DE69116552T2 - Verwendung von il-4 zur verstärkung der immunantwort auf infektiöse antigen-herausforderungen - Google Patents
Verwendung von il-4 zur verstärkung der immunantwort auf infektiöse antigen-herausforderungenInfo
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die IL-4 als Wirkstoff umfassen, zum Induzieren einer wirksamen Immunantwort auf endemische chronische Infektionserreger bei Säugern, die solchen Erregern ausgesetzt sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung von IL-4 zur Herstellung von Medikamenten zum Induzieren einer wirksamen Immunantwort auf endemische chronische Infektionserreger sowie auf Verfahren zum Induzieren einer wirksamen Immunantwort auf endemische chronische Infektionserreger bei Säugern, die solchen Erregern ausgesetzt sind, indem man den Säugern eine wirksame Menge Interleukin-4 verabreicht.
- Interleukin-4 [im folgenden "IL-4", aber auch als B-Zellenstimulierender Faktor 1 (BSF-1) bekannt] wurde ursprünglich von M. Howard et al. in J. Exp. Med. (1982), Vol. 155, 5. 914-23 als von IL-2 verschiedener T-Zellen-abgeleiteter Wachstumsfaktor beschrieben, der eine langfristige Gewebekultur von normalen Maus-B-Lymphocyten erlaubte und der mit aktivierten B-Lymphocyten wechselwirkte, so daß deren Vermehrung 4 Monate lang aufrechterhalten wurde. Obwohl gemischte B-Lvmphocyten-Explantate verwendet werden, um Kulturen zu starten, werden B-Lymphocyten mit unreifem Phänotyp in Gewebekultur anscheinend spezifisch von IL-4 verstärkt. Siehe zum Beispiel C. Peschel et al., J. Immunol. (1989), Vol. 142, 1558-1568. Außerdem offenbaren G. Trenn et al., J. Immunol. (1988) Vol. 140, 1101-1106, daß IL-4 die Entwicklung cytotoxischer T-Zellen aus der Lyt-2+-Subpopulation ruhender Maus-T-Lymphocyten stimuliert. H. Spits et al., J. Immunol. (1987), Vol. 139, 1142-47, offenbaren, daß IL-4 in vitro als von IL-2 verschiedener T-Zellen-Wachstumsfaktor wirken kann.
- Das Maus-IL-4-Gen wurde kloniert und in COS-7-Zellen exprimiert [siehe T. Otsuka et al., Nuc. Acids Res. (1987), Vol. 15, 333-334]. Der klonierte Faktor hatte in Gewebekultur alle Wirkungen, die man bei dem aus T-Zell-Kulturüberständen gereinigten Faktor beobachtete. Klonierung und Expression des Human-IL-4-Gens wurden von N. Arai et al., J. Immunol. (1989), Vol. 142, 274-282, und T. Yokota et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1986), Vol. 83, 5844-5848, beschrieben, wobei der in COS-7-Zellen erzeugte Faktor ähnliche Wirkungen, die in Gewebekultur untersucht wurden, hatte wie das native Molekül. Da IL-4 sowohl in menschlichen als auch in Mäusezellsystemen untersucht wurde, wurden dem Molekül weitere in-vitro-Wirkungen zugeschrieben: (i) IL-4 spielt eine wichtige Rolle bei der Induktion und Regulation der IgE-Synthese, einem Vorgang, der stattfindet, wenn die Vermehrung von B-Lymphocyten Subpopulationen induziert wird [siehe S. Romagnani et al., Clin. Immunol. Immunopathol. (1989), Vol. 50, 513-523]; (ii) IL-4 induziert in Gewebekultur Fcε-Rezeptoren mit geringer Affinität (CD23) auf normalen Human-B-Lymphocyten [siehe T. Defrance et al., J. Exp. Med. (1987), Vol. 165, 1459-1457]; und (iii) IL-4 wechselwirkt in äußerst genauer Weise mit anderen Lymphokinen, insbesondere Interferon-γ [siehe R. L. Coffman et al., Immunol. Res. (1988), Vol. 102, 5-27, und S. Romagnani et al., oben] und T-Zellen [siehe R.L. Coffman et al., oben, S. Romagnani et al., oben, und MD. Widmer et al., Nature (1987), Vol. 326, 795-98], was zur Vermehrung und Veränderung von B-Zellen führt.
