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DE69208088T2 - Aromatische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische anwendung - Google Patents

Aromatische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische anwendung

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Publication number
DE69208088T2
DE69208088T2 DE69208088T DE69208088T DE69208088T2 DE 69208088 T2 DE69208088 T2 DE 69208088T2 DE 69208088 T DE69208088 T DE 69208088T DE 69208088 T DE69208088 T DE 69208088T DE 69208088 T2 DE69208088 T2 DE 69208088T2
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DE
Germany
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methyloxy
phenyl
trifluoromethyl
diphenylpropane
bis
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DE69208088T
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Inventor
Christopher John Swain
Martin Richard Teall
Brian John Williams
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Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Klasse aromatischer Verbindungen, die sich als Tachykinin- Antagonisten eignen. Insbesondere enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Diphenyloder ähnlichen Teil und einen substituierten oder unsubstituierten Amin-Teil.
  • Die Tachykinine sind eine Gruppe natürlich vorkommender Peptide, die in Säugetiergeweben weit verteilt sind, sowohl im Zentralnervensystem als auch im peripheren Nerven- und Gefäßsystem.
  • Die Strukturen dreier bekannter Säugetier-Tachykinine sind wie folgt: Substanz P:
  • Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH&sub2;,
    • Neurokinin A:
  • His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH&sub2;,
    • Neurokinin B:
  • Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH&sub2;.
  • Wahrscheinlich ist Substanz P z.B. unter anderem an der Neurotransmission von Schmerzempfindungen beteiligt [Otsuka et al "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia", in: 1982, Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (veröffentlicht von Pitman) und Otsuka und Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?", TIPS (Dez. 1987) 8, 506-510], besonders bei der Schmerzübertragung bei Migräne (B.E.B. Sandberg et al., J. Med. Chem., (1982), 25, 1009) und bei Arthritis [Levine et al., in Science (1984), 226, 547-549]. Diese Peptide sind auch an gastromtestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes beteiligt, wie Darmentzündungserkrankung [Mantyh et al., in Neuroscience (1988), 25 (3) 817-37 und D. Regoli in "Trends in Cluster Headache" Hrsg. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1987), Seite 85]. Man vermutet auch, daß es einen neurogenen Mechanismus für Arthritis gibt, bei dem Substanz P eine Rolle spielen kann [Kidd et al., "A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis" in The Lancet, 11. November 1989 und Grönblad et al "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J. Rheumatol. (1988), 15(12), 1807-10]. Man vermutet daher, daß Substanz P an der Entzündungsreaktion bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis und Fibrositis beteiligt ist [O'Byrne et al., in Arthritis and Rheumatism (1990), 33, 1023-8]. Andere Krankheitsbereiche, bei denen Tachykinin- Antagonisten vermutlich geeignet sind, sind allergische Zustände [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988), 66, 1361-7], Immunregulation [Lotz et al., Science (1988), 241, 1218- 21 und Kimball et al., J Immunol. (1988), 141 (10), 3564-9], Vasodilatation, Bronchospasmus, Reflex oder neuronale Kontrolle der Eingeweide [Mantyh et al., PNAS (1988), 85, 3235-9] und, möglicherweise durch Aufhalten oder Verlangsamung β-Amyloid-vermittelter neurodegenerativer Änderungen [Yankner et al., Science (1990), 250, 279-82], senile Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom. Substanz P kann auch eine Rolle bei Demyelinisierungserkrankungen wie Multipler Sklerose und Amyotropher Lateralsklerose spielen [J. Luber-Narod et al., Poster soll auf dem XVIIIyen C.I.N.P.-Kongreß gezeigt werden, 28. Juni-2.Juli 1992, im Druck], und bei Störungen der Blasenfunktion wie Blasen-Detrusor-Hyperreflexie (Lancet, 16. Mai 1992, 1239).
  • Es wurde außerdem vorgeschlagen, daß Tachykinine bei folgenden Sörungen Verwendung finden: Depression, Dysthymien, chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Hypersensitivitätsstörungen wie gegen Giftsumach, vasospastische Erkrankungen wie Angina und Reynaud'sche Krankheit, Fibrose- und Collagenerkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, stressbedingte somatische Störungen, Neuropathie, Neuralgie, Störungen, die bedingt sind durch Immunverstärkung oder -Hemmung, wie Systemischer Lupus erythematodes (Europäische Patentanmeldung Nr. 0436334), Augenerkrankung, wie Conjunktivitis, Conjunktivitis vernalis und dergleichen, und Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria, und andere ekzematoide Dermatitiden (Europäische Patentanmeldung Nr. 0394989).
  • Wir haben nun eine Klasse Nicht-Peptide gefunden, die starke Tachykinin-Antagonisten sind.
  • Folgende Verbindungen sind bekannt:
  • DL-Diphenylalaninbenzylester und sein Hydrochloridsalz (J. Med. Chem. 32(4), 898 (1989));
  • 2-Benzamido-3,3-diphenylpropanoylbenzamid (J. Org. Chem. 23, 1815 (1958));
  • 2-Benzamido-3,4-diphenylbutanoylbenzamid (J. Org. Chem. 27, 2406 (1962)).
  • Für diese Verbindungen per se wird daher kein Patentschutz ersucht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, oder die Verwendung der Verbindungen bei der Therapie sind zuvor nicht offenbart worden und liegen in den Grenzen der vorliegenden Erfindung.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 330940 offenbart Verbindungen der Formel (I):
  • wobei:
  • R¹ unter anderem eine aromatische Gruppe ist;
  • R² und R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Aliphaten sind, oder zusammen einen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann:
  • R&sup4; eine aromatische Gruppe ist;
  • R&sup5; unter anderem eine aromatische Gruppe ist;
  • R&sup6; unter anderem H ist;
  • X eine Bindung oder CH&sub2; ist;
  • Y unter anderem eine C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe ist;
  • Z unter anderem eine Bindung ist.
  • Diese Verbindungen sollen bei Mäusen andidepressiv wirken.
  • Das Britische Patent Nr. 1377350 offenbart Verbindungen der Formel (2):
  • wobei
  • R C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
  • R¹ unter anderem H oder Niederalkyl ist;
  • R² unter anderem eine Aralkenylgruppe ist; und
  • R³ H oder CH&sub3; ist.
  • Die Verbindungen sollen Morphinantagonisten sein und analgetisch aktiv sein.
  • Die vorliegende Verbindung stellt eine Verbindung der Formel (I) bereit, oder ein Salz oder Prodrug davon:
  • wobei
  • Q R&sup9;CR¹&sup0;R¹¹ darstellt, wobei R&sup9; H oder Hydroxy ist und R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder (C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)methyl darstellen;
  • R¹ und R² unabhängig voneinander H; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, CORa, COORa, CONRaRb, COC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylORa, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylCONRaRb oder NRaRb (wobei Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander darstellen H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenly (gegebenenfalls substitutiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) oder Ra und Rb zusammen eine Kette (CH&sub2;)p bilden, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, wobei p 4 oder 5 ist und wobei eine Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRx-Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rx H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und R¹² H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) oder Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) darstellt; Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl im Phenylring); C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; CORa; COORa; COC&sub1;&submin;&sub6;- Alkylhalogen; COC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb; CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylCONRaRb; CONRaRb; oder SO&sub2;Ra darstellen; (wobei Ra, Rb und R¹² wie zuvor definiert sind),
  • oder R¹ und R² zusammen eine Kette (CH&sub2;)q bilden, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, wobei q 4 oder 5 ist und wobei eine Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRx-Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rx H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • R³ H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl darstellt;
  • R&sup4; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt, substituiert durch eine Phenylgruppe, die selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere substituiert sein kann aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, SRc, SORc, SO&sub2;Rc, ORc, NRc Rd, NRcCORd, NRcCOORd, COORc und CONRcRd, wobei Rc und Rd unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl darstellen;
  • X und Y jeweils H darstellen, oder X und Y zusammen eine =O-Gruppe darstellen; und
  • Z O, S oder NR&sup7; darstellt, wobei R&sup7; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt; ausgenommen
  • DL-Diphenylalaninbenzylester und dessen Hydrochlorid-Salz;
  • 2-Benzamido-3-,3-diphenylpropanoylbenzamid; und
  • 2-Benzamido-3,4-diphenylbutanoylbenzamid.
  • Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, auf die hinsichtlich irgendeiner der Formeln hier Bezug genommen wird, können gerade, verzweigte oder cyclische Gruppen darstellen.
  • Folglich sind beispielsweise geeignete Alkylgruppen u.a. Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und Cycloalkylalkylgruppen wie Cyclopropylmethyl; geeignete Alkenylgruppen sind u.a. Vinyl und Allyl; und geeignete Alkinylgruppen sind u.a. Propargyl.
  • Für Alkylphenylsubstituenten kann der Alkylteil gerade oder verzweigt sein.
  • Der Ausdruck "Halogen" wie hier verwendet beinhaltet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Wenn R¹&sup0; und/oder R¹¹ substituierte Phenyl- oder Benzylgruppen darstellen, beinhalten geeignete Substituenten 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl.
  • Bei einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (Ia) bereit:
  • wobei:
  • R¹ und R² unabhängig voneinander H; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, COR¹³, COOR¹³, CONR¹³R¹&sup4;, COC&sub1;&submin;&sub4;AlkylNR¹³R¹&sup4;, CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;- AlkylOR¹&sup4;, CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONR¹³R¹&sup4; oder NR¹³R¹&sup4; (wobei R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig voneinander darstellen H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), oder Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl); Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl im Phenylring)); C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; COR¹³; COOR¹³; CONHR¹³; COC&sub1;&submin;&sub4;-AlkylNR¹³R¹&sup4;; CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;- AlkylCONR¹³R¹&sup4;; CONR¹³R¹&sup4;; oder SO&sub2;R¹³ darstellen; (wobei R¹³ und R¹&sup4; wie zuvor definiert sind),
  • oder R¹ und R² zusammen eine Kette (CH&sub2;)q bilden, wobei q 4 oder 5 ist, und wobei eine nichtendständige Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRx-Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rx H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • R³ H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R&sup4; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt, substituiert durch eine Phenylgruppe, die selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere substituiert sein kann aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, SCH&sub3;, SOCH-, SO&sub2; CH&sub3;, ORc, NRc Rd, NRcCORd, NRcCOORd, COORc und CONRcRd, wobei Rc und Rd unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl darstellen;
  • jedes R&sup5; unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt;
  • jedes R&sup6; unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt;
  • n und m jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen;
  • X und Y jeweils H darstellen, oder X und Y zusammen eine =O-Gruppe darstellen; und
  • Z O, S oder NR&sup7; darstellt, wobei R&sup7; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • und Salze und Prodrugs davon, ausgenommen:
  • DL-Diphenylalaninbenzylester; und
  • 2-Benzamido-3,3-diphenylpropanoylbenzamid.
  • Eine besondere Untergruppe von Verbindungen innerhalb dieser Ausführungsform sind Verbindungen, bei denen R¹ und R² unabhängig voneinander H; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl im Phenylring), COR¹&sup5;, COOR¹&sup5; oder CONHR¹&sup5;, wobei R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) ist; und
  • R&sup4; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt, substituiert durch eine Phenylgruppe, die selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere substituiert sein kann aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2; CH&sub3;, ORc, NRc Rd, NRc CORd, NRcCOORd, COORc und CONRcRd, wobei RC und Rd unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl darstellen;
  • R&sup9; stellt bevorzugt H dar. Es ist weiter bevorzugt, daß mindestens einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt. Stärker bevorzugt stellt einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl dar, und das andere wird ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Benzyl. Wenn R¹&sup0; und R¹¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl darstellen, sind sie bevorzugt unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Benzyl. Besonders bevorzugt ist, daß R¹&sup0; und R¹¹ jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl darstellen.
  • Geeignete Werte für die Gruppen R¹ und R² sind u.a. H; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl und Cyclopropylmethyl); C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, beispielsweise substituiert durch Cyano, Hydroxy, NH&sub2;, CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CO&sub2;H, CONRaRb, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylORa, insbesondere CONHC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylOH, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb, insbesondere CONHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, und CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylCONRaRb, insbesondere CONHCH&sub2;CONH&sub2;; SO&sub2;Ra, insbesondere SO&sub2;CH&sub3;; CORa, insbesondere CO(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) und CO(C&sub6;H&sub5;); CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; CONRaRb; COC&sub1;&submin;&sub4;- Alkylhalogen, insbesondere COCH&sub2;Cl; COC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb, insbesondere COCh&sub2;NRaRb wie COCH&sub2;NH&sub2; oder COCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl, insbesondere Allyl; und Ketten wie (CH&sub2;)&sub4;, (CH&sub2;)&sub5;, (CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2; und (CH&sub2;)&sub2;NHCOCH&sub2;.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander II oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere H oder Methyl. Besonders bevorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen, wobei R¹ und R² jeweils Methyl darstellen.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen, stellt mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Alkylkette dar, ausgewählt aus CH&sub2;, CH(CH&sub3;), C(CH&sub3;)&sub2;, CH(CH&sub2;CH&sub3;), C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;), CH(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und CH(CH(CH&sub3;)&sub2;), bevorzugt CH&sub2; oder CH(CH&sub3;), substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus Cyano, CO&sub2;H, CO&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, CONRaRb, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONRaRb und CONR¹²C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylORa, oder R¹ und R² bilden zusammen eine Kette (CH&sub2;)q wie für Formel (I) oben definiert, wobei bevorzugt eine der nichtendständigen Methylengruppen durch eine Gruppe NRx wie NH ersetzt ist, und eins der Kohlenstoffatome der Kette durch Oxo substituiert ist.
  • Die Verbindungen dieser bevorzugten Gruppe haben den Vorteil, daß sie besonders niedrige Aktivitätsniveaus bei Calciumkanalrezeptoren aufweisen.
  • In diesen bevorzugten Gruppen von Verbindungen, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt, substituiert durch eine Gruppe CONRaRb, ist bevorzugt mindestens einer der Reste Ra und Rb nicht H und stärker bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, wie Methyl, und der andere der Reste R¹ und R² ist bevorzugt nicht H und stärker bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie Methyl.
  • Eine weitere Untergruppe von Verbindungen, die den Vorteil der oben erwähnten niedrigen Calciumkanal-Aktivität besitzt, wird durch Verbindungen vertreten, bei denen mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Alkylkette darstellt, ausgewählt aus CH&sub2;, CH(CH&sub3;), C(CH&sub3;)&sub2;, CH(CH&sub2;CH&sub3;), C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;), CH(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und CH(CH(CH&sub3;)&sub2;), bevorzugt CH&sub2; oder CH(CH&sub3;), substituiert durch eine Gruppe CONR¹²C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylNRaRb wie z.B. CONHC&sub1;&submin;&sub4;- AlkylNH(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) oder CONHC&sub1;&submin;&sub4;-AlkylN(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)&sub2;.
  • Geeignete Werte für die Gruppe R³ sind u.a. H und Methyl, bevorzugt H.
  • Ein geeigneter Rest R&sup4; stellt eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylkette dar, die einen Substituenten trägt, der eine substituierte Phenylgruppe ist. Geeignete Phenylsubstituenten sind u.a. Methyl, Methoxy, Nitro, Cyano, Halogen und Trifluormethyl. R&sup4; stellt bevorzugt Methyl dar, substituiert durch eine substituierte Phenylgruppe. In dem Phenylring sind bevorzugt ein oder zwei Substituenten vorhanden. Stärker bevorzugt stellt R&sup4; Methyl dar, substituiert durch 3,5-disubstituiertes Phenyl.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R&sup4; Methyl darstellt, das durch 3,5- Dimethylphenyl oder 3,5-Bistrifluormethylphenyl substituiert ist.
  • X und Y stellen bevorzugt jeweils H dar.
  • Z stellt geeigneterweise Oxa oder eine NH-Gruppe dar. Z stellt bevorzugt Oxa dar.
  • Eine bevorzugte Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Formel (Ib) dargestellt: wobei
  • Q wie für Formel (I) oben definiert ist, bevorzugt Benzhydryl (CH(Phenyl)&sub2;);
  • R²&sup0; und R²¹ jeweils unabhängig voneinander H; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, CORa, COORa, CONRaRb, COC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;- AlkyLORa, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylCONRaRb oder NRaRb, wobei R- und Rb jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) darstellen, oder Ra und Rb zusammen eine Kette (CH&sub2;)p bilden, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, wobei p 4 oder 5 ist, und wobei eine Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRX-Gruppe ersetzt sein kann, wobei RX wie oben definiert ist, und R¹² H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) oder Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) ist; Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl im Phenylring); C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl; CORa; COORa; COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhalogen; COC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb; CONRL¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylCONRaRb; CONRaRb; oder SO&sub2;Ra darstellen, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind, oder R²&sup0; und R²¹ zusammen eine Kette (CH&sub2;)q bilden, wobei q 4 oder 5 ist, und wobei eine Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRX -Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rx wie oben definiert ist;
  • R²² und R²³ jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, SRc, SORc, SO&sub2; Rc, ORc, NRc, Rd, NRc CORd, NRcCOORd, COORc oder CONRcRd darstellen, wobei Rc und Rd wie zuvor beschrieben definiert sind;
  • und Salze und Prodrugs davon.
