DE69101314T2

DE69101314T2 - Dosierungsform zur verabreichung eines arzneimittels an die därme.

Info

Publication number: DE69101314T2
Application number: DE69101314T
Authority: DE
Inventors: George Guittard; Jeremy Wright
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-03-23
Filing date: 1991-03-20
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2011-03-21
Also published as: WO1991014426A1; ZA912069B; ES2062779T3; CA2038672A1; IE910919A1; FI924247A0; KR0169145B1; IE62393B1; NZ237516A; MX173300B; FI924247A; NO923590L; ATE102029T1; EP0521074A1; PT97086B; PT97086A; EP0521074B1; DE69101314D1; US5178866A; CA2038672C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Abgabessystem zur Verabreichung eines therapeutischen Arzneimittels an einen vorgewählten Bereich des Gastrointestinaltrakts, insbesondere den Darmbereich.
Wie im Bereich der medizinischen und pharmazeutischen Technik bekannt ist, besteht ein wünschenswertes Erfordernis einer für die Darmumgebung geeigneten Beschichtung darin, ein oral verabreichtes Arzneimittel gegenüber der Magenumgebung zu schützen. Die für die Darmumgebung geeignete Beschichtung gewährt Schutz gegenüber der Umgebung des Magens einschließlich seiner Flüssigkeiten, seiner Acidität, seiner Enzyme und der Peristaltik-Tätigkeit im Magen. Es ist auch für die für die Darmumgebung geeignete Umhüllung wünschenswert, daß sie ihre Unversehrtheit während der Zeit beibehäit, die das Arzneimittel benötigt, um den Magen zu passieren und in den Darm einzutreten.
Bis zum heutigen Tage wurden für die Darmumgebung geeignete Überzüge dazu verwendet, ein Arzneimittel im Magen zu schützen. Sie waren jedoch häufig nicht zufriedenstellend. Ein Grund dafür, daß sie nicht zufriedenstellend waren, ist der, daß sie es zuließen, daß Wasser durch die für die Darmumgebung geeignete Beschichtung transportiert wurde, was dazu führte, daß das Arzneimittel vorzeitig abgegeben wurde. Bei einigen Dosisformen wie beispielsweise bei einer osmotischen Vorrichtung führt der Durchtritt von Wasser durch die für die Darm-umgebung geeignete Beschichtung dazu, daß die Vorrichtung hydratisiert. Dies führt dazu, daß das Arzneimittel zu schnell und zu früh freigesetzt wird, sobald die Vorrichtung in den Darm eintritt und die für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung zerfallt. Folglich kann als Ergebnis dieses Prozesses das Arzneimittel im Eingangsbereich des Darms absorbiert oder metabolisiert werden und wird nicht mit geregelter Geschwindigkeit im Gesamtbereich des Darms für seine beabsichtigte Wirkung abgegeben. Ein Weg, dies zu überwinden, besteht darin, dickere, für die Darmumgebung geeignete Überzüge aufzubringen. Dies führt jedoch auch dazu, daß ein Flüssigkeitsfluß durch den Überzug stattfindet und dickere Überzüge oft unter dem Einfluß der Bewegung im Magen reißen.
Im Hinblick auf die obige Präsentation ist es unmittelbar aus sich selbst heraus verstandlich, daß ein Bedarf für eine einen für die Darmumgebung geeigneten Überzug umfassende Dosisform besteht, die ein Mittel umfaßt, mit dem im wesentlichen der Durchtritt von Wasser durch den für die Darmumgebung geeigneten Überzug verhindert wird. Es besteht ein Bedarf für eine Dosisform, die eine für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung umfaßt, die hydrophob ist, um den Durchfluß von Wasser durch die für die Darmumgebung geeignete Beschichtung inbesondere während der Zeit zu verhindern, während der sich die Dosisform im Magen befindet.
Es ist eine unmittelbare Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Dosisform bereitzustellen, die eine für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung umfaßt, die die vorstehend genannten, mit den Dosisformen des Standes der Technik verbundenen Nachteile überwindet.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine als osmotische Vorrichtung hergestellte Dosisform bereitzustellen, die eine für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung umfaßt, die im wesentlichen den Durchtritt von Wasser durch die Beschichtung verhindert.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine osmotische Vorrichtung für die geregelte Abgabe eines nützlichen Mittels an den Darm bereitzustellen, wobei diese Abgabevorrichtung einen Fortschritt im Bereich der Darm-spezifischen Therapie darstellt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Dosisform bereitzustellen, die für Darm-spezifische und Kolon-spezifische Therapien sorgt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die das Anspringen der Arzneimittelfreigabe aus der osmotischen Vorrichtung für eine Zeitdauer verzögert, wie sie erforderlich ist, damit die osmotische Vorrichtung den Magen passieren und in den Dünndarm eintreten kann.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die eine für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung umfaßt, die hydrophobe Mittel umfaßt, um den Durchtritt einer biologischen Flüssigkeit einschließlich Wasser durch die für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung zu verhindern.
Es ist darüber hinaus eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine eine für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung umfassende osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die eine hydrophobe Zubereitung umfaßt, die einen Flüssigkeitstransport in das osmotische System erschwert, bis die innere semipermeable Wandung der Vorrichtung einer Flüssigkeit ausgesetzt wird.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine eine semipermeable Wandung umfassende osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die auf ihrer Außenfläche Mittel zur Verzögerung der Abgabe eines Arzneimittels während der Zeit trägt, die erforderlich ist, damit die osmotische Vorrichtung den Magen passiert.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die ein Arzneimittel an einen vorgewahlten Bereich des Gastrointestinaltrakts abgibt, der den Darm und das Kolon (Dickdarm) umfaßt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die eine Wandung umfaßt, die eine äußere, für die Darmumgebung geeignete Zubereitung umfaßt, die wenigstens zwei Komponenten umfaßt, um den Durchtritt einer biologischen Flüssigkeit durch die intakte Zubereitung zu beschränken.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die Mittel umfaßt, um einen Flüssigkeitszutritt zu der Vorrichtung zu verhindern und gleichzeitig ein Flüssigkeitsaufsaugen in die Vorrichtung zu verhindern.
Andere Aufgaben, Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden für Fachleute, die im Bereich der Abgabe von Arzneimitteln versiert sind, aus der folgenden detaillierten Beschreibung, zusammengenommen mit den Figuren und den beigefügten Ansprüchen, offensichtlich
In den Figuren, die nicht maßstabsgereeht gezeichnet sind, jedoch angegeben werden, um verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu veranschaulichen, sind
- Figur 1 eine Ansicht einer Dosisform, die zur oralen Verabreichung eines therapeutischen Arzneimittels an die Bereiche des Gastrointestinaltrakts bestimmt ist, die die Bereiche des Darms und des Kolons umfassen;
- Figur 2 eine Ansicht der Dosisform von Figur 1, wobei Figur 2 eine äußere Überzugsbeschichtung zeigt, die im wesentlichen den Durchtritt von Flüssigkeit in die Dosisform verhindert;
- Figur 3 eine geoffnete Ansicht der Dosisform von Figur 1 und Figur 2, wobei Figur 3 die Struktur der Dosisform zeigt;
- Figur 4 eine Ansicht der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Dosisform, die in einer unterschiedlichen Ausführungsform zur Verabreichung eines therapeutischen Arzneimittels an die vorgewählten Bereiche des Darms und des Kolons des Gastrointestinaltrakts hergestellt ist; und
- Figur 5 eine Graphik, die die Freisetzungsgeschwindigkeit aus einer Abgabevorrichtung zuerst in künstlicher Magenflüssigkeit und danach in künstlicher Darmflüssigkeit zeigt.
In den Figuren und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren durch gleiche Bezugsziffern gekennzeichnet. Die früher in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen auftauchenden Begriffe sowie deren Ausführungsformen werden weiter an anderer Stelle der Beschreibung erläutert.
Es wird nun auf die Figuren im einzelnen Bezug genommen. Die Figuren sind Beispiele der durch die Erfindung bereitgestellten Abgabesysteme und werden vorzugsweise als osmotische Vorrichtungen hergestellt. Die Beispiele sind nicht als beschränkend zu verstehen.
