigstens ein Stickstoffatom mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel enthält, und R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind oder eines von ihnen ein Wasserstoffatom und das andere eine Acyl-Gruppe ist; wobei das Verfahren umfaßt:
Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (II)
worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, und worin erforderlichenfalls beliebige reaktive Gruppen durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (III)
R - SH (III)
worin R wie oben definiert ist, oder eines Salzes davon, in Gegenwart einer Säure und einer Verbindung der Formel (IV)
worin jede der Gruppen R³ und R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, oder R³ oder R&sup4; zusammengenommen eine C&sub2;- oder C&sub3;-Alkylen-Kette sind, und, falls erforderlich, Entfernung der gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen.
Die heterocyclische Gruppe R kann beispielsweise eine unsubstituierte oder substituierte Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, oxadiazolyloder Tetrahydrotriazinyl-, vorzugsweise eine 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5- yl-, 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl-, 1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-, 1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl-, 1,2,3,-Triazol-5-yl-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-, (5- Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- und 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo- 1,2,4-triazin-3-yl-Gruppe, besonders bevorzugt eine 5-Methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl-Gruppe sein.
Wenn R&sub1; eine Acyl-Gruppe ist, ist es vorzugsweise 5-Amino-5-carboxy- 1-oxopentyl, Aminophenylacetyl, Amino- (4-hydroxyphenyl)acetyl, 3,5-Dichlor- 4-oxo-1(4H)-pyridinylacetyl, Thien-2-yl-acetyl, 1H-Tetrazol-1-yl-acetyl, Hydroxyphenylacetyl, (2-Amino-thiazol-4-yl)(methoxyimino)acetyl, 2-(2- Aminothiazol-4-yl)acetyl, Furan-2-yl(methoxyimino)acetyl, Phenylsulfoacetyl; besonders bevorzugt sind R¹ und R² beide Wasserstoffatome.
Die bevorzugten Dialkylcarbonat-Trifluorboran-Komplexe, die erfindungsgemäß hergestellt und verwendet werden, sind: Dimethylcarbonattrifluorboran Diethylcarbonattrifluorboran Ethylencarbonattrifluorboran Propylencärbonattrifluorboran
Besonders bevorzugt sind R³ und R&sup4; Methyl.
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxyl-Gruppe können beispielsweise Trichlorethyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, p-Halophenacyl, Pivaloyloxymethyl sein.
Geeignete Schutzgruppen für die Amino-Gruppe können z.B. Phthaloyl, 2-Chloracetyl, Arylmethylen etc. sein.
Salze der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) und (II) schließen sowohl Salze an der Säure-Gruppe (beispielsweise Carboxyl-Gruppe) als auch Salze an der basischen Gruppe (z.B. Amino-Gruppe) ein. Als Salz an der Säure-Gruppe können beispielhaft Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium und dgl.; Ammoniumsalze, Zinksalze, Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Triethylamin, Diethylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin und dgl. angeführt werden. Als Salze an der basischen Gruppe können Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und dgl.; Salze mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dgl.; und Salze mit Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dgl. angeführt werden. Diese Salze können zuvor hergestellt und isoliert oder können im Reaktionssystem hergestellt werden.
Salze der Thiol-Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) können in basischer Salzform oder in Säuresalzform in Abhängigkeit vom Rest R vorliegen und schließen sowohl basische als auch Säuresalze wie oben ein.
Die Reaktion zwischen der Verbindung mit der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) kann z.B. in einer Fest-Flüssig-Phase in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 40ºC während eines Zeitraums von etwa 30 min bis etwa 6 h, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 35ºC während eines Zeitraums von etwa 30 min bis etwa 2 h ausgeführt werden.
Vorzugsweise ist das Lösungsmittel eine Verbindung der Formel (V)
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind. Insbesondere Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat oder Propylencarbonat sind bevorzugte Lösungsmittel und Dimethylcarbonat ist besonders bevorzugt.
Vorzugsweise ist die Säure eine aliphatische organische Säure, vorzugsweise Ameisensäure oder Essigsäure, und liegt in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 20 % des Lösungsmittelgewichts vor Die Verbindungen der Formel (II), (III) und (V) sind bekannt.
Die Verbindungen der Formel (IV), wie oben definiert, können durch Absorption von Bortrifluorid in einer Verbindung der Formel (V), die wie oben definiert ist, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 40ºC hergestellt werden, bis der Komplex mit der Formel (IV) ausfällt. Der Komplex wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Alternativ kann die Verbindung der oben definierten Formel (IV) "in situ" durch Zugabe von Bortrifluorid zu einer Suspension mit einer Verbindung mit der Formel (II), einer Verbindung der Formel (III) und einer Säure wie oben hergestellt werden, wobei als Lösungsmittel eine Verbindung der oben definierten Formel (V) verwendet wird.
Die mögliche Entfernung von Schutzgruppen kann nach bekannten Methoden unter Anwendung eines bekannten Verfahrens ausgeführt werden.
Die Erfindung wird deutlicher aus den folgenden Ausführungsbeispielen.