  • Eine Untergruppe von Verbifidungen der Formel (Ib) wird durch Verbindungen der Formel (Ic) vertreten:
  • wobei
  • R³&sup0; und R³¹ jeweils unabhängig voneinander H; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, COR¹³, COOR¹³, CONR¹³R¹&sup4;, CoC&sub1;&submin;&sub4;-AlkylNR-³R¹&sup4;, CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylor¹&sup4;, CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONR¹³R¹&sup4; oder NR¹³R¹&sup4; (wobei R¹³ und R¹&sup4; wie für Formel (Ia) oben definiert sind); C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinyl; COR¹³, COOR¹³, CONHR¹³, COC&sub1;&submin;&sub4;- AIKYLNR¹³R¹&sup4;; CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONR¹³R¹&sup4;; CONR¹³R¹&sup4;; oder SO&sub2;R¹³ darstellen (wobei R¹³ und R¹&sup4; wie zuvor definiert sind) oder R³&sup0; und R³¹ zusammen eine Kette (CH&sub2;)q wie vorstehend definiert bilden;
  • R³² und R³³ jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, &sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, &sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, Hydroxy, Phenoxy oder Amino darstellen; und
  • n und m wie vorstehend definiert sind;
  • und Salze und Prodrugs davon.
  • Eine Unterklasse von Verbindungen der Formel (Ic) wird durch Verbindungen vertreten, in denen R³&sup0; und R³¹ unabhängig voneinander II, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl im Phenylring), COR³&sup6;, COOR³&sup6; oder CONHR³&sup6; darstellen, wobei R³&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ib) sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R²&sup0; und R²¹ eine Alkylkette darstellt, ausgewählt aus CH&sub2;, CH(CH&sub3;), C(CH&sub3;)&sub2;, CH(CH&sub2;CH&sub3;), C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;), CH(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und CH(CH(CH&sub3;)&sub2;), bevorzugt CH&sub2; oder CH(CH&sub3;), substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus Cyano, CO&sub2;H, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl), SO&sub2;Ra, CONRaRb, CONRL¹²C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONRaRb oder CONHCI4-AlkylORa, oder R²&sup0; und R²¹ zusammen eine Kette (CH&sub2;)q bilden, wie für Formel (I) oben definiert, wobei bevorzugt eine der nichtendständigen Methylengruppen durch eine NRX-Gruppe, wie NH ersetzt ist, und ein Kohlenstoffatom der Kette durch Oxo substituiert ist.
  • Eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ib) sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R²&sup0; und R²¹ eine Alkylkette darstellt, ausgewählt aus CH&sub2;, CH(CH&sub3;), C(CH&sub3;)&sub2;, CH(CH&sub2;CH&sub3;), C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;), CH(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und CH(CH(CH&sub3;)&sub2;), bevorzugt CH&sub2; oder CH(CH&sub3;), substituiert durch eine CONR¹²C&sub1;&submin;&sub4;AlyklNRaRb-Gruppe.
  • Bevorzugte Werte der Gruppe NR²&sup0;R²¹ sind u.a. NHCH(CH&sub3;)CONH&sub2;, NHCH&sub2;CONHCH&sub2;CONH&sub2;, NHCH&sub2;CONHCH&sub3;, N(CH&sub2;CONH&sub2;)&sub2;, NHCH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;OH, NHCH&sub2;CONH&sub2;, NHCH&sub2;CON(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub3;)CONHCH&sub3;, N(CH&sub3;)CON(CH&sub3;)&sub2;, NHCH&sub2;CONH&sub2;, NHCH&sub2;CON(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub3;)CONHCH&sub3;, N(CH&sub3;)CON(CH&sub3;)&sub2;, NHCH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3;, N(CH&sub3;)CH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3;,\
  • insbesondere NHCH&sub2;CONHCH&sub3;, NHCH&sub2;CON(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub3;)CONHCH&sub3;, N(CH&sub3;)CON(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub3;)CH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3;,
  • Ein weiter bevorzugter Wert der Gruppe NR²&sup0;R²¹ ist NHCH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;.
  • R²² und R²³ stellen bevorzugt jeweils Methyl oder Trifluormethyl dar.
  • Für die Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindungen der Formel I nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind u. a. Säureadditionssalze, die z.B. hergestellt werden können, indem man eine Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch verträglichen Säure mischt, wie Salzsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulphonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure Salze von Amingruppen können auch quartäre Ammoniumsalze umfassen, bei denen das Amino-Stickstoffatom eine geeignete organische Gruppe trägt, wie einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylteil. Dort, wo die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Säureteil tragen, können außerdem pharmazeutisch verträgliche Salze davon u.a. Metallsälze wie Alkalimetailsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze und Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze sein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen der Formel I oben ein. Gewöhnlich sind solche Prodrugs fünktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I, die in vivo einfach in die geforderte Verbindung der Formel I umgewandelt werden können. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind z.B. in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
  • Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (I) sind u.a. Tosylat-, Oxalat-, Bisoxalat-, Iodid- und Hydrochloridsalze. Besonders bevorzugt sind die Hydrochlond- und Hydrobromidsalze.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Schutzumfang Solvate der Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, z.B. Hydrate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum. Sie können folglich als Enantiomere und als Diastereoisomere existieren. Sämtliche solcher Isomere und Gemische davon sind selbstverständlich im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Für Verbindungen der bevorzugten, durch die Formeln (Ib) und (Ic) dargestellten Unterklassen ist (S)-Stereochemie bevorzugt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind bevorzugt in Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körnern, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oder Zäpfchen für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen wie Tabletten wird der wirksame Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis und weiteren pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, gemischt, um eine feste Präformulierungszusammensetzung herzustellen, die ein homogenes Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält. Wenn diese Präformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der wirksame Bestandteil gleichmäßig über die Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln aufgeteilt werden kann. Diese feste Präformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs aufgeteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des erfindungsgemäßen wirksamen Bestandteils enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuartigen Zusammensetzung können beschichtet oder anders compoundiert werden, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die den Vorteil einer verlängerte Wirkung verleiht. Die Tabletten oder Pillen können z.B. einen inneren Dosierungs- und einen äußeren Dosierungsbestandteil umfassen.
  • Letzterer bildet eine Hülle über dem ersten. Die beiden Bestandteile können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, die Auflösung im Magen zu verhindern. Sie gestattet, daß der innere Bestandteil intakt in das Duodenum gelangt oder verzögert freigesetzt wird. Man kann eine Anzahl von Substanzen für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen verwenden. Solche Substanzen sind u.a. eine Anzahl Polymersäuren und Gemische von Polymersäuren mit Substanzen wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
  • Die flüssigen Formen, in die die neuartigen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für orale Verabreichung oder Injektion aufgenommen werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummis wie Traganth, Gummiarabicum, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), bereit, wobei dieses Verfahren eine Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten in Verbindung bringt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich bei der Behandlung einer großen Anzahl klinischer Leiden, die durch das Vorliegen überschüssiger Tachykinin-, insbesondere Substanz-P- Aktivität gekennzeichnet sind. Diese können u.a. sein Leiden des Zentralnervensystems wie Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerative Störungen wie Demenz, einschließlich seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom; Demyelinisierung-erkrankungen wie MS und ALS und andere neuropathologische Störungen wie periphere Neuropathie, z.B. diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie und postherpetische und andere Neuralgien; Atemwegserkrankungen wie chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, Bronchospasmus und Asthma; Entzundungserkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis; Allergien wie Ekzem und Rhinitis; Hypersensitivitätsleiden wie gegen Giftsumach; Augenerkrankungen wie Conjunktivitis, Conjunktivitis vernalis und dergleichen; Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere ekzematoide Dermatitiden; Suchtleiden wie Alkoholismus; streßbedingte somatische Störungen; Symphatikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom; Dysthymien; Immunabwehrreaktionen wie Abstoßung transplantierter Gewebe und Störungen, die bedingt sind durch Immunverstärkung oder -hemmung, wie Systemischer Lupus erythematodes; gastromtestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts wie Störungen in Verbindung mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Inkontinenz; Störungen der Blasenfünktion wie Blasen-Detrusor-Hyperreflexie, Fibrose- und Collagenerkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis; Störungen des Blutflusses, verursacht durch Vasodilatation und vasospastische Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud-sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, z.B. die, die auf einen der vorstehenden Zustände, insbesondere der Schmerzübertragung bei Migräne, zurückzuführen oder damit verbunden ist. Die Verbindungen der Formel (I) können z.B. geeignet bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerativen Störungen wie seniler Demenz vom Alzheimertyp, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom; Atemwegserkrankungen wie Bronchospasmus und Asthma; Entzündungserkrankungen wie entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis; Immunabwehrreakrionen wie Abstoßung transplantierter Gewebe; gastromtestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts wie Störungen in Verbindung mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Inkontinenz; Störungen des Blutflusses, verursacht durch Vasodilatation; und Schmerz oder Nozizeption, z.B. die, die auf einen der vorstehenden Zustände oder die Schmerzübertragung bei Migräne, zurückzuführen oder damit verbunden ist, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders geeignet bei der Behandlung von Schmerz oder Nozizeption und/oder Entzündung und damit verbundenen Störungen, z.B. Neuropathie wie diabetische und chemotherapiemduzierte Neuropathie, postherpetische und andere Neuralgien, Asthma, Osteroarthritis, rheumatoide Arthritis und besonders Migräne.
  • Die vorliegende Erfindung stellt für die Verwendung in der Therapie weiter bereit: eine Verbindung der Formel (I), DL-Diphenylalaninbenzylester oder das Hydrochloridsalz davon, 2- Benzamido-3,3-diphenylpropanoylbenzamid oder 2-Benzamido-3-phenyl-3- benzylpropanoylbenzamid. Gemäß einem weiteren oder alternativen Gesichtspunkt stellt die Erfindung für die Verwendung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P verbunden sind, bereit: eine Verbindung der Formel (I), DL-Diphenylalaninbenzylester oder das Hydrochloridsalz davon, 2-Benzamido-3,3-diphenylpropanoylbenzamid oder 2-Benzamido-3- phenyl-3-benzylpropanoylbenzamid.
  • Bei der Behandlung der mit überschüssigen Tachykininen verbundenen Zustände beträgt ein geeigneter Dosierungsspiegel etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Bei der Behandlung von Zuständen einschließlich der Neuroübertragung von Schmerzempfindungen ist z.B. ein geeigneter Dosierungsspiegel ungefähr 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, bevorzugt etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Dosierungsschema von 1- bis 4mal täglich, bevorzugt einmal oder zweimal täglich dargereicht werden.
  • Nach einem allgemeinen Verfahren (A) können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei Z O oder 5 ist, hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (II)
  • wobei Q, R¹, R², R³, X und Y wie für Formel (I) definiert sind, und Z O oder S ist, mit einer Verbindung der Formel R&sup4;Hal, wobei R&sup4; wie für Formel (I) definiert ist und Hai Halogen ist wie Brom, Chlor oder bd, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Ether, z.B. Tetrahydrofüran, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Geeignete Basen für die Verwendung bei der Reaktion sind u.a. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydride, z.B. Natriumhydrid.
  • Nach einem zweiten allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), wobei Z O oder S ist, X und Y H sind und R¹, R² und R³ jeweils H darstellen, aus Zwischenprodukten der Formel (III)
  • durch Reduktion hergestellt werden, wobei Q und R&sup4; wie für Formel (I) definiert sind, Z O oder S ist, und W eine NH- oder NOH-Gruppe darstellt.
  • Geeignete Reduktionsmittel für die Verwendung bei der Reaktion sind u.a. dort, wo W NH ist, Alkalimetallborhydride, wie z.B. Natriumcyanborhydrid. Geeignete Reduktionsmittel sind u.a. dort, wo W NOH ist, Alkalimetalihydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Boran, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie ein Edelmetallkatalysator, z.B. Rhodium, Platin oder Palladium, das z.B. auf Kohlenstoff aufgetragen ist, metallösende Reduktion, z.B. unter Verwendung eines Alkalimetalls wie Natrium in einem Alkohol wie Ethanol, oder Natriumamalgam.
  • Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofüran, einem Alkohol, z.B. Ethanol oder Methanol, oder einem Lösungsmittelgemisch bewerkstelligt. Die gewählten Lösungsmittel sind abhängig von dem besonderen verwendeten Reduktionsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind dem Fachmann leicht ersichtlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z eine NR&sup7;-Gruppe ist und X und Y zusammen =O darstellen, können aus den Verbindungen der Formel (II), bei denen Z O ist, und X und Y zusammen =O darstellen, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel HNR&sup7; R&sup4; in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird geeignet in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethylformamid oder einem Gemisch davon durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z NR&sup7; ist, und X und Y H sind, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei denen X und Y zusammen =O darstellen, durch Reduktion hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel für die Verwendung bei der Reaktion sind u.a. Boran und Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofüran durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (II), bei denen Z O ist, und X und Y zusammen eine =O-Gruppe darstellen, können aus Zwischenprodukten der Formel (VII)
  • wobei Q und R³ wie oben definiert sind, und Ph Phenyl darstellt, durch Hydrolyse hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßig durchgeführt, indem eine Lösung der Verbindung der Formel (VII) in konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt wird.
  • Verbindungen der Formel (II), bei denen Z S ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), bei denen Z O ist, durch Behandeln der letzteren Verbindung mit Lawesson-Reagens oder Phosphorpentasulfid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Pyridin bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, geeigneterweise bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), bei denen X und Y H darstellen, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), bei denen X und Y zusammen =O darstellen, durch Reduktion hergestellt werden.
  • Geeignete Reduktionsmittel sind u.a. Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion wird zwecktnäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Ether, z.B. Tetrahydrofüran, geeigneterweise bei erhöhter Temperatur wie der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Geeigneterweise werden die Zwischenprodukte der Formel (III), bei denen W NH (IIIA) ist, nicht isoliert. Sie werden jedoch in situ durch Reaktion einer Verbindung der Formel (V)
  • wobei R&sup4; und Z wie für Formel (III) definiert sind, mit einer metallierten Spezies der Formel Q- M, wobei Q wie für Formel (I) definiert ist, und M ein Metall ist wie Lithium, oder einer Spezies Mghal, wobei Hal Halogen wie Brom, Chlor oder bd ist, erzeugt. Die metallierte Spezies Q-M wird selbst bevorzugt in situ aus einer Verbindung der Formel Q-H durch herkömmliche Verfahren, wie Behandlung mit einem lithiumorganischen Reagens, z.B. n-Butyllithium hergestellt.
  • Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel R&sup4;-Hal, wobei Hal Halogen wie Chlor, Brom oder bd darstellt, mit einer Verbindung NCCH&sub2; ZH in Gegenwart einer Base wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), bei denen W NOH (IIIB) ist, können aus den entsprechenden Ketonen der Formel (III), bei denen W O (IIIC) ist, durch Umsetzen mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Das Hydroxylamin ist geeigneterweise in Salzform, wie dem Hydrochloridsalz.
  • Geeignete Basen für die Verwendung bei der Reaktion sind u.a. tertiäre Amine wie z.B. Triethylamin.
  • Ketone der Formel (IIIC) können aus den Aziden der Formel (VI)
  • wobei Q wie für Formel (I) definiert ist, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel R&sup4;-Z-H, bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Rhodiumacetatdimer hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, durchgeführt. Verbindungen der Formel (VI) können aus Acylhalogeniden der Formel QCOHal, wobei Q und Hal wie oben definiert sind, durch Behandlung mit Diazomethan hergestellt werden.
  • Das Diazomethan wird als eine Lösung in Diethylether eingesetzt, und die Reaktion wird bei niedriger Temperatur wie etwa 0ºC durchgeführt.
  • Acylhalogenide der Formel QCOHAL können aus den entsprechenden Carbonsäuren der Formel QCO&sub2;H nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. S-uren der Formel QCO&sub2;H sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch herkömmliche Verfahren, wie in den begleitenden Beispielen beschrieben, oder dazu analoge Verfahren hergestellt werden. Zwischenprodukte der Formel (VII) können aus Verbindungen der Formel (VIII)
  • wobei R³ wie für Formel (I) definiert ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel Q-Hal, wobei Q und Hal wie zuvor definiert sind, in der Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Geeignete Basen zur Verwendung bei der Reakton sind u.a. Metallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Gemisch aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, in der Gegenwart eines Phasen-Transfer-Katalysators, wie Benzyltrimethylammoniumchlorid, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (VIII) sind kommerziell erhältlich oder können anhand von Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann leicht ersichtlich sind.