Ein Beispiel einer osmotischen Vorrichtung, wie sie in Figur 1 zu sehen ist, ist durch die Bezugsziffer 10 identifiziert. In Figur 1 ist die osmotische Vorrichtung 10 hinsichtlich Größe, Form und Eignung zur Verwendung als eine oral verabreichbare osmotische Dosisform gedacht. Die osmotische Vorrichtung 10 umfaßt einen Körper 11 und einen Durchgang 12, um die Außenumgebung mit dem Inneren der osmotischen Vorrichtung 10, das in Figur 1 nicht zu sehen ist, zu verbinden.
Figur 2 zeigt eine osmotische Vorrichtung 10, die eine Außenbeschichtung 13 umfaßt. Die Außenbeschichtung 13 ist eine für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung, die dazu bestimmt ist, gleichzeitig (a) zu verhindern, daß die osmotische Vorrichtung 10 ein Arzneimittel im Magen abgibt, und (b) zu verhindern, daß Flüssigkeiten wie beispielsweise biologische Flüssigkeiten und Wasser in die osmotische Vorrichtung 10 eintreten.
Figur 3 zeigt die osmotische Vorrichtung 10 in geöffneter Ansicht, um die die Struktur ausmachenden Teile der osmotischen Vorrichtung 10 zu veranschaulichen. In Figur 3 umfaßt die Vorrichtung 10 einen Körper 11 und eine Wandung 14. Die Wandung 14 umfaßt wenigstens einen Durchgang 12, der sich durch die Wandung 14 erstreckt, um die Außenumgebung der Vorrichtung 10 mit einer inneren Kammer 15 zu verbinden. Die Wandung 14 umfaßt als ganze oder wenigstens zum Teil eine semipermeable Zubereitung, die durchlässig für den Durchtritt einer externen Flüssigkeit ist, die in der Anwendungsumgebung zugegen ist, beispielsweise biologische Flüssigkeiten, wäßrige und wasserartige Flüssigkeiten. Die Wandung 14 ist im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt eines Arzneimittels. Die Wandung 14 ist im wesentlichen inert und behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit während der Abgabedauer eines Arzneimittels. Die Wandung 14 umfaßt eine Zubereitung, die für Tiere einschließlich Menschen nicht toxisch ist.
In Figur 3 umfaßt die Dosisform 10 eine Außenbeschichtung 13, die zum Ziel hat, (a) die Abgabe eines Arzneimittels aus der Dosisform 10 während der Passage der Dosisform 10 durch den Magen wesentlich zu verzögern (b) den Durchtritt einer biologischen und wäßrigen Flüssigkeit durch die Beschichtung 13 im wesentlichen zu verhindern, und (c) äußere biologische und wäßrige Flüssigkeiten im wesentlichen davon abzuhalten, mit der Außenfläche 16 der Wandung 14 in Verbindung zu treten. Die Außenfläche 16 der Wandung 14 liegt der Anwendungsumgebung, d.h. dem Gastrointestinaltrakt, gegenüber.
Die Außenbeschichtung 13 umfaßt eine Zubereitung, die ihre physikalische und chemische Unversehrtheit in einer sauren Umgebung wie beispielsweise im Magen beibehält, und die ihre physikalische und chemische Unversehrtheit in Gegenwart der Bewegung im Magen beibehält. Der Ausdruck "behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit", wie er für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet, daß der Überzug 13 sich nicht löst, nicht zerfällt oder im Magen nicht aufbricht. Der Überzug 13, wie er von der Wandung 14 getragen wird, verzögert folglich die Freisetzung eines Arzneimittels aus der Dosisform 10 während des Verbleibs des Überzugs 13 auf der Außenfläche 16 der Wandung 14. Der Ausdruck "hydrophob", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, gibt einen erheblichen Mangel an Affinität gegenüber Wasser und im wesenflichen eine Undurchlässigkeit gegenüber dem Durchtritt von Wasser, biologischen Flüssigkeiten und lipophilen Flüssigkeiten an.
Die Kammer 15 umfaßt in einer bevorzugten Ausführungsform ein therapeutisches Arzneimittel 17, das durch Punkte wiedergegeben ist. Das Arzneimittel 17 kann löslich bis sehr gut löslich in einer externen Flüssigkeit sein, die in die Kammer 15 aufgesogen wird, und es zeigt einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung 14. Die Kammer 15 umfaßt in einer anderen Ausführungsform ein Arzneimittel 17, das unlöslich bis schlecht löslich in der externen Flüssigkeit ist. In diesem Fall zeigt das Arzneimittel 17 einen beschränkten osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung 14. Im Rahmen dieser letztgenannten Ausführungsform ist das Arzneimittel 17 gegebenenfalls mit einem osmotischen Mittel (osmagent) 18 gemischt, das durch Wellenlinien angegeben ist, das löslich in der externen Flüssigkeit ist. Dieses zeigt einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung 14 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit.
Figur 4 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform der Dosisform 10. In Figur 4 umfaßt die Dosisform 10 eine innere Wandung 24, die eine innere Kammer 15 umgibt. Eine Durchgangseinrichtung 22 durch die innere Wandung 14 verbindet die Außenumgebung der Dosisform 10 mit der Kammer 15. Eine äußere Überzugsschicht 13 verhindert, daß die Dosisform 10 ein Arzneimittel im Magen abgibt, und sie verhindert gleichzeitig, daß Flüssigkeit durch die Wandung 14 tritt. Die Überzugsschicht 13 verschließt in ihrer anfänglichen Ausführungsform den Durchgang 22, bis der Überzug 13 von der Dosisform 10 freigesetzt wird. In Figur 4 umfaßt die innere Kammer 24 eine erste Zubereitung 19 und eine zweite Zubereitung 20. Die erste Zubereitung 19 umfaßt ein therapeutisch aktives Arzneimittel 17, das unlöslich bis sehr gut löslich in Flüssigkeit sein kann, die in die Kammer eingesogen wird.
Das Arzneimittel 17 ist gegebenenfalls mit einem osmotischen Mittel (osmagent) 21 gemischt, das durch Striche wiedergegeben wird, das löslich in einer Flüssigkeit ist, die in die Kammer 14 eingesogen wird, und einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der semipermeablen Wandung 14 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit zeigt. Die erste Zubereitung 19 umfaßt in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein Osmopolymer 22, das durch Halbkreise wiedergegeben wird und das Flüssigkeit in die erste Zubereitung 19 unter Bildung einer abgebbaren Arzneimittelformulierung einsaugt. Die erste Zubereitung 19 umfaßt gegebenenfalls andere Komponenten 23 zur Bildung einer threrapeutischen Zubereitung, die durch Dreiecke wiedergegeben werden, wie beispielsweise Gleitmittel, Bindemittel und dergleichen. Die erste Zubereitung 19 ist nicht toxisch, und sie umfaßt pharmazeutisch annehmbare Bestandteile.
Die zweite Zubereitung 20 ist in in Kontakt stehender Beziehung mit der ersten Zubereitung 19. Die zweite Zubereitung 20 stellt eine osmotische Triebkraft dar, die sich ausdehnt, und die abgebbare erste Zubereitung 19 aus der Vonrichtung 10 herausdrückt. Die zweite Zubereitung saugt bei Betrieb Flüssigkeit in die zweite Zubereitung ein, absorbiert die in die zweite Zubereitung eingesaugte Flüssigkeit und dehnt sich in der Kammer 15 aus. Die kontinuierliche Aufnahme von einströmender Flüssigkeit durch die Zubereitung 20 sorgt dafür, daß diese sich kontinuierlich ausdehnt und die erste Zubereitung 19 durch den Durchgang 12 in den vorgewählten Bereich des Gastrointestinaltrakts drückt. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfaßt die zweite Zubereitung 22 ein Osmopolymer 24, auch bekannt als hydrophiles Hydrogel, das einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung 14 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit aufweist, die in dem Gastrointestinaltrakt zugegen ist. In einer weiteren, gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfaßt die zweite Zubereitung 20 ein Osmopolymer 24 und ein osmotisches Mittel (osmagent) 25, die durch schräge Striche abgebildet sind. Osmotische Mittel (osmagents) sind auch bekannt als osmotisch wirksame Verbindungen und als osmotische gelöste Stoffe, und sie zeigen einen osmotischen Druckgradienten im Bereich einer semipermeablen Wandung 14 gegenüber einer Flüssigkeit, die in einer Anwendungsumgebung im Tier zugegen ist. Das Osmopolymer im Zusammenwirken mit dem osmotischen Mittel (osmagent) saugt Flüssigkeit in die zweite Zubereitung 20 zur Optimierung der maximalen Ausdehnung der zweiten Zubereitung 20 bis zu einem vergrößerten Zustand zum Herausdrücken einer abgebbaren Zubereitung 19 durch die Arzneimittel-Freisetzungsausgangseinrichtung 12 aus der Vorrichtung 10 ein.
