DE2131679A1 - 3,4,5-Trimethoxybenzamidocarbonsaeure und ihre Salze sowie Arzneipraeparate - Google Patents

Description

ISTITUl¹O CHEMIOTEFtAPICO TMLJjUiO S.p.A. , l-iaileiKl, Italien

" 3j4,5~5.¹rimethoxybenzamidocarbonsäuren und Ihre Salze sowie

e "

Priorität: 29. Juni 1970, V.St.A., Kr. 50 949

Die Prophylaxe und Behandlung von Herzerkrankungen, wie Ischämie, Thrombose, Herzin.fa.rlct, -Rhythmus- und Reizstörungen, ist eine wichtige Aufgabe. Es wurden zahlreiche UnterBuchungen angestellt, um nach den Krankheitsursachen zu suchen und ein geeignetes Vorbeugungs- oder Behandlungsverfahren für diese Krankheiten zu finden, insbesondere für Kerzinsuffizienz und Herzinfarkt. Zur Prophylaxe des Herzinfarktes wurden bisher Arzneimittel zur Senkung des Blutcholesterinspielges, zur Relaxation der Arterion und Antikoagulantien verabfolgt. Yentrikelflimaern'ist ein sehr gefährlicher Zustand,.der durch Elektroschock äeij Herzmuskels behandelt wird. Andere Rhythmus- und Reizstörungen werden durch Einsetzen von Schrittmachern behandelt.

.Obwohl diese Verfahren die Prognose von herzkranken Patienten

haben,
weitgehend verbessert / bleiben Herzerkrankungen im allgemei-

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nen und insbesondere der Herzinfarkt weiterhin schwere Probleme,

Die Erfindung betrifft neue 3,4,5~Trimethoxybenzamidocarbonsäuren und ihre .Salze der allgemeinen Formel I

CH, 0

C-IiK-(CK₂ )_n~COOH

in der η eine ganze Zahl mit einem Y/ert von 3 bis 8 ist.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gehört /~(3,4, p-Trimethoxybenzamido)-buttersäure, <T-(3,/_r, 5-Triraethoxybenzamido )-valeriazisäure, £-(3 > 4, 5-Trimethoy_ybenzaifiido)-capronsäure, J -(3,4,5-I'rimeth.o>:ybenzamido)-hep t ansäure-, %—{J> 4» i-Trimethoxj'benzainio.o )-uctansäure und 6-(3, 4,5-^rimot}iozybenzaüddo)-nonansäure und deren Salze. ."Die ^-(3,4,5-2rivuth oxybenzamido)~buttersäur& und ihre Salze ict bevorzugt.

Die Verbindungen der allgeaeinen Formel I können nach üblichen Methoden hergestellt werden, z_rB. durch Uncetzung von 3,4,5-Triraethoxybensoylchlorid mit der entsprechenden Aninoalkancarbonsäure bei Temperaturen von etv/a -5 "bis +5 C. i3oi dieseiü Verfahren wird die freie Aminosäure in der etwa gleichen Gewichtsiiienge ¥asser aufgeschlämnit und mit etwa 30gewichtsprozentiger JTatronlauge neutralisiert« Hierauf wird die Lösung auf -5 bis +5°C abgekühlt und allmählich mit 3,4,5--'Trimetho2:ybenzoylchlorid unter Rühren versetzt. Das Holverhältnis der Aminosäure sum 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 1,5 : 1. Nach beendeter Umsetzung wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohle entfärbt, anschliessend fil-

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triert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert. Die ausgefällte 3,4,5-Srimethoxybenzanidocarbonsäure wird abfiltriert oder abgoG«.:]-] eudert, mit Wasser gewaschen, getx^ocknet und aus Äthanol umkristallisiert.

verfahrensgemäss 'Eingesetzten Verbindungen sind im Handel erhältlich.

