DE69117505T2

DE69117505T2 - Polyisobutylenklebstoffe für transdermische vorrichtungen

Info

Publication number: DE69117505T2
Application number: DE69117505T
Authority: DE
Inventors: James A. Fremont Ca 94536 Hunt; Melinda K. Sunnyvale Ca 94087 Nelson; James L. Mountain View Ca 94043 Osborne; Karly S. Newark Ca 94560 Wang
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-04-16
Filing date: 1991-04-12
Publication date: 1996-07-11
Anticipated expiration: 2011-04-13
Also published as: JP3035346B2; NO300086B1; EP0525105B1; US5508038A; DE69117505D1; JPH05507682A; IE911244A1; FI924676A0; GR3019157T3; AU7852191A; AU630817B2; ES2084161T3; FI112171B; EP0525105A1; NO923954D0; IE74862B1; KR0150228B1; NO923954L; ATE134512T1; DK0525105T3

Description

Fachgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft Polyisobutylen-(PIB)-Klebstoffe, die sich zur Verwendung in transdermalen Arzneimittelverabreichungssystemen eignen.

Hintergrund der Erfindung

Transdermale Vorrichtungen zur Verabreichung einer Vielzahl biologisch aktiver Wirkstoffe durch die Haut oder Schleimhaut sind der Fachwelt bekannt. Typische Beispiele für solche Systeme, bei denen geschwindigkeitssteuernde Membranen und Klebstoffe verwendet werden, die im Verabreichungsweg des Arzneimittels oder Wirkstoffes vom Reservoir zur Haut vorgesehen sind, d.h., durch die der Wirkstoff oder das Arzneimittel hindurchwandert, sind in den US-Patenten 3 598 122, 3 598 123, 3 742 951, 4 031 894, 4 060 084, 4 144 317, 4 201 211, 4 379 454 und EP-A-0 374 980 offenbart. Nicht vollständig gesättigte transdermale Vorrichtungen sind in dem US-Patent 4 379 454 offenbart. Das US-Patent 4 286 592 beschreibt eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Arzneimittels, bei der der PIB/Mineralöl-Klebstoff für das zu verabreichende Arzneimittel weniger durchlässig ist als die Reservoirschicht. Die Klebstoffschicht mit begrenzter Durchlassigkeit wirkt als ein geschwindigkeitssteuerndes Element.
Werden in transdermalen Verabreichungsvorrichtungen im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorgesehene Klebstoffe verwendet, so müssen diese ausreichend durchlässig für den zu verabreichenden Wirkstoff sein. Vorzugsweise hat die Klebstoffschicht bei Verwendung in Kombination mit einer geschwindigkeitssteuemden Membran eine höhere Durchlässigkeit für das Arzneimittel als die geschwindigkeitssteuernde Membran.
Mischungen aus Polyisobutylenen (PIB) mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind der Fachwelt als Klebstoffe bekannt, jedoch sind sie für viele Arzneimittel relativ undurchlässig.
Aus diesem Grund enthalten die im Verabreichungsweg des Wirkstoffes vorzusehenden PIB-Klebstoffe nach dem Stand der Technik üblicherweise einen Weichmacher wie z.B. Mineralöl (MO) oder Polybuten, um eine ausreichende Durchlässigkeit zu erzielen, und es dem Arzneimittel zu ermöglichen, bei angemessener Dimensionierung des Systems mit aus therapeutischer Sicht geeigneter Geschwindigkeit den Klebstoff zu durchwandem.
Bei einer typischen Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik wird ein Verhältnis von PIB mit einem Molekulargewicht von 1 200 000 zu PIB mit einem Molekulargewicht von 35 000 zu MO von etwa 1:1,125:2 verwendet. In einer derartigen Zusammensetzung dient das PIB mit hohem Molekulargewicht als Klebstoffgrundlage, das PIB mit niedrigem Molekulargewicht als Klebrigmacher und das Mineralöl zur Plastifizierung des Klebstoffes und zur Erhöhung der Permeabilität der Klebstoffzusammensetzung gegenüber dem Arzneimittel.
Ferner ist es bekannt, Klebrigmacher zuzufügen, um die Klebstoffeigenschaften von in der Medizin verwendeten Klebstoffen zu verbessern. Beispielsweise ist in der australischen Anmeldung AU-A-57457/86 eine selbstklebende Matrix zur Verabreichung von Nitroglycerin offenbart, die eine mineralölfreie Mischung aus PIB mit hohem und niedrigem Molekulargewicht und einen harzartigen Klebrigmacher enthält. Bei derartigen Klebrigmachern handelt es sich häufig um harzartige Erzeugnisse nicht genau bestimmter Zusammensetzung. Sowohl das Mineralöl als auch die Klebrigmacher können von Charge zu Charge eine geringfügig andere Zusammensetzung haben und unvorhersehbarerweise Bestandteile enthalten, die die Haut reizen oder Allergien hervorrufen können.
Zahlreiche aus medizinischer Sicht geeignete Kontaktklebstoffe gemäß dem Stand der Technik sind für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen ungeeignet, die in den Klebstoffen sehr gut löslich sind. Ist der Wirkstoff in der Klebstoffschicht sehr gut löslich, so wandern erhebliche Wirkstoffmengen aus dem Reservoir durch die geschwindigkeitssteuernde Membran in die Klebstoffschicht, bis sich in der Vorrichtung allmählich ein Gleichgewichtszustand einstellt. Die Wanderung hält solange an, bis die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs im Klebstoff der thermodynamischen Aktivität des Wirkstoffs im Reservoir entspricht. Somit wird eine große in der Klebstoffschicht enthaltene Wirkstoffmenge ohne Steuerung durch die geschwindigkeitssteuernde Membran an die Haut abgegeben, da die Membran ihre Wirkung lediglich auf den Wirkstoff ausüben kann, der im Reservoir verblieben ist. Hohe Wirkstoffkonzentrationen in direktem Kontakt mit der Haut können ebenfalls Reizungen verursachen oder unerwünscht hohe initiale Plasmaspiegel des Wirkstoffes zur Folge haben.