Das Abgabesystem 10, wie es in den Figuren 1 bis 4 zu sehen ist, kann in Form vieler Auführungsformen zur oralen Verwendung zur Verabreichung eines lokal oder systemisch wirkenden, therapeutisch wirkenden Arzneimittels im Darm oder im Darm und im Kolon des Gastrointestinaltrakts hergestellt werden. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform kann die Abgabevorrichtung zur oralen Anwendung verschiedene herkömmliche Formen und Größen aufweisen, beispielsweise rund, eiförmig, nierenbohnenförmig und dergleichen sein. Das orale Abgabesystem kann einen geringen bis großen Durchmesser umfassen, beispielsweise einen Durchmesser von 5/16 in bis 9/16 in und dergleichen. Die oralen Dosissysteme sind bei einer anderen Herstellungsweise gegebenenfalls hinsichtlich Größe und Form als kleine, winzige osmotische Pillen ausgestaltet, die einen Durchmesser von etwa 2 mm bis 10 mm haben. Die kleinen Dosissysteme können einzeln oder in Form einer Vielzahl von winzigen Pillen in Kapseln aus einem Stück oder aus zwei Stücken verabreicht werden.
Die Kapsel kann eine, fünf oder eine Vielzahl kleiner Dosispillen von 1 bis 100 oder dergleichen umfassen.
In Übereinstimmung mit der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung umfaßt die Wandung 14 eine Zubereitung, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist und für den Durchtritt von Arzneimitteln, osmotischen gelösten Stoffen, Bindemitteln, suspendierenden Mitteln und dergleichen im wesentlichen undurchlässig ist. Die semipermeable Zubereitung beeinträchtigt das aktive Arzneimittel und auch das Wirtstier nicht in nachteiliger Weise. Die selektiv durchlässigen Materialien, die die Wandung 14 ausmachen, sind semipermeable Materialien, die in Körperflüssigkeiten unlöslich sind und die nicht erodierbar sind. Repräsentative selektive Materialien zur Bildung der Wandung 14 umfassen ein semipermeables Polymer, ein Homopolymer, Copolymere und dergleichen. Die Polymerzubereitungen, die gegenwärtig zur Herstellung der Wandung 14 bevorzugt sind, umfassen eine Verbindung, die aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseester, Celluloseether und Celluloseester-ether bestehenden Gruppe gewählt ist. Beispielhafte semipermeabie Polymere umfassen Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Dimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat und dergleichen. Semipermeable Polymere sind bekannt aus den US-Patenten Nr. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; 3,546,142; 3,845,770; 3,916,899; 4,036,228 und 4,111,202.
Die äußere, für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung 13, die im wesentlichen verhindert, daß die Abgabevorrichtung 10 ein Arzneimittel im Magen freisetzt und gleichzeitig verhindert, daß Flüssigkeit durch die Beschichtung 13 tritt, umfaßt eine Zubereitung, die sich im Magen und während der Zeit, die die Abgabevorrichtung 10 benötigt, um den Magen zu passieren, nicht löst, die nicht zersetzt wird oder die ihre strukturelle Natur ändert. Die Außenbeschichtung 13, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, umfaßt wenigstens eine Verbindung, die eine äußere, für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung bildet, und eine hydrophobe Verbindung, die einen Flüssigkeitsdurchfluß durch den Überzug im wesentlichen verhindert. Repräsentative Zubereitungen, die ihre Unversehrtheit im Magen behalten, umfassen eine Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus
(a) Keratin, Keratin/Sandarak/Tolu, Salol (Phenylsalicylat), Salol-β-naphthylbenzoat und Acetotannin, Salol mit Perubalsam, Salol mit Tolu, Salol mit Mastix-Harz, Salol und Stearinsäure und Salol und Schellack;
(b) eine Verbindung, die aus der aus mit Formalin umgesetztem Protein, mit Formalin umgesetzter Gelatine und mit Formalin vernetzter Gelatine und Austauschharzen bestehenden Gruppe gewählt ist;
(c) eine Verbindung, die aus der aus Myristinsäure/hydriertes Rizinusöl/Cholesterin, Stearinsäure/Hammeltalg, Stearinsäure/Tolubalsam und Stearinsäure/Rizinusöl bestehenden Gruppe gewählt ist;
(d) eine Verbindung, die aus der aus Schellack, mit Ammoniak umgesetztem Schellack/Salol, Schellack/Wollfett, Schellack/Acetylalkohol, Schellack/Stearinsäure/ Tolubalsam und Schellack/n-Butylstearat bestehenden Gruppe gewählt ist;
(e) eine Verbindung, die aus der aus Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarak, Mastix mit Tolu und Mastix mit Acetylalkohol bestehenden Gruppe gewählt ist;
(f) Acrylharze, für die repräsentativ anionische Polymere stehen, die aus Methacrylsäure und Methyacrylsäuremethylester synthetisiert sind, copolymere Acrylharze aus Methacrylsäure und Methacrylsäurealkylestern, Copolymere aus Acrylsäure und Acrylsäurealkylester, Acrylharze wie beispielsweise ein Copolymer aus Diemethylarninoethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 150.000, ein 50:50-Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 135.000, ein 30:70-Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 135.000, 10:60:30-Copolymere aus Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, Methylmethacrylat und Ethylacrylat mit einem Molekulargewicht von 135.000, ein 5:65:30- Copolymer aus Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, Methylmethacrylat und Ethylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 150.000, ein 70:30- Copolymer aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 800.000, ein 50:50-Copolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat mit einem Molekulargewicht von 250.000, ein Copolymer aus Methacrylsäure, Dimethylaminoethylmethacrylat und Ethylacrylat mit einem Molekulargewicht von 750.000, ein Copolymer aus Methacrylsäure, Methylmethacrylat und Ethylacrylat mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 und ein Copolymer aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Ethylacrylat mit einem Molekulargewicht von 550.000; und
(g) eine für die Darmumgebung geeignete Zubereitung, die eine Verbindung umfaßt, die aus der aus Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetylphthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Natriumcelluloseacetatphthalat, Celluloseesterphthalat, Celluloseetherphthalat, Methylcellulosephthalat, Celluloseester-ether-phthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Alkalimetallsalzen von Celluloseacetatphthalat, Erdalkalimetallsalzen von Celluloseacetatphthalat, Calciumsalz von Celluloseacetatphthalat, Ammoniumsalz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetathexähydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, Polyvinylacetatphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Dialkylphthalat, worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassende, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen umfaßt, Arylphthalate und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die hydrophobe Verbindung, die homogen mit der für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung gemischt ist, die durch die obigen Gruppen (a) bis (g) beispielhaft wiedergegeben wird, umfaßt eine homogene Verbindung aus derselben Gruppe oder eine hydrophobe Verbindung aus einer davon verschiedenen Gruppe. Die hydrophoben Verbindungen, die homogen mit einer für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung gemischt sind, die durch die obigen Gruppen (a) bis (g) beispielhaft wiedergegeben werden, umfassen in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform eine Verbindung, die gewählt ist aus der aus Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetylphthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Natriumcelluloseacetatphthalat,Celluloseesterphthalat,Celluloseetherphthalat,Methylcellulosephthalat, Celluloseester-etherphthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Alkalimetallsalzen von Celluloseacetatphthalat, Erdalkalimetallsalzen von Celluloseacetatphathalat, Calciumsalz von Celluloseacetatphthalat, Ammoniumsalz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetathexähydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosehexähydrophthalat, Polyvinylacetatphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Dialkylphthalat, worin die Alkylgruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassende geradkettige und verzweigte Alkylgruppen umfaßt, Arylphthalate und dergleichen bestehenden Gruppe.