  • Verbindungen der Formel Q-Hal können nach dem von E. J. Corey, Tetrahedron Lett., 1972, 4339 beschriebenen Verfahren oder durch andere herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann leicht ersichtlich sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Folglich können z.B. Verbindungen der Formel (I), bei denen einer der Reste R¹ und R² oder beide Wasserstoff darstellt/darstellen, mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylierungs- oder einem Acylierungsmittel umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, bei denen einer der Reste R¹ und R² oder beide eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder eine Acylgruppe darstellt/darstellen. Geeignete Verfahren sind in den begleitenden Beispielen beschrieben oder sind dem Fachmann leicht ersichtlich.
  • Verbindungen der Formel (I), bei denen dagegen einer der Reste R¹ und R² oder beide z.B. eine Acyl- oder eine Benzylgruppe darstellt/darstellen, können z.B. durch Hydrolyse oder katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel (I), bei denen einer der Reste R¹ und R² oder beide H darstellt/darstellen, umgewandelt werden. Geeignete Reagenzien und Bedingungen sind in den begleitenden Beispielen beschrieben oder sind dem Fachmann aus der organischen Chemie leicht ersichtlich.
  • Wo das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Gemische von Stereoisomeren verursacht, können diese Isomere, falls erwünscht, geeigneterweise durch herkömmliche Techniken wie präparativer Chromatographie getrennt werden.
  • Die neuartigen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuartigen Verbindungen können z.B. in ihre Enantiomerenbestandteile durch Standardtechniken wie die Bildung diastereomerer Paare durch Salzbidung mit einer optisch aktiven Säure wie (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base aufgespalten werden. Die neuartigen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, z.B. Leucinmethylester, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsmittels, aufgespalten werden.
  • Während einem der vorstehenden Syntheseschritte kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf einem der beteiligten Molekiile zu schützen. Dieses kann mit herkömmlichen Schutzgruppen bewerkstelligt werden, wie sie in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. Mcomie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene und P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten späteren Stadium mit aus dem Fachgebiet bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.
    • BEISPIEL 1: 2-Ammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Tosylatsalz
  • a) Zu einer Lösung aus Diphenylmethyleniminoacetonitril (44 g), Benzyltrimethylammoniumchlorid (4,4 g) und Natriumhydroxid (48,4 g) in Toluol (40 ml) und Wasser (90 ml) wurde Bromdiphenylmethan (149,4 g) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren der Lösung bei Raumtemperatur während 5 Std. wurde ein Gemisch aus Wasser (200 ml), Ethylacetat (40 ml) und Hexan (160 ml) zugegeben. Die Lösung wurde flltriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 47,6 g 3,3-Diphenyl-2(diphenylmethylernmin-propionitril erhalten wurden. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,5-6,87 (20H, m, aryl), 4,8 (1H, d, J = 8,85Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,2 Hz). Eine Analyseprobe wurde aus Ethylacetat/Hexan urkkristallisiert, Schmp. 152-153ºC.
  • b) 3,3-Diphenyl-2-(diphenylmethylenimino)propionitril (Beispiel 1a, 46,7 g, 0,12 Mol) wurde in einer Lösung aus 5,5 m Salzsäure (200 ml) 48 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff, der aus der gekühlten Lösung auskristallisierte, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 21 g ß.ß-Diphenylalaninhvdrochlorid erhalten wurden. ¹H NMR (250 MHz, DMSO d&sub6;) δ 8,6 (3H, vbs), 7,6-7,1 (10H, m), 4,8 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,4 (1H, d, J = 10,4 Hz).
  • c) Zu einer Lösung aus 1 m Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (40 ml) wurde β,β- Diphenylalaninhydrochlorid (3,70 g, Beispiel ib) über einen Zeitraum von 1 Std. gegeben. Die Lösung wurde 1 Std. lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und zu der Lösung wurde vorsichtig 2 m Natriumhydroxid (40 ml) gegeben. Nach Filtrieren der Lösung durch Celit wurde der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen und die organische Phase der vereinigten Filtrate wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgS-). Der Feststoff, der sich nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bildete, wurde mit Hexan gewaschen, um 2,52 g 2-Amino-3,3-diphenylpropan-1-ol, Schmp. 107-108ºC, zu erhalten. ¹H NMR (360MHz, CDCl&sub3;) δ 7,36-7,14 (10H, m), 3,79 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,6 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 10,7 Hz und 3,3 Hz), 3,31(1H, dd, J = 10,7 Hz und 6,7 Hz), m/z (C- ) 228 (M + 11).
  • d) Eine Lösung aus 2-Amino-3,3-diphenylpropan-1-ol (2,3 g, Beispiel 1c) und Di-tbutyldicarbonat (2,65 g) in Dichlormethan (25 ml) wurd 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff, der sich nach Entfernen des 1-sungsmittels bildete wurde aus Diethylether umkristalisiert, um 2-t-Butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropan-1-ol (2,85 g), Schmp. 95-96ºC zu erhalten.
  • ¹H NMR (250MHz, CDCl&sub3;) δ 7,34-7,15 (10H, m), 4,58 (1H, bd), 4,48 (1H, m), 4,1(1H, d, J = 10,6Hz), 3,67 (1H, dd, J = H,13 Hz und 3,11 Hz), 3,5 (1H, dd, J = H,3 Hz und 4,45 Hz), 1,31 (9H, s).
  • e) Zu einer Lösung aus 2-t-Butoxycarbonylannino-3,3-diphenylpropan-1-ol (1,0 g, Beispiel 1d) in Tetrahydrofüran (5 ml) und Dimethylformamid (1ml) wurde Natriumhydrid (0,11 g, 80%ige Suspension in Öl) über 15 Minuten gegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde 3,5- Dimethylbenzylbromid (0,73 g) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Salzlösung und Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel in Ethylacetatlhexan (1:10) chromatographisch aufgetrennt, um 0,38 g 2-t- Butoxycarbonylamino-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan zu erhalten. 1H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,3-6,9 (13H, m), 4,7 (1H, bd), 4,6 (1H, bt), 4,43 (1H, d, J = 16,7 Hz), 4,3 (2H, m), 3,4 (1H, dd), 3,2 (1H, dd, J = 9,4 Hz und 2,82 Hz), 2,3 (611, s), 1,3 (911, s). m/z (Cl +) 46 (M + H).
  • f) Eine Lösung aus 2-t-Butoxycarbonyl- 1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan (0,38 g, Beispiel 1e) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde nach 10 Minuten verdampft. Eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat wurde mit wäßrigem 10%igem Natriumcarbonat, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstands auf Silikagel unter Elution mit einem Gemisch aus Chloroform:Methanol:Essigsäure (85:10:5) ergab ein Öl (0,23 g) beim Verdampfen. Zu einer Lösung dieses Rückstands in Methanol wurde eine Lösung von Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,115 g) in Methanol (5 ml) gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand kristallisierte durch Zugabe von Ethylacetatlhexan, wobei 2- Ammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Tosylatsalz entstand. Schmp. 136-137ºC. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) 7,8 (3H, bs), 7,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42-7,14 (12H, m), 6,9 (1H, s), 6,8 (2H, s), 4,44,2(3H, m), 4,12 (1H, bm), 3,62 (1H, dd, J = 10, Hz und 2,72 Hz), 3,5 (1H, dd, J = 10,5 Hz und 5,9 Hz), 2,36 (3H, s), 2,27 (611, s). m/z (CI&spplus;) 346 (M + H). Gefünden C, 69,02; 11, 6,60; N, 2,58. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO C&sub7;H&sub8;SO&sub3; 1,25(H&sub2;O) erfordert C, 69,04; 11, 6,99; N, 2,59%.
    • BEISPIEL 2: 2-Dimethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Tosylatsalz
  • Eine Lösung aus 2-t-Butoxycarbonyl-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (0,38 g, Beispiel 1e) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde nach 10 Minuten verdampft. Eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat wurde mit wäßrigem 10%igem Natriumcarbonat, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und zu einer gekühlten Lösung des Rückstands in Methanol (10 ml) wurden bei 0ºC Essigsäure (0,25 ml), Natriumborhydrid (0,106 g) und wäßriges Formaldehyd (0,167 ml, 38 % w/v) gegeben. Nach Rühren der Lösung bei Raumtemperatur während 1 Std. wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10%igem wäßrigem Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels und Zugabe von 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,162 g) in Ethanol ergab nach Umkristallisierung aus Ethylacetatlhexan 2-Dimethylammonium-1-((3,5-dimethylpheny-methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Tosylatsalz. Schmp. 69-75ºC. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,14 (13H, m), 6,92 (1H, s), 6,76 (2H, s), 4,58 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,3 (1H, bd, J = 10,8 Hz), 4,3 (1H, d, J = H,3 Hz), 4,1 (1H, d, J =11,6 Hz), 4,0 (1H, bd, J = 10,2 Hz), 3,4 (1H, dd, J = 11,8Hz und 3,9Hz), 3,0 (3H, d, J = 4,8Hz), 2,62 (3H, d, J = 4,9Hz), 2,34 (3H, s), 2,28 (6H, s). Gefunden: C, 70,87; H, 7,28; N, 2,42. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO C&sub7;H&sub8;SO&sub3; 0,75(H&sub2;O) erfordert C, 70,87; H, 7,30; N, 2,50%.
    • BEISPIEL 3: 2-t-Butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropanoyl-(2-methoxyphenyl)methylamid
  • a) Eine Lösung aus β,β-Diphenylalaninhydrochlorid (2,5 g, 9,01 inmol), Di-t- butyldicarbonat (3,0 g, 14,02 mMol) und Triethylamin (2,6 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde 0,5 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Lösung wurde N,N-Dimethylethylendiamin (0,49 ml) gegeben. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkuhlen Zu der Lösung wurde wäßrige Citronensäure gegeben, und die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Zu dem Rückstand, der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten wurde, wurde Diethylether (30 ml) und Dicyclohexylamin (1,63 g) gegeben, wobei nach Filtrieren und Trocknen 4, 7 g N-t-Butoxycarbonyl-β,β- diphenylalanindicyclohexvlaminsalz erhalten wurden. Schmp. 154-154,5ºC. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,4-7,0 (10H, m), 5,0 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,7 (1H, dd), 4,5 (1H, d, J = 7,05 Hz), 2,8 (2H, m), 1,9-1,5 (10H, m), 1,4-1,0 (19H, m). m/z (CI&supmin;) 340 (M - H).
  • b) N-t-Butoxycarbonyl-β,β-diphenylalanindicyclohexylamin (1,06 g) wurde aus seinem Dicyclohexylaminsalz durch Extraktion in Ethylacetat aus einer wäßrigen Citronensäurelösung freigesetzt, gefolgt von Waschen (mit Wasser und gesättigter Salzlösung) und Trocknen (MgSQ&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und zu einer Lösung des Rückstands in Dichlormethan (8 ml) und Dimethylformamid (2 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (0,31 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,42 g) gegeben. Nach Rühren der Lösung während 15 Minuten wurde 2-Methoxybenzylamin (0,334 g) zugegeben und weitere 16 Std. lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat partiell verdampft und in Ethylacetat und 10 % igem wäßrigen Natriumcarbonat gelöst. Nach Filtrieren der Lösung wurden die beiden Phasen getrennt und die organischen Phasen weiter mit 10%iger wäßriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen der Lösung (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, wobei 0,663 g 2-t- Butoxvcarbonylamino-3,3-diphenylpropanovl-(2-methoxyphenyl)methyiamid entstand. Schmp.
  • 197-195,5ºC. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,26-6,7 (14H, m), 6,0 (1H, bs), 4,99 (1H, bd), 4,80 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,5 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,7 (3H, s), 1,3 (9H, s). m/z (CI&spplus;) 461 (M + H). Gefunden: C, 73,14; H, 7,06; N, 6,16. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4; erfordert C, 73,03; H, 7,00; N, 6,08%.
    • BEISPIEL 4: 2-Ammonium-3,3-diphenylpropanoyl-(2-methoxyphenyl)methylamid-Tosylatsalz
  • Eine Lösung aus 2-t-Butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropanoyl-(2- methoxyphenyl)methylamid (0,454 g, Beispiel 3b) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt und dann verdampft. Zu einer ethanolischen Lösung des Rückstands wurde eine Lösung aus 4-Toluolsulfons-ure (0,20 g) in Ethanol gegeben. Die Lösung wurde verdampft, und der Rückstand kristallisierte aus Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung, 0,29 g. Schmp. 105ºC. ¹H NMR (360 MHz, DMSO d&sub6;) 8,5 (1H, t), 8,3 (3H, bs), 7,5-7,2 (12H, m), 7,2 (1H, t), 7,1 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,9 (1H, d), 6,6 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,78 (1H, bd), 4,3 (1H, d, J = H,3 Hz), 4,1 (1H, dd, J = 15,8 und 6,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 15,8 Hz und 4,9 Hz), 3,73 (3H, s), 2,28 (3H, s). m/z (CI&spplus;) 361 (M + H). Gefunden: C, 66,64; H, 6,03; N, 5,15. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2; C&sub7;H&sub8;SO&sub3; 0,5 (H&sub2;O) erfordert C, 66,52; H, 6,14; N, 5,17%.
    • BEISPIEL 5: (3,5-Dimethylphenyl)methyl-2-ammonium-3,3-diphenylpropanoat-Tosylatsalz
  • a) N-t-Butoxycarbonyl-β,β-diphenylalanindicyclohexylamin (2,5 g, Beispiel 3a) wurde aus seinem Dicyclohexylaminsalz durch Extraktion in Ethylacetat aus einer wäßrigen Citronensäurelösung freigesetzt, gefolgt von Waschen (mit Wasser und gesättigter Salzlösung) und Trocknen (MgSO&sub4;). Das Lösungsmitel wurde im Vakuum entfernt, und zu einer Lösung des Rückstands in Methanol (10 ml) wurde eine Lösung aus Cäsiumcarbonat (0,78 g) in Wasser gegeben. Nach Verdampfen der Lösung bis zur Trockne und wiederholtem Verdampfen aus einer Dimethylformamid-Lösung wurden Dimethylformamid (10 ml) und 3,5-Dimethylbenzylbromid (1,43 g) zugegeben. Nach Rühren während 16 Std. bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10%igem wäßrigen Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetatlhexan umkristallisiert, wobei 1,54 g (3-5-Dimethylphenyl)methyl-2-t- butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropanoat entstanden. Schmp. 123ºC. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,40 (10H, m), 7,06 (1H, s), 6,84 (2H, s), 5,24 (1H, bt), 5,00 (3H, m), 4,50 (1H, bd), 2,40 (6H, s), 2,48 (9H, s). Gefunden: C, 74,95; H, 7,39; N, 3,09. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub4; erfordert C, 75,31; H, 7,22; N, 3,14%.
  • b) (3,5-Dimethylphenyl)methyl-2-t-butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropanoat (1 g, Beispiel 5a) wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) 10 Minuten lang gelöst und dann bis zur Trockne verdampft. Eine Lösung aus 4-Toluolsulfonsäure (0,42) in Ethanol wurde zugegeben und bis zur Trockne verdampft. Bei der Zugabe von Ethylacetat bildeten sich Kristalle, die durch Futration entfernt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert wurden, wobei 0,82 g (3,5- Dimethylphenyl)methyl-2-ammonium-3,3-diphenylpropanoat-Tosylatsalz entstand. Schmp. 116ºC. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,18 (1H, bs), 7,62 (2H, d), 7,26 (2H, dt), 7,10 (10H, m), 6,84 (1H, s), 6,46 (2H, s), 4,86 (1H, bd), 4,62 (2H, s), 4,56 (2H, d), 2,38 (3H, s). m/z (CI&spplus;) 360 (M + H). Gefünden: C, 69,78; H, 6,27; N, 2,64. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub2; C&sub7;H&sub8;SO&sub3; erfordert C, 70,03; H, 6,26; N, 2,63%.
    • BEISPIEL 6: 2-Methylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Oxalatsalz
  • a) Natriumhydrid (80%ige Suspension in Mineralöl, 0,089) wurde zu einer gekühlten (0ºC) Lösung aus 2-t-Butoxycarbonylamino-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (1 g, Beispiel 1 e) in Dimethylformamid (7 ml) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methyliodid (0,154 ml) zugegeben. Nach Rühren der Lösung für weitere 14 Std. wurden Wasser (100 ml) und Ethylacetat (30 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (2 x 30 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO). Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum entstand 1,05 g 2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)amino-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan als ein farbloses Öl. Dieses Öl wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst, und nach 0,75 Std. wurde die Lösung bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2 m NaOH verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub3; (97:3:0,5) chromatographisch aufgetrennt. Zugabe von Oxalsäure und Umkristallisation des entstandenen Feststoffs aus Diethylether/Ethylacetat/Hexan ergab 2- Methylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz. Schmp. = 176-178ºC. Gefünden C, 71,94; 11,6,79; N, 3,08; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C,72,14; H, 6,95; N, 3,12%.
