DE69016688T2 - Dopamin-Medikament-Vorstufe. - Google Patents
Dopamin-Medikament-Vorstufe.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Dopamin-Pro-Drugs and insbesondere monophosphorylierte L-Dopaester mit hoher Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung.
- Es ist bekannt, daß Dopamin ein endogenes Katecholamin ist, das wichtige pharmakologische Effekte besitzt. Aufgrund eines ungünstigen pharmako-dynamischen Profils ist Dopamin jedoch therapeutisch nicht brauchbar, wenn es Tieren verabreicht wird.
- Es ist auch bekannt, daß L-Dopa, d.h. L-3,4-Dihydroxyphenylalanin, ein Vorläufer von Dopamin ist und daß L-Dopa in der Therapie zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet wird. L-Dopa, das als solches pharmakologisch inert ist, wird vom Dünndarm durch ein aktives Transportsystem für aromatische Aminosäuren rasch resorbiert. Da etwa 95% des oral verabreichten L-Dopa in der Peripherie rasch zu Dopamin decarboxyliert werden, welches die Blut-Hirn-Schranke nicht penetriert, müssen hohe Dosen eingenommen werden, um eine ausreichende Akkumulierung von L-Dopa im Gehirn zu ermöglichen, wo seine Decarboxylierung die für die Therapie der Parkinson- Krankheit erforderliche Konzentration an zentralem Dopamin erhöht. Alternativ kann die gleichzeitige Verabreichung von peripher wirkenden Inhibitoren der L-Dopa-Decarboxylase die erforderliche L-Dopadosis reduzieren (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed., Seite 475 bis 480, Macmillan Publishing Company, New York). Um die periphere Decarboxylierung zu inhibieren, wurde auch empfohlen (i) L-Dopa oder ein Derivat davon, das enzymatisch in vivo zu L-Dopa gespalten werden kann, in enterisch überzogene pharmazeutische Formulierungen aufzunehmen, welche eine efferveszente Base aufweisen (UK-A-1,485,676) oder (ii) spezifische Prodrugs von L-Dopa auf oralem (US-A-3,891,696; EP-A- 0 309 827) oder rektalem Weg (US-A-4 663 359) zu verwenden.
- Dagegen lehrt die EP-B&sub1;-0 167 204 die Resorption von Katecholaminen durch Phosphorylierung einer Hydroxyphenolgruppe davon zu verbessern. L-Dopa ist jedoch kein Katecholamin und sein Hauptnachteil liegt in der peripheren Decarboxylierung und nicht in der Resorption.
- Weiter offenbart die US-A-3,132,171, daß Dopadiphosphat wasserlöslich und in wäßrigen Lösungen stabil ist, während das pharmaco-dynamische Profil von Dopa scheinbar unbeeinflußt bleibt.
- Schließlich offenbaren die US-A-4,618,484 und 4,695,449 mono- und di-phosphorylierte Dopaderivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Behandlung von Melanoma, wobei es sich bei dem Phosphor um das ³²P-Isotop handelt.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß die Phosphorylierung einer Hydroxyphenolgruppe einiger L-Dopaester neue Dopamin-Prodrugs ergibt, die bei oraler Verabreichung hohe Bioverfügbarkeit besitzen.
- Der Grund für diese Verbesserung ist zwar noch unbekannt, es könnte aber sein, daß eine Verringerung der peripheren Decarboxylierung für die verbesserte Bioverfügbarkeit verantwortlich ist.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein monophosphorylierter L-Dopaester der Formel
- worin das mit einem Stern gekennzeichnete asymmetrische Kohlenstoffatom S-Konfiguration aufweist und einer der Reste R oder R&sub1; für Wasserstoff steht und der andere eine Gruppe der Formel
- bedeutet, worin
- R&sub4; für Wasserstoff, Phenyl, Alkylphenyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine bis drei Gruppen, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, steht;
- R&sub2; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogenen, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, steht;
- R&sub3; für Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer natürlichen alpha-Aminosäure, die ausgewählt ist unter Glycin, Alanin, Valin, Leucin Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Methionin, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Arginin, Lysin und Histidin, gegebenenfalls N-acyliert durch C&sub1;-C&sub4;-Acyl, oder eine Acylgruppe eines natürlichen Aminosäureesters der Formel
- oder
- steht, worin
- n für 1 oder 2 steht;
- R&sub5; für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht;
- R&sub6; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl steht;
- und die Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Basen.