- Es ist immer noch notwendig, zu zeigen, daß die mitgeteilten invitro-Wirkungen von Human-IL-4 in eine erhöhte und verstärkte Immunantwort übersetzt werden können, wie in Form von erhöhten Antikörperspiegeln gegen endemische chronische Infektionserreger bei Säugern, die solchen Erregern ausgesetzt sind.
- Carter et al., Eur. J. Immunol. (1989), Vol. 19, 779-782, beschreiben die Fähigkeit von IL-4, in dem Mäusestamm BALB/c eine schützende Immunität gegen Leishmania major zu induzieren.
- EP-A-0 302 429 beschreibt ein Human-IL-4 und stellt fest, daß es die Immunantwort verbessert und sich daher zur Behandlung und Prävention von Krankheiten eignet, die eine solche Verbesserung erfordern, zum Beispiel Krebs, Infektionen, AIDS, funktionelle Immunschwäche usw.
- EP-A-0 351 876 beschreibt eine Zusammensetzung zum Potenzieren der Impfwirkung, die aus Human-B-Zellen-Differenzierungsfaktor (BCDF) besteht. Es werden Zusammensetzungen genannt, die BCDF in Kombination mit IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-, γ-IFN, GM-CSF und M-CSF umfassen.
- WO 87/02990 beschreibt ein Säuger-IL-4, insbesondere Human-IL-4, und die Isolierung der entsprechenden CDNA. Deren Verwendung in Zusammensetzungen zur Verstärkung der natürlichen Abwehr gegen verschiedene Infektionen wird beschrieben.
- Überraschenderweise haben wir gefunden, daß eine wirksame Immunantwort auf endemische chronische virale Infektionserreger bei Säugern, die solchen Erregern ausgesetzt sind oder erneut ausgesetzt sind, induziert werden kann, indem man den Säugern, wie Menschen, die solchen Erregern ausgesetzt sind, eine wirksame Menge IL-4 verabreicht.
- Entsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von IL-4 zur Herstellung eines Medikaments zum Induzieren einer wirksamen Immunantwort auf einen viralen Infektionserreger bei einem Säuger, der einem solchen Erreger ausgesetzt ist.
- Figur 1 veranschaulicht die Verstärkung der Immunantwort, die durch Verabreichung von Human-IL-4 bei einem Affenmodell (der Grünen Meerkatze) einer menschlichen Viruserkrankung (Affen- Varicella-Virus) erreicht wird, gemäß der vorliegenden Erfindung.
- Figur 2 veranschaulicht das Auftreten von Antikörpern gegen die menschliche Viruserkrankung in dem Affenmodell durch Verabreichen von rekombinantem Human-IL-4 gemäß der vorliegenden Erfindung.
- Es war das Ziel der vorliegenden Untersuchung, die vielen beschriebenen Wirkungen von Human-IL-4, die man in Gewebekultur beobachtet, in vivo auf ein Säuger-, d.h. Affenmodell, zu übertragen. Um die in-vivo-Wirkung von IL-4 zu bewerten, wurde das Affenmodell einer menschlichen Varicella-zoster-Virusinfektion gewählt. Bei diesem Modell wurden Grüne Meerkatzen (Cercopithecus aethiops) mit einer fast lethalen Dosis von Affen-Varicella-Virus (SVV) infiziert. Tiere, die die Infektion überlebten, entwickelten eine bleibende Immunität gegen eine Erkrankung bei erneuter Infektion mit SVV, und E. D. Roberts et al. offenbaren in Am. J. Vet. Res. (1984), 45, 523-30, daß diese Immunität auf zirkulierende Anti-SVV-Antikörper zurückgeht, die klassischerweise von fixierten und/oder zirkulierenden B-Lymphocyten abgeleitet sind. Dieses in-vivo-Säugermodell wird von der Fachwelt traditionellerweise verwendet, um potentielle Human-Anti-Varicella-zoster- Antivirenstoffe zu bewerten, und Einzelheiten dieses Säugermodells sowie Beispiele für seine Verwendbarkeit wurden von K. F. Soike et al. in Antimicrob. Ag. Chemother. (1986), Vol. 29, 20-25, und in Antiviral Res. (1981) , Vol. 1, 325-337, veröffentlicht. D. W. Horohov et al., J. Immunol. (1988), Vol. 141, 4217- 4273, berichteten, daß eine durch IL-4 induzierte Veränderung von Immunzellen in Gewebekultur die Replikation von Influenza-Viren beeinflußt. Aspekte der Replikation des Human-T-Zellen-Leukämie- Virus Typ 1 wurden von 5. Miyatake et al., Nuc. Acids Res. (1988), Vol. 16, 6541-6566, offenbart. Daher war es zweckmäßig, IL-4 im SVV-Affenmodell hinsichtlich Wirkungen von IL-4 auf die Antikörperproduktion und Vermehrung der Immunzellen zu bewerten.