Beispiel 1

43 g Bortrifluorid wurden 20 min lang in 200 ml Dimethylcarbonat unter Rühren bei 25 bis 30ºC eingeleitet. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre filtriert, mit Pentan gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur auf Konstantgewicht getrocknet, so daß 98 g Dimethylcarbonat-Trifluorboran als weiße Kristalle entstanden.
Elementaranalysenwerte (C&sub3;H&sub6;O&sub3; BF&sub3;):
berechnet (%) : 22,8; 3,8; 36,1;
gefunden (%) : 21,4; 4,0; 34,7.

Beispiel 2

135 g Dimethylcarbonat-Trifluorboran, erhalten in Beispiel 1, wurden portionsweise in einer Stunde zu einer gerührten Suspension von 40 g 7- Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,1396 mol) und 19,6 g 2-Methyl-5- mercapto-1,3,4-thiadiazol in 130 ml Dimethylcarbonat, das 20 g 99%ige Ameisensäure enthielt, gegeben, wobei die Temperatur bei 20ºC gehalten wurde.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Lösung eine weitere Stunde bei 20ºC gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit 320 ml Wasser unter Kühlung verdünnt.
Der pH wurde mit 15%iger Natronlauge auf 0,5 eingestellt und nach 60 min Rühren bei 0 bis 5ºC wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit 200 ml Wasser und 200 ml Aceton gewaschen und danach im Vakuum bei 40ºC getrocknet, so daß 46,7 g 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 93 % im HPLC entstanden (90,3 % Ausbeute)

Beispiel 3

175,5 g Diethylcarbonat-Trifluorboran, erhalten gemäß dem Herstellungsverfahren aus J.A.C.S. 1966, 88, 3058, wurden portionsweise über einen Zeitraum von 90 min zu einer gerührten Suspension von 40 g 7- Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,1396 mol) und 19,6 g 2-Methyl-5mercapto-1,3,4-thiadiazol in 90 ml Diethylcarbonat, das 60 ml Eisessig enthielt, gegeben, wobei die Temperatur auf 30 bis 35ºC gehalten wurde.
Die resultierende Lösung wurde etwa 2 h bei 30 bis 35ºC gerührt und wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, so daß 44,7 g 7-Amino-3-[(5- methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 91 % im HPLC entstanden (84,6 % Ausbeute).