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird die hydrophobe Verbindung in die für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung im Überschuß ihrer Löslichkeit in der für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung gemischt. Die hydrophobe Verbindung in der für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung wandert zu den Oberflächen der für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung, wo sie einen Transport von Flüssigkeit in das Abgabesystem 10 behindert. Bei dieser Herstellungsweise stellt die Erfindung eine Verbesserung gegenüber für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtungen, wie sie Standard waren, bereit, die Flüssigkeit bei dem pH-Wert des Magens passieren ließen, wenn sie die Beschichtung auch nicht zersetzten. Die vorliegende Effindung stellt eine hydrophobe Verbindung in der für die Darmumgebung geeigneten Beschichtung bereit, um einen Flüssigkeitstransport durch die für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung im wesentlichen zu verhindern. Die hydrophoben Verbindungen werden in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform anfänglich mit dem Material für die gesamte Beschichtung in einer pharmazeutisch annehmbaren Form vermischt, die aus der aus kristallinen Formen, teilchenarrigen Formen, pelletartigen Formen, granulatartigen Formen, pulverärtigen Formen, trockenen Formen und lyophilisierten Formen bestehenden Gruppe gewählt ist. In dieser Ausführungsform lassen sich die zugesetzten hydrophoben Verbindungen homogen oder heterogen mit der gesamten Beschichtungsmasse mischen, und sie stehen sofort zur Wanderung zur Oberfläche der gesamten Beschichtung zur Verfügung. Die Menge an hydrophober Verbindung in der äußeren, für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung beträgt etwa 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% und in einer gegenwärtig noch mehr bevorzugten Ausführungsform 10 Gew.- % bis 50 Gew.-%. Die für die Darmumgebung geeigneten Verbindungen sind bekannt aus "Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe (1965), Seiten 604 bis 605, publiziert von Mack Publishing Co., Easton, PA"; "Eudragit -Coatings, Rohm Pharma (1985)" und aus dem US-Patent Nr. 4,627,851.
Der Ausdruck "Arzneimittel" 17, wie er für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfaßt Arzneimittel, die an den unteren Gastrointestinaltrakt verabreicht werden, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Arzneimittel schließen die Arzneimittel ein, die herkömmlich bei der Behandlung von Colitis, ulcerativer Colitis, Crohn's-Krankheit, idiopathischer Prototis und anderen Krankheiten des unteren Gastrointestinaltrakts angewendet werden. Repräsentative Arzneimittel schließen die folgenden ein: Salicylazosulfapyridin, auch bekannt als Sulphasalazin, und Salazopyrin, Adrenocorticosteroide, wie beispielsweise Hydrocortison, Prednisolon, Prednisolonphosphat, Prednisolonsulfat, Prednison, Prednisolon, Prednisolonmethasulphobenzoat-Natrium, Prednisolonnatriumphosphat und dergleichen, Corticosteroide wie beispielsweise Beclomethason, Beclomethasonacetat, Beclomethasonvalerat, Beclomethasonpropionat, Beclomethasondipropionat und dergleichen, Cyclosporin und dergleichen. In einem weiteren Aspekt schließt das Arzneimittel 17 auch Arzneimittel zur Behandlung des empfindlichen (irritablen) Bowel- Syndroms ein, oder das Arzneimittel 17 ändert die Darmmotilität und Flüssigkeitsabsorption. Beispiele für derartige Arzneimittel sind Calciumkanal-blockierende Arzneimittel, Opiate, Anticholinergika und Benzodiazepine. Die Menge an Arzneimittel in einer Abgabevorrichtung 10 kann zwischen 10 ng und 1,5 g liegen, und die Menge an Arzneimittel in den winzigen Dosisformen liegt bei 10 ng bis 25 mg und dergleichen.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für den Zweck der vorliegenden Erfindung zum Mischen mit einem Arzneimittel oder zum Mischen mit einem Osmopolymer verwendet werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, die einen osmotischen Druckgradienten im Bereich einer semipermeablen Wandung gegenüber einer äußeren Flüssigkeit zeigen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen saugen Flüssigkeit in die Vorrichtung ein und machen damit Flüssigkeit in situ zum Einsaugen durch ein Osmopolymer zur Verstärkung von dessen Ausdehnung oder zur Bildung einer Lösung oder Suspension, die ein Arzneimittel umfaßt, für dessen Abgabe durch einen Durchgang aus dem Abgabesystem verfügbar. Osmotisch wirksame Verbindungen sind auch als osmotisch wirksame gelöste Stoffe oder osmotische Mittel (osmagents) bekannt. Beispiele hierfür sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumchlorid, saures Kaliumphosphat, Mannitol, Glucose, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Kaliumchlorid, Weinsäure, Kohlenhydrate wie beispielsweise Raffinose, Sucrose, alpha-d- Lactosemonohydrat und Mischungen daraus. Die Menge an osmotischem Mittel (osmagent), das mit einem Arzneimittel gemischt wird, liegt im allgemeinen bei 0,01% bis 30% oder höher, und die Menge an osmotischem Mittel (osmagent) bei Mischen mit einem Osmopolymer liegt bei 0,01% bis 40% oder höher. Osmotische Mittel (osmagents) sind bekannt aus dem US-Patent Nr. 4,765,989.
Die erste Zubereitung 19 umfaßt, wie dies aus Figur 4 ersichtlich ist, ein nicht toxisches Polymer, das eine ein Arzneimittel abgebende Formulierung bildet, die beispielsweise ein hydrophiles Polymer umfaßt, das die Fähigkeit zeigt, Flüssigkeit zu absorbieren oder einzusaugen und die Flüssigkeit unter Bildung einer viskosen Lösung oder dergleichen zu halten. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ist das hydrophile Polymer ein Arzneimittel-Trägermittel, üblicherweise ein nicht vernetztes Hydrogel, und es ist vorzugsweise ein anderes Hydrogel als das ausdehnungsfähige Hydrogel, das die zweite Zubereitung 20 umfaßt. Im allgemeinen hat das Hydrogel, das als Träger des Arzneimittels verwendet wird, eine Viskosität von etwa 100 Centipoise bei einer Konzentration von 5% bis zu einer Viskosität der Lösung von 1.000 Centipoise bei ähnlicher Konzentration. Die Lösungsviskosität eines Polymers kann mittels eines Brookfield-Viskosimeters gemessen werden. Verfahrensweisen zur Messung der Viskosität sind offenbart in "Pharmaceutical Sciences, Remington, 14. Ausgabe (1970), Seiten 361 bis 371, publiziert von Mack Publishing Co., Easton, PA". Verfahrensweisen zur Messung der Viskosität sind auch offenbart in "Encyclopedia of Chemists, Clark, 2. Ausgabe (1966), Seiten 663 bis 667, publiziert von Van Nostrand Reinhold Co., New York" und in "Handbook of Common Polymers, Scott, Abschnitt 52, Seiten 487 bis 493 (1971), publiziert von Chemical Rubber Co., Cleveland, OH".
In Figur 4 umfaßt die erste Zubereitung 19 in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein wasserlösliches, nicht ionisches, hydrophiles Polymer, beispielsweise 75 Gew.-% bis 95 Gew.-% eines Polyethylenoxids, das gewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000, einem Polyethyloxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000 und dergleichen besteht, und 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 9.000 bis 20.000. Die erste Zubereitung umfaßt gegebenenfalls 0 Gew.-% bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels wie beispielsweise Stearinsäure oder Magnesiumstearat und 0 Gew.-% bis 10 Gew.-% eines Bindemittels wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% ist.
Die zweite Zubereitung 20 in Figur 4 umfaßt Mittel zur Wechselwirkung mit wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten zum Aufquellen oder Erweitern zum Herausdrücken der ersten Zubereitung 19 aus der Abgabevorrichtung. Die zweite Zubereitung 20 umfaßt Mittel zum Halten einer signifikanten Teilmenge der eingesogenen und absorbierten Flüssigkeit innerhalb ihrer Molekularstruktur. Repräsentative Zubereitungen umfassen Osmopolymere, die nicht vernetzt sind oder leicht über kovalente oder ionische Bindungen vernetzt sind. Die Osmopolymere können natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein. Die Osmopolymere sind hydrophile Polymere. Repräsentative Polymere zur Bildung der zweiten Zubereitung 17 schließen die folgenden ein: Polyhydroxyalkylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolyt-Komplexe, Polyvinylalkohol, der mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd vernetzt ist und einen Polymerisationsgrad von 20.000 bis 30.000 aufweist, eine Mischung aus vernetztem Agar, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose, ein in Wasser unlösliches, in Wasser quellbares Copolymer, das zerkleinert wurde durch Bildung einer Dispersion eines fein verteilten Copolymers aus Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen und vernetzt wurde mit 0,001 bis etwa 0,5 Mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid im Copolymer, in Wasser quellbare Polymere von N- Vinyllactamen und dergleichen.