- Überraschenderweise entdeckten wir, daß Grüne Meerkatzen, die eine wirksame Menge rekombinantes Human-IL-4 erhielten, bei erneuter Infektion oder erneuter Einwirkung von SVV eine im Mittel stärkere und schnellere Immunantwort auf SVV produzierten als die Affen, die kein rekombinantes Human-IL-4 erhielten.
- Der Ausdruck "Induzieren einer wirksamen Immunantwort auf einen viralen Infektionserreger bei Säugern, die einem solchen Erreger ausgesetzt sind" beinhaltet: (1) Induzieren eines wirksamen Antikörperspiegels bei Säugern, die solchen viralen Infektionserregern zum ersten Mal ausgesetzt sind; (2) Induzieren eines wirksamen Antikörperspiegels bei Säugern, die viralen Infektionserregern erneut ausgesetzt sind; (3) Verstärken einer Immunantwort bei Säugern, die viralen Infektionserregern erneut ausgesetzt sind, wobei die Immunantwort des Säugers in Abwesenheit von IL-4 nicht stark genug ist oder nicht schnell genug erfolgt, um das Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern; und (4) Verstärken einer Immunantwort bei Säugern, die viralen Infektionserregern zum ersten Mal ausgesetzt sind, wobei diese Immunantwort in Abwesenheit von IL-4 nicht stark genug ist oder nicht schnell genug erfolgt, um das Auftreten der Krankheit zu verhindern. Wenn die Immunantwort der Säuger in Abwesenheit von IL-4 auch nicht stark genug ist oder nicht schnell genug erfolgt, um eine Krankheit bei diesen Säugern zu verhindern, so haben wir doch wirksame Verfahren gefunden, die das Verabreichen einer für diese Zwecke jeweils wirksamen Menge IL-4, vorzugsweise rekombinantes Human- IL-4, an diese Säuger umfassen.
- Der Ausdruck "virale Infektionserreger" bedeutet solche viralen Infektionserreger, die bei einem Säuger eine Immunantwort induzieren, einschließlich solcher, die beim Menschen AIDS verursachen, d.h. des menschlichen Immunschwächevirus (HIV)
- Jedes geeignete IL-4 kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Komplementäre DNAS (CDNAS) für IL-4 wurden vor kurzem von mehreren Labors kloniert und sequenziert, z.B. Yokota et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1986), Vol. 83, 5894-5898 (Mensch); Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1986), Vol. 83; 2061-2065 (Maus); Noma et al., Nature (1986), Vol. 319; 640-646 (Maus); und Genzyme Corporation, Boston, Massachusetts (Mensch und Maus) Außerdem wurde nichtrekombinantes IL-4 aus verschiedenen Kulturüberständen gereinigt, z.B. Grabstein et al., J. Exp. Med. (1985), Vol. 163; 1405-1413 (Maus); Ohara et al., J. Immunol. (1985), Vol. 135; 2518-2523 (Maus-BSF-1)
- Vorzugsweise ist das in der vorliegenden Erfindung verwendete IL-4 Human-IL-4 und am meisten bevorzugt die Humanversion mit der in Yokota et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1986), Vol. 83; 5894-5898, und in der PCT-Patentanmeldung Nr. 87/02990, veröffentlicht am 21. Mai 1987, beschriebenen Sequenz, die in E. coli exprimiert und daraus isoliert wird (EP 0 301 835 und BP 0 342 892). Die Erzeugung von IL-4 aus CHO-Zellen ist in WO 91/01744 beschrieben. Die Erzeugung von IL-4 aus E. coli ist in WO 91/06655 beschrieben. Die obigen Artikel beschreiben DNAund Aminosäuresequenzen sowie Verfahren zur Gewinnung von IL-4- Material für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung.