Beispiel 4

Zu einer gerührten Suspension von 40 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,1396 mol) und 19,6 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4thiadiazol in 200 ml Dimethylcarbonat, das 35 ml Eisessig enthielt, wurden 57 g Bortrifluorid in 50 min bei 30 bis 35ºC zugegeben.
Die resultierende Lösung wurde 90 min bei 20 bis 25ºC gerührt und wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, so daß 45,2 g 7-Amino-3-[(5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl] cephalosporansäure mit einer Reinheit von 92 % im HPLC entstanden (86,5 % Ausbeute)

Beispiel 5

Zu einer gerührten Suspension von 40 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,1396 mol) und 19,6 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4- thiadiazol in 230 ml Eisessig wurden 57 g Bortrifluorid in 60 min bei 30 bis 35ºC gegeben.
Die resultierende Lösung wurde bei 30 bis 35ºC 90 min gerührt und wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, so daß 37,3 g 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure entstanden. HPLC- Analyse zeigte eine 88,3%ige Reinheit und einen Gehalt von 6,6 % an unumgesetzter 7-Aminocephalosporansäure (68,5 % Ausbeute)

Beispiel 6

21 g Bortrifluorid wurden in 100 ml Acetonitril eingeleitet und zu dieser Lösung wurden 14,5 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,0506 mol) und 8,5 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol gegeben.
Die Mischung wurde 45 min bei 30ºC gerührt. Die resultierende Lösung wurde wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, so daß 7,4 g 7-Amino-3-[(5- methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 85,9 % im HPLC (36,4 % Ausbeute) entstanden.

Beispiel 7

28 g Bortrifluorid wurden in 50 ml Dimethylcarbonat, das 35 ml Eisessig enthielt, eingeleitet. Die Lösung wurde zu einer gerührten Suspension von 20 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,0698 mol) und 9,8 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol in 50 ml Dimethylcarbonat gegeben. Die Mischung wurde 90 min bei 35ºC gerührt.
Die resultierende Lösung wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so daß 21,9 g 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 93,3 % im HPLC (85,0 % Ausbeute) entstanden.

Beispiel 8

28,9 g Bortrifluorid wurden in einem Zeitraum von 50 min in eine gerührte Suspension von 20 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,0698 mol) und 9,8 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol in 132 g Ethylencarbonat und 17,5 ml Eisessig gegeben, wobei die Temperatur bei 35ºC gehalten wurde.
Die Mischung wurde bei 35ºC 30 min unter Rühren gehalten. Die resultierende Lösung wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so daß 21,4 g 7- Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 93,9 % im HPLC entstanden (33,6 % Ausbeute).

Beispiel 9

61 g Bortrifluorid wurden über einen Zeitraum von einer Stunde in eine gerührte Suspension von 40 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,1396 mol) und 19,6 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol in 200 g Propylencarbonat, enthaltend 35 ml Eisessig, gegeben, wobei die Temperatur bei 20ºC gehalten wurde.
Die Mischung wurde bei 20ºC 80 min lang unter Rühren gehalten. Die resultierende Lösung wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so daß 43,8 g 7- Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 94,7 % im HPLC erhalten wurden (86,3 % Ausbeute).

Beispiel 10

40,7 g Bortrifluorid wurden in eine Lösung von 100 ml Dimethylcarbonat und 25 ml Ameisensäure unter Rühren bei 20ºC während 30 min eingeleitet.
Die resultierende Lösung wurde zu einer gerührten Suspension von 47,3 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,165 mol) und 23,3 g 1- Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol in 150 ml Dimethylcarbonat gegeben.
Die Mischung wurde bei 45ºC 90 min gehalten, auf 20ºC gekühlt, mit 50 ml 20%iger HCL behandelt und bei 5ºC 90 min gerührt
Der dadurch gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit 150 ml Dimethylcarbonat gewaschen und in 230 ml Aceton bei 5ºC suspendiert. Nach Zugabe einer Mischung von 400 ml Wasser und 150 ml Aceton wurde die Aufschlämmung mit 32%igem Ammoniumhydroxid auf pH 2,7 eingestellt und 30 min gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit 100 ml Wasser und 150 ml Aceton gewaschen und danach im Vakuum bei 40ºC getrocknet, so daß 49,8 g 7-Amino-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]- cephalosporansäure mit einer Reinheit von 97 % im HPLC (89,0 % Ausbeute) entstanden)