Die iOrJ'inoung betrifft auch Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmakοlogisch verträgliches Salz enthalten. Die Arzneipräparate der Erfindung v/erden zur Behandlung von llerziychämie, entweder vor oder nach einen Her&infcirlct, Rhythmus störungen, die gegebenenfalls in Zusammenhang mit dem Infarkt stehen, und Störungen der Heizleitung verabreicht. Die Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung stellt :?ine wirksame Prophylaxe in Fällen von drohendem Herzinfarkt und eine wirksame Behandlung nach aufgetretenem Infarkt dar. Die Arznoipräparate der Erfindung können auch in der Veterinärmedizin, hauptsächlich bei der Behandlung von Haustieren, insbesondere von Hunden, bei denen Herzkrankheiten häufig auftreten, verwendet werden.

Der Hersinfax'kt tritt häufig ohne vorherige S3^rmptorae ein oder er ereignet sich, bevor der Patient sich um eine Behandlung zur Beseitigung der Symptome gekümmert hat. Die Arzte sind jedoch häufig in der Lage, die Symptome einer bevox- stehen den Kr i sis festzustellen. Dann kann sofort mit der Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung begonnen v/erden, um eine prophylak-

j tische Wirkung zu erzielen,

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Klinische Untersuchungen haben ergeben, dass die Toxizität der 'Verbindungen.der allgemeinen Formel I gering ist und keine Webenwirkungen auftreten. Pharmakolagische Untersuchungen zeigen, dass die Hauptwirkungen der Verbindungen am Herzen eintreten. Die einzige am Kreislauf beobachtete Wirkung besteht in einem Anstieg des statischen Blutdrucks ohne signifikante Veränderung des durchschnittlichen arteriellen Druckes.

Die Dosierung der Arzneipräparate-der Erfindung kann stark variieren» Gute Ergebnisse wurden mit Arzneistoffdosen von 25 mg/kg/Tag bis 500 mg/kg/Tag erzielt. "Bein· Forschen ist bei allen angegebenen Störungen im allgemeinen eine Tagesdosis von 2 "bis 8 g pro Person, vorzugsweise etwa 6 g, wirksam. Diese Dosierung bezieht sich auf ein durchschnittliches Körpergewicht von 60 bis 70 kg und entspricht somit einer Dosis von 25 bis 200 mg/kg/Tag. Dosen in Bereich von etwa «1-0 bis 100 mg/ kg/Tag werden bevorzugt. Die Behandlung kann in der Verabreichung einer einzigen täglichen Dosis oder in Teildosen bestehen, die in Zeit abs tänd'en über den Tag verteilt verabfolgt werden. Zur Behandlung von Herzinfarkten und damit verbundenen Störungen wird im allgemeinen eine einzige Tagesdosis bevorzugt_? v/älirend zur Prophylaxe kleinere, in Zeit abstand en gegebene Dosen, s.B. sechsmal täglich 500 mg, bevorzugt werden.

Die Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung kann oral, subcutan, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Bei subcutaner, intraperitonealer oder intravenöser Injektion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer wasserlöslichen neutralen Salze verwendet. Dazu"eignen sich alle löslichen, pharmakölogisch verträglichen Salze. Vorzugsweise wer-

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den die Natrium- und Kaliumsalze verwendet. Besonders "bevorzugt sind die Natriumsalze. Zur oralen Verabreichung werden die freien Säuren bevorzugt verwendet, es können aber auch pharmakologisch verträgliche Salze, z.B. die Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Caleiumsalze, verwendet werden. Die freien Säuron können gegebenenfalls mit einer äquimolaren Menge Natrium- oder Kaliusbicarbonat vermischt v/erden. Zur intrap eri tone al en Verabreichung werden die Arzneistoffe als Natrium-rsalze verwendet, da sich diese leicht in wässriger Lösung handhaben lassen. Bei. oraler Verabreichung werden üblicherweise Tabletten mit 500 mg Wirkstoff, die ein übliches Bindemittel enthalten, verwendet.