- Gemäß dieser Erfindung wird Säugern eine wirksame Menge eines IL-4 verabreicht, um das Auftreten oder Wiederauftreten einer Krankheit zu verhindern, die durch die Einwirkung viraler Infektionserreger verursacht wird, um Antikörperspiegel und/oder eine wirksame Immunantwort auf die erste Einwirkung und/oder erneute Einwirkung viraler Erreger zu erhöhen. Eine solche wirksame Menge ist definiert als eine Menge von IL-4, die die Antikörperspiegel signifikant erhöht, wobei eine um wenigstens 25%, vorzugsweise 50%, erhöhte Zählung als signifikant angesehen wird. Vorzugsweise werden etwa 0,25 bis etwa 15 ug IL-4, vorzugsweise Human-IL-4, das von E. coli oder CHO-Zellen rekombinant erzeugt wurde, pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht. Noch bevorzugter werden Säugern etwa 5 bis etwa 15,0 ug HIL-4 pro Kilogramm
- Körpergewicht pro Tag verabreicht, und am meisten bevorzugt werden Säugern etwa 5 bis etwa 10,0 ug HIL-4 pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht.
- Die Menge, die Häufigkeit und der Zeitraum der Verabreichung werden in Abhängigkeit von Faktoren wie der Menge der gezählten Neutrophilen und Monocyten (d.h. des Ausmaßes der Monocytopenie oder Granulocytopenie), dem Alter des Patienten, seiner Ernährung usw. variieren. Gewöhnlich wird die Verabreichung von IL-4 anfangs täglich erfolgen und kann während des ganzen Lebens des Patienten periodisch fortgesetzt werden. Die Dosismenge und -häufigkeit können bei einleitenden Durchmusterungen der Neutrophilenzahl und der Stärke der Wirkung von IL-4 auf die Erhöhung der Antikörperspiegel bestimmt werden.
- Die Verabreichung der Dosis kann intravenös, nasal, parenteral, oral, subcutan, intramuskulär, topisch, transdermal oder nach jedem anderen annehmbaren Verfahren erfolgen. Das IL-4 kann in irgendeiner von mehreren herkömmlichen Darreichungsformen verabreicht werden. Zu den parenteralen Präparaten gehören sterile Lösungen oder Suspensionen. Eine Verabreichung durch Inhalation kann in Form eines Nasen- oder Mundsprays oder durch Insuffiation erfolgen. Zu den topischen Darreichungsformen gehören Cremes, Salben, Lotionen, transdermale Vorrichtungen (z.B. des herkömmlichen Depot- oder Matrixpflastertyps) und dergleichen.
- Die Zubereitungen pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für die obigen Darreichungsformen in Betracht kommen, können mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelhilfsstoffen und Additiven mit Hilfe herkömmlicher Techniken hergestellt werden.
- Zur Zeit wird das IL-4 vorzugsweise auf intravenösem Wege verabreicht. Bei den zu verabreichenden Lösungen kann es sich um rekonstituierte lyophilisierte Pulver handeln, und sie können zusätzlich Konservierungsstoffe, Puffer, Dispergiermittel usw. enthalten.
- Vorzugsweise wird IL-4 mit 10 mM Citratpuffer und konservierungsstofffreiem sterilem Wasser rekonstituiert, wobei die maximale Konzentration 100 ug pro Milliliter nicht überschreiten soll, und durch kontinuierliche intravenöse Infusion oder durch intravenöse Injektion verabreicht. Für die kontinuierliche Infusion kann die tägliche Dosis zu 5 ml normaler Kochsalziösung gegeben und die Lösung durch eine mechanische Pumpe oder durch die Schwerkraft infundiert werden.
- Die Wirkung von IL-4 bezüglich der Verstärkung der Immunantwort auf einen viralen Infektionserreger, z.B. durch Erhöhen der Antikörperspiegel bei Säugern, kann gemäß der folgenden Testvorschrift bestimmt werden.
- Das in den folgenden beiden Experimenten verwendete rekombinante Human-IL-4 war von CHO-Zellen abgeleitet, und das Verfahren zu seiner Herstellung ist in WO 91/01744 beschrieben.
- Zwei Experimente wurden durchgeführt, um die Wirkung von rekombinantem Human-IL-4 ("rHuIL-4"), das in CHO-Zellen erzeugt wurde, auf humorale Antikörperreaktionen auf erneute Konfrontation mit SW und die Wirkung auf Blutzeliparameter zu bewerten.