Zahlreiche aus medizinischer Sicht geeignete Kontaktklebstoffe gemäß dem Stand der Technik eignen sich ferner nicht zur Verwendung mit Wirkstoffen, die in der Lage sind, den Klebstoff zu erweichen, zu solvatisieren oder auf andere Weise den Zusammenhalt des Klebstoffes zu zerstören. Derartige Wirkstoffe, typischerweise ölige unpolare Substanzen wie z.B. Nikotin, Benztropin, Secoverin, Dexsecoverin und Arecolin, können die Hafteigenschaften eines Transdermalpflasters zerstören und ein vorzeitiges Ablösen des Systems bewirken. In den US-Patenten 4 597 961 und 4 839 174, auf deren Offenbarungsgehalt hier ausdrücklich Bezug genommen wird, sind Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Nikotin offenbart, bei denen Nikotin im Reservoir enthalten ist. Bei der Vorrichtung gemäß 4 597 561 wird ein Kleberand verwendet, um ein derartiges Problem zu umgehen. Die US-Anmeldung Serial Number 07/206 546 desselben Anmelders vom 14. Juni 1988, auf deren Offenbarungsgehalt hier ausdrücklich Bezug genommen wird, beschreibt ein System zur transdermalen Verabreichung von Nikotin, bei dem ein nicht vollständig gesättigtes Reservoir verwendet wird, um diese Schwierigkeit zu überwinden.
Ferner ist Mineralöl in einigen üblichen Bestandteilen transdermaler Systeme löslich, so z.B. in Ethylenvinylacetat- (EVA)-Copolymeren, und kann im Laufe der Zeit aus der Klebstoffschicht in diese Materialien hineinwandern. Das Fehlen des Weichmachers Mineralöl im Klebstoff kann zu Veränderungen der physikalischen Eigenschaften der Klebstoff zusammensetzung führen und die Funktion des Klebstoffes auf unerwünschte Weise beeinflussen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte Wirkstoffe, in deren Anwesenheit herkömmliche zur Verwendung in Transdermalsystemen bestimmte Nicht-PIB-Klebstoffe erweicht oder solvatisiert werden bzw. ihre Klebstoffeigenschaften verlieren, unter Verwendung der im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehenden PIB-Klebstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung, die im wesentlichen frei von Klebrigmachern und Weichmachern sind, aus einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung verabreicht werden können.
Es ist demnach eine Aufgabe der Erfindung, einen neuen und nützlichen, im Verabreichungsweg des Arzneimittels vorzusehenden Klebstoff zur Verwendung in einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, im Verabreichungsweg des Wirkstoffes vorzusehende Klebstoffe für transdermale Verabreichungsvorrichtungen anzugeben, die sich zur Verabreichung von Wirkstoffen eignen, die in den im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehenden Klebstoffen gemäß dein Stand der Technik eine unerwünscht hohe Löslichkeit haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen PIB- Klebstoff anzugeben, der im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen in einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehenden Klebstoff anzugeben, der nach der Herstellung rasch einen Gleichgewichtszustand erreicht.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein transdermales Verabreichungssystem anzugeben, bei dem PIB mit hohem und niedrigem Molekulargewicht, im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern, als im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehender Klebstoff verwendet wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, PIB-Klebstoffe anzugeben, die im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern sind, eine hohe Durchlässigkeit für den zu verabreichenden Wirkstoff haben und sich als im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehende Klebstoffe in transdermalen Verabreichungsvorrichtungen mit einer die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Membran eignen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen in einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehenden Klebstoff anzugeben, der im wesentlichen keine Reizungen verursacht, preiswert ist, und zur Verabreichung öliger unpolarer Wirkstoffe verwendet werden kann.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft einen Klebstoff, der sich dazu eignet, in einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung im Verabreichungsweg des Wirkstoffes vorgesehen zu werden. Der Klebstoff enthält Mischungen aus PIB mit hohem Molekulargewicht und PIB mit niedrigem Molekulargewicht in einem Gewichtsverhältnis von 5-40 PIB mit hohem Molekulargewicht zu 95-60 PIB mit niedrigem Molekulargewicht, wobei die Mischungen im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern sind. Bei der Anwendung enthält der Klebstoff ferner den gelösten Wirkstoff in einer Konzentration, die mit der Wirkstoffkonzentration im Reservoir im Gleichgewicht steht.
Der Klebstoff eignet sich insbesondere als Bestandteil einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung zur Verabreichung von Wirkstoffen, die herkömmliche im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehende Klebstoffe solvatisieren, erweichen, oder deren Klebstoffeigenschaften auf unerwünschte Weise beeinflussen. Zu diesen Wirkstoffen gehören z.B. Nikotin, Benztropin, Secoverin, Dexsecoverin oder Arecolin.