In einer weiteren, gegenwärtig bevorzugten Auführungsform umfaßt die zweite Zubereitung 20 eine Verbindung, die aus der aus sauren Carboxy-Polymeren mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000, Polyacrylamiden, vernetzten, mit Wasser quellbaren Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymeren, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000, Polyalkylenoxid-Polymeren mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 8.000.000, Stärke-Pfropfpolymeren, Acrylatpolymeren, mit Diester vernetztem Polyglucan und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt ist. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich aus dem US-Patent Nr. 3,865,108 (Patentinhaber: Hartop), aus dem US-Patent Nr. 4,002,173 (Patentinhaber: Manning), aus dem US-Patent Nr. 4,207,893 (Patentinhaber: Michaels), und aus "Handbook of Common Polymers, Scott und Roff, publiziert von Chemical Rubber Company, Cleveland, OH".
Der Ausdruck "Austrittseinrichtung", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, umfaßt Einrichtungen und Verfahrensweisen, die für die abgemessene Freisetzung einer Dosis eines nützlichen Arzneimittels aus der inneren Kammer der Dosisform 10 geeignet sind. Die Austrittseinrichtungen schließen wenigstens einen Durchgang, eine Öffnung oder dergleichen durch eine Wandung zur Herstellung einer Verbindung mit der Kammer ein. Der Ausdruck "wenigstens ein Durchgang" schließt eine Öffnung, eine Mündung, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch das das Arzneimittel wandern kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, eine poröse Überschicht, einen porösen Einsatz und dergleichen ein. Der Ausdruck schließt auch ein Material ein, das aus der Wandung in der flüssigen Anwendungsumgebung unter Herstellung wenigstens eines Durchgangs in der Dosisform 10 erodiert oder ausgelaugt wird. Repräsentative Materialien, die zur Bildung wenigstens eines Durchgangs oder einer Vielzähl von Durchgängen geeignet sind, schließen ein erodierbares Teil aus Polyglykolsäure oder ein erodierbares Teil aus Polymilchsäure in der Wandung, eine gelatineartige Filamentfaser, Polyvinylalkohol, auslaugbare Materialien wie beispielsweise durch Flüssigkeit entfernbare, porenbildende Polysaccharide, Salze, Oxide und dergleichen ein. Ein Durchgang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann dadurch geformt werden, daß man ein Material wie beispielsweise Sorbitol, Lactose oder dergleichen aus der Wandung auslaugt. Der Durchgang kann jede beliebige Form haben, beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und dergleichen sein, um die abgemessene Freisetzung eines Arzneimittels aus der Dosisform zu unterstützen. Die Dosisform kann mit einem oder mehrerer Durchgängen in räumlich voneinander getrennter Anordnung oder mehr als einem Durchgang auf einer einzelnen Oberfläche einer Dosisform konstruiert sein. Durchgänge und Vorrichtungen zur Bildung von Durchgängen sind offenbart in den US-Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 und 4,088,864. Durchgänge zur Freisetzung eines Arzneimittels, die durch Auslaugen oder geregeltes Bilden von Poren gebildet werden, sind offenbart in den US-Patenten Nr. 4,200,098 und 4,285,987.
Die Wandung einer Dosisform und die äußere Beschichtung können in voneinander getrennten Schritten unter Verwendung des Luftsuspensionsverfahrens gebildet werden. Dieses Verfahren besteht darin, daß man die das Arzneimittel umfassende Kammer in einem Luftstrom suspendiert und umwälzt und danach mit einer eine Wandung bildenden Zubereitung beschichtet oder danach mit der die äußere Überzugsschicht bildenden Zubereitung beschichtet, bis in einer der beiden Verfahrensweisen die Wandung oder die äußere Beschichtung als Schicht auf die das Arzneimittel umfassende Kammer aufgetragen ist. Das Luftsuspensionsverfahren ist sehr gut geeignet zur unabhängigen Bildung der Wandung auf der für die Darmumgebung geeigneten Beschichtung. Das Luftsuspensionsverfahren ist beschrieben in dem US-Patent Nr. 2,799,241; in "J. Am. Pharm. Assoc. 48 (1959), Seiten 451 bis 459"; und "ibid. 49 (1960), Seiten 82 bis 84".
Dosisformen bildende Vorrichtungen können auch mit der die Wandung bildenden Zubereitung oder mit der für die Darmumgebung geeigneten Zubereitung mit einem Wurster - Luftsuspensionsbeschichter überzogen werden, wobei man verschiedene Lösungsmittel verwendet, beispielsweise Methylendichlorid mit Methanol als Cosolvens im Verhältnis 80/20 (w/w) unter Verwendung einer Lösung mit 2,5 bis 4% Feststoffanteil. Der Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter kann bei Verwendung von Methylendichlorid und Methanol als Cosolvens im Verhältnis 87:13 (w/w) ebenfalls zur Aufbringung der Wandung oder der für die Darmumgebung geeigneten Außenbeschichtung verwendet werden. Andere Verfahren zur Wandungsbildung oder zur Bildung einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung wie beispielsweise das Tiegelbeschichten (pan coating) können zur Bereitstellung der Abgabevorrichtung ebenfalls verwendet werden. In dem Tiegelbeschichtungssystem wird eine eine Wandung bildende Zubereitung oder eine eine für die Darmumgebung geeignete Überzugsbeschichtung bildende Zubereitung durch sukzessives Aufsprühen der Zubereitungen auf den die Kammer bildenden Kernen abgeschieden, wobei dieser Vorgang von einem Umwälzen in einem sich drehenden Tiegel begleitet ist. Ein Tiegelbeschichter wird auch zur Herstellung einer dickeren Wandung oder einer dickeren, für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung verwendet. Eine größere Volumenmenge Lösungsmittel kann in einem Cosolvens zur Herstellung einer dünneren Wandung oder einer dünneren, für die Darmumgebung geeigneten Überzugsbeschichtung verwendet werden. Zum Schluß wird die mit der Wandung mit der äußeren Überzugsbeschichtung versehene Kammer in einem Umluftofen bei 50ºC eine Woche lang getrocknet, um die Dosisform von Lösungsmittel zu befreien. Allgemein weist die durch diese Verfahrensweisen gebildete Wandung eine Dicke von 2 bis 20 mil auf, wobei eine gegenwärtig bevorzugte Dicke bei 4 bis 10 mil liegt. Die Außenbeschichtung hat allgemein ein Dicke von 0,5 bis 15 mil, üblicherweise von 0,5 bis 7,5 mit.
Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wandung oder der Außenbeschichtung geeignet sind, schließen anorganische und organische Lösungsmittel ein, die die Wandung, die Außenbeschichtung oder das fertige Abgabesystem nicht in nachteiliger Weise beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen in breiter Weise eine Verbindung ein, die aus der aus Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Lösungsmitteln, aromatischen Lösungsmitteln, heterocyclischen Lösungsmitteln, wäßrigen Lösungsmitteln und deren Mischungen bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die in Figur 3 ersichtliche Dosisform kann mittels eines Trockengranulations-Herstellungsverfahrens hergestellt werden. Das Trockenverfahren umfaßt die Schritte, daß man zuerst alle die Zubereitung bildenden Komponenten mit Ausnahme des Gleitmittels mischt, die in Mischungen vorliegenden Komponenten durch eine Feinmühle gibt und sie auf eine feine Korngröße mahlt und danach das gesichtete Pulver in einen Trockenverdichter überführt. Der Verdichter verdichtet das Pulver, das in Form einer Platte oder eines Bandes extrudiert wird, das danach durch ein Klassiermahlwerk gegeben wird, um die Zubereitung erneut zu mahlen. Die Zubereitung wird auf eine kleine Korngröße gemahlen, typischerweise 20 mesh oder kleiner. Zum Schluß wird ein trockenes Gleitmittel zugesetzt, und die Komponenten werden unter Herstellung der Endzubereitung gemischt. Danach wird die jeweilige Zubereitung in eine Zwei-Schichten-Tableuenpresse gegeben, und jede Zubereitung wird unter innigem Abbinden zu miteinander in Kontakt stehenden Schichten verarbeitet, die die Dosisform 10 ausmachen.