    • BEISPIEL 7: 2-Ethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 6 beschriebenen, unter Verwendung von Ethyliodid hergestellt, Schmp. 173-177ºC. Gefünden: C, 71,51; H, 7,18; N, 3,0; C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,4 H&sub2;O erfordert C, 71,44; 11, 7,24; N, 2,98%.
    • BEISPIEL 8: 2-Propylannonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 6 beschriebenen, unter Verwendung von n-Propyliodid hergestellt, Schmp. 116-118ºC. Gefunden: C, 72,89; H, 7,29; N, 2,93. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;NO C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C, 72,93; H, 7,39; N, 2,93%.
    • BEISPIEL 9: 2-Cyclopropylmethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan-Tosylatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 6 beschriebenen, unter Verwendung von Cyclopropylmethylbromid hergestellt, Schmp. 123-124ºC. Gefunden: C, 72,21; H, 7,15; N, 2,50. Q&sub8;H&sub3;&sub3;NO C&sub7;H&sub8;SO&sub3; 0,5 H&sub2;O erfordert C, 72,38; H, 7,23; N, 2,41%.
    • BEISPIEL 10: 2-Allylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 6 beschriebenen, unter Verwendung von Allylbromid hergestellt, Schmp. 123-125ºC. Gefunden: C, 72,31; H, 7,06; N, 3,01. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;NO C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,35 (H&sub2;O) erfordert C, 72,28; H, 7,05; N, 2,91%.
    • BEISPIEL 11: 2-Benzylammonium- 1 -((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 6 beschriebenen, unter Verwendung von Benzylbromid hergestellt, Schmp. 117-119ºC. Gefunden: C, 79,39; H, 6,85; N, 2,95. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;NO 0,55 (QH&sub2;O&sub4;) erfordert C, 79,47; H, 7,08; N, 2,88%.
    • BEISPIEL 12: 1-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenyl-2-(N.N.N- trimethylammonium-propan-Iodidsalz
  • Methyliodid (0,7 ml) wurde zu einer Lösung aus 2-Dimethylamino-1-((3,5- dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (1,04 g; Beispiel 2, freigesetzt aus dem Salz durch Verteilen zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 m NaOH, Trocknen (K&sub2;CO&sub3;) und Verdampfen der organischen Phase) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren der Lösung während 23 Std. bei 60ºC wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und Diethylether zugegeben, so daß die Titelverbindung, Schmp. 91-92ºC, als ein hygroskopischer, farbloser Feststoff entstand. Gefunden: C, 62,32; H, 6,66; N, 2,69. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;NOI 0,25 H&sub2;O erfordert C, 62,37; H, 6,69; N, 2,69%.
    • BEISPIEL 13: 3,3-Diphenyl-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-2-(1-pyrrolidinium)propan- Tosylatsalz
  • 1,4-Diiodbutan (0,54 ml) wurde zu einer Lösung aus 2-Amino-1-((3,5- dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (0,9 g; Beispiel 1, freigesetzt aus dem Salz durch Verteilen zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 m NaOH, Trocknen (K&sub2;CO&sub3;) und Verdampfen der organischen Phase) in Ethanol (25 ml), das Kaliumcarbonat (4,0 g) und Natriumacetat (0,7 g) enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 17 Std. lang erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Lösung des Rückstands in CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit 1 m NaOH (60 ml), Salzlösung gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum, wurde der Rückstand auf Silica (eluiert mit Hexan:Ethylacetat:Triethylamin 95:5:1) chromatographisch aufgetrennt und Tosylsäure hinzugegeben, so daß die Titelverbindung entstand, Schmp. 162-165ºC. Gefunden: C, 73,49; H, 7,25; N, 2,43. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;NO C&sub7;H&sub8;SO&sub3; erfordert C, 73,52; H, 7,23; N, 2,45%.
    • BEISPIEL 14: 3,3-Diphenyl-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-2-(piperidin-1-yl)propan- Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 13 beschriebenen, unter Verwendung von 1,5-Diiodpentan hergestellt, Schmp. 186-188ºC. Gefunden: C, 76,54; H, 7,91; N, 3,15. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;NO HCl 0,25 (H&sub2;O) erfordert C, 76,63; H, 8,09; N, 3,08%.
    • BEISPIEL 15: 3-3-Diphenyl-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-2-(4-morpholino)propan
  • 2-Chlorethylether (10 g) und Natriumiodid (26 g) wurden 16 Std. lang in Aceton (50 ml) unter Rückfluß erhitzt. Diethylether und Wasser wurden zu der Lösung gegeben und die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica (eluiert mit 3%igem Ethylacetat in Hexanen) chromatographisch aufgetrennt, so daß 2-Iodethylether (4 g) entstand. Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 13 beschriebenen, unter Verwendung von 2-Iodethylether hergestellt, Schmp. 81-83 ºC. Gefunden: C, 80,32; H, 7,99; N,3,42. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;NO&sub2; 0,2 H&sub2;O erfordert C, 80,23; H, 8,03; N, 3,34%.
    • BEISPIEL 16: 2-Ammonium-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Oxalatsalz 1) Verfahren A
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 1 e, f beschriebenen, unter Verwendung von Bistrifluormethylbenzylbromid hergestellt, Schmp. = 118-121 ºC. Gefunden: C, 52,05; H, 4,12; N, 2,57. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;NOF&sub6; 1,5 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) 0,5 (H&sub2; O) erfordert C, 52,36; H, 4,39; N, 2,44%.
    • 2) Verfahren B
  • a) Zu einer Lösung aus Cyanhydrin (70% in Wasser, 20 ml) und pulverisiertem K&sub2;CO&sub3; (90,7 g) in Ethylacetat (250 ml) wurde 3,5-Bis(trifluormethyl)berzylbromid (40,3 g) gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) zugegeben, und die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung (2 mal) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;).
  • Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Ölrückstand unter reduziertem Druck durch eine 3-Inch-Vigreux-Kolonne, Sdp.1,8 = 92-108ºC, destilliert, so daß ((3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)acetonitril entstand. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,86 (1H, s), 7,82 (2H, s), 4,85 (2H, s), 4,40 (2H, s).
  • b) Zu einer gekühlten (-80ºC) Lösung aus ((3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)acetonitril (Beispiel 18a, Verfahren B, 1,2 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Bortrifluoridetherat (0,52 ml) und 0,42 m Lithiumdiphenylmethan (15 ml, hergestellt durch Zugabe von 2 5 m n-Butyllithium (10 ml) zu einer gekühlten (-80ºC) Lösung aus Diphenylmethan (4,2 g) in Tetrahydrofuran (50 ml), gefolgt von Erwärmen auf Raumtemperatur während 1 Std.) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 1 Stunde wurden Eisessig (0,5 ml) und Methanol (10 ml) zugegeben, gefolgt von Zugabe von Natriumcyanborhydrid (0,8 g). Nach 15 Minuten wurden festes Na&sub2;CO&sub3;, Wasser und Ethylacetat zugegeben, und die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Waschen der Säule mit Ethylacetat/Petrolether (1:1) und Eluieren des Produkts mit Ethylacetat). Das Produkt wurde bis zur Trockne verdampft, und 1 m HCl in Methanol zugegeben und erneut verdampft. Der kristalline Feststoffrückstand wurde mit Diethylether gewaschen, so daß 2-Ammonium-1-((3-5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropanchlorid entstand. Schmp. = 210-214ºC. ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,15 (3H, vbs), 8,06 (2H, s), 8,03 (1H, s), 7,55-7,14 (10H, m), 4,67 (1H, d, J = 13 Hz), 4,52 (2H, d+m), 4,22 (1H, d, J = 12 Hz), 3,66 (1H, dd), 3,4 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 4,9 Hz).
    • BEISPIEL 17: 2-Dimethylammonium-1-((3,5-bistrifluormethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan
  • Die Titelverbindun- wurde aus 2-Ammonium-1-((3,5-bistrifluormethylphenyl)methyloxy)- 3,3-diphenylpropan (Beispiel 16) unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Schmp. = 144-145ºC. Gefunden: C, 60,69; H, s,05; N, 2,16. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NOF&sub6; C&sub7;H&sub8;SO&sub3; erfordert C, 60,63; H, s,08; N, 2,14%.
    • BEISPIEL 18: 2-Ammonium-1-((3,5-dichlorphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Tosylatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 1 e, f beschriebenen, unter Verwendung von 3,5-Dichlorbenzylbromid hergestellt, Schmp. = 156-157ºC. Gefunden: C, 62,37; H, s,21; N, 2,52. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;NOCl&sub2; C&sub7;H&sub8;SO&sub3; erfordert C, 62,36; H, s,23; N, 2,51%.
    • BEISPIEL 19: 2-Ammonium-1-((3-chlorphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Tosylatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 1 e, f beschriebenen, unter Verwendung von 3-Chlorbenzylbromid hergestellt, Schmp. 168-169ºC. Gefunden: C, 65,89; H, s,69; N, 2,70. C&sub2;H&sub2;&sub2;NOCl C&sub7;H&sub8;SO&sub3; 0,25 (H&sub2;O) erfordert C, 65,89; H, s,82; N, 2,65%.
    • BEISPIEL 20: 2-(N-(Carbomethoxymethy)annnonium)-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan-Tosylatsalz
  • Eine Lösung aus 2-Amino-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (3,44 g, freigesetzt aus dem Tosylatsalz (Beispiel 1) durch Verteilen zwischen Ethylacetat und 10%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung), Methylbromacetat (0,98 ml) und Triethylamin (1,39 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Rückfluß 16 Std. lang erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, im Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Verdampfen wurde der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei nacheinander mit einem Gemisch aus 5% bis 25% Ethylacetat in Petrolether (Sdp. 60-80ºC) eluiert wurde. Die das erwünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden verdampft und eine Lösung aus 4-Toluolsulfonsäure in Ethanol zugegeben, bis zur Trockne verdampft und durch Zugabe von Diethylether kristallisiert, so daß die Titelverbindung entstand, Schmp. = 99-101ºC. ¹H NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) 7,56 (2H, d, J = 7,4Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,04 Hz), 7,36 (4H, t), 7,296 (3H, t), 7,20 (IH, dd), 7,1 (2H, d, J = 7,73 Hz), 6,89 (1H, bs), 6,80 (2H, bs), 4,55 (1H, vbd), 4,37 (2H, d), 4,2 (1H, d, J = 12 Hz), 3,8 (2H, dd), 3,7 (3H, s), 3,6 (1H, d, 3 = 9,6 Hz), 3,4 (1H, dd, J = 9,6, 4,3 Hz), 2,29 (3H, s), 2,23 (6H, s). Gefunden: C, 69,35; H, 6,74; N, 2,35. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;NO&sub3; erfordert C, 69,24; H, 6,66- N, 2,37%.
    • BEISPIEL 21: 2-(((Carboamido)amino)-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan
  • Eine Lösung aus dem Methylester (Beispiel 20, 1g) in Methanol (30 ml) wurde mit Ammoniak bei 0ºC gesättigt. Der Kolben wurde verschlossen und 72 Std. lang bei 5ºC aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei mit steigenden Konzentrationen Etbylacetat in Petrolether (0 bis 50%) eluiert wurde. Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus heißem Diethylether umkristallisiert, so daß 624 mg der Titelverbindung entstanden, Schmp. 72-74ºC. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,36-7,16 (10H, m, Aryl), 6,91 (¹H, s), 6,85 (2H, s), 5,01(1H, bs), 4,28 (2H, s), 4,08 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,8 Hz und 2,71 Hz), 3,4 (1H, dt, J = 10,7 Hz und 3,4 Hz), 3,2 (1H, dd, J = 9,8 Hz und 3,9 Hz), 3,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,30 (6H, s). Gefünden: C, 77,82; H, 7,53; N, 6,96. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2; erfordert C, 77,68; H, 7,51; N, 6,95%.
    • BEISPIEL 22: 2-(N-(2-Hydroxyethyl)ammonium)-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung des Methylesters (Beispiel 20, 0,52 g) in Tetrahydrofüran (20 ml) wurde eine Lithiumaluminiurnhydridlösung (1 m in Tetrahydrofuran, 2,4 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurden vorsichtig Wasser (2 ml), 2 m Natriumhydroxidlösung (2 ml) und Ethylacetat zu der Lösung gegeben. Die Suspension wurde durch Hyflo flitriert und die entstandene organische Phase bis zur Trockne verdampft und auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei nacheinander mit (50-100%) Ethylacetat in Petrolether (Sdp. 60-80ºC), gefolgt von 2% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde. Das entstandene gereinigte Produkt wurde als das Oxalatsalz aus Diethylether kristallisiert, so daß die Titelverbindung entstand, Schmp. = 150- 154ºC. Gefunden: C, 69, 38; 11, 6,94; N, 2,89. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO&sub3; C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,25 (H&sub2; O) erfordert C, 69,47; 6,97; N, 2,89%.
    • BEISPIEL 23: 2-Formamid-1-((3-5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (1,2 g, freigesetzt aus dem Tosylatsalz (Beispiel 1) durch Verteilen zwischen Ethylacetat und 10%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde eine gekühlte Lösung gegeben, die durch Erhitzen eines Gemischs aus Ameisensäure (3 ml) in Essigsäureanhydrid (60 ml) 20 Minuten lang bei 60ºC gebildet wurde. Die Lösung wurde 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei mit einem Gemisch aus Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Durch Zugabe von Hexan entstand die Titelverbindung als ein Feststoff, Schmp. = 74-76ºC. Gefunden: C, 80,13; 11, 7,47; N, 3,81. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;NO&sub2; erfordert C, 80,39; H, 7,29; N, 3,75%.
  • Unter Verwendung eines zu Beispiel 1 e, f analogen Verfahrens und des geeigneten Benzylbromids wurden die folgenden Beispiele ähnlich hergestellt.
    • BEISPIEL 24: 2-Ammonium-1-((3-nitrophenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Schmp. = 75-85ºC. Gefunden: C, 62,93; 11, 5,49; N, 6,11. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,25 (H&sub2;O) erfordert C, 63,08; 11, 5,40; N, 6,13%.
    • BEISPIEL 25: 2-Ammonium-1-benzvloxy-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Schmp. = 147-150ºC. Gefunden: C, 69,90; 11,6,25; N, 3,43. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C, 69,82; H, 6,25; N, 3,39%.
    • BEISPIEL 26: 2-Ammonium-2-((3-iodphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Schmp. = 152-154ºC. Gefünden: C, 54,23; H, 4,49; N, 2,67. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;NOI C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C, 54,05; H, 4,54; N, 2,63%.
    • BEISPIEL 27: 2-Ammonium-1-((3,5-dimethoxyphenyl)methyoxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Schmp. = 101-102ºC. Gefünden: C, 65,16; H, 6,24; N, 2,95. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub3; C&sub2;H&sub2;O4 0,625 (H&sub2;O) erfordert C, 65,22; H, 6,36; N, 2,92%.
    • BEISPIEL 28: 2-Ammonium-1-((2,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Schmp. = 105-108ºC. Gefünden: C, 68,07; H, 6,53; N, 3,09. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO 1,4 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C, 68,26; H, 6,37; N, 2,97%.
    • BEISPIEL 29: 2-Ammonium-1-((3-cyanophenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Schmp. = 121-124ºC. Gefünden C- 69,15; H, s,58; N, 6,47. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C, 69,43; H, s,59; N, 6,48%.
    • BEISPIEL 30:1 -((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methloxy)-2-((carboxamido)methyl)ammonium)- 3-3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Ammonium-1-((3,5- bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz (Beispiel 16) unter Verwendung eines Verfahrens, das analog zu dem in Beispiel 20 und Beispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Schmp. = 135-139ºC. Gefünden C, 55,33; H, 4,45; N, 4,74. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;F&sub6;N&sub2;O&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C, 55,58; H, 4,42; N, 4,63%.
    • BEISPIEL 31: 2-Ammonium-1-((3-bromphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 1 e, f beschriebenen, unter Verwendung von 3-Brornbenzylbromid hergestellt Schmp. = 130-134ºC. Gefünden C, 58,88; H, s,07; N, 2,92. Q&sub2;H&sub2;&sub2;BrNO C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C, 59,27; H, 4,97; N, 2,88%.