Beschreibung der Erfindung und Ausführungsbeispiele

Die erfindungsgemäßen Klebstoffe sind im Verabreichungsweg des Wirkstoffes vorzusehende Klebstoffe für transdermale Verabreichungsvorrichtungen, d.h., der vom System zu verabreichende Wirkstoff wird durch den Klebstoff transportiert, bevor er die Hautoberfläche erreicht. In der weitesten Anwendung der Erfindung können die erfindungsgemäßen Klebstoffe für einstückig ausgebildete transdermale Verabreichungsvorrichtungen verwendet werden, bei denen ein dünner Wirkstofffilm im Klebstoff dispergiert ist, der üblicherweise mit einer für den Wirkstoff undurchlässigen Deck- und Schutzschicht versehen ist. Bei dieser Ausführungsform dient die Klebstoffschicht sowohl als Wirkstoffreservoir als auch als Klebstoff.
Die erfindungsgemäßen Klebstoffe können ferner als die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernde Klebstoffe verwendet werden, wie sie z.B. in dem US-Patent 4 286 592 offenbart sind, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen wird, und bei dem ein Klebstoffüberzug auf dem Arzneimittelreservoir zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit und zum Festhalten der Vorrichtung auf der Haut dient.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Klebstoffe machen diese jedoch insbesondere geeignet als im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehende Klebstoffe in geschwindigkeitsgesteuerten transdermalen Verabreichungsvorrichtungen, die im allgemeinen eine Klebstoffschicht, ein den zu verabreichenden Wirkstoff enthaltendes Reservoir und Mittel zum Steuern der Geschwindigkeit, die zwischen dem Reservoir und dem Klebstoff vorgesehen sind, sowie eine für den Wirkstoff undurchlässige Deckschicht enthalten. Vorzugsweise deckt eine abziehbare Schutzfolie die Klebstoffschicht während der Lagerung der Vorrichtung ab und wird vor der Anwendung entfernt. Transdermale Verabreichungsvorrichtungen werden dem Patienten fur einen vorbestimmten Verabreichungszeitraum appliziert, der einige Stunden bis zu einer Woche lang sein kann, je nach dem zu verabreichenden Wirkstoff und der zu behandelnden Krankheit.
Der hier verwendete Begriff "Wirkstoff" bezieht sich auf einen beliebigen nützlichen Wirkstoff oder eine Wirkstoffverbindung, die mit einer der hier in Rede stehenden Vorrichtungen verabreicht werden kann, um eine heilende und nützliche Wirkung zu erzielen. Der Begriff umfaßt Medikamente, organische und anorganische Arzneimittel, Hormone, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungszusätze und andere Wirkstoffe, die einem Tier oder einem Menschen nützen können. Selbstverständlich kann auch mehr als ein Wirkstoff unter Verwendung der erfindungsgemäßen Klebstoffe aus einer Vorrichtung abgegeben werden, und die Verwendung des Begriffs "Wirkstoff" schließt keineswegs die Verwendung von zwei oder mehr derartiger Wirkstoffe aus.
Der hier verwendete Begriff "Weichmacher" bezieht sich auf Verbindungen, die neben dem zu verabreichenden Wirkstoff vorgesehen sind, z.B. Mineralöl, Polybutenöl und andere Kohlenwasserstoffe mit niedrigem Molekulargewicht, die als Weichmacher für PIB-Klebstoffe dienen und deren Permeabilität für den zu verabreichenden Wirkstoff erhöhen. Eine Klebstoffverbindung ist im wesentlichen frei von Weichmachern, wenn sie Weichmacher höchstens in kleinsten Mengen und vorzugsweise gar keinen Weichmacher enthält.
Der hier verwendete Begriff "Klebrigmacher" bezieht sich auf Materialien, die neben dem PIB vorgesehen sind und Klebstoffen zugefügt werden, um deren Klebrigkeit oder Haftfähigkeit zu erhöhen. Derartige Materialien sind typischerweise natürlich vorkommende harzartige Materialien oder rein synthetisch hergestellte Polymermaterialien. Ein Klebstoff ist im wesentlichen frei von Klebrigmachern, wenn er Klebrigmacher höchstens in kleinsten Mengen und vorzugsweise gar keinen Klebrigmacher enthält.