Bei einer weiteren Herstellungsweise wird die Dosisform mit Hilfe der Naßgranulations- Technik hergestellt. Bei der Naßgranulations-Technik werden das Arzneimittel und die Komponenten unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels miteinander vermischt. Als erstes werden die Bestandteile einzeln in trockener Form durch ein Maschensieb gegeben und danach sorgfältig in einem Mischer miteinander vermischt. Im nächsten Schritt werden die anderen Komponenten in einem Teil der Granulationsflüssigkeit gelöst, und die zuletzt genannte, auf dem oben beschriebenen Weg hergestellte Granulationslösung wird langsam der Arzneimittelmischung unter fortgesetztem Mischen in dem Mischer zugesetzt. Die Granulationsflüssigkeit wird zugesetzt, bis eine feuchte Mischung hergestellt wurde. Die feuchte Masse wird danach durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 20 mesh auf Ofenschalen gegeben. Die Mischung wird 18 bis 24 h bei 50ºC getrocknet. Die trockenen Körnchen werden danach unter Verwendung eines Siebs mit einer Maschenweite von 20 mesh klassiert. Als nächstes wird ein Gleitmittel durch ein Sieb gegeben und der trockenen Mischung in Kugelform zugesetzt. Das Granulat wird in einen Mischer gegeben und 5 bis 10 min gemischt. Die Zubereitung wird danach zu Arzneimittelkernen verpreßt und mit der inneren semipermeablen Membranwand und mit der Außenbeschichtung überzogen.
Die erste Zubereitung 19 und die zweite Zubereitung 20 werden aus gut durchmischten, einzelnen, eine Zubereitung bildenden Mischungen hergestellt. Beispielsweise wird eine erste Zubereitung wie folgt hergestellt: Zuerst wird jede der Komponenten, aus denen eine Dosisform besteht, unabhängig gesiebt. Die gesiebten Massen werden danach zusammengemischt, mit Ausnahme des Gleitmittels. Danach wird die homogene Mischung feuchtgranuliert, indem man ein Lösungsmittel wie beispielsweise wasserfreies Ethanol zusetzt. Die feuchten Komponenten werden vermischt, bis man durch dieses Verfahren eine einheifliche Mischung erhalten hat. Als nächstes wird die feuchte Mischung durch ein Sieb gegeben und getrocknet, um das Lösungsmittel zu verdampfen. Die resultierenden Kügelchen werden erneut durch ein Sieb gegeben. Im nächsten Schritt wird eine kleine Menge eines feinteiligen Gleitmittels den trockenen Granulatkügelchen zugesetzt, und das Gleitmittel und die Kügelchen werden miteinander unter Bereitstellung einer einheitiichen Mischung gemischt. Danach wird die erste Zubereitung in den Trichter einer Zwei-Schichten-Tablettenpresse gegeben, und die erste Zubereitung wird zu einer ersten schichtförmigen Zubereitung verpreßt. Der Prozeß wird für die zweite Zubereitung wiederholt. Typischerweise wird ein Druck von etwa 1/4 bis 2 ton aufgebracht, um die Dosisform zu erhalten. Diese wird danach mit der die innere Wandung bildenden semipermeablen Membran und danach mit der Außenbeschichtung überzogen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung und sollten nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise verstanden werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon Fachleuten auf dem Gebiet der Abgabe von Arzneimitteln im Licht der vorliegenden Offenbarung und der beigefügten Ansprüche offensichtlich werden.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines therapeutischen Arzneimittels an den Darm und das Kolon eines Warmblüter-Tiers wird wie folgt hergestellt: Als erstes werden in einem Standardmischer 1.000 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.600 mit 18.114 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000 unter Erhalt einer einheitlichen Masse gemischt. Als nächstes werden 800 g Polyvinylpyrrolidon in 6 l wasserfreien Ethylalkohols unter Rühren gelöst. Sobald das gesamte Polyvinylpyrrolidon in Lösung ist, werden 86 g Beclomeihasondipropionat der Lösung unter konstantem Rühren unter Erhalt einer Granulationslösung zugesetzt. Danach wird die Granulationslösung langsam der Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenoxid zugegeben, und der Alkoholgehalt wird auf 10 l angehoben. Danach wird die feuchte Masse 10 min in einem Mischer gemischt. Im nächsten Schritt wird die feuchte Masse durch ein 8 mesh-Sieb unter Bildung feuchter Körnchen gegeben. Die feuchten Körnchen werden in einem Zwangsumluftofen über Nacht bei 25ºC getrocknet. Zum Schluß wird die Ofentemperatur auf 50ºC angehoben, und der Trockenvorgang wird 2 h fortgesetzt, um die letzten Spuren von Ethylalkohol zu entfernen. Zum Schluß werden die trockenen Körnchen durch ein 20 mesh-Sieb aus nichtrostendem Stahl gegeben und in einem geschlossenen Behälter gelagert.
Als nächstes wird eine zweite Zubereitung wie folgt hergestellt: Im ersten Schritt werden 9.705 g Polyethy1enoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 4.395 g Natriumchlorid, 750 g Hydroxypropylmethylcellulose und 150 g rotes Eisen(III)-oxid unter Herstellung einer homogenen Mischung gemischt. Die Mischung wird danach durch ein 40 mesh-Sieb aus nichtrostendem Stahl gegeben. Die gesiebten Teilchen werden als nächstes mit einer wasserfreies Ethanol umfassenden Granulationsflüssigkeit unter Herstellung einer feuchten Mischung gemischt. Das Gesamtvolumen der eingesetzten Granulationsflüssigkeit beträgt etwa 8 l. Die feuchte Masse wird danach auf ein 15 mesh-Klassiersieb unter Bildung feuchter Körnchen gegeben. Die feuchten Körnchen werden auf Trockenplatten überführt und in einem Zwangsumluftofen bei 25ºC 16 bis 24 h zur Entfernung der Granulationsflüssigkeit Ethylalkohol getrocknet. Die trockenen Körnchen werden in einem geschlossenen Behälter gelagert, bis sie zur weiteren Formulierung der Abgabevorrichtung benötigt werden.
Im nächsten Schritt werden die erste Zubereitung und die zweite Zubereitung zu einer ersten Schicht und einer zweiten Schicht in einer Tablettiermaschine verpreßt. Die erste Zubereitung wird in Laminatform mit der zweiten Zubereitung in Kontakt gebracht, um einen Arzneimittel-Herausdrück-Kern bereitzustellen. Die erste Zubereitung umfaßt 0,4348 Gew.-% Beclomethasondipropionat, 5,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, 90,57 Gew.-% Polyethylenoxid und 4,0 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon. Die zweite Zubereitung umfaßt 64,70 Gew.-% Polyethylenoxid, 29,30 Gew.-% Natriumchlorid, 5,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 1,0 Gew.-% rotes Eisen(III)-oxid.
Im nächsten Schritt wird eine semipermeable Wandung um die miteinander in Kontakt stehenden laminierten Zubereitungen aufgebracht. Die die Wandung bildende Zubereitung umfaßt 97 Gew.-% Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 43,5% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350. Das die Wandung bildende Lösungsmittel umfaßt 80 Teile Methylenchlorid und 20 Teile Methanol (w/w). Die die Wandung bildende Zubereitung umfaßt 3% Feststoffe. Die die Wandung bildenden Komponenten werden in den Lösungsmitteln gelöst und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Wandung wird in einem Accela-Cota -Tiegelbeschichter bis zu einer ungefähren Dicke von 0,076 mm (3 mil) gebildet. Nach Trocknen und Entfernen des Cosolvens wird mittels eines Lasers eine 0,25 mil große Öffnung in die semipermeable Wandung gebohrt, um eine Verbindung mit der ersten, das Arzneimittel enthaltenden Schicht herzustellen. Die mit einer Bohrung versehenen Systeme werden auf offenen Schalen 24 h in einen Feuchtigkeitsofen gestellt, der auf 5 % relative Feuchtigkeit und 50ºC eingestellt ist, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Im nächsten Schritt wird eine Außenbeschichtung in einem Mischer hergestellt. Diese enthält 95 Teile Ethylalkohol und 5 Teile destilliertes Wasser (w/w), denen langsam und unter konstantem Rühren 90 g eines Copolymers aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat unter Herstellung einer klaren Lösung zugesetzt wird. Danach werden dem Mischer 10 g hydrophobes Dibutylphthalat zugesetzt, und der Rührvorgang wird weitere 30 min fortgesetzt. Die Endkonzentration der Außenbeschichtung umfaßt 90% Copolymer und 10% hydrophobe Verbindung. Dies ergibt eine Außenbeschichtung mit einem Feststoffgehalt von 3%.
Im nächsten Schritt werden die mit einer semipermeablen Wandung beschichteten Abgabesysteme in einen Luftsuspensionsbeschichter gegeben, und die Zubereitung für die Außenbeschichtung wird dem Beschichter zugesetzt. Danach werden die Abgabesysteme einheiflich mit einer Außenbeschichtung versehen. Die mit der Außenbeschichtung versehenen Abgabesysteme werden aus dem Beschichter entfernt, auf Schalen gegebenen und in einem Zwangsumluftofen bei 50ºC 24 h unter Erhalt des fertigen Abgabesystems getrocknet.