    • BEISPIEL 32: 2-Ammonium-1-((3,5-dibromphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 1 e, f beschriebenen, unter Verwendung von 3,5-Dibrombenzylbrornid hergestellt. Schmp. = 194-195ºC. Gefünden: C, 52,31; H, 4,25; N, 2,67. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;Br&sub2;NO 0,7 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C, 52,22; H, 4,19; N, 2,60%.
    • BEISPIEL 33: 2-Ammonium--1-((3-brom-5-methyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 1 e, f beschriebenen, unter Verwendung von 3-Brom-5-methylbenzylbromid hergestellt. Schmp. 137-138ºC. Gefunden: C, 59,57; H, s,10; N, 2,74. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;BrNO C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,2 (H&sub2;O) erfordert C, 59,57; H, s,28; N, 2,78%.
    • BEISPIEL 34: 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(cyanomethy)amino)-3,3- diphenyipropan
  • 2-Amino-1-((bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (0,8 g, freigesetzt aus dem Oxalatsalz (Beispiel 16) durch Verteilen zwischen 10%iger wäßriger Na&sub2;CO&sub3; und Ethylacetat) wurde in Tetrahydrofüran (30 ml) zusammen mit Triethylamin (0,492 ml) und Bromacetonitril (0,246 ml) gelöst und das Gemisch 4 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand auf Silicagel durch Elution mit Gemischen von 5% bis 50% Ethylacetat in Petrolether (Sdp. 60 - 80ºC) chromatographisch aufgetrennt. Das Produkt wurde im Vakuum zu einem Öl verdampft, das beim Stehenlassen unter Bildung der Titelverbindung kristallisierte, Schmp. = 78-80ºC. Gefunden: C, 63,67; H, 4,60; N, 5,67. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;OF&sub6; erfordert C, 63,41; H, 4,50; N, 5,68%. m/e (CI&spplus;) = 493 (M + H).
    • BEISPIEL 35: 2-((2-Ammonium)ethylammonim)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)3,3-diphenylpropan-Bisoxalatsalz
  • Zu einer Lösung aus dem Aminonitril (Beispiel 34, 0,32 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde eine Lösung von 1 m Boran in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben und das Gemisch 18 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Ethylacetat und 1 m HCl wurden zu der gekühlten Lösung gegeben, und die organische Phase wurde weiter mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei mit t%iger Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,88) in CH&sub2;Cl&sub2; (v/v), die 1 %, 2% und 5% Methanol enthielt, eluiert wurde. Das nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum als ein Öl isolierte Produkt wurde durch Bildung des Bisoxalatsalzes in Diethylether kristallisiert. Unikristallisation aus Ethanol/Diethylether ergab die Titelverbindung als einen hygroskopischen Feststoff, Schmp. = 125-135ºC. Gefunden: C, 51,54; H, 4,67; N, 4,04. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub6;N&sub2;O 2,0 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C, 51,88; H, 4,64; N, 4,03%.
    • BEISPIEL 36: 2-(N-((Carboxamido-methyl)-N-methy-ammonium-1-((3,5- dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Zu einer Lösung des Aminoesters (Beispiel 20, 0,68 g, freigesetzt aus dem Tosylatsalz durch Verteilen zwischen 10%iger Na&sub2;CO&sub3; und Ethylacetat) in Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl, 0,064 g) gegeben. Nach Beendigung des Aufschäumens wurde Methyliodid (0,2 ml) zugegeben und die Lösung 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Produkt wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft. Das entstandene Öl wurde auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei mit einem Gemisch aus Ethylacetat (5% bis 25%) in Petrolether (Sdp. = 60-80ºC) eluiert wurde, so daß 2-(N-(Carbomethoxy)methyl-N- methyl)amino-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan entstand. Der Methylester oben wurde in Methanol (20 ml) gelöst, mit Ammoniakgas (0ºC) gesättigt, und die Lösung wurde 72 Std. lang bei 5 ºC in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt (wobei mit 20% Ethylacetat in Petrolether (Sdp. = 60-80ºC) eluiert wurde). Oxalsäure wurde zugegeben und das entstandene Salz aus Ethylacetat/Petrolether kristallisiert, wobei die Titelverbindung entstand, Schmp. = 108-111ºC. Gefunden: C, 62,88; H, 6,64; N, 4,83. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,5 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) H&sub2;O erfordert C, 63,25; H, 6,54; N, 4,91%. mle (CI&spplus;) = 417 (M + H), (CI&supmin;) = 415 (M - H).
    • BEISPIEL 37: 2-((N-Methyl-acetamido)-1-((3,5-dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan
  • 2-(N-t-Butoxyycarbonyl-N-methyl)amino-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan (Beispiel 6, 3,5 g) wurde in Trifluoressigsäure (40 ml) gelöst. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand zwischen Dichlormethan und 2 m Natriumhydroxidlösung (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit 2 m NaOH (100 ml), gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft, so daß ein Öl (2,21 g) entstand. Ein Teil dieses Öls (1,0 g) wurde in Pyridin (0,34 ml) und Essigsäureanhydrid (0,4 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst. Nach Rühren der Lösung während 16 Std. bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben und die Lösung mit Wasser (3 x 100 ml), gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Rückstand wurde nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum auf Silicagel gereinigt und zu einem Öl verdampft, das beim Stehenlassen unter Bildung der Titelverbind-ung kristallisierte, Schmp. = 80-83ºC. Gefunden: C, 81,03; H, 7,90; N, 3,50. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;NO&sub2; erfordert C, 80,76; H, 7,78; N, 3,49%. m/e (CI&spplus;) = 402 (M + H).
    • BEISPIEL 38: 2-Acetamido-1-(((3,5-dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-1-(((3,5-imethyl)phenyl)methyloxy)-3,-3- diphenylpropan durch Acetylierung wie in Beispiel 37 beschrieben hergestellt, Schmp. = 148ºC. Gefunden: C, 80,17; H, 7,61; N, 3,60. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;NO&sub2; erfordert C, 80,21; H, 7,56; N, 3,59%. m/e (CI&spplus;) = 388 (M + H).
    • BEISPIEL 39: 2-(((Benzamido)-1-((3,5-dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(N4-Butoxycarbonyl-N-methyl)amino-1-((3,5- dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (Beispiel 6) auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 37 beschriebenen, unter Verwendung von Benzoylchlorid hergestellt, Schmp. = 89-91ºC.
  • Gefunden: C, 83,07; H, 7,16; N, 3,09.
  • C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;NO&sub2; erfordert C, 82,90; H, 7,17; N, 3,02%. mle (CI&spplus;) = 464 (M + H).
    • BEISPIEL 40: 2-Benzannido-1-(((3,5-dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-2-(((3,5-dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan (Beispiel 1) durch Benzoylierung wie in Beispiel 39 beschrieben hergestellt, Schmp. = 128-129ºC. m/e (CI&spplus;) = 450 (M + H). Gefunden: C, 79,62; H, 6,87; N, 3,00. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub2;. H&sub2;O erfordert C, 79,63; H, 7,11; N, 3,02%.
    • BEISPIEL 41: 1-((3',5-Bis(trifluormethyl-phenyl)methyloxy)-2-((1- (carboxamido)ethyl)ammonium)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Ammonium-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy- 3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz (Beispiel 16) unter Verwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 20 beschriebenen, mit Methyl-2-brompropionat hergestellt, so daß ein Isomerengemisch (etwa 1:1) entstand, das durch Chroniatographie auf Silicagel aufgetrennt wurde. Die getrennten Diastereomere wurden auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 21 beschriebenen, mit Ammoniak behandelt, und durch Zugabe von Oxalsäure kristallisiert, so daß die Titelverbindung (Diastereomer A) entstand, Schmp. 108-110ºC. Gefunden: C, 55,02; H, 4,51; N, 4,48; C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub6;N&sub2;O&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4; H&sub2;O erfordert C, 55,06; H, 4,78; N, 4,43%. 1 H NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) 1,02 (3H, d, J = 6,85 Hz, CH&sub3;) und die Titelverbindung (Diastereomer B), Schmp. 166-168ºC. Gefunden: C, 56,07; H, 4,45; N, 4,38;
  • C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub6;N&sub2;O&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,4 (H&sub2;O) erfordert C, 56,02; H, 4,67; N, 4,50%. 1 H NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz,CH&sub3;).
    • BEISPIEL 42: N-(1-((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-piphenylprop-2-yl)-N'- methylharnstoff
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-1-((3',5'-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2,2- diphenylpropan (1,0 g, Beispiel 16; freigesetzt aus dem Oxalatsalz durch Extraktion in Ethylacetat aus einer 10 %igen Natriumbicarbonatlösung) in Dichlormethan wurden Triethylamin (5 ml) und Methylisocyanat (2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 16 Std. lang bei 40ºC und unter Rückfluß weitere 4 Std. lang erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, so daß die Titelverbindung entstand, Schmp. 128-130ºC. Gefunden: C, 61,19; H, 4,71; N, 5,66. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;F&sub6; 0,75 (H&sub2;O) erfordert C, 61,17; H, 4,74; N, 5,48%. m/z (CI&spplus;) = 511 (M + H), (CI&supmin;) = 510(M).
    • BEISPIEL 43: N-(-1-((3',5'-Bis(trifluörmethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)-N'- phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, analog zu der in Beispiel 42 beschriebenen, unter Verwendung von Phenylisocyanat hergestellt, Schmp. 124-126ºC. m/e (CI&spplus;) = 573 (M + H), (CI&supmin;) = 571 (M - H). Gefunden: C, 65,03; H, 4,57; N, 4,89.
  • C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;F&sub6; erfordert C, 64,79; H, 4,74; N, 4,76%.
    • BEISPIEL 44: N-(1-((3',5'-Bis(trifluormethyl-phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin
  • Zu einer Lösung aus 1-((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N- ((carbomethoxy)methyl)amino)-3,3-diphenylpropan (hergestellt als Zwischenprodukt, Beispiel 30, 2,38 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde 1 m Kahumhydroxidlösung (25 ml) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und 1 m Salzsäure wurde zu einer wäßrigen Lösung des Rückstands gegeben, bis der pH- Wert 2 erreicht wurde. Das sich bildende Harz wurde aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, so daß die Titelverbindung entstand. Schmp. 116-119ºC. mle (CI&spplus;) 512 (M + H), (CI&supmin;) = 511 (M). Gefunden: C, 60,06; H, 4,55; N, 2,66.
  • C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub3;F&sub6; 0,5 (H&sub2;O) erfordert C, 60,00; H, 4,64; N, 2,69%.
    • BEISPIEL 45: N-(1-(((3',5'-Dimethy-1-phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-(N-Carbomethoxymethyl)amino-1-((3'-5'- diphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (Beispiel 20) unter Verwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 44 beschriebenen, Schmp. 85-87ºC. mle (CI&spplus;) = 404 (M + H), (CI&supmin;) = 402 (M - H). Gefunden: C, 75,20; H, 7,35; N, 3,37.
  • C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;NO&sub3; 0,65 (H&sub2;O) erfordert C, 75,15; H, 7,20; N, 3,36%.
    • BEISPIEL 46: N-(1-(((3',5'-Dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycylglycinamid
  • Zu einer Lösung aus der Aminosäure (Beispiel 45, 0,225 g), Glycinamidhydrochlorid (0,062 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,084 g) und Triethylamin (0,153 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,105 g) gegeben. Nach Rühren der Lösung während 16 Stunden wurde Wasser zugegeben und die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Verdampfen im Vakuum und Säulenchromatographie auf Silicagel (50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether, gefolgt von 1 % bis 5% Methanol in Ethylacetat) entstand die Titelverbindung, Schmp. 116-117ºC. mle (CI&spplus;) = 460 (M + H), (CI&supmin;) = 458 (M - H).
  • Gefunden: C, 71,38; H, 7,04; N, 8,81. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3; 0,6 (H&sub2;O) erfordert C, 71,49; H, 7,32; N, 8,93%.
    • BEISPIEL 47: N-(1-(((3',5'-Dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycylbenzamid- Oxalatsalz
  • Unter Verwendung eines Kupplungsverfahrens, analog zu dem in Beispiel 46 beschriebenen, zwischen der Aminosäure (Beispiel 45) und Benzylamin entstand die Titelverbindung, Schmp. 44-47ºC. m/e (CI&spplus;) = 493 (M + H), (CI&supmin;) = 491 (M + H). Gefunden: C, 70,94; H, 6,42; N, 4,60.
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,5 (H&sub2;O) erfordert C, 71,04; H, 6,64; N, 4,73%.
    • BEISPIEL 48: N-(1-((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2- yl)glycindimethylamid-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung aus 1 -((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N- ((carbomethoxy)methyl)amino)-3,3-diphenylpropan (hergestellt als Zwischenprodukt in Beispiel 30, 0,5 g) und Dimethylamin (2ml) in Methanol (10 ml) wurde in einem verschlossenen Behälter bei 5ºC 72 Stunden lang und bei 20ºC 16 Stunden lang aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Silicagel (20 % bis 100 % Ethylacetat in Petrolether) chromatographisch aufgetrennt. Zu einer Methanollösung des gereinigten Produktes wurde eine Lösung aus Chlorwasserstoff in Methanol gegeben und das entstandene Gemisch bis zur Trockne verdampft und mit Diethylether gewaschen, so daß die Titelverbindung als ein Schaum entstand. Gefunden: C, 56,82; H, s,13; N, 4,65.
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;F&sub6; HCl (H&sub2;O) erfordert C, 56,71; H, s,27; N, 4,72%.
    • BEISPIEL 49: N-(1-((3',5'-Bis(trifluormethyl-phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)-N- methylglycindimethylamid-Oxalatsalz
  • Zu einer Lösung aus 1-((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- ((carboxamido)methyl)amino-3,3-diphenylpropan (Beispiel 30, 0,3 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl, 0,035 g) und dann nach 5 Minuten Methyliodid (0,071 ml) gegeben. Nach Rühren der Lösung bei 20ºC während 16 Std. wurde Ethylacetat (30 ml) zugegeben und die Lösung dreimal mit Wasser (30 ml), gesättigter Salzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Silicagel (20% bis 80% Ethylacetat in Petrolether) chromatographisch aufgetrennt. Zu einer Lösung des gereinigten Produkts in Methanol wurde Oxalsäure (40 mg) zugegeben, im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert, so daß die Titelverbindung entstand; mle (CI&spplus;) = 553 (M + H). Gefunden: C, 56,31; H, 4,96; N, 4,18.
  • C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;F&sub6; C&sub2;H&sub2;O&sub4; H&sub2;O erfordert C, 56,36; H, s,18; N, 4,28%.
    • BEISPIEL 50: N-(1-((3',5'-Bis(trifluörmethyl-henyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin-2- hydroxyethylamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines Kupplungsverfahrens, analog zu dem in Beispiel 46 beschriebenen, zwischen der Aminosäure (Beispiel 44, 0,24 g) und 2-Aminoethanol (0,028 ml) hergestellt, Schmp. 109-111 ºC. m/e (CI&spplus;) = 555 (M + H), (CI&supmin;) = 553 (M - H). Gefünden: C, 60,45; H, s,13; N, 5,07.
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;F&sub6; erfordert C, 60,64; H, s,09; N, 5,05%.
  • BEISPIEL 51: N-(1-((3',5'-Bis(trifluormethyl-pheny-methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin-2methoxyethylamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines Kupplungsverfahrens, analog zu dem in Beispiel 46 beschriebenen, zwischen der Aminosäure (Beispiel 44) und 2-Methoxyethylamin hergestellt. m/e (CI&spplus;) = 569 (M + H), (CI&supmin;) = 567 (M - H).¹ H NMR (360 MHz, DMSO d&sub6;) δ 8,00 (1H, s), 7,97 (2H, s), 7,50 (1H, bvm), 7,45 (2H, d), 7,34-7,10 (10H, m), 4,6 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,09 (1H, d), 3,85 (1H, bm), 3,49 (1H, dd), 3,32 (1H, dd), 3,2 (4H, t), 3,17 (3H, s), 3,11 (1H, m).
  • Unter Verwendung von Kupplungsverfahren, die zu dem in Beispiel 46 beschriebenen analog sind, und der Aminosäure (Beispiel 44), wurden die Folgenden hergestellt:
  • BEISPIEL 52: N-(1-((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin- N',N'-dimethylethylamid-Bisoxalatsalz
  • m/e (CI&spplus;) = 582 (M + H), (CI&supmin;) = 580 (M - H). Gefunden: C, 54,04; H, s,17; N, 5,79. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;F&sub6; 2,0 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C, 53,62; H, 4,90; N, 5,52%.
    • BEISPIEL 53: N-(1-((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin-N,- methylpiperazinid-Oxalatsalz
  • m/e (CI&spplus;) = 594 (M + H), (CI&supmin;) = 593 (M). Gefunden: C, 54,83; H, s,49; N, 5,32. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;F&sub6; 1,5 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) H&sub2;O erfordert C, 54,69; H, s,12; N, 5,62%.