Der Begriff "Polyisobutylen (PIB) mit hohem Molekulargewicht" bezieht sich auf eine Polyisobutylenzusammensetzung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 450 000 bis 2 100 000 und vorzugsweise von 990 000 bis 1 600 000.
Der Begriff "Polyisobutylen (PIB) mit niedrigem Molekulargewicht" bezieht sich auf eine Polyisobutylenzusammensetzung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 1000 bis 450 000, und vorzugsweise von 35 000 bis 50 000.
Die erfindungsgemäße Klebstoffzusammensetzung enthält PIB mit hohem und PIB mit niedrigem Molekulargewicht in einem Gewichtsverhältnis (PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht) im Bereich von 5-40:95-60, vorzugsweise im Bereich von 10-25:90-75 und am besten im Bereich von 10-20:90-80. Das Verhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht, bei dem ein optimaler Klebstoff für einen bestimmten Wirkstoff erzeugt wird, hängt von der Art und der Konzentration des zu verabreichenden Wirkstoffs ab.
Vorzugsweise sind in den aus dieser Mischung hergestellten Klebstoffen Fremdbestandteile nur in sehr geringen Mengen oder gar nicht vorhanden, um die Gefahr einer Reizung oder einer allergischen Reaktion bei Kontakt des transdermalen Verabreichungssystems mit der Haut möglichst gering zu halten. Jedoch können gegebenenfalls Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Stabilisatoren, Versteifungsmittel wie kolloidales Siliciumdioxid oder andere, aus dem Stand der Technik bekannte Zusätze zugesetzt werden, sofern es sich dabei nicht um Weichmacher und Klebrigmacher handelt.
Die Dicke der Klebstoffschicht liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 mil (0,0254 mm) und etwa 15 mil (0,381 mm) bei Verwendung in Kombination mit einer geschwindigkeitssteuernden Membran. Die Zusammensetzung und die Dicke der Klebstoffschicht sind so gewählt, daß die Klebstoffschicht im Vergleich zur geschwindigkeitssteuernden Membran keine wesentliche Permeationsbarriere für den Durchtritt des zu verabreichenden Wirkstoffs darstellt. Abgesehen von den Fällen, in denen es das zu verabreichende Arzneimittel erforderlich macht, eine Startdosis vorzusehen, um rasch eine Sättigung der Arzneirezeptorstellen in der Haut zu erzielen, ist die Dicke ferner vorzugsweise so gewählt, daß der Klebstoff nur einen geringen Teil der Wirkstoffmenge und vorzugsweise weniger als etwa 15% der in der Vorrichtung insgesamt vorgesehenen Wirkstoffmenge enthält, insbesondere in geschwindigkeitsgesteuerten Verabreichungsvorrichtungen.
Transdermale Verabreichungsvorrichtungen, bei denen die erfindungsgemäßen Klebstoffe verwendet werden, können einstückig ausgebildet, d.h. mit einem die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Klebstoff ausgebildet sein, vorzugsweise gehören sie jedoch zu dem Typ, bei dem eine die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernde Membran vorgesehen ist, d.h. eine Vorrichtung zum Steuern der Geschwindigkeit zwischen dem Arzneimittelreservoir und dem im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorgesehenen Klebstoff. Die Vorrichtung zur Steuerung der Geschwindigkeit dient zur Regelung des Durchflusses des in die Haut zu verabreichenden Wirkstoffes, und das geschwindigkeitssteuernde Element hat eine geringere Durchlässigkeit für den zu verabreichenden Wirkstoff als die Klebstoffschicht. Materialien, die sich zur Verwendung bei transdermalen Verabreichungssystemen eignen, sind in der US-Patentanmeldung Serial Number 07/206 546 und in den US-Patenten 3 797 494 und 4 031 894, auf deren Offenbarungsgehalt hier ausdrücklich Bezug genommen wird, angegeben.