Beispiel 11

Zu einer gerührten Suspension von 50 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,1745 mol) und 22,8 g 5-Mercapto-1,2,3-triazolnatriumsalz in 300 ml Dimethylcarbonat, enthaltend 16 ml Ameisensäure, wurden 70 g Bortrifluorid in 15 min bei 20 bis 25ºC zugegeben.
Die Mischung wurde auf 30 bis 35ºC 3 h unter Rühren gehalten, auf 5ºC abgekühlt und zu 300 ml gekühltem Wasser gegeben.
Der pH wurde mit 20 % Ammoniumhydroxid auf 1,4 eingestellt und der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung bis zu einem End-pH von 7,5 bis 8 gelöst. Die Lösung wurde bei 20ºC 15 min in Gegenwart von Aktivkohle gerührt, filtriert und mit 10 % Salzsäure auf einen End-pH von 4,0 angesäuert.
Die Aufschlämmung wurde bei 20ºC eine Stunde gerührt, filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und danach im Vakuum bei 40ºC getrocknet, so daß 31 g 7-Amino-3-[(1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 90 % im HPLC (51 % Ausbeute) erhalten wurden.

Beispiel 12

24 g Bortrifluorid wurden im Verlaufe von 30 min in eine Lösung von 100 ml Dimethylaarbonat und 5 ml Ameisensäure unter Rühren bei 20ºC eingeleitet.
Nach Zugabe von 13,4 g 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-3-mercapto-5- oxo-1,2,4-triazin und 24 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,08376 mol) wurde die Mischung bei 25ºC 20 min lang gerührt, auf 20ºC gekühlt und in 100 ml kaltes Wasser gegossen.
Der pH wurde mit 15 % Ammoniumhydroxid auf 1,7 eingestellt und nach 15 min Rühren wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Acetonitril und Aceton gewaschen und bei 40ºC vakuumgetrocknet, so daß 27 g 7-Amino-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 93,0 % im HPLC erhalten wurden (80,7 % Ausbeute) Vergleichsbeispiel a
(1) In 81 ml Essigsäure wurden 8,2 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,0286 mol) und 4 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol suspendiert und 28,9 g Bortrifluoriddiethylether-Komplex zur resultierenden Suspension gegeben, so daß die Suspension in eine Lösung umgewandelt wurde.
Diese Lösung wurde 30 min lang auf 55ºC erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck abgezogen und zum Rückstand 48 ml Aceton und 43 ml H&sub2;O gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt und der pH mit 28 % Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt.
Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 15 ml Wasser und 15 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet, so daß 8,6 g 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure entstanden. Die HPLC Analyse zeigte eine 80,4%ige Reinheit und einen 10,5%igen Gehalt an unumgesetzter 7-Aminocephalosporansäure (70,2 % Ausbeute).
Aufgrund des hohen Gehalts an unumgesetzter 7-Aminocephalosporansäure ist das erhaltene Produkt als Zwischenprodukt im nachfolgenden Schritt zur Herstellung von Cefazolin oder Cefazedon nicht verwendbar.
(2) Nach dem Verfahren gemäß dem vorhergehenden Beispiel (1), jedoch unter Erhöhung der Reaktionszeit von 30 min auf 60 min wurden 7,4 g 7- Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 90,3 % erhalten (67,8 % Ausbeute)
(3) Nach dem Verfahren gemäß dem vorhergehenden Beispiel (1), jedoch unter Verwendung von 30 g Bortrifluoriddiethylether-Komplex wurden 8,7 g 7- Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]cephalosporansäure mit einer Reinheit von 81,3 % erhalten (71,8 % Ausbeute).

