DE69106586T2 - Verwendung von Baclofen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina pectoris. - Google Patents
Verwendung von Baclofen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina pectoris.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Baclofen, seiner optischen Isomeren und seine physiologisch annehmbaren Salze in einer Dosis zwischen 0.5 und 75 mg zur Herstellungvon Arzneimitteln zur Behandlungvon Angina pectoris.
- Baclofen, die Verbindung der Formel I:
- oder die 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-buttersäure ist eine Verbindung, die in dem schweizerischen Patent 449 046 (1968) beschrieben ist.
- Baclofen, welches eine myorelaxierende Wirkung entfaltet, wird in der Therapie als Antispastikum und insbesondere zur Behandlung von spastischen Kontraktionen der Multiplen Sklerose, von Rückenmarkserkrankungen oder von spastischen Kontraktionen zerebralen Ursprungs (Goodman und Gilman "The Pharmacologlcal Basis of Therapeutics", 7. Aufl., Macmillan Publishing Company (1985), S. 487).
- Es ist weiterhin bekannt, daß pharmazeutische Zubereitungen, die Baclofen in Kombination mit anderen Arzneimitteln enthalten, bei der symptomatischen Behandlung der Multiplen Skerlose (japanisches Patent 01319466) oder von Erkrankungen der gestreiften Muskulatur (EP 205 492) verwendet werden können.
- Wenn Baclofen in Kombination mit Narkotika oder Barbituraten verabreicht wird, vermindeft es das Risiko des Abhängigwerdens oder der Vergiftung, die bei der Verwendung solcher Medikamente auftreten können(US-Patent 4 126 684).
- Die Kombination von Baclofen mit anxiolytischen Mitteln kann bei der Behandlung der Angst nützlich sein (französische Patente 2 49 3 703 und 2 393 35 577).
- Es ist weiterhin bekannt, daß, wenn man Baclofen zusammen mit einem antihypertensiven Mittel verabreicht, es die Verringerung des Hochdrucks verbessert. Baclofen kann daher in Kombination mit verschiedenen antihypertensiven Mitteln zur Behandlung der Hypertension verwendet werden (britisches Patent 1 547 609).
- Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß Baclofen Interessante pharmakologische Eigenschaften besitzt, die für die Bildung von Arzneimitteln angewandt werden können, welche zur Behandlung der Angina pectoris bestimmt sind.
- In der Tat haben pharmakologische Untersuchungen gezeigt, daß Baclofen eine Substanz mit Anti-Angina-Wirkung darstellt, da es einer Erhöhung des Sauerstoffbedarfs bei Situationen, die Angina pectoris-Krisen auslösen, vorbeugt, ohne die Grundfunktion des Herzens zu beeinträchtigen. Diese Situationen sind beim Menschen physische Anstrengungen und Streß (Braunwald, "Heart Disease, A. Textbook of Cardiovascular Mediclne", Hrgb. W.B. Saunders (1980), S. 1387-1389).
- Die physiopathologischen Grundlagen der wesentlichen Behandlung der Angina pectoris (d. h. der Vorbeugung der Krise) bestehen in der Entwicklung der folgenden therapeutischen Strategien:
- - Eine Steigerung der Sauerstoffzufuhr zum Herzen durch Gefäßerweiterung des Koronarbetts (J.R. Parratt, Pharmacological Approaches to the Therapy of Angina; Adv. Drug. Res., 8 (1974), S. 103-134):
- - eine Verminderung des Sauerstoffverbrauchs durch das Myokard, insbesondere eine Verminderung der Steigerung des Bedarfs bei Situationen, die die Angina pectoris-Krise auslösen (Sonnenblick et coll., Am. J. Cardiol., 22 (1968), S. 328-341);
- - eine besserte Verteilung des Sauerstoffs zum Endokard.
- Wie oben bereits ausgeführt worden ist, vermindert Baclofen den Sauerstoffbedarf.