Das Reservoir einer derartigen transdermalen Verabreichungsvorrichtung enthält einen oder mehrere zu verabreichende Wirkstoffe, die in einer Matrix dispergiert sind. Zu den geeigneten Materialien für die Matrix des Reservoirs gehören unter anderem natürlicher und synthetischer Gummi oder andere Polymermaterialien, Rohvaseline oder wäßrige Gele. Handelt es sich bei dem zu verabreichenden Wirkstoff um Nikotin, so ist die Reservoir-Polymermatrix vorzugsweise aus einem Ethlylenvinylacetat(EVA)-Copolymer hergestellt, wie es im US-Patent 4 144 317 beschrieben ist, vorzugsweise mit einem Vinylacetatgehalt im Bereich von etwa 28 bis 60 Gew%. Weitere Ausführungsbeispiele transdermaler Verabreichungsvorrichtungen sind der Fachwelt bekannt und eignen sich ebenfalls zur Verwendung mit den hier beschriebenen Klebstoffen. Beispielsweise können die in den US-Patenten 3 598 123 und 4 588 580 gezeigten transdermalen Verabreichungsvorrichtungen zusammen mit den hier offenbarten Klebstoffen verwendet werden.
Ohne Weichmacher ist die Durchlässigkeit von PIB für zahlreiche Wirkstoffe relativ gering, und aus diesem Grund enthielten herkömmliche im Verabreichungsweg des Wirkstoffs vorzusehende PIB-Klebstoffe Weichmacher wie Mineralöl oder Polybuten. Man hat festgestellt, daß für bestimmte Wirkstoffe, typischerweise ölige unpolare Substanzen, die bei Raumtemperatur gewöhnlich flüssig sind, die Durchlässigkeit der erfindungsgemäßen weichmacherfreien PIB-Klebstoffe akzeptabel ist. Man hat ferner festgestellt, daß derartige Wirkstoffe zwar in den typischen Nicht-PIB-Klebstoffen gemäß dem Stand der Technik, deren Klebstoffeigenschaften durch die darin auftretenden Wirkstoffkonzentrationen verschlechtert werden, hochgradig löslich sind, daß sie jedoch in den erfindungsgemäßen weichmacherfreien PIB-Klebstoffen relativ schlecht löslich sind. Demzufolge liegt die nach Erreichen eines Gleichgewichtszustands in der Klebstoffschicht vorliegende Wirkstoffkonzentration wesentlich niedriger als bei Nicht-PIB-Klebstoffen nach dem Stand der Technik. Bei Verwendung mit derartigen öligen Wirkstoffen ist so die durch den Wirkstoff verursachte Klebstoffzersetzung wesentlich vermindert, so daß die physikalische Integrität und die Klebstoffeigenschaften der erfindungsgemäßen Klebstoffe erhalten bleiben. Ölige unpolare Wirkstoffe mit den erwünschten Eigenschaften sind unter anderem Nikotin, Benztropin, Secoverin, Dexsecoverin und Arecolin.
Eine Deckschicht verhindert den Durchtritt des Wirkstoffes durch die distal zur Haut liegende Oberfläche des Reservoirs und verleiht, sofern dies erforderlich ist, dem System Stabilität. Die Deckschicht ist für den Durchtritt des Wirkstoffes undurchlässig oder im wesentlichen undurchlässig. Sie kann flexibel oder starr sein. Geeignete Materialien sind der Fachwelt bekannt; unter anderem eignen sich Polyethylenterephthalat, verschiedene Nylonarten, Polypropylen, metallisierte Polyesterfilme, Polyvinylidenchlorid und Aluminiumfolie.
Bei der Herstellung kann die transdermale Verabreichungsvorrichtung mit einer Schutzfolie versehen werden, wie sie der Fachwelt bekannt ist. Die Schutzfolie wird entfernt, bevor die transdermale Verabreichungsvorrichtung auf die Haut aufgebracht wird.
Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird in einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung ein PIB-Klebstoff gemäß der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem nicht vollständig gesättigten, Nikotin enthaltenden Reservoir verwendet.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Sie dürfen nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung interpretiert werden. Abwandlungen und äquivalente Ausführungsformen zu diesen Beispielen sind dem Fachmann angesichts der vorliegenden Beschreibung unmittelbar ersichtlich. Alle angegebenen Verhältnisse und Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen, und sämtliche Temperaturangaben verstehen sich in Grad Celsius, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Erfindungsgemäße PIB-Klebstoffe wurden wie folgt hergestellt:

Formel A:

PIB mit einem Molekulargewicht von 35 000 wurde gründlich mit PIB mit einem Molekulargewicht von 1 200 000 in einem Gewichtsverhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht von 25:75 vermischt.

Formel B:

PIB mit einem Molekulargewicht von 35 000 wurde gründlich mit PIB mit einem Molekulargewicht von 1 200 000 in einem Gewichtsverhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht von 20:80 vermischt.

Formel C:

PIB mit einem Molekulargewicht von 35 000 wurde gründlich mit PIB mit einem Molekulargewicht von 1 200 000 in einem Gewichtsverhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht von 15:85 vermischt.

Formel D:

PIB mit einem Molekulargewicht von 35 000 wurde gründlich mit PIB mit einem Molekulargewicht von 1 200 000 in einem Gewichtsverhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht von 10:90 vermischt.

Beispiel 2

Nicht vollständig gesättigte Arzneimittelverabreichungssysteme wurden hergestellt, indem man einen 0,13 mm dicken Arzneimittelreservoirfilm extrudierte, der eine nicht vollständig gesättigte Lösung aus 40% Nikotinbase in 60% EVA (40% VA) enthielt, und der zwischen einer undurchlässigen, eingefärbten und mit Aluminium bedampften Polymerdeckschicht (Medpar und einer geschwindigkeitssteuernden Membran aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einer Dicke von 0,05 mm angeordnet wurde. Diese aus drei Schichten bestehende Anordnung wurde jeweils auf eine Klebstoffschicht gemäß den Formeln B - D aus Beispiel 1 aufgebracht, die aus einer n-Heptan-Lösung auf eine 0,076 mm dicke abziehbare Schutzfolie aus Fluorkohlenstoffdiacrylat/Polyethylenterephthalat (3M 1022) gegossen wurde. Anschließend ließ man die Vorrichtungen bis zum Erreichen eines Gleichgewichtszustandes ruhen. Alle Proben zeigten gute Hafteigenschaften. Die durchschnittliche Freisetzungsgeschwindigkeit in vitro in 37ºC warmem Wasser über einen Zeitraum von 24 h betrug 60 µg/cm²h, 70 µg/cm²h bzw. 72 µg/cm²h.