- Grüne Meerkatzen, die eine einleitende schwere Krankheit überlebt hatten, die durch experimentelle Infektion mit SW verursacht worden war, wurden bei Experimenten mit erneuter Konfrontation verwendet, um die Wirkungen von IL-4 zu messen. Die Tiere erhielten 15 Tage lang IL-4; die Mengen SW-neutralisierender Serumantikörper und von Blutzellen wurden am Tage 0 und in Abständen während und nach der Darreichungszeit bestimmt. Bei dem unten aufgeführten Experiment 1 wurden 30 und 5,0 ug/kg/Tag B.I.D. IL-4, das in CHO-Zellen erzeugt wurde, bei intravenöser Verabreichung untersucht; bei dem unten aufgeführten Experiment 2 wurden 5,0, 1,0 und 0,25 ug/kg/Tag IL-4, das in CHO-Zellen erzeugt wurde und das auf demselben Wege wie in Experiment 1 verabreicht wurde, untersucht. Die Gruppen bestanden aus 4 Tieren, die bei jedem Experiment so verteilt waren, daß am Tage 0 beobachtete Variationen bei der Menge der SW-neutralisierenden Antikörper gleichmäßig unter den Gruppen verteilt waren.
- Grüne Meerkatzen (Cercopithecus aethiops), die aus Somalia erhalten wurden, wurden als wilde Tiere von einer kommerziellen Quelle bezogen. Alle Affen kamen vor der Verwendung mindestens 90 Tage lang in Quarantäne. Es handelte sich um wild gefangene Tiere gemischten Geschlechts und Alters; ihre Gewichte lagen zwischen 2 und 6 kg. Es wurde versucht, Affen für die Behandlungsgruppen so auszuwählen, daß sich für jede Gruppe ähnliche Geschlechterverhältnisse und mittlere Gewichte ergaben.
- Virus. Das bei diesen Untersuchungen verwendete Affen-Varicella- Virus ("SW") wurde aus einem natürlich infizierten Husarenaffen (Erythrocebus patas) isoliert. Dieses Isolat wurde in Grüne Meerkatzen übertragen, und eine Virusstammiösung wurde hergestellt. SW wurde in Vero-Zellkulturen aus Lymphocyten des peripheren Blutes von einem infizierten Affen isoliert. Die infizierten Kulturen wurden durch Übertragung abgekratzter infizierter Zellen auffrisch beimpfte Vero-Kulturen in einem Verhältnis von 1:3 ausgebreitet. Auf dem Niveau der fünften Übertragung wurden infizierte Vero-Zellen von der Oberfläche gekratzt, in Kulturkolben eingeimpft und in Bagles Minimalmedium mit 5 Gew.-% Rinderfetusserum und 35 Gew.-% Sorbit suspendiert. Die SW-Stammlösung wurde auf Ampullen verteilt und bei -70ºC aufbewahrt.
- Impfung der Tiere. Affen wurden mit einer vorbestimmten Verdünnung der SW-Stammiösung infiziert, die mit 1,5 ml transtracheal durch die Ringknorpel und mit 1,5 ml subcutan in den Bauchbereich verabreicht wurde. Zum Zeitpunkt jedes Experiments wurden bei der Impfsubstanz die plaquebildenden Viruseinheiten bei Vero-Zellen bestimmt.
- Die Menge neutralisierender Antikörper gegen SW wurde am Tag jedes Experiments und in angegebenen Zeitabständen bestimmt. Die Titer sind als Kehrwert der höchsten Verdünnung angegeben, die erforderlich ist, um 80% der Viren zu neutralisieren, wie es beim SW-Plaquebildungsassay bei Vero-Zellen bestimmt wird. Kurz gesagt, wurden Affenserumproben 60 Minuten bei 37ºC mit 100-200 plaquebildenden SW-Einheiten inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Gemisch auf die Zellen gegeben, 60 Minuten bei 37ºC inkubiert und mit Agar überschichtet. Nach 7 Tagen Inkubation bei 37ºC wurden die Zellen angefärbt, und die Zahl der verbleibenden SW-Plaques wurde bestimmt.
- Bei jeder Serumprobe wurden die Zahl der Roten Blutkörperchen, die Gesamtzahl der Weißen Blutkörperchen und Unterpopulationen und die Zahl der Blutplättchen pro ml nach Methoden bestimmt, die von ED. Roberts et al., Am. J. Vet. Res. (1984), Vol. 45, 523- 30, und K. F. Soivie et al. in Antimicro. Ag. Chemother. (1986), Vol. 29, 20-25, und Antiviral Res. (1981), Vol. 1, 325-337. Außerdem wurden unter Verwendung von Methoden, die dem Fachmann gut bekannt sind, Hämoglobin- und Hämatokritbestimmungen durchgeführt.