    • BEISPIEL 54:1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-((N-(methylcarboxamido)methyl)- N-methyl-amino)-3,3-diphenylpropan-Monohydrat
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, die der in Beispiel 36 beschriebenen analog ist, aus 1-((3,5_Bis(trifluormehtyl)phenyl)methloxy)-2-(N-(carbomethoxy)methyl)amino-3,3- diphenylpropan (Beispiel 30) unter Verwendung von Methylamin statt Ammoniak hergestellt, m/e (CI&spplus;) = 539 (M + H), (CI&supmin;) = 537 (M - H). Gefunden: C, 60,48; H, s,30; N, 5,06. C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;F&sub6; H&sub2;O erfordert C, 60,43; H, s,43; N, 5,03%.
  • BEISPIEL 55: (S-)2-Dimethyiammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Oxalatsalz
  • a) 2-t-Butoxycarbonyl-β,β-diphenylalanindicyclohexylaminsalz (Beispiel 3a, 75,4 g) wurde aus seinem Dicyclohexylaminsalz durch Extraktion in Ethylacetat aus einer wäßrigen Citronensäurelösung, gefolgt von Waschen (Wasser und gesättigte Salzlösung) und Trocknen (MgSO&sub4;) freigesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so daß eine kristalline Masse der freien Säure entstand. Dieser Feststoff wurde in Dimethylformamid (200 ml) gelöst, und zu dieser auf 0ºC gekühlten Lösung wurde 1-Hydroxybenzotriazol (26,4 g) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (33,1 g) gegeben. Nach Rühren der Lösung bei 0ºC während 30 Minuten wurde eine Lösung aus L-Leucinmethylesterhydrochlorid (31,4 g) und Triethylamin (24,0 ml) in Dimethylformamid (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden Ethylacetat (500 ml) und 10%ige wäßrige Citronensäure (500 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10%iger Citronensäure, 10%igem wäßrigen Natriumcarbonat, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so daß N-t- Butyloxycarbonyldiphenylalanyl-L-leucinmethylester als ein Diastereomerengemisch (etwa 1:1) entstand. Zu dem oben genannten Feststoff wurde wasserfreie Trifluoressigsäure (100 ml) gegeben. Nach insgesamt 30 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat wurde nacheinander mit 10%igem wäßrigem Carbonat, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und bei Zugabe von Ethylacetat/Hexan (1:1) entstanden 19,63 g eines kristallinen Feststoffs. Nach Entfernen durch Filtration und Umkristallisation aus Ethylacetatlhexan (1:1) entstand daraus eine reine Probe D-ß.ß-Diphenylalanvl-L-leucinmethylester, 12,14 g.
  • Die vereinigten Mutterlaugen wurden bis zur Trockne verdampft und auf eine Säule aufgetragen, die Silicagel enthielt. Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:1) ergab reinen L-β-β- Diphenylalanyl-L-leucinmethylester, 22,68 g, als ein Öl.
  • b) L-β,β-Diphenylalanyl-L-leucin-Methylester (Beispiel 55 a, 22,5 g) wurde in einer 5,5 m Salzsäure-Lösung (200 ml) bei 140ºC während 24 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff durch Filtration entfernt und getrocknet, so daß L-β-β-Diphenylalaninhydrochlorid, 12,42 g, mit einer Enantiomerenreinheit > 99,0% (wie mittels HPLC nach Derivatisieren durch (+)-9-Fluorenylethylchlorformiat bestimmt) entstand.
  • c) Umwandlung von L-β,β-Diphenylalaninhydrochlorid in die Titelverbindung erfolgte mit einem Verfahren, das zu dem (in den Beispielen 1c, 1d, 1e, 1f und 2) beschriebenen analog war. Schmp. 128-129ºC aus i-Propanolether. mle (CI&spplus;) 374 (M + H), (CI&supmin;) = 372 (M - H). [α)D +36,2º (c = 1 MeOH). Gefunden: C, 72,27; H, 7,23; N, 3,18.
  • C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C, 72,55; H, 7,18; N, 3,02%.
    • BEISPIEL 56: (R)-2-Dimethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Tosylatsalz
  • D-β,β-Diphenylalanyl-L-leucirunethylester (Beispiel 55a) wurde hydrolysiert und wie in Beispiel 55 beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt. Schmp. 128-129ºC. [α]D-37,1º (c = 1, MeOH). Gefunden: C, 72,54; H, 7,07; N, 3,03.
  • C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordent C, 72,55; H, 7,18; N, 3,02%.
    • BEISPIEL 57: (S)-1-((3',5'-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- (((carboxamido)methy)ammonium)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus L-β,β-Diphenylalaninhydrochlorid (Beispiel 55b) unter Verwendung des beschriebenen Verfahrens (Beispiel 30) hergestellt. Schmp. 109-111 ºC, m/e (FAB&spplus;) = 511 (M + H), (FAB&supmin;) = 509 (M - H). Gefunden: C, 56,41; H, 4,41; N, 4,81. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;F&sub6; 0,95 (-H&sub2;O&sub4;) erfordert C, 56,22; H, 4,36; N, 4,67%. Enantiomerenreinheit > 99,0% (HPLC, ULTRON ES-OVM 35% Ethanol in 10 mm K&sub2;HPO&sub4;).
  • BEISPIEL 58: 1-((3',5'-Bis(trifluormethyl-phenyl)methyloxy)-2(2S)-(1-((carboxamido(ethylamino)3,3-diphenylpropan
  • Die Titelverbindung wurde aus L-β,β-Diphenylalaninhydrochlorid (Beispiel SSB) wie in den Beispielen 16 und 41 beschrieben hergestellt, wobei die getrennten Diastereomere entstanden. Diastereomer A, Schmp. 84-87ºC. m/e (CI&spplus;) = 525 (M + H), (CI&supmin;) = 523 (M + H). Gefunden:
  • C, 61,74; H, 4,99; N, 5,47. C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub6;N&sub2;O&sub2; erfordert C, 61,83; H, s,00; N, 5,34%.
  • Diastereomer B-Tosylatsalz, Schmp. 98-100ºC. m/e (CI&spplus;) = 525 (M + H), (CI&supmin;) = 523 (M - H). Gefunden: C, 57,80; H, s,15; N, 3,83.
  • C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub6;N&sub2;O&sub2; C&sub7;H&sub8;SO&sub3; . 0,5 (H&sub2;O) . 0,5 (CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;) erfordert C, 57,67; H, s,24; N, 3,74%.
    • BEISPIEL 59: 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(((N- methylcarboxamido)methyl)amino)-3,3-diphenylpropan
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N- (carbomethoxymethyl)annino)-3,3-diphenylpropan (0,7 g, als Zwischenprodukt in Beispiel 30 hergestellt) in Methanol (20 ml), das Methylamin enthielt, 48 Std. lang hergestellt, gefolgt von Reinigung durch Silicagelchromatographie, Schmp. 97-100ºC. Gefunden: C, 61,54; H, s,02; N, 5,44. C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;F&sub6; erfordert C, 61,83; H, s,00; N, 5,34%.
    • BEISPIEL 60: 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phentyl)methyloxy)-2-((N-(chloracetamido))-3,3- diphenylpropan
  • 2-Amino-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyioxy)-3,3-diphenylpropan (0,735 g, Beispiel 16, freigesetzt aus dem Oxalatsalz durch Verteilen zwischen Ethylacetat und Natriumcarbonatlösung) in Toluol (20 ml) wurde mit Chloracetylchlorid 30 Minuten lang behandelt. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt, Schmp. 105-106ºC, m/e (CI&spplus;) = 530 (M + H). Gefünden C, 58,81; H, 4,08; N, 2,60. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;NO&sub2;ClF&sub6; erfordert C, 58,93; H, 4,18; N, 2,64%.
    • BEISPIEL 61: 2-(2-Ammoniumacetamido)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan-Oxalatsalzhalbhydrat
  • a) Zu einer Lösung aus N-Benzyloxycarbonylglycin (0,23 g) und Triethylannin (0,308 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (0,149 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,212 g) gegeben. Nach 5 Minuten wurde der Lösung eine Lösung aus 2-Amino-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan (Beispiel 16, freie Base, 0,5 g) in Dichlormethan (5 ml) zugefügt und das Gemisch 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Verdampfen bis zur Trockne wurde der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, so daß 2-(3- (Benzyloxycarbonylamino)acetamido)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan entstand.
  • b) Eine Lösung aus der Verbindung (Beispiel 61a, 0,55 g) in Ethanol (30 ml), die konzentrierte Salzsäure (ca. 0,1 ml) enthielt, wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohle bei 50 psi 2 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde filtriert, und nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat durch Verdampfen wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit 2 n Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Zugabe von Oxals-ure kristallisiert, so daß 2-(3-Ammoniumacetamido)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan- Oxalatsalzhalbhydrat entstand, mle (CI&spplus;) = 511 (M + H), (CI&supmin;) = 509 (M - H). Gefunden: C, 55,00; H, 4,67; N, 4,59.
  • C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;F&sub6; C&sub2;H&sub2;O&sub4;. 0,5 H&sub2;O erfordert C, 55,17; H, 4,46; N, 4,59%.
    • BEISPIEL 62: 2-(2-(Dimethylamino)acetamido)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan
  • Eine Lösung aus 2-(2-Bromacetamido)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan (0,36 g, hergestellt durch ein Verfahren, das analog zu dem in Beispiel 60 beschriebenen ist, aus Bromacetylchlorid) in Tetrahydrofüran (20 ml) und Dimethylamin (1 ml) wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde auf Ethylacetat gegossen und die Lösung wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, gefolgt von Oxalatsalzbildung unter Bildung der Titelverbindung, mle (CI&spplus;) = 539 (M + H), (CI&supmin;) = 537 (M - H).
    • BEISPIEL 63: 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)pheny)methyloxy)-3,3-diphenyl-2- (pyroglutamylamido)propan
  • Pyroglutaminsäure wurde an das Amin (Beispiel 16) durch ein Verfahren gekuppelt, das zu dern beschriebenen (Beispiel 61) analog war, so daß die Titelverbindung, Schmp. 135-140ºC, entstand.
    • BEISPIEL 64: 2-(Bis((carboxamido)methyl)ammonium)-1-((3-5bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan-Oxalatsalz
  • Das Amin (Beispiel 16, freie Base, 1,6 g), K&sub2;CO&sub3; (wasserfrei, 1,07 g) und Methylbromacetat (0,7 ml) in Dimethylformamid (10 ml) wurden 2 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, und diese 1 sung wurde mit Wasser (5 x), gesättigter Salzlösung, gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, so daß 2-(Bis((carbomethoxy)methy)amino)-1- ((3-5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan als ein Öl entstand. Eine Lösung dieses Produkts (0,5 g) in mit Ammoniak bei 0ºC gesättigtem Methanol (50 ml) wurde 72 Std. lang bei + 5ºC aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Oxalsäure (0,09 g) in Ethanol zugegeben. Nach Verdampfen bis zur Trockne und Umkristallisierung aus Diethylether entstand die Titelverbindung, Schmp. 159-160ºC, mle (CI&spplus;) = 568 (M + H), (CI&supmin;) = 566 (M -H). Gefünden: C, 56,18; H, 4,66; N, 7,13.
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;F&sub6;N&sub3;O&sub3; 0,6 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C, 56,43; H, 4,57; N, 6,76%.
    • BEISPIEL 65: 1((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(2-(carbomethoxy)ethylamino)-3,3- diphenylpropan
  • Methylacrylat (10 ml) wurde zu dem Amin (Beispiel 16, freie Base, 2 g) zugegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockne verdampft und durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, so daß die Titelverbindung als ein Öl entstand, m/e (CI&spplus;) = 540 (M + H). Gefunden: C, 61,84; H, s,20; N, 2,63.
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub3;F&sub6; 0,25 (H&sub2;O) erfordert C, 61,82; H, s,20; N, 2,57%.
    • BEISPIEL 66: 4-((1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenyl)prop-2- yl)piperazinium-2-on-Halboxalatsalz
  • a) Eine Lösung aus 2-((2-Amino)ethylamino)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 3,3-diphenylpropan (Beispiel 35, freie Base, 0,731 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) und Di-t-butyldicarbonat (0,337 g) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum unter Bildung von 2- ((2-t-Butoxycarbonylamino(ethylamino)-1-((3,5-bis(trifluormethyl-phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan verdampft.
  • b) Eine Lösung aus dem Produkt (Beispiel 66a, 0,93 g), Kaliumcarbonat (wasserfrei, 0,246 g) und Methylbromacetat (0,174 ml) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und die Lösung mit Wasser (5 x 30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, so daß 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N-((2-t- butoxycarbonylamino(ethyl)-N-((carbomethoxy)methyl-amino)-3,3-diphenylpropan entstand.
  • c) Das Produkt (Beispiel 66b, 0,48 g) wurde in wasserfreier Trifluoressigsäure (5 ml) 1 Stunde lang gelöst, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum. Eine Lösung des in Dichlormethan gelösten Rückstands wurde mit 2 m Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft. Zu dem in Dimethylformamid (10 ml) gelösten Rückstand (0,3 g) wurde Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl, 0,016 g) gegeben und die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang bei 80ºC gerührt. Die Lösung wurde auf Ethylacetat und Wasser gegossen und die organische Phase mit Wasser (fünfmal), gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, gefolgt von Oxalatsalzbildung, unter Bildung von 4-((1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3- diphenyl)prop-2-yl)piperazinium-2-on-Halboxalatsalz, m/e (FAB+) = 537 (M + H). Gefunden:
  • C, 60,03; H, 4,73; N, 5,08.
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;F&sub6; 0,5 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C, 59,90; H, 4,68; N, 4,82%.
    • BEISPIEL 67: 2-Amino-3,3-diphenyl-N-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyl)propionamid
  • a) Zu einer Lösung aus 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin (5 g) in Tetrahydrofüran 100 ml wurde N-t-Butoxycarbonyl-β,β-diphenylalanin (Beispiel 3a, 8,42 g, freigesetzt aus dem Dicyclohexylaminsalz durch Extraktion in Ethylacetat aus wäßriger Citronensäurelösung), 1- Hydroxybenotriazolhydrat (3,33 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,74 g) gegeben. Nach Rühren der Lösung bei Raumtemperatur während 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat nacheinander mit-wäßriger Citronensäure (dreimal), 5%iger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Bei Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum entstand 2-t-Butoxycarbonylamino-2,2-diphenyl-N-((3,5- bis(trifluormethyl)phenyl)methyl)propionamid. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,35 (9H, s, CH&sub3;), 4,34 (2H, d, J = 5,93 Hz, NCH&sub2;), 4,53 (1H, d, J = 8,10 Hz CHPhPh), 4,84 (1H, dd, CHCO), 4,95 (1H, br 5, NHCOO&spplus;Bu), 6,19 (1H, t, CONHCH&sub2;), 7,14-7,29 (10H, m, ArH), 7,52 (2H, s, ArH), 7,75 (1H, s, ArH); MS (CI&spplus;) m/z 566 ((M = 1)+ 10%).
  • b) Das Produkt (Beispiel 67a, 11,64 g) wurde in Trifluoressigsäure (50 ml) während 20 Minuten gelöst, gefolgt von Verdampfen im Vakuum, so daß ein oranges Öl entstand. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit verdünnter Ammoniaklösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (wobei mit 1%igem wäßrigem Ammoniak, 2% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde), gefolgt von Umkristallisierung aus Diethyletherlpetrolether, Sdp. 60-80ºC, unter Bildung der Titelverbindung. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,37 (2H, s, NH&sub2;), 4,19 (1H, d, J 7,9 Hz, CHPhPh), 4,33 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 22,3 Hz, NHCHH), 4,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 22,3 Hz, NHCHH), 4,66 (1H, d, J = 7,9 Hz, CHNH&sub2;), 7,10-7,29 (10H, m, ArH), 7,58 (2H, s, ArH), 7,77 (1H, s, ArH); MS (CI&spplus;) m/z 466 ((M + 1)&spplus; 100%).