Vergleichsbeispiel b

In 140 ml Nitromethan wurden 27,2 g 7-Aminocephalosporansäure (95 % HPLC rein, 0,0949 mol) und 13,3 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol suspendiert und 35 g Bortrifluorid zur resultierenden Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5ºC zugegeben.
Diese Lösung wurde einer Reaktion bei Raumtemperatur während 2 h unterworfen.
Die Kinetik der Reaktion wurde kontrolliert. Die Konzentrationen des Reagens und des Produkts (mg/ml) zu verschiedenen Zeiten werden nachstehend wiedergegeben:
Nach 2 h wurde die Lösung abgekühlt und mit 150 ml Wasser verdünnt, wonach der pH der Lösung mit 28 % Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4, eingestellt wurde. Der Niederschlag war ein farbiges viskoses Produkt und als solches wertlos.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),

worin R eine heterocyclische Gruppe ist, die wenigstens ein Stickstoffatom mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel enthält, und R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind oder eine Gruppe von ihnen ein Wasserstoffatom und die andere eine Acyl-Gruppe ist; wobei das Verfahren umfaßt:

Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (II),

worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, und worin erforderlichenfalls etwaige reaktive Gruppen mit geeigneten Schutzgruppen geschützt sind, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel (III),

R - SH (III)

worin R wie oben definiert ist, oder einem Salz davon, in Gegenwart einer Säure und einer Verbindung der Formel (IV)

worin R³ und R&sup4; jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe sind, oder R³ oder R&sup4; zusammen eine C&sub2;- oder C&sub3;-Alkylen-Kette sind, und, erforderlichenfalls, Entfernung der gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R eine unsubstituierte oder substituierte Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Tetrahydrotriazinyl-Gruppe ist und R³ und R&sup4; jeweils Methyl oder Ethyl sind oder R³ und R&sup4; zusammen eine Ethylen- oder Propylen-Kette sind.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol- yl, 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5- yl, 1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5- Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl oder 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo- 1,2,4-triazin-3-yl ist; R¹ Wasserstoff ist und R² Wasserstoff, 5-Amino-5- carboxy-1-oxopentyl, Aminophenylacetyl, Amino-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 3,5- Dichlor-4-oxo-1-(4H)-pyridinylacetyl, Thien-2-yl-acetyl, 1H-Tetrazol-1-yl- acetyl, Hydroxyphenylacetyl, (2-Aminothiazol-4-yl) (methoxyimino)acetyl, 2- (2-Aminothiazol-4-yl)acetyl, Furan-2-yl(methoxyimino)acetyl oder Phenylsulfoacetyl ist und R³ und R&sup4; Methyl oder Ethyl sind, oder R³ und R&sup4; zusammen Ethylen oder Propylen sind.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin R 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ist, R¹ und R² Wasserstoffatome sind und R³ und R&sup4; Methyl sind.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reaktion in einer Fest-Flüssig-Phase in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40ºC während einer Zeitdauer von etwa 30 min bis etwa 6 h ausgeführt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das Lösungsmittel eine Verbindung der Formel (V) ist,

worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die Verbindung der Formel (V) Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat oder Propylencarbonat ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindung der Formel (V) Dimethylcarbonat ist.

9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Säure eine aliphatische Carbonsäure ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Säure Ameisensäure oder Essigsäure ist und in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 20 % des Lösungsmittelgewichts vorliegt.

11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 35ºC während eines Zeitraums von etwa 30 min bis etwa 2 h ausgeführt wird.

12. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (IV) "in situ" durch Zugabe von Bortrifluorid zu einer Suspension mit der Verbindung der Formel (II), der Verbindung der Formel (III) und der Säure hergestellt wird, wobei als Lösungsmittel eine Verbindung der Formel (V) gemäß Anspruch 6 verwendet wird.

13. Verfahren zur Herstellung von Cefazolin oder Cefazedon, umfassend die Umwandlung von 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]- cephalosporansäure, die nach einem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche hergestellt wurde, in Cefazolin oder Cefazedon.

14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit Cefazolin oder Cefazedon, umfassend die Herstellung von Cefazolin oder Cefazedon nach einem Verfahren gemäß Anspruch 13 und Formulierung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.