Beispiel 2

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird mit allen aufgeführten Schritten wiederholt, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die Außenbeschichtung 75 Gew.-% eines Copolymers aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat und 25 Gew.-% hydrophobes Dibutylphthalat umfaßt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit pro Stunde für dieses Abgabesystem ist aus Figur 5 ersichtlich. Darin bedeutet "AGF" künstliche Magenflüssigkeit (artificial gastric fluid), und "AIF" bedeutet künstliche Darmflüssigkeit (artificial intestinal fluid). Die Menge an Beclomethasondipropionat wird über 30 h gemessen. Künstliche Magenflüssigkeit und künsfliche Darmflüssigkeit sind bekannt aus "The United States Pharmacopoeia, Twentieth Revision, Seite 1105, publiziert 1980".

Beispiel 3

Eine Abgabevorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Arzneimittels wird wie folgt hergestellt: Zuerst werden 22.642,85 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 300.000 und 1.250 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.500 trocken mit einem Fitzmillk -Zerkleinerer unter Verwendung eines Siebs aus nichtrostendem Stahl mit einer Maschenweite von 35 mesh gesiebt. Die Mischung wird danach in einen Hobart -Mischer überführt. Im nächsten Schritt werden 107,15 g Beclomethasondipropionat in wasserfreiem Ethanol zusammen mit 1.000 g Polyvinylpyrrolidon gelöst. Diese Granulationsflüssigkeit wird dem Mischer langsam unter Herstellung einer homogenen Mischung zugesetzt. Im nächsten Schritt wird die feuchte Mischung unter Verwendung eines Siebs aus nichtrostendem Stahl mit einer Maschenweite von 8 mesh durch den Zerkleinerer gegeben. Die feuchten Körnchen, die aus der Siebung resultieren, werden in einem Umluftofen etwa 18 h bei 30ºC getrocknet. Zum Schluß werden die trockenen Kügelchen durch den Zerkleinerer unter Verwendung eines Siebs aus nichtrostendem Stahl mit einer Maschenweite von 16 mesh gegeben, und man erhält die erste Zubereitung, die das Arzneimittel Beclomethasondipropionat umfaßt.
Im nächsten Schritt wird die zweite Zubereitung wie folgt hergestellt: 12.940 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 5.860 g Natriumchlorid, 1.000 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.300 und 200 g Eisen(III)-oxid werden in den Zerkleinerer gegegeben und durch diesen unter Verwendung eines Siebs aus nichtrostendem Stahl mit einer Maschenweite von 35 mesh gegeben. Die gesiebten Teilchen werden als nächstes in den Mischer überführt und unter Herstellung einer gut gemischten Mischung gemischt. Den im Mischvorgang befindlichen Komponenten wird wasserfreies Ethanol als Granulationsflüssigkeit zugesetzt. Als nächstes wird die feuchte Mischung in den Fitzmill -Zerkleinerer unter Einsatz eines 7 mesh-Siebes aus nichtrostendem Stahl überführt. Danach werden die feuchten Granulatkörnchen auf Trockenplatten überführt in einem Umluftofen bei 30ºC etwa 18 h getrocknet. Die trockenen Granulatkörner werden durch den Zerkleinerer unter Verwendung eines Siebs aus nichtrostenden Stahls mit einer Maschenweite von 16 mesh gegeben, und man erhält eine zweite Zubereitung, die Mittel zum Herausdrücken der ersten Zubereitung aus der Abgabevorrichtung umfaßt.
Im nächsten Schritt werden die erste Zubereitung und die zweite Zubereitung in einer Tablettiermaschine unter Verwendung eines Stempels und einer Form mit einer Größe 3/16 in zu einer ersten Schicht und einer zweiten Schicht verpreßt. Die erste Zubereitung wiegt 23 mg und umfaßt 0,1000 mg Beclomethasondipropionat, 1,1666 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 21,1321 mg Polyethylenoxid und 0,9333 mg Polyvinylpyrrolidon. Die zweite Zubereitung umfaßt 10,784 mg Polyethylenoxid-Koagulationsmittel, 4,8837 mg Natriumchlorid, 0,8384 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,1667 mg Eisen(III)-oxid.
Im nächsten Schritt wird eine semipermeable Wandung um die durch Kompression miteinander laminierten Zubereitungen aufgebracht. Die die Wandung bildende Zubereitung umfaßt 97 Gew.-% Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 53,5% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350. Die die Wandung bildenden Komponenten werden in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst, das Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 80:20 (w/w) umfaßt und 5% Feststoffe umfaßt. Die Wandung wird in einem Aecela-Cota - Tiegelbeschichter bis zu einer ungefähren Dicke von 3 mil (0,076 mm) unter Bereitstellen eines Überzugsgewichts von 5 mg gebildet. Nach Trocknen und Entfernen des gemeinsamen Lösungsmittels wird eine Öffnung mit einer Größe von 25 mil mit einem Laser in die semipermeable Wandung zu der ersten Zubereitung gebohrt.
Im nächsten Schritt wird durch Beschichten eine äußere Außenwandung, die ein Mittel zur Verzögerung der Freisetzung des Arzneimittels aus der Vorrichtung während der Zeit, in der die Vorrichtung eine saure Umgebung passiert, und zum gleichzeitigen Verhindern, daß eine äußere Flüssigkeit in die Vorrichtung eintritt, umfaßt, auf die Außenfläche der semipermeablen Wandung aufgebracht. Die die äußere Wandung bildende Zubereitung umfaßt 85 Gew.-% eines Copolymers aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (auch bekannt als Eudragit S-100) und 15 Gew.-% an hydrophobem Celluloseacetylphthalat, um die Beschichtung in 95% Ethanol zu sättigen, um eine Lösung mit 3% Feststoffgehalt bereitzustellen. Die Außenwandung wird in einem Aecela-Cota -Tiegelbeschichter eines Durchmessers von 24 in aufgebracht, um eine Wandung mit einer Dicke von 4 mil (0,076 mm) aufzubringen.
Die durch das oben beschriebene Verfahren hergestellten Abgabevorrichtungen werden in einem Feuchtigkeitsofen in der Zeit von 48 h bei 50% relativer Feuchtigkeit getrocknet. Danach werden die Abgabevorrichtungen weitere 24 h bei 50ºC in einem Umluftofen getrocknet.
In einer weiteren, gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform werden fünf Abgabevorrichtungen in einer Gelatinekapsel der Größe Nr. 2 eingekapselt. Jede Abgabevorrichtung enthält 0,100 mg (100 ug) Beclomethasondipropionat, und das gesamte Abgabesystem gibt 500 ug Beclomethasondipropionat an den Darm und das Kolon ab.