Tabletten zur Verabreichung an Menschen oder Tiere können üblicherweise J50 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I entweder in Form der freien Säure oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes enthalten. Tabletten mit 50 mg Wirkstoff sind zur oralen Verabreichung geeignet, insbesondere für Linder und Kleinkinder und in der Veterinärmedizin für llleintiere. Tabletten mit weniger als 50 mg Wirkstoff können hergestellt v/erden und sind in Sonderfällen wertvoll, aber im allgemeinen ist eine Dosis von weniger als 50 rng zu gering, da die Anzahl der für den Durchschnittspatienten erforderlichen Tabletten pro Tag zu hoch würde. Tabletten mit mehr als 500 mg Wirkstoff können ebenfalls hergestellt werden, aber grosse Tabletten bereiten den meisten Patienten Schwierigkeiten beim Schlucken.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. /

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Beispie 11

26,2 g (0,2 Mol)ξ -Aminocapronsäure werden in 30 ml Wasser gelöst und mit 12,2 g ITatriumhydroxid in 30 ml Wasser neutralisiert. Das Gemisch· wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und allmählich

unter Rühren bei einer Temperatur von höchstens 5 C mit '36 g (0,15 Mol) 3»4>5~l'rimethoxybenzoylchlorid versetzt. IJach beendeter Umsetzung wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohl:; behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert. Die gebildete fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus heisseni Äthanol umkristallisiert. Ausbeate 44 g £-(3,4,5-irimethoxy-benzamido)-capronsäure (nachstehend mit C-3 bezeichnet) vom F. 119 his 120⁰O. Ausbeute 90 Prozent der Theorie.

Die akute-Toxizität von C-3 in Form des liatriumsalzes bei oraler Verabreichung an weiblich© Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 100 g beträgt mehr als 6 g/kg (berech-

net als freie Säure). Bei intraperitonealer Verabreichung beträgt die LDj-Q 2,5 g/kg. Diese Dosis ist 50 mal höher als die durchschnittliche tägliche Behandlungsdosis. Bei kontinuierlicher intravenöser Infusion in einer Menge von 1 g/kg/Kinute bis zu einer Maximaldosis*von 3 g/kg erfolgt bei 8 Versuchstieren nur ein Todesfall.

Bei intraperitonealer Verabfolgung an v/eibliche Mäuse mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g beträgt die LD₁-Q zwischen 2,5 und 3,0 g/kg. Bei oraler Verabfolgung beträgt die LDr-Λϊ etwa 5 g/kg. Bei kontinuierlicher intravenöser Infusion

?⁰ (0,2 ml/Min.)

in einer Menge von 1 g/kg/Minute/bei einer G&samtdosis von

INAL

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etwa 2,5 g/kg sterben etwa 50 Prozent der Versuchstiere.

?oleran ^.versuche wurden an 30 v/eiblichen Ratten durchgeführt, denen täglich während 33 Tagen 500 mg/kg (in Form einer 5prozentigen Lösung) und intraperitoneal 300 mg/kg (in Form einer GproHeiitigen Lösung) verabfolgt wurden. Es konnten keine signifikanter Veränderungen, bei diesen Toleranzversuchen beobachtet v/erden. L'a erfolgten keine Todesfälle, keine Körperveränderun- ßon, keine Gewichtsänderung der Leber, der liieren, der Hebennioren, des Herzens, der HiIz und der Ovarien.

Beispiel 2

Die wirkung der nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf das Herz wurde an Ratten und Kaninchen durch intravenöse Injektion von 1 Vasopressineinheit pro Kilogramm (Pitressin, Parke Davis Co.), einem antidiuretisch wirkenden ilyaopiiyaenhornion, bestimmt. Bekanntlich bewirkt die Verabreichung von. Vacopressin Veränderungen der Spannung und der Gestalt von T-V/ellen. Ebenso wird dadurch Arrhythmie und Ischämie des Kyokards hervorgerufen. Es wurde festgestellt, dass di^se im Elektrokardiogramm nachweisbaren Veränderungen durch die Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1 verhindert v/erden. Es konnte keine Verminderung der Kontraktionskraft des Herzens festgestellt v/erden.