Beispiel 3

Man ging nach der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise vor, wobei man den Klebstoff gemäß Formel A und als Arzneimittelreservoir eine Mischung aus 70 Gew% EVA-40 und 30 Gew% Nikotinbase verwendete. Die nach Erreichen eines Gleichgewichtszustands in dem Klebstoff ermittelte Nikotinmenge lag bei etwa 11 Gew%.
Man ging nach der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise vor, wobei man den Klebstoff gemäß Formel B zusammen mit dem oben beschriebenen 70/30 EVA-40/Nikotin-Reservoir verwendete. Die nach Erreichen eines Gleichgewichtszustands in dem Klebstoff ermittelte Nikotinmenge lag ebenfalls- bei etwa 11 Gew%.
Man ging nach der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise vor, wobei man den Klebstoff gemäß Formel B und eine Reservoirzusammensetzung aus 20%, 30% und 40% Nikotinbase in EVA- 40 verwendete. Die nach Erreichen eines Gleichgewichtszustandes in dem PIB-Klebstoff ermittelte Nikotinmenge betrug 8 Gew% in der 20%-Nikotinreservoirvorrichtung, 10 Gew% in der 30%-Nikotinreservoirvorrichtung und 14 Gew% in der 40% -Nikotinreservoirvorrichtung.

Beispiel 4

Man geht nach der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Vorgehensweise vor, wobei man statt der HDPE-Membran eine 2 mil (0,0508 mm) dicke Membran aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) und statt der Nikotinreservoirlösung 10% Benztropin und 90% EVA-40 verwendet, um transdermale Vorrichtungen zur Verabreichung von Benztropin herzustellen.
Die Vorrichtungen zeigen in vitro in 37ºC warmem Wasser Freisetzungsgeschwindigkeiten von etwa 5-15 µg/cm² h und haben gute Hafteigenschaften.

Beispiel 5

Man geht nach der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Vorgehensweise vor, wobei man statt der Nikotinreservoirlösung -15% Secoverin und 85% EVA-40 verwendet, um transdermale Vorrichtungen zur Verabreichung von Secoverin herzustellen. Die Vorrichtungen zeigen in vitro in 37ºC warmem Wasser Freisetzungsgeschwindigkeiten von etwa 5-15 µg/cm² h und haben gute Hafteigenschaften.

Beispiel 6

Man geht nach der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Vorgehensweise vor, wobei man statt der Nikotinreservoirlösung 15% Dexsecoverin und 85% EVA-40 verwendet, um transdermale Vorrichtungen zur Verabreichung von Dexsecoverin herzustellen. Die Vorrichtungen zeigen in vitro in 37ºC warmem Wasser Freisetzungsgeschwindigkeiten von etwa 5-15 µg/cm² h und haben gute Hafteigenschaften.

Beispiel 7

Man geht nach der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Vorgehensweise vor, wobei man statt der Nikotinreservoirlösung 40% Arecolin und 60% EVA-40 verwendet, um transdermale Vorrichtungen zur Verabreichung von Arecolin herzustellen. Die Vorrichtung zeigt in vitro in 37ºC warmem Wasser Freisetzungsgeschwindigkeiten von etwa 50-100 µg/cm² h und hat gute Hafteigenschaften.
Die vorliegende Erfindung wurde hier im Zusammenhang mit bestimmten Verabreichungsvorrichtungen erläutert. Der Fachmann erkennt jedoch, daß Abwandlungen und Modifikationen durchgeführt und bestimmte Elemente durch andere ersetzt werden können. Diese Abwandlungen und Modifikationen sowie der Austausch bestimmter Elemente gegen andere liegen innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, der lediglich durch die beigefügten Ansprüche beschränkt ist.

Claims

1. Polyisobutylen-(PIB)-Klebstoffzusammensetzung zur Verwendung in einer Verabreichungsvorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Wirkstoffes, wobei die Klebstoffzusammensetzung einen öligen, unpolaren flüssigen Wirkstoff enthält, der in einer Polymerkomponente gelöst ist, die im wesentlichen aus einer Mischung aus PIB mit hohem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 450.000 bis 2.100.000 und PIB mit niedrigem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 1.000 bis 450.000 besteht, wobei das Verhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht im Bereich von 5-40:95-60 liegt, wobei die Klebstoff zusammensetzung im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern ist, und wobei der Wirkstoff nicht Tulobuterol ist.