- Der Ausdruck "natürliche Aminosäure" wie hier verwendet, bedeutet diejenigen Aminosäuren, bei denen ein mögliches asymmetrisches Kohlenstoffatom S-Konfiguration besitzt.
- Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Bernsternsäure, Weinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Adipinsäure und Pimelinsäure.
- Beispiele geeigneter pharmazeutisch akzeptabler Basen sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumhydroxid, Ethanolamin und Trometamol.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Nierenversagen, Parkinson-Krankheit, Herzversagen und Hypertension brauchbar und können oral verabreicht werden.
- Bevorzugte Bedeutungen von R&sub4; sind erfindungsgemäß Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl und Benzyl.
- Bevorzugte Bedeutungen von R&sub2; sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Phenylethyl und 3- (4-Methoxyphenyl) -propyl.
- Bevorzugte Bedeutungen von R&sub3; sind Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer natürlichen alpha-Aminosäure, die ausgewählt ist unter Glycin, Alanin, Leucin und Methionin oder eine Acylgruppe eines Esters einer natürlichen sauren Aminosäure der Formel
- worin
- n für 2 steht und
- R&sub6; für Wasserstoff steht.
- Sofern nicht anders angegeben, bedeutet Acyl die Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl.
- Weiter ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 und der Salze davon, wobei man
- (i) einen L-Dopaester der Formel IIa, der gegebenenfalls an einer Hydroxyphenolgruppe und, wenn R&sub3; für Wasserstoff steht, an der Aminogruppe geschützt ist,
- worin der Stern, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Phosphorylierungsmittel phosphoryliert,
- (ii) die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt, wobei man einen monophosphorylierten L-Dopaester der Formel
- worin der Stern, R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
- (iii) gegebenenfalls einen monophosphorylierten L-Dopaester der Formel I, worin R&sub3; für Wasserstoff steht, mit einer gegebenenfalls geschützten und N-acylierten natürlichen alpha-Aminosäure oder mit einer natürlichen sauren Aminosäure der Formel
- oder
- worin n, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; und
- (iii) die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, und
- (iv) gewünschtenfalls eine pharmazeutisch akzeptable Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel I gibt, wobei man das entsprechende pharmazeutisch akzeptable Salz erhält.
- Stufe (i) wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -80ºC bis +100ºC durchgeführt. Typische Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind das Phosphorylierungsmittel selbst und inerte organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenstoffe, Ether, Ester, Amide, tertiäre und heterocyclische Amine.
- Wenn die Phosphorylierung saure Verbindungen freisetzt, wird die Stufe (i) vorzugsweise in Anwesenheit geeigneter Säureakzeptoren durchgeführt, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder tertiäre und heterocyclische Amine, wie Triethylamin und Pyridin, die auch als Lösungsmittel dienen können.
- Um die während der Phosphorylierungsstufe freigesetzten sauren Verbindungen neutralisieren zu können, kann alternativ die zu phosphorylierende Phenolhydroxygruppe vorher mit einer Base, wie Natriumhydrid, Natriummethylat oder Kalium-t-butylat, in ein Salz überführt werden.
- In Abhängigkeit von dem Phosphorylierungsmittel und der zur Anwendung kommenden Methode ergibt die Phosphorylierung Verbindungen, worin R&sub4; für Wasserstoff steht (im folgenden als Phosphormonoester bezeichnet) oder worin R&sub4; von H verschieden ist (im folgenden als Phosphordiester bezeichnet).
- Zur Herstellung von Phosphormonoestern sind bevorzugte