Beispiel 4

Man folgt der in Beispiel 2 beschriebenen Verfährensweise mit allen dort beschriebenen Bedingungen, mit der Ausnahme, daß im vorliegenden Beispiel das Arzneimittelsteroid eine Verbindung ist, die aus der aus Beclomethason, Beclomethason-17-propionat, Beclomethason-21-acetat, Beclomethasonbutyrat und Beclomethasondipropionatmonohydrat bestehenden Gruppe gewählt ist.

Beispiel 5

Es werden Abgabevorrichtungen hergestellt, die Salicylazosulphapyridin zur Behandlung der Crohn'schen Krankheit umfassen und eine äußere Beschichtung aufweisen, die eine Verbindung umfaßt, die aus der aus folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe gewählt ist: Copolymer aus Dimethylaminocthylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 150.000, gemischt mit einer Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetylphthalat, Dialkylphthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Natriumcelluloseacetatphthalat, Celluloseetherphthalat, Celluloseesterphthalat und Methylcellulosephthalat.

Beispiel 6

Es werden Abgabevorrichtungen zur Abgabe eines Arzneimittels gemaß den vorliegenden Beispielen hergestellt, worin das Arzneimittel eine Verbindung ist, die aus der aus Hydrocortison, Prednisolon, Prednisolonphosphat und Prednison bestehenden Gruppe gewählt ist und worin die äußerste Beschichtung zur Verzögerung der Arzneimittelabgabe in einer sauren Umgebung und zur Verhinderung eines Durchtritts von Wasser durch die Beschichtung eine Verbindung ist, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Polymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester, einem Copolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat und einem Copolymer aus Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, Methylacrylat und Ethylacrylat, gemischt mit einer hydrophoben Verbindung, die aus der Gruppe gewahlt ist, die besteht aus Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetylphthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Natriumcelluloseacetatphthalat, Celluloseetherphthalat, Celluloseesterphthalat und Methylcellulosephthalat.

Beispiel 7

Man folgt der Verfahrensweise von Beispiel 1 im Hinblick auf die Verfahrensschritte zur Herstellung, wie sie dort angegeben sind, mit der Ausnahme, daß die die Außenbeschichtung bildende Zubereitung 75 Gew.-% eines Copolymers aus Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, Methylmethacrylat und Ethylacrylat im Verhältnis 5:65:3, 20 Gew.-% Dibutylphthalat und 5 Gew.-% Acetyltriethylcitrat in 95% Ethanol zur Bereitstellung einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 3 % umfaßt und das Arzneimittel 5-Aminosalicylsäure ist.
Eine derzeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abgabe eines Arzneimittels an den Intestinaltrakt eines Menschen mit geregelter Geschwindigkeit und in kontinuierlicher Weise, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(A) Orale Verabreichung einer Abgabevorrichtung in den Gastrointestinaltrakt von Menschen, wobei die Vorrichtung umfaßt
(1) eine Wandung, die eine innere Fläche umfaßt, die eine innere Kammer umgibt und bildet, wobei die Wandung eine Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt einer biologischen Flüssigkeit durchlässig ist;
(2) Überzugsmittel auf der Außenfläche der Wandung, um im wesentlichen zu verhindern, daß Flüssigkeit zu der Wandung zutritt, und folglich um den Durchtritt von Flüssigkeit durch die Wandung während der Zeit, während der die Abgabevorrichtung den Magen passiert, zu verhindern;
(3) ein Arzneimittel in der Kammer, um ein Arzneimittel an den Darm abzugeben;
(4) eine Einrichtung in der Kammer, um das Arzneimittel aus der Vorrichtung herauszudrücken; und
(5) eine Austrittseinrichtung in der Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels aus der Vorrichtung;
(B) Freisetzen der Außenbeschichtungsmittel von der Wandung;
(C) Einsaugen von Flüssigkeit durch die Wandung in die Kammer, um das Arzneimittel in eine abgebbare Formulierung umzuwandeln;
(D) Einsaugen von Flüssigkeit in die Kammer mit einer durch die Permeabilität der Wandung und den osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung bestimmmten Geschwindigkeit und dadurch Veranlassen, daß sich die Einrichtung zum Herausdrücken ausdehnt und die abgebbare Arzneimittelformulierung aus der Vorrichtung herausdrückt; und
(E) Abgeben der Formulierung des nützlichen Arzneimittels aus der Kammer, in dem sich die erweiterungsfahige Einrichtung kontinuierlich ausdehnt und dadurch veranlaßt, daß das Arzneimittel durch die Austrittseinrichtung in einer therapeutisch wirksamen Menge mit geregelter Geschwindigkeit über einen Zeitraum an den Intestinaltrakt eines Menschen abgegeben wird.

Claims

1. Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels an die flüssige Umgebung im Darm und Kolon, worin die Vorrichtung umfaßt:

(a) eine Wandung, die eine Oberfläche umfaßt, die der Umgebung gegenübersteht, wobei die Wandung wenigstens zum Teil eine Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt einer Flüssigkeit durchlässig ist und für den Durchtritt von Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wandung umgibt

(b) eine Kammer;

(c) ein Arzneimittel in der Kammer;

(d) eine Drück-Einrichtung in der Kammer zum Herausdrücken des Arzneimittels aus der Vorrichtung;

(e) eine Austrittseinrichtung in der Wandung zur Abgabe des Arzneimittels aus der Vorrichtung;

(f) ein Überzugsmittel, das in Kontakt mit der Oberfläche der Wandung ist, die der Umgebung gegenübersteht, um die Abgabe von Arzneimittel aus der Vorrichtung zu verzögern, worin die Vorrichtung gekennzeichnet ist durch

(g) 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% eines hydrophoben Mittels in dem Überzugsmittel (f), um den Durchtritt von Flüssigkeit, die in der Umgebung zugegen ist, durch das Überzugsmittel (f) im wesentlichen zu verhindern.

2. Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels an die flüssige Umgebung nach Anspruch l, worin die flüssige Umgebung sauer ist.

3. Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels an die flüssige Umgebung nach Anspruch 1, worin das in einer Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% vorhandene hydrophobe Mittel (g) in dem Überzugsmittel (f) ersetzt ist und das Überzugsmittel (f) mit dem hydrophoben Mittel (g) gesättigt ist.

4. Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels an die flüssige Umgebung nach Anspruch 1 worin das Arzneimittel eine Verbindung ist, die gewählt ist aus der aus Beclomethason, Beclomethason-Monoester, Beclomethason-Diester, Beclomethasonacetat, Beclomethasonbutyrat, Beclomethasonvalerat, Beclomethasonpropionat, Beclomethasondipropionat und Beclomethasondivalerat bestehenden Gruppe.

5. Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels an die flüssige Umgebung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel ein Steroid ist, das aus der aus Hydrocortison, Prednisolon, Prednisolonphosphat, Prednison, Prednisolonmethasulphobenzoat-Natrium und Prednisolon- Natriumphosphat bestehenden Gruppe gewählt ist.

6. Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels an die flüssige Umgebung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel Salicylazosulphapyridin ist.

7. Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels an eine flüssige Anwendungsumgebung im Darm und Kolon, worin die Vorrichtung umfaßt:

(a) eine Wandung, die wenigstens zum Teil eine Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist, wobei die Wandung umgibt

(b) eine Kammer;

(c) eine erste Zubereitung in der Kammer, wobei die Zubereitung ein Arzneimittel umfaßt und eine abgebbare Formulierung in Gegenwart von Flüssigkeit bildet, die in die Vorrichtung eintritt;

(d) eine zweite Zubereitung in der Kammer, die ein Mittel zum Herausdrücken der ersten Zubereitung aus der Vorrichtung umfaßt;

(e) wenigstens einen Austrittsdurchgang in der Wandung zur Abgabe eines Arzneimittels aus der Vorrichtung;

(f) einen Überzug auf der Wandung, die der Anwendungsumgebung gegenübersteht, um die Abgabe von Arzneimittel aus der Vorrichtung zu verzögern, worin die Vorrichtung gekennzeichnet ist durch

(g) ein hydrophobes Mittel, das mit dem Überzug (f) im Überschuß seiner Löslichkeit in dem Überzug (f) gemischt ist, um den Durchtritt von Flüssigkeit durch den Überzug (f) im wesentlichen zu verhindern.