    • BEISPIEL 68: 2-Ammonium-3,3-diphenyl-1-((3-methyl-5- trifluormethyl)phenyl)methylannino)propan-Oxalatsalz
  • Zu einer Lösung aus dem Produkt (Beispiel 67b, 1 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde langsam eine gerührte Lithiumaluminiumhydridlösung (1 m in Tetrahydrofuran, 6,4 ml) bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 18 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (0,7 ml), 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,7 ml) und Wasser (2 ml) vernichtet. Der gebildete Niederschlagwurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingengt, so daß ein Öl entstand. Di-t- butyldicarbonat (0,49 g) wurde zu 0,34 g des in Dichlormethan (10 ml) gelösten Produktes gegeben, und das Gemisch wurde 65 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Dieses lieferte ein Öl, dem Trifluoressigsäure (5 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren während 10 min wurde überschüssige Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt. Der Stoff wurde in Wasser/Methanol gelöst und 15%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben bis das Reaktionsgemisch basisch war. Methanol wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Bildung der freien Base eingeengt. Dieses wurde in einer möglichst geringen Menge Methanol gelöst, und eine Lösung aus wasserfreier Oxalsäure (0,13 g) in Ether (10 ml) wurde zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde unter Bildung der Titelverbindung filtriert. ¹H NMR (360 MHz, DMSO) δ 2,53 (3H, s, CH&sub3;), 2,63 (2H, brs, CH&sub2;ar), 3,75 (1H, d, J = 13,8 Hz, Cllphph), 3,89 (1H, d, J = 13,8 Hz CHNI- ), 4,10 (1H, d, J = H,4Hz, CHCHHNH), 4,25-4,35 (1H, m, CHCHHNH), 7,11-7,55 (13H, m, ArH); MS (FAB&spplus;) m/z 398 ((M + 1)&spplus; 58%).
    • Beispiel 69: 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenyl-2- methylsulphonamidopropan
  • Zu einer Lösung aus dem Amin (Beispiel 16, freie Base, 0,5 g) in Dichlormethan (30 ml) wurden Methansulphonylchlorid (0,128 ml) und Triethylamin (0,23 ml) während 16 Std. zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (unter Elution mit Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 60-80ºC), wobei ein Gemisch aus 1-((3-5-Bis(trifluormethyi-methyloxy)-3,3-diphenyl-2- methylsulphonamidopropan und 1-((3-5-Bis(trifluormethyl)methyloxy)-3,3-diphenyl-2-(N,N- bis(methansulphonyl)aminopropan entstand, m/e (CI&spplus;) 549 (M + NI&sub4;&spplus;).
    • BEISPIEL 70: 2-Amino-1-((3,5-bis(trifluormethyl)methyloxy)-3-(3-methoxyphenyl)-4- phenylbutan
  • a) Zu einer Lösung aus (3-Methoxyphenyl)acetylchlorid (25 g, 135 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde t-Butanol (14 ml) langsam unter Rühren zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 5 Minuten wurde die Reaktion in Eis gekühlt und Triethylamin (20 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren während weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion in gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MGSO&sub4;), die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt (wobei mit 10% Diethylether in Petrolether, Sdp. 60-80ºC eluiert wurde), so daß t-Butyl(3-methoxyphenyl)acetat entstand. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,38 (911, s), 3,42 (2H, s), 3,73 (3H, s), 6,69-6,82 (3H, m), 7,17 (1H, t, J 8,4Hz).
  • b) Zu einer Lösung aus Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (70 ml einer 0,6 m Lösung in Toluol) bei -70ºC unter Stickstoff wurde über 30 Minuten eine Lösung des Produkts aus Beispiel 70a (8,9 g, 40 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) tropfenweise gegeben. Nach weiterem einstündigem Rühren bei -78ºC wurde Benzylbromid (5,25 ml) zugegeben, und die Reaktion ließ man über 2 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde dann in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt, und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt (unter Verwendung von 10% Diethylether in Petrolether, Sdp. 60-80ºC, als Elutionsmittel), um t-Butyl- 2(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionat zu ergeben. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,30 (911, s), 2,96 (1H, dd, J 5,6, 14,0 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 9,6, 14,0 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 5,6, 9,6 Hz), 3,79 (3H, s), 6,8 (1H, m), 6,86-6,94 (2H, m), 7,12-7,29 (6H, m).
  • c) Das Produkt aus Beispiel 70b (0,16 g) wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Nach Verdampfen bei reduziertem Druck wurde Toluol (20 ml) zugegeben und anschließend durch Verdampfen bei reduziertem Druck entfernt, so daß 2-(3-Methoxyphenyl)-3-phenylpropionsäure entstand. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,02 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 8,5, 13,7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,81(1H, dd, J = 6,7, 8,5 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,10-7,27 (611, m).
  • d) Das Produkt aus Beispiel 70c (7,79 g) wurde in Thionylchlorid (15 ml) gelöst. N,N- Dimethylformamamid (50µl) wurde zugegeben und Gemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, Restliches Thionychlorid wurde dann bei reduziertem Druck verdampt, der Rückstand in Toluol (40 ml) gelöst erneut bei reduziertem Druck verdamft, so daß 2-(3- Methoxyphenyl)-3-phenylpropionychlorid entstand.
  • e) Zu einer destillierten Lösung aus Diazomethan (32 mmol) in wasserfreiem Diethylether (120 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise über 10 Minuten eine Lösung des Produktes aus Beispiel 70d (3,2 g) in Diethylether (30 ml) gegeben. Die Reaktion wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Überschüssiges Diazomethan wurde entfernt, indem 30 Minuten lang ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet wurde. Das Gemisch wurde dann bei reduziertem Druck verdampft, so daß 3-(3-Methoxyphenyl)4-phenyl-1-diazo-2-butanon entstand.
  • f) Zu einer Lösung aus 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylalkohol (6 g) in Benzol (8 ml) und Rh&sub2;(CH&sub3;CO&sub2;)&sub4; (20 mg) wurde unter Rückfluß und einer Argonatmosphäre tropfenweise während 4 Stunden eine Lösung des Produktes aus Beispiel 70e gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß während einer weiteren Stunde erhitzt, gekühlt, und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel 5% Diethylether in Petrolether, Sdp. 60-80 ºC), so daß 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3-(3- methoxyphenyl)4-phenyl-2-butanon entstand. ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,94 (1H, dd, J = 6,19, 13,6 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 9,0, 13,6 Hz), 3,77 (3H, S), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (1H, m), 4,08 (1H, d, J = 17 Hz), 4,38 (2H ABQ), 6,75-6,83 (3H, m), 7,08-7,26 (6H, m), 7,66 (2H, s), 7,78 (1H, s).
  • g) Zu dem Produkt aus Beispiel 70 fin Methanol (3 ml) wurden Hydroxylaminhydrochlorid (325 mg) und Triethylamin (770 ILL) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand zw-ischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel 20% Diethylether in Petrolether, Sdp. 60-80ºC), so daß 1-((3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3-(3-methoxyphenyl)-4-phenyl-2-butanonoxim entstand.
  • h) Das Produkt aus Beispiel 70 (152 mg) wurde in Borantetrahydrofürankomplex (10 ml einer 1,0 m Lösung in Tetrahydroturan) gelöst und das Gemisch 36 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Reaktion unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand mit tropfenweise zugegebenem Methanol (10 ml) behandelt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 2, m Salzsäure (1ml). Das Gemisch wurde 1 Stunde lang stehen gelassen, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und über 10% Palladium-Kohle-Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 p.s.i. 5 Stunden lang hydriert. Nach Filtration und Verdampfen bei reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung behandelt. Nach Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) wurde die organische Phase verdampft und der Rückstand auf neutralem Aluminiumoxid chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittelgradient von 40% Diethylether in Petrolether, Sdp. 60-80ºC, bis zu reinem Diethylether), so daß ein 1:1-Gemisch der Diastereomere von 2-Amino-1- ((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3-(3-methoxyphenyl)-4-phenylbutan entstand.
  • Diastereomer A: ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,86 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,28, (1H, dd), 3,33 (1H, dd), 3,39 (1H, dd), 3,71 (3H, s), 4,44 (1H, d), 4,49 (1H, d), 6,59 (1H, m), 6,64 (1H, d), 6,69 (1H, dd), 6,97 (2H, d), 7,12 (1H,dd), 7,12-7,22 (3H, m), 7,72 (2H, s), 7,79 (1H, s). m/e (CI&spplus;) 512 (M + H).
  • Diastereomer B: ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,94 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 3,15 (1H, dd), 3,23, (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,53 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 4,51 (1H, d), 4,56 (1H, d), 6,74 (1H, m), 6,75 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,12-7,22 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,76 (2H, s), 7,90 (1H, s). m/e (CI&spplus;) 512 (M + H).
    • BEISPIEL 71: 2-Amino-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3-(3-chlorphenyl)butan
  • a) Zu 3-Chlorphenylessigsäure (51 g) wurden Thionylchlorid (100 ml) und N,N- Dimethylformamid (50 µl) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 18 Stunden wurde das Thionylchlorid bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol (60 ml) gelöst und erneut bei reduziertem Druck unter Bildung von 3-Chlorphenylacetylchlorid verdampft.
  • b) Das Produkt aus Beispiel 71a wurde in 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3- (3-chlorphenyl)-2-butanon auf eine Weise umgewandelt, die zu der in Beispiel 70a, b, c, d, e und f beschriebenen analog war.
  • c) Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Beispiel 71b (630 mg) in Methanol (5 ml) und Triethylamin (240 µl) wurde O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (260 mg) gegeben und das Gemisch 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), verdampft und der Rückstand auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel 10% Diethylether in Petrolether, Sdp. 60-80ºC), so daß 1-((3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3-(3-chlorphenyl)-2-butanon-O-benzyloxim entstand. m/e (CI&spplus;) 532 (M + H), 530 (M + H).
  • d) Das Produkt aus Beispiel 71c (360 mg) wurde in Borantetrahydrofurankomplex (10 ml einer 1,0 m Lösung in Tetrahydrofuran) gelöst und das Gemisch 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde Methanol tropfenweise zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde dann bei reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mit methanolischer Salzsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), verdampft und der Rückstand auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel Ethylacetat), so daß die beiden Diastereomere von 2-Amino-1-((3,5-bis(trifluormethyl-phenyl)methyloxy)-3-(3-chlorphenyl-butan entstanden.
  • Diastereomer A: ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 2,80 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,45, (1H, dd, J = 6,8, 9,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 3,8, 9,0 Hz), 4,64 (2H, ABQ), 7,10-7,27 (4H, m), 7,79 (2H, s), 7,81 (1H, s). mle (CI&spplus;) 428 (M + H), 426 (M + H) (1:3).
  • Diastereomer B: ¹H NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 2,75 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,22, (1H, dd, J = 7,0, 9,0 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 3,5, 9,0 Hz), 4,51 (2H, ABQ), 7,05-7,26 (4H, m), 7,74 (2H, s), 7,79 (1H, s). mle (CI&spplus;) 428 (M + H), 426 (M + H) (1:3).
    • BEISPIEL 72: 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N((carboxamido)methyl)-N- methyl)ammonium-3,3-diphenvipropan-Oxalatsalz
  • a) 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(t-butoxycarbonylannino)-3,3- diphenylpropan (hergestellt als Zwischenprodukt in Beispiel 16) wurde N-methyliert und die Schutzgruppe mittels eines Verfahrens entfernt, das zu dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, so daß 1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N-methyl)amino-3,3-diphenylpropan entstand.
  • b) Die in Beispiel 72a hergestellte Verbindung wurde mit Methylbromacetat (wie in Beispiel 20 beschrieben) und Ammoniak (wie in Beispiel 21 beschrieben) behandelt, so daß die Titelverbindung entstand, Schmp. 66-68ºC, mle (CI&spplus;) = 525 (M + H), (CI&supmin;) = 524 (M - H).
  • Gefunden: C, 55,43; H, 4,69; N, 4,32:
  • C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub6;N&sub2;O&sub2; CH&sub2;O&sub4; 0,7 H&sub2;O erfordert C, 55,54; H, 4,72; N, 4,46%.
    • BEISPIEL 73: (2S)-1-((3,5-Bis(trifluormethyl)henyl)methyloxy)-2-((N- ((methylcarboxamido)methyl)-N-methyl)amino)-3,3-diphenylpropan
  • Die Titelverbindung wurde aus (2S)-1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-((N- (carbomethoxy)methyl)-N-methyl)amino)-3,3-diphenylpropan (Beispiel 74a) und Methylamin durch ein Verfahren hergestellt, das zu dem in Beispiel 21 beschriebenen analog ist, Schmp. 89-92ºC.
    • BEISPIEL 74: (2S)-1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyioxy)-2-((N-((N-(2- methoxyethyl)carboxamido)methyl)-N-methyl)amino)-3,3-diphenylpropan
  • a) Zu einer Lösung aus (2S)-1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N- (carbomethoxy)methylamino-3,3-diphenylpropan (7,6 g, hergestellt als ein Zwischenprodukt in Beispiel 57) in Dimethylformamid (80 ml) wurde Kaliumcarbonat (10 g) und Methyliodid (4,5 ml) gegeben und die Lösung in einer geschlossenen Atmosphäre 16 Stunden lang gerührt. Ethylacetat (200 ml) und Wasser wurden zugegeben, und die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Reinigung durch Silicagelchromatographie ergab (2S)-1-((3,5--
    • Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-((N-(carbomethoxy)methyl)-N-methyl)amino)-3,3- diphenyipropan
  • b) Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 74a (0,152 g) und 2-Methoxyethylamin (0,41 ml) in Dimethylformamid (3 ml) wurde 22 Std. lang bei 150 ºC erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, so daß die Titelverbindung als ein Öl entstand. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) 7,80 (1H, s), 7,68 (2H, s), 7,4-7,12 (10H, m), 6,36 (1H, bt), 4,44 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,06 (1H, d), 3,7 (1H, m), 3,58-3,38 (3H, m), 3,24 (3H, s), 3,2- 3,0 (5H, m), 2,34 (3H, s).
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen. BEISPIEL 75A: Tabletten mit 1-25 mg Verbindung Menge. Verbindung der Formel (I) Mikrokristalline Cellulose Modifrzierte Speisemais-Stäike Lactose Magnesiumstearat BEISPIEL 758: Tabletten mit 26-100 mg Verbindung Menge. Verbindung der Formel (I) Mikrokristalline Cellulose Modi-izierte Speisemais-Stärke Lactose Magnesiumstearat
  • Die Verbindung der Formel (I), Cellulose, Lactose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt und mit 10 %igem Maisstärkeleim granuliert. Die entstandene Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt. Die entstandene Granulation wird dann in Tabletten gepresst, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg 50,0 mg und 100 mg des Wirkstoffs/Tablette enthalten. BEISPIEL 76: Parenterale Injektion Menge. Verbindung der Formel (I) Citronensäuremonohydrat Natriumphosphat Natriumchlorid Wasser für Injektion
  • Natriumphosphat, Citronensäuremonohydrat und Natriumchlorid werden in einem Teil des Wassers gelöst. Die Verbindung der Formel (I) wird in der Lösung gelöst oder suspendiert. Dann wird das Volumen eingestellt. BEISPIEL 77: Örtliche Formulierung Menge. Verbindung der Formel (I) Emulgierwachs Flüssiges Paraffin Weißes Weichparaffin
  • Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingemischt und gerührt, bis sie gelöst sind. Die Verbindung der Formel (I) wird zugegeben und kontinuierlich gerührt, bis sie dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest geworden ist.
    • SUBSTANZ-P-ANTAGONISMUSTEST A. Rezeptorexpression in Nierenzellinie aus Affe (COS)
  • Um den klonierten menschlichen Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) vorübergehend in COS zu exprimieren, wurde die cDNA für den menschlichen NK1R in den Expressionsvektor pCDM9 kloniert, der von pCDM8 (INVITROGEN) stammte, indem das Ampicillinresistenzgen (Nukleotid 1973 bis 2964 aus BLUESCRIPT SK+ (Marke, STRATAGENE, La Jolla, CA, USA)) in die Sac II-Stelle eingebaut wurde. 20 µg Plasmid-DNA wurden in 10 Millionen COS-Zellen durch Elektroporation in 800 µl Transfektionspuffer (135 mm NaCl, 1,2 mm CaCl&sub2;, 1,2 mm MgCl&sub2;, 2,4 mm K&sub2;HPO&sub4;, 0,6 mm KH&sub2;PO&sub4;, 10 mm Glucose, 10 mm N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'- ethansulphonsäure (HEPES), pH-Wert 7,4) bei 260 V und 950 µF mit dem IBI GENEZAPPER (Marke IBI, New Haven, CT, USA) transfiziert. Die Zellen wurden in 10 %igem fötalen Kälberserum, 2 mm Glutamin, 100E/ml Penicillin/Streptomycin und 90 %igem DMEM-Medium (GIBCO, Grand Island, NY, USA) in 5% CO&sub2; bei 37ºC drei Tage lang vor dem Bindungstest inkubiert.