- Mindestens zwei große Familien von bereits existierenden Medikamenten fallen in diesen Bereich: die Betablocker und die Calciumregulatoren. Sie beeinflussen jedoch alle die Grundfunktion des Herzens sowohl im Hinblick auf seine Kontraktionskraft (Inotropismus) als auch auf seinen Kontraktionsrhythmus (Chronotropismus). Insowelt sind sie sämtlich potentielle Kardiodepressoren und/ oder arhythmogene Mittel. Baclofen fällt ebenfalls in diese Strategie, zeigt jedoch anhand der Ergebnisse von Tierversuchen, daß es die Grundfunktion des Herzens nicht beeinträchtigt weder im Hinblick auf die Kontraktionskraft noch im Hinblick auf die Kontraktionsfrequenz.
- Die Verbindung der Formel I ist eine amphotere Verbindung mit überwiegend basischem Charakter und kann daher mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Additionssalz überführt werden. Die Additionssalze der Verbindung der Formel I sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Als Säuren kann man Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure etc. nennen.
- Man kann die Verbindung der Formel I oder eines ihrer Additionssalze auch mit anderen Verbindungen kombinieren, die zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden, wie beispielsweise Calciumregulatoren oder Betablockern.
- Die gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung erhaltenen Antiangina- Arzneimittel und damit die Verbindung der Formel I oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salze werden mit Vorteil in verschiedenartigen Formen dargeboten, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Lutschtabletten oder andere geeignete galenische Präparate zur Verabreichung auf sublingualem Wege, Suppositorien, Lösungen zur endobukkalen Sprühbehandlung, galenische Präparate, die für eine perkutane Verabreichung geeignet sind, sowie injizierbare oder trinkbare Lösungen.
- Die Dosierung kann innerhalb weiter Bereiche in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten, seinem Gewicht, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsfrequenz, der Schwere und der Häufigkeit der Angina Pectoris-Krisen des Patienten und ergänzenden Behandlungen variieren und erstreckt sich von 0,5 bis 75 mg pro Verabreichung oder pro Anwendung.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
- Im Rahmen einer experimentellen Untersuchung zur Schaffung eines Tiermodells bezüglich kardiovaskulären Manifestationen, die man bei Streß oder bei physischen Anstrengungen beobachtet, wurde es möglich, am betäubten Tier am Beispiel der Katze solche Manifestationen durch elektrische Stimulierung einer präzisen Zone des Zwischenhirns zu reproduzieren.
- Katzen mit einem Gewicht von 1,5 bis 3,5 kg (n = 4) werden mit Pentobarbital betäubt (30 bis 40 mg/kg zunächst aufinterperitonealem Wege und dann 3 bis 5 mg/kg auf intravenösem Wege), dann tracheotomiert, curarisiert und künstlich beatmet. Die folgenden verschiedenen hämodynamischen Grundparameter werden aufgezeichnet: systolischer und diastolyischer Arterienblutdruck, Herzfrequenz und Herzdurchsatz. Man berechnet auch die verschiedenen hämodynamischen Indizes und Parameter (mittlerer Arteriendruck, Dp/dt, Doppelproduktfrequenz x Druck).
- Man hält die Zentraltemperatur der Tiere mit Hilfe einer Heizdecke zwischen 37 und 37,5ºC.
- Dann verursacht man bei den Tieren, die In einer Stereotaxie-Vorrichtung angeordnet sind, eine elektrische Reizung des Abwehrbereichs mit Hilfe einer Elektrode, die bei den Koordinaten A&sub6;L&sub1;H&sub0; in die Grausubstanz eingeführt worden ist. Man verursacht die Reizungen mit Hilfe eines Stimulators, der monopolar arbeitet: Frequenz 100 Hz, Dauer 3 msec, Potentialdifferenz 3 - 6 Volt.
- Die Anordnung der Elektrode wurd als adäquat angesehen, wenn der Herzdurchsatz und der Dp/dt-Wert um mehr als 20 % erhöht werden.