2. Polyisobutylen-Klebstoffzusammensetzung zur Verwendung bei einer Verabreichungsvorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Nikotin, wobei die Klebstoffzusammensetzung Nikotin enthält, das in einer Polymerkomponente gelöst ist, die im wesentlichen aus einer Mischung aus PIB mit hohem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 450.000 bis 2.100.000 und PIB mit niedrigem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 1.000 bis 450.000 besteht, wobei das Verhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht im Bereich von 5-40:95-60 liegt und wobei die Klebstoffzusammensetzung im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das PIB mit hohem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 990.000 bis 1.600.000 und das PIB mit niedrigem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 35.000 bis 50.000 hat.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Verhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht im Bereich von 10-25:90-75 liegt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das PIB mit hohem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1.200.000 und das PIB mit niedrigem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht von 35.000 hat.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Verhältnis im Bereich von 10-20:90-80 liegt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Verhältnis im Bereich von 10-20:90-80 liegt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Verhältnis im Bereich von 10-20:90-80 liegt.

9. Transdermale Verabreichungsvorrichtung zur Verabreichung eines öligen unpolaren Wirkstoffes, wobei die Verabreichungsvorrichtung enthält:

(a) eine den Wirkstoff enthaltende Reservoirvorrichtung, (b) (i) eine Polymerkomponente, die im wesentlichen aus einer Mischung aus PIB mit hohem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 450.000 bis 2.100.000 und PIB mit einem niedrigen Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 1.000 bis 450.000 besteht, wobei das Verhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht im Bereich von 5- 40:95-60 liegt, und

(ii) den Wirkstoff, wobei der Wirkstoff nicht Tulobuterol ist,

wobei der Klebstoff im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern ist, und wobei

(c) ein Mittel zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs zwischen der Reservoirvorrichtung und dem im Verabreichungsweg des Wirkstoffs angeordneten Klebstoff vorgesehen ist.

10. Verabreichungsvorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Nikotin, wobei die Verabreichungsvorrichtung enthält:

(a) eine Nikotin enthaltende Reservoirvorrichtung,

(b) einen im Verabreichungsweg des Wirkstoffes angeordneten Klebstoff, der enthält:

(i) eine Polymerkomponente, die im wesentlichen aus einer Mischung aus PIB mit hohem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 450.000 bis 2.100.000 und PIB mit einem niedrigen Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 1.000 bis 450.000 besteht, wobei das Verhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht im Bereich von 5-40:95-60 liegt, und

(ii) Nikotin,

wobei der Klebstoff im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern ist, und

(c) ein Mittel zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs, das zwischen der Reservoirvorrichtung und dem im Verabreichungsweg des Wirkstoffs angeordneten Klebstoff vorgesehen ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die Nikotin, Benztropin, Secoverin, Dexsecoverin und Arecolin enthält.

12. Vorrichtung nach Anspruch 9, 10 oder 11, wobei-der Klebstoff nicht mehr als 50% des Wirkstoffs in der Vorrichtung enthält.

13. Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Nikotin, wobei die Vorrichtung enthält:

(a) ein nicht vollständig gesättigtes Nikotinreservoir, das bis zu etwa 40 Gew% Nikotin enthält, und

(b) einen Klebstoff, der im Weg der Nikotinwanderung vom Nikotinreservoir zur Haut vorgesehen ist und der in einer Polymerkomponente gelöstes Nikotin enthält, wobei die Polymerkomponente im wesentlichen aus PIB mit hohem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 450.000 bis 2.100.000 und PIB mit niedrigem Molekulargewicht mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 1.000 bis 450.000 besteht, wobei das Verhältnis von PIB mit hohem Molekulargewicht zu PIB mit niedrigem Molekulargewicht im Bereich von etwa 5-40:95-60 liegt, und wobei der Klebstoff im wesentlichen frei von Weichmachern und Klebrigmachern ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 9, 10 oder 13, wobei das Verhältnis im Bereich von 10-25:90-75 liegt.

15. Vorrichtung nach Anspruch 9, 10 oder 13, wobei das Verhältnis im Bereich von 10-20:90-80 liegt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Mittel zur Steuerung der Nikotin-Freisetzungsgeschwindigkeit ein Polyethylen hoher Dichte ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei das Nikotinreservoir 5 - 40 Gew% Nikotin enthält.

18. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei der Klebstoff nicht mehr als 15 Gew% Nikotin enthält.

19. Vorrichtung nach Anspruch 9, 10, 11, 13 oder 16, wobei das PIB mit hohem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1.200.000 und das PIB mit niedrigem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht von 35.000 hat.