    • B. Stabile Expression in Ovarialzellinie des chinesischen Hamsters
  • Um eine stabile Zellinie einzurichten, die klonierten menschlichen NK1R exprimiert, wurde die CDNA in den Vektor pRcCMV (INVITROGEN) subkloniert. 20 µg Plasmid-DNA wurden in CHO-Zellen durch Elektroporation in 800 µl mit 0,625 mg/ml Heringssperma-DNA angereichertem Transfektionspuffer bei 300 V und 950 µF mit dem IBI GENEZAPPER (IBI) transfiziert. Die transfizierten Zellen wurden in CHO-Medium [10% fötales Kälberserum, 100 E/ml Penicillin/Streptomycin, 2 mm Glutamin, 1/500 Hypoxanthin/Thymidin (ATCC), 90% IMDM-Medium (JRH BIOSCIENCES), Lenexa, KS, USA, 0,7 mglml G418 (GIBCO)] in 5% CO&sub2; bei 37ºC inkubiert, bis Kolonien sichtbar wurden. Jede Kolonie wurde abgesondert und vermehrt. Der Zellklon mit der höchsten Anzahl an menschlichem NKIR wurde für nachfolgende Anwendungen wie Medikamententest ausgewählt.
    • C. Testprotokoll unter Verwendung vön COS oder CHO
  • Der Bindungstest von in entweder COS- oder CHO-Zellen exprimiertem menschlichem NKIR beruht auf der Verwendung von ¹²&sup5;I-Substanz-P (¹²&sup5;I-SP, von DU PONT, Boston, MA) als ein radioaktiv markierter Ligand, der mit unmarkierter Substanz P oder jedem anderen Liganden um die Bindung an den menschlichen NK1R kompetiert. Einschichtige COS- oder CHO- Zellkülturen wurden durch die nichtenzymatische Lösung (SPECIALTY MEDIA, Lavalette, NJ) dissoziiert und in einem geeigneten Volumen Bindungspuffer (50 mm Tris pH-Wert 7,5, 5 mm MnCl&sub2;, 150 mm NaCl, 0,04 mg/ml Bacitracin, 0,004 mg/ml Leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mm Phosphoramidon) derart resuspendiert, daß 200 µl Zellsuspension ungefähr 10000 Impulse pro Minute spezifische ¹²&sup5;I-SP-Bindung (ungefähr 50000 bis 200000 Zellen) hervorruft. Bei dem Bindungstest wurden 200 µl Zellen zu einem Röhrchen gegeben, daß 20 µl 1,5 bis 2,5 nm ¹²&sup5; I-SP und 20 µl unmarkierte Substanz P oder jede andere Testverbindung enthielt. Die Röhrchen wurden bei 4ºC oder bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter leichtem Schütteln inkubiert. Die gebundene Radioaktivität wurde von ungebundener Radioaktivität durch GF/C-Filter (BRANDEL, Gaithersburg, MD), das mit 0,1 %igem Polyethylenimin vorbenetzt war, getrennt. Das Filter wurde mit 3 ml Waschpuffer (50 mm Tris pH-Wert 7,5, 5 mm MnCl&sub2;, 150 mm NaCl) dreimal gewaschen, und seine Radioaktivität wurde mit einem Gammazähler gezählt.
  • Die Aktivierung von Phospholipase C durch NK1R kann auch in CHO-Zellen, die menschlichen NK1R exprimieren, gemessen werden, indem die Anreicherung von Inositolmonophosphat, einem Abbauprodukt von IP3, bestimmt wird. CHO-Zellen werden in eine 12-Loch-Platte mit 250000 Zellen pro Loch überimpft. Nach viertägiger Inkubation in CHO- Medium wurden die Zellen mit 5 µCi³H-Myoinositol in 1 ml Medium pro Loch durch Inkubation über Nacht beladen. Die extrazelluläre Radioaktivität wird durch Waschen mit phosphatgepufferter Salzlösung entfernt. LiCl wird in das Loch in einer Endkonzentration von 10 mm mit oder ohne Testverbindung gegeben, und die Inkubation wird bei 37ºC 15 min lang fortgesetzt. Substanz P wird in das Loch bei einer Endkonzentration von 0,3 nm zugegeben, um den menschlichen NK1R zu aktivieren. Nach 30 min Inkubation bei 37ºC wird das Medium entfernt, und 0,1 n HCl wird zugeßeben. Jedes Loch wird bei 4ºC mit Ultraschall behandelt und mit CHCl&sub3;/Methanol (1:1) extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf eine lml4onenaustauschsäule vom Typ Dowex AG 1X8 gegeben. Die Säule wird mit 0,1 n Ameisensäure gewaschen, gefolgt von 0,025 m Ammoniumformiat-0, 1 n Ameisensäure. Das Inositolmonophosphat wird mit 0,2 m Ammoniumformiat-0, 1 n Ameisensäure eluiert und mit einem Betazähler quantifiziert. Die Daten in Tabelle 1 wurden für Verbindungen der Formel (I) erhalten: TABELLE 1 SUBSTANZ-P-ANTAGONISMUS-ERGEBNISSE Verbindung aus Beisp. (Diastereomer A) (Diastereomer B) (Diastereomer A) (Diastereomer B) (Diastereomerengemisch) (Diastereqmer B) NT Nicht getestet

Claims (1)

1. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon:
wobei
Q R&sup9;CR¹&sup0;R¹¹ darstellt, wobei R&sup9; H oder Hydroxy ist und R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder (C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)methyl darstellen;
R¹ und R² unabhängig voneinander H; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, CORa, COORa, CONRaRb, COC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlKylORa, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylCONRaRb oder NRaRb(wobei Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander darstellen H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)(gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) oder Ra und Rb zusammen eine Kette (CH&sub2;)p bilden, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, wobei p 4 oder 5 ist und wobei eine Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRx-Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rx H oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl ist, und R¹² I-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) oder Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;alkyl) (gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, Halogen und Trifiuormethyl) darstellt); Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl im Phenylring); C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl; CORa; COORa; COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhalogen; COC&sub1;&submin;&sub6;-AlkylNRaRb; CONR¹²C&sub1;&submin;&sub6;-AlylCONRaRb; CONRaRb; oder SO&sub2;Ra darstellen; (wobei Ra, Rb und R¹² wie zuvor definiert sind), oder R¹ und R² zusammen eine Kerte (CH&sub2;)q bilden, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, wobei q 4 oder 5 ist und wobei eine Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRx- Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rx H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
R³ H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl darstellt;
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt, substituiert durch eine Phenylgruppe, die selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere substituiert sein lcann aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, SRc, SORc, SO&sub2;Rc, ORc, NRcDd, NRcCORd, NRcCOORd, COORc und CONRcRd, wobei Rc und Rd unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl darstellen;
X und Y jeweils H darstellen, oder X und Y zusammen eine =O-Gruppe darstellen; und
Z O, S oder NR- darstellt, wobei R&sup7; H oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt;
ausgenommen
DL-Diphenylalaninbenzylester oder dessen Hydrochlorid-Salz;
2-Benzamido-3,3-diphenylpropanoylbenzamid; und
2-Benzamido-3,4-diphenylbutanoylbenzarnid. 2. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht der Formel (Ia)
wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander H; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, COR¹³, COOR¹³, CONR¹³R¹&sup4;, COC&sub1;&submin;&sub4;-AlkylNR¹³R¹&sup4;, CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylOR¹&sup4;, CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONR¹³R¹&sup4; oder NR¹³R¹&sup4; (wobei R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig voneinander darstellen H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), oder Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) (&egebenenfalls substituiert im Phenylring durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl); Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)(gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifiuormethyl im Phenylring)); C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl; COR¹³; COOR¹³; CONHR¹³; COC&sub1;&submin;&sub4;- AlkylNR¹³R-&sup4;; CONR¹³C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONR¹³R¹&sup4;; CONR¹³R¹&sup4;; oder SO&sub2;R¹³ darstellen; (wobei R¹³ und R¹&sup4; wie zuvor definiert sind),
oder R¹ und R² zusammen eine Kette (CH&sub2;)q bilden, wobei q 4 oder 5 ist und wobei eine nichtendständige Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NRx-Gruppe ersetzt sein :ann, wobei Rx H oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl ist;
R³ H oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt;
R&sup4; C&sub1;.&sub3;-Alkyl darstellt, substituiert durch eine Phenylgruppe, die selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere substituiert sein kann aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro- Trifluormethyl, Trimethylsilyl, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3;, OR&sup6;, NRcRd, NRcCOd, NRcCOORd, COORc und CONRcRd, wobei Rc und Rd unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl darstellen;
jedes R&sup5; unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt;
jedes R&sup6; unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt;
n und m jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen;
X und Y jeweils H darstellen, oder X und Y zusammen eine =O-Gruppe darstellen; und Z O, 5 oder NR&sup7; darstellt, wobei R&sup7; H oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon.
3. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei R- und R² unabhängig voneinander darstellen H, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl im Phenylring), COR¹&sup5;, COOR¹&sup5; oder CONHR¹&sup5;, wobei R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl) ist; und R&sup4; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt, substituiert durch eine Phenylgruppe, die selbst gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehrere aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3;, ORc, NRcRd, NRcCORd, NRcCOORd, COORc und CONRcRd, wobei RC und Rd unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl darstellen.
- 4. Eine Verbindung wie in einem vorhergehenden Anspruch beansprucht, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind.
5. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Alkylkette darstellt, ausgewählt aus CH&sub2;, CH(CH&sub3;), C(CH&sub3;)&sub2;, CH(CH&sub2;CH&sub3;), C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;), CH(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und CH(CH(CH&sub3;)&sub2;), substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus Cyano, CO&sub2;H, CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, SO&sub2;Ra, CONRaRb, CONR¹²C&sub1;&submin;&sub4;-AlkylCONRaRb und CONR¹²C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-OR, oder wobei R¹ und R² zusammen eine Kette (CH&sub2;)q bilden wie für Formel (I) definiert.
6. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Alkylkette darstellt, ausgewählt aus CH&sub2;, CH(CH&sub3;), C(CH&sub3;)&sub2;, CH(CH&sub2;CH&sub3;), C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;), CH(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und CH(CH(CH&sub3;)&sub2;), substituiert durch eine CONR¹²C&sub1;&submin;&sub4;- AlkylNRaRb-Gruppe.
7. Eine Verbindung wie in einem vorhergehenden Anspruch beansprucht, wobei X und Y jeweils H darstellen und Z O darstellt.
8. Eine Verbindung wie in einem vorhergehenden Anspruch beansprucht, wobei R&sup4; CH&sub2; darstellt, substituiert durch eine phenylgruppe, die durch zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus H, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, SRc, SORc, SO&sub2;R, ORc, NRc, Rd, NRcCORd, NRcCOORd, COORc und CONRcRd, wobei RC und Rdwie zuvor definiert sind.
9. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, ausgewählt aus
2-Ammonium-1-((3,5-dimerhylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Dimethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-t-Butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropanoyl-(2-methoxyphenyl)methylamid;
2-Ammonium-3,3-diphenylpropanoyl-(2-methoxyphenyl)methylamid;
(3,5-Dimethylphenyl)methyl-2-ammonium-3,3-diphenylpropanoat;
2-Methylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-?ropylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Cyclopropylmethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
Allylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Benzylammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
1-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenyl-2-(N,N,N-trimethylammonium)propan;
3,3-Diphenyl-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-2-(1-pyrrolidinium)propan;
3,3-Diphenyl-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-2(piperidin-1-yl)propan;
3,3-Diphenyl-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-2-(4-morpholino)propan;
2-Ammonium-1-((3,5-bistrifluormethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Dimethylammonium-1-((3,5-bistrifluormethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3,5-dichlorphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3-chlorphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-(N-(Carbomethoxymethyl)ammonium)-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-(((Carboxamido)methyl)amino)-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-(N-(2-Hydroxymethyl)ammonium)-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Formamid-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3-nitrophenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-benzyloxy-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-2-((3-iodphenyi)methyloxy-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3,5-dimethoxyphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((2,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3-cyanophenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(((carboxamido)methyl)ammonium)-3,3- diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3-bromphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3,5-dibromphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Ammonium-1-((3-brom-5-methylphenyl)methyioxy)-3,3-diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(cyanomethyl)amino-3,3-diphenylpropan;
2-((2-Ammonium)ethylammonium)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-N-((Carboxamido)methyl)-N-methyl)ammonium-1-((3,5-dimethylphenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan;
2-((N-Methyl)acetainido)-1-((3,5-dimethyiphenyi)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Acetamido-1-(((3,5-dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-(((N-Methyl)benzamido)-1-((3,5-dimethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
2-Benzamido-1-((3,5-dimediylphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-((1-(carboxamido)ethyl)ammonium)-3,3- diphenylpropan;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)-N'-methylharnstoff;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)-N'-phenylharnstoff;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin;
N-(1-((3,5-Dimethyl)phenyl)-methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycylglycinamid;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycylbenzamid;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycindimethylamid;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)-N-methylglycindimethylamid;
N-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin-2-hydroxyethylamid;
N-(1-((3,5-Bis(triflourmethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin-2-methoxyethylamid;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenylprop-2yl)glycin-N',N'- dimethylethylamid;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-methyloxy)-3,3-diphenylprop-2-yl)glycin-N'-methylpiperazinid;
N-(1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-((N-((methylcarboxamido)methyl)-N- methyl)amino-3,3-diphenylpropan;
(S)-2-Dimethylammonium-1-((3,5-diphenyl)methyloxy)-3,3-diphenylpropan;
(R)-2-Dimethylammonium-1-((3,5-dimethylphenyi)methyioxy-3,3-diphenylpropan;
(S)-1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methylxoy)-2-((carboxamido)methyl)ammonium)-3,3- diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(2S)-(1-((carboxamido)ethyl)amino)-3,3- diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methylxoy)-2-(((N-methylcarboxamido)methyl)amino)-3,3- diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)-henyl)methyloxy)-2-((N-chloracetamido))-3,3-diphenylpropan;
2-(2-Ammoniumacetamido)-1-((3,5-bis(trifluormethyl-henyi)methyloxy-3,3-diphenylpropan;
2-(2-dimethylamino)acetamido-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methylxoy)-3,3-diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenyl-2-(pyroglutamylamido)propan;
2-(Bis((carboxamido)methyl)ammonium)-1-((3,5-bis(trifluormethyl(phenyl)methyloxy)-3,3- diphenylpropan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(2-carboxymethoxy)ethylamino)-3,3-diphenylpropan;
4-((-1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenyl)prop-2-yl)piperazinium-2-on;
2-Amino-3,3-diphenyl-N-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyl)propionamid;
2-Ammonium-3,3-diphenyl-1-((3-methyl-5-trifluormethyl)phenyl)methylamio)propan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3,3-diphenyl-2-methylsulfonamidopropan;
2-Amino-1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3-(3-methoxyphenyl)-4-phenylbutan;
1-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(N-((carboxamido)methyl)-N-methyl)ammonium-3,3- diphenylpropan;
(2S)-1((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)2-((N-((N-2-methoxyethyl)carboxamido)methyl)- N-methyl)amino)-3,3-diphenylpropan;
und pharmazeutisch verträglichen Salzen und Prodrugs davon.
10. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, ausgewählt aus (2S)-1-((3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-((N-((methylcarboxamido)methyl)-N-methyl)amino-3,3- diphenylpropan
und pharmazeutisch verträglichen Salzen und Prodrugs davon.
11. Eine Verbindung wie in einem vorhergehenden Anspruch beansprucht, DL- Diphenylalaninb-ylester oder das Hydrochlorid-Salz davon;
2-Benzamido-3,3-diphenylpropanoylbenzamid; oder 2-Benzamido-3,4-diphenylbutanoylbenzamid zur Verwendung bei der Therapie.
12. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht, wobei das Verfahren umfaßt:
(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
wobei Q, R¹, R², R³, X und Y wie für Formel (I) definiert sind und Z O oder S ist, mit einer Verbindung der Formel R&sup4;hal, wobei R&sup4; wie für Formel (I) definiert ist und Hal Halogen ist; oder
(B) Reduktion einer Verbindung der Formel (III):
wobei Q und R&sup4; wie für Formel (I) definiert sind, Z O oder S ist, und W NH oder NOH ist; oder (C) Umsetzen einer Verbindung der Formel (fl), wobei Z O ist, mit einer Verbindung der Formel HNR&sup7;R&sup4;, wobei R&sup7; und R&sup4; wie für Formel (I) definiert sind;
und, wenn notwendig oder erwünscht, Umwandeln der so hergestellten Verbindung der Formel (I) in eme weitere Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
14. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch I; DL-Diphenylalaninbenzylester oder das Hydrochloridsalz davon;
2-Benzamido-3,3-diphenylpropanoylbenzamid; oder 2-Benzamido-3,4-diphenylbutanoylbenzamid, für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder die Vorbeugung einer physiologischen Störung, in Zusammenhang mit einem Überschuß an Tachykininen.
15. Die Verwendung nach Anspruch 14 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz oder Entzündung
16. Die Verwendung nach Anspruch 14 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung von Migräne.
17. Die Verwendung nach Anspruch 14 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung von Postherpes-Neuralgie.
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