Beispiel 3

Die Wirkung der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf das Herz wurde aii Kaninchen bestimmt. Sin künstlicher Herzmuskelinfarkt wurde durch Abbinden der absteigenden linken Coronararterie erzeugt. Einen Tag vorher wurde einer Versuchs-

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gruppe das IJatriumsalz von C-3 intraperitoneal verabfolgt. Das C—3 wurde in einer einzigen intravenösen Dosis von 50 mg/ kg/Tag sowie einer einzigen intraperitonealen Dosis von 50 mg/ kg/Tag gegeben. Ei-nes der Tiere starb, die Ursache war jedoch nicht bekannt, der Tod erfolgte jedenfalls nicht durch Herzmuskelinfarkt. Bei einer anderen Versuchsgruppe wurde 0-3 in einer Menge von 50 mg/kg in einer Gesamtmenge von 150 mg/kg nach Entwicklung der typischen Herzmuskelinfarktsymptome, das heisst etwa 10 Stunden nach dem Infarkt,verabreicht. Eine dritte Vorsuchsgruppe, diente als Kontrollgruppe. Es wurden: folgende Ergebnisse erhalten:

	Gesamt zahl	Zahl de sf	der To- alle	Dosis, mj/kfr/Tag
Kontrollgruppe	24		9	0
Behandelt vor dem Infarkt	14		1	100
Behandelt nach dem Infarkt	6		0	1.50

Die Art des Infarktbildes wurde täglich durch Aufnahme des Elektrokardiogramms -bestimmt. Die Schwere des Infarktes wurde durch die Anwesenheit eines QS-Iiomplexes in zwei precordialcn und mindestens an einer peripheren Ableitung festgestellt. lia ergab sieh, dass der Infarkt bei den behandelten Tieren weniger schwer war als bei den Kontrolltieren.

Der Einfluss von C-3 auf RhythmusStörungen wurde anhand von zwei Dosierungsplänen bestimmt. In einem Fall wurde der Are— neistoff als tägliche üinscldosis von 100 mg/kg verabfolgt, während im anderen Pail der ArruieiL-toff in vier unterteilten Dosen von 200 mg/kg/Tac verabfolgt wurde. Die-· Hälfte jeder

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Dosis wurde intravenös und die andere Hälfte intraperitoneal injiziert» Das Ausmass der Rhythmusstörungen, insbesondere der schwereren, war "bei den mit C~3 behandelten Tieren v/eit geringer als bei den Kontrolltieren. Die Behandlung mit der mehrfach unterteilten Tagesdosis war wirksamer als mit der einzelnen Tagesdosis.

Vier ICaninehen dor Gruppe, die C-3 in einer einzelnen Tagesdosis von 50 mg/kg i.v. sowie 50 mg/kg i.p. am Tage vor der Coronarligatur und während 5 Tagen danach erhielten, wurden für histologisehe Untersuchungen ausgewählt. Drei andere Kaninchen dienten als Kontrolltiere. 5 Tage nach der Erzeugung des Herzmuskelinfarktes wurden alle Tiere verbluten gelassen und ihre Herzen wxziüiert. Die Heraen wurden rasch mit lOprozentiger Formaldehydlösung perfundiert, fixiert und nach üblichen Methoden gefärbt. Es ergab sich folgender histologischer Befund:

a) Die Infarktzone ist bei den unbehandelten Tieren grosser als bei den mit C-5 behandelten Tieren. Bei den Kontroll-

tieren zeigte sich eine anatomische Schädigung nicht nur im aubendocardialen und subepicardialen Gewebe, wie dies auch bei den mit C-3 behandelten Tieren der Fall ist, sondern auch im intramuralcn Gewebe;

b) Die makrophugische Aktivität in der Infarktzone ist bei den Kontroll tieren weit stärker ausgeprägt als bei den behandelten Tieren;

c) Die^mit C-3 behandelten, jedoch nicht die Kontrolltiere, zeigen eine erhebliche Zahl von intakten Myokardfasern, die mit den !iiiiaogewobe vermischt sind, und die die necrotjachen i-Iuskelzollen ersetzen.