- Die Verabreichung des Baclofens erfolgt über die Oberschenkelvene. Man verabreicht den Tieren je nachdem 0,5 mg/kg oder 1 mg/kg. Dann werden die ersten Parameter 15 Minuten und 30 Minuten nach der Injektion von Baclofen gemessen.
- Wie die in der Tabelle I angegebenen Ergebnisse verdeutlichen, verursacht die elektrische Stimulierung des Zwischenhirns beim betäubten Tier eine Steigerung der Herzfrequenz, des Arterienblutdrucks, des Herzdurchsatzes, des Dp/dt-Werts und der Herzarbeit, was mit den Ergebnissen von Folkow et coll. (Acta Physiol. Scand. 72 (1968), S. 220), Kylstra et coll. (Acta Physiol. Scand., 78 (1970), S. 386), (J. Pharm. Exp. Ther., 223(1982), S. 654) und Djojosugito et coll. (Acta Physiol. Scand., 78 (1970), S. 376) übereinstimmt.
- Es ist bekannt, daß der Sauerstoffverbrauch von der Herzarbeit abhängt, die ihrerseits von der Herzfrequenz und dem Arterienblutdruck bestimmt wird. Der Sauerstoffverbrauch wird durch das Doppelprodukt: Herzfrequenz x systolischer Arterienblutdruck abgeschätzt. Die Stimulierung des Abwehrbereichs verursacht eine deutliche Steigerung der Myokardarbeit und damit einen Sauerstoffverbrauch.
- Die Verabreichung von Baclofen inhibiert, ohne daß dadurch die hämodynamischen Grundparameter modifiziert werden, bereits bei einer Dosis von 0,5 mg/kg in signifikanter Weise bestimmte hämodynamische Antworten auf die Zwischenhirnreizung und beseitigt sie vollständig bei einer Dosis von 1 mg/kg (p < 0,001). TABELLE I Ohne Baclofen Baclofen Grundwerte Werte nach der Reizung
- Δ = Differenz zwischen dem Grundwert und dem unter Reizung
- Fc = Herzfrequenz (Schläge pro Minute)
- Dc = Herzdurchsatz (1/min)
- PAS = Systolischer Arterienblutdruck (mmHg)
- Fc x PAS = Doppelprodukt aus Frequenz und Druck (Schläge x mmHg x min&supmin;¹)
- PAM = Mittlerer Arteriendruck (mmHg)
- Dp/dt = mmHg x s&supmin;¹
- Die bei dieser Untersuchung angewandte Methode ist identisch mit der in Beispiel 1 verwendeten. Die Anzahl der verwendeten Tiere (Katzen) betrug 12.
- Bei dieser Untersuchung wurde der Herzdurchsatz nicht gemessen. Die in der Tabelle II angegebenen Ergebnisse bestätigen die herzschützende Wirkung von Baclofen. TABELLE II Ohne Baclofen Baclofen Grundwerte Werte nach der Reizung
- Δ = Differenz zwischen dem Grundwert und dem unter Reizung
- Fc = Herzfrequenz (Schläge pro Minute)
- PAS = Systolischer Arterienblutdruck (mmHg)
- Fc x PAS = Doppelprodukt aus Frequenz und Druck (Schläge x mmHg x min&supmin;¹)
- PAM = Mittlerer Arteriendruck (mmHg)
- Dp/dt = mmHg x s&supmin;¹
Claims (2)
1. Verwendung von Baclofen, der Verbindung der Formel I:
seiner Isomeren und seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure oder Base in einer Dosis zwischen 0,5 und 75 mg zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Angina pectoris.
2. Verwendung von Baclofen, Verbindung der Formell nach Anspruch 1, eines
seiner Isomeren oder eines seiner Additionssalze mit einer anorganischen oder
organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit
einer weiteren Verbindung. die für die Behandlung der Angina pectoris geeignet
ist.
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