- Die folgenden beiden Experimente wurden durchgeführt, um die Wirkungen von in CHO-Zellen erzeugtem IL-4 auf die Immunantwort auf erneute Infektion mit SW bei Grünen Meerkatzen zu messen.
- Grüne Meerkatzen, die eine einleitende schwere Infektion mit SW überlebt hatten, wurden verwendet. Bei erneuter Konfrontation mit SW beobachtete man eine rasche Erhöhung der Antikörpermenge. Erneute Konfrontationen mit und ohne eine tägliche intravenöse Dosis rHuIL-4 auf zwei Dosisniveaus (5,0 und 30,0 ug/kg/Tag B.I.D.) bzw. Placebo wurden untersucht. Jede Gruppe enthielt vier Tiere, und die Verabreichung von Human-IL-4 begann am Tage 0 und wurde bis zum Tage 15 fortgesetzt. Am Tage 8 der Verabreichung von rHuIL-4 oder Placebo wurden die Tiere erneut mit SW konfrontiert. In verschiedenen Zeitabständen wurden Blutproben entnommen, um das Auftreten von SW-neutralisierenden Antikörpern zu überwachen, die Zahl der Weißen Blutkörperchen zu bestimmen und andere Blutparameter zu messen. Die Ergebnisse der Bestimmung des Auftretens von SW-neutralisierenden Antikörpern sind in Figur 1 gezeigt.
- Sowohl 5,0 als auch 30,0 ug/kg/Tag rHuIL-4 führten zu einem im Mittel höheren Grad der Antikörperreaktion auf die erneute SW- Konfrontation. Die Reaktion war bei 5,0 signifikant stärker als bei 30,0 ug/kg/Tag. Das Fehlen einer Dosis-Wirkungs-Beziehung könnte auf die in Gewebekultur beobachtete scharfe optimale Dosis für IL-4 zurückzuführen sein.
- Außerdem waren die berechneten Steigungen des Einsetzens der Antikörperspiegel bei den Tieren, die rHuIL-4 erhielten, anders, was darauf hinweist, daß die Antikörper in diesen Gruppen schneller erschienen als in der Placebogruppe.
- Ein dem Experiment 1 ähnliches Experiment wurde durchgeführt. Drei Dosisniveaus von rHuIL-4, das von CHO-Zellen abgeleitet war, wurden eingesetzt. 5,0, 1,0 und 0,25 ug/kg/Tag B.I.D. wurden im Verlaufe von 15 Tagen in ähnlicher Weise wie bei Experiment 1 intravenös verabreicht. Es gab 4 Tiere pro Gruppe.
- Die Ergebnisse des Auftretens von Antikörpern gegen SW sind in Figur 2 gezeigt.Obwohl es bei den niedrigeren Dosisniveaus keine statistisch signifikanten Unterschiede gab, gab es bei 5,0 ug am Tag 22 eine Neigung zu höheren Antikörperspiegeln. Die niedrigeren Dosisniveaus (1,0 und 0,25 ug/kg/Tag) bewirkten keine Verstärkung der Antikörperreaktion. Sowohl Experiment 1 als auch 2 zeigen, daß bei Affen, die einer endemischen chronischen Infektion, wie SW, erneut ausgesetzt werden, eine verstärkte Antikörperproduktion bei Dosen von 5,0 ug/kg/Tag und darüber auftritt.
- Im Hinblick auf die Ergebnisse in den obigen Experimenten wird erwartet, daß IL-4, vorzugsweise rHuIL-4, bei Säugern eine Immunreaktion nach der ersten oder zweiten Einwirkung einer viralen Infektion verstärken würde, wenn die Immunantwort der Säuger nicht stark genug ist oder nicht schnell genug erfolgt, um das Auftreten der Krankheit zu verhindern.
Claims (4)
1. Verwendung von IL-4 zur Herstellung eines Medikaments zum
Induzieren einer wirksamen Immunantwort auf einen viralen
Infektionserreger bei einem Säuger, der solchen Erregern
ausgesetzt ist.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der virale
Infektionserreger ein Varicella-Virus ist.
3. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei
es sich bei dem IL-4 um Human-IL-4 handelt.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das IL-4 von E. coli
abgeleitetes rekombinantes IL-4 ist.
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