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Die kurative Wirkung von C-3 beim Myokardinfarkt von Kaninchen wurde an der Versuchsgruppe untersucht, bei der die Behandlung 8 bis 10 Stunden nach der ligatur der Coronararterie einsetzte. C-3 wurde sechs PCaninchen intraperitoneal in einer Dosis von 50 mg/kg sowie 50 mg/kg intravenös vieriaal täglich bis zum -Ende der Versuche injiziert. Unter den vorgenannten Bedingungen erfolgten innerhalb von 6 Tagen keine Todesfälle, Rhythmusstörungeri fehlten vollständig, nur bei einem Tier zeigte sich in Elektrocardiogramni das typische Bild eines grosoen Infarktes, während bei den fünf anderen Kaninchen das Elektrocardiograram nur einen mittleren Herzinfarkt zeigte. 6 Tage nach der Ligatur der Coronararterie war im KLektroeardiograrani das Bild eines Herzinfarktes bei allen Tieren praktisch verschwunden.

Beispiel 4

Das gemäss Beispiel 1 hergestellte C-3 wurde oral an 50 herzkranke Patienten in der Klinik verabfolgt, die Symptome von ischämischer CardiopathJe auf Grund von Herzinfarkt, Ehythnusstörungen und Störungen der Eeizloituiigj zeigten. Die Dosis betrug 3 g/Tag/Person während 10 Tagen in unterteilten Dosen von 500 mg Tabletten (hergestellt gemäss Beispiel 9), die 6 mal täglich verabfolgt wurden.

Bei 20 Fällen von Coronarinsuffisienz auf Grund von Hyokardinfarkt wurde eine Verbesserung beobachtet, die sich durch eine Verminderung der Zahl und der Intensität der stenocardialen Attacken zeigte. Am zweiten Tag nach dem Infarkt war das IClektrocardiogramm normal, wenn die Behandlung bald· nach dem

»AD

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Eintreten des Infarktes begonnen wurde. Gute Ergebnisse wurden jedoch auch erhalten, wenn die Behandlung erst β Tage nach dem Infarkt einsetzte. In dieser Gruppe befanden sich 20 Fälle mit extrasystolischer Arrhythmie, die nach Verabfolgung von C-3 eine Verbesserung des Herarhythmus zeigten.

Bei 10 anderen Fällen, die Störungen in der atrioventrikulären und intraventrikulären Heizleitung zeigten, ergab sich nach Verabfolgung von C-3 eine Verbesserung dop. Zustandes. ^:'

B e i s ρ i" e 1 5

GcJiiäoS Beispiel 1 vurde o"-(l;,4,5-l^lrinetlioxy'benzanido)-valeriansäure hergestellt, F. 140 bis 141°C Die Verbindung wurde gelnäfjs Beispiel 2 auf ihre Juitivasopressinv.'irkung an Kaninchen untersucht. Es wurden ähnliche iirgebninao erhalten.

!Beispiel 6

GemäGs Beispiel 1 wurde ]-(3,4_} 5-l¹rimetIioxybens£i/iido)-buttercäure hergestellt. P. 13ö bis 140 C. Die Verbindung wurde auf ihre .4ntivasoprefisiiiwirkuiig an Kaninchen untersucht. Es wurden ähnliehe Ergebnisse erhalten.

Beispiel 7 Gemäös Beispiel 1 wurde ^-('^,^»S-

säure hergestellt. F. 142 bis 144 C. Die Verbindung wurde ge

ärjs Beispiel 2 auf ihre Antivasopressinwirkung untersucht. Ed wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.

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Beispiel 8

Die Versuche von Beispiel 3 wurden an zehn Hunden mit einem Körpergewicht von 8 bis 18 kg wiederholt. Fünf Hunde dienten als Kontrolltiere. Dia anderen fünf.Hunde wurden mit dem Iiatriumsalz von C-3 in einer Dosis von 1 g subcutan viermal täglich - behandelt.. Die Behandlung erfolgte 4 Stunden vor dem Coronarinfarkt und wurde danach täglich fortgesetzt. Sämtliche unbehajideiten Hunde starben, von den behandelten Hunden starb dagegen nur einer. Die Ergebnisse zeigten, dass ebenso wie bei ψ Kaninchen auch bei Hunden die im Elektrocardiogramm sichtbaren Symptome von Herzinfarkt stark vermindert und die Mortalität stark verringert wird.

Beispiel 9

500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Maisstürke und 50 mg Saccharose w.rden vertuscht und in einer Tablettiermaschine zu einer Tablette verprcsot. Sie eignet sich zur oralen Verabreichung an Menschen oder Tiere, die an Herzstörungcn leiden. Sie ist besonders geeignet zur Prophylaxe von Infarkten.

Beispiel 10 -

Beispiel 9.wird wiederholt, jedoch werden zur Herstellung der Tablette 50 mg der Verbindung von Beispiel 1, 25 rag Stärke und 25 mg Saccharose verwendet.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 30 g (0,21 Hol) Capryllactam, 23 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Wasser wird 1 Stunde unter Kückfluss gekocht. Danacn wird das Gemisch mit 50'prozentiger l\'a—

ORIGINAL

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tronlauge neutralisiert und mit 21 g Natriumhydroxid, gelöst in 200 ml Wasser ,versetzt. Die Lösung v/ird in einem Eisbad auf 5 bis 10 G abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 2 Stunden mit 61 g 3,4,5/-ⁱJrimethoxybenzoylchlorid versetzt, lach 16-bis 18-stund ig era Rühren v/ird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die gebildete Fällung abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus einer Mischung von Äthanol und V/asser umkrißtallisiert. Man erhält die 6-(3,4,5-Trimethorybenzauido)~octansäure vom P. 117 bis 1.18 C.

Γ> 3 i s ρ i e 1 12

In einem 3 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem l'härmo.rioter und Hühi'werk ausgerüstet ist, werden 332 g (1,95 Hol) (■ -Aininocapronsäure-hydrochlorid und 300 ml t/asser vorgelegt. Die Löfiimg v/ird mit 30prozentiger natronlauge (etwa 350 ml) bis ZVM lijnschlag von Lakrnus versetzt. Danach wird die erhaltene klare Lösung mit einer kalten Lösung von 122 g ITatriumhydroxid in 300 ml Vfesser versetzt, auf 5 bis 10 C abgekühlt und mit 360 g (1,56 Mol) 3,4,5~2r:uuethoxybeiizoylchlorid in Anteilen derart versetzt, dass nacn jeder Zugabe des Säurechlorids eine nahezu vollständige Lösung erhalten wird. Wäurend dieser Umsetzung wird das Reaktionsgemisch allmählich mit Wasser verdünnt, um das Gemisch ausreichend flüssig zu halten. Hierzu ist etv/a 1 Liter V/asser notwendig. Nach beendeter Zugabe des Säurechlorids (etwa 90 luinuten) wird das Gemisch l6 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Hierauf wird das PiItrat mit verdünnter Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert. Die gebildete Fällung v/ird abfiltriert und mit kaltem V/asser gründ-

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lieh gewaschen, bis das Filtrat keine Chloridionen mehr enthält. Danach wird das Produkt bei 70 bis 80 C getrocknet. Aus-r beute an Rohprodukt 491 g. Mach Umkriotallisation aus etwa 1200 ml 99prozenti£era Äthanol und Behandlung rait Aktivkohle werden nach dem Trocknen bei 70 bis bO G 34-5 g weicse Kristalle von £-(3,4, 5~Trimethoxybenzoyl^aminocapronsäure vorn IP. 121 bis 122 C erhalten. Durch Eindampfen der Mutterlauge können weitere 90 g reine Verbindung erhalten werden. Die Geκaurtausbeute beträgt somit 435 g (86 Prozent der Theorie).

gAD ORIGINAL

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Claims (6)

¹⁵ · 2131673

^;; Pat e η t a η s ρ r ü c h e

2S. 3,4,5-trifiiethoxybenaa:ftidocarbonsäuren und ihre Salze der all/;ODc;inen iOrnel I

c«iiii-(cn_o)_v.»cü0H

in dor η eine ganze Zaiii mit einem l/ert von 3 bis S ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der η den V/ert 3 hat. -

3. Verbindung na^j*li Anspruch 1, in der η den v/ert 4 hat.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der η den V/ert 5 hat.

5. Verbindung nach Anspruch 1, in der η den Viert 7 hat.

6. Arzneiprllparate, enthaltend eine 3₅ 4> 5-Trimothoxybenzai'iidocarbonsäure ^eiuäris Anr.jjruoh 1 bis·* 5 oder deren pharniakolo^iach ver-fcräglichtGS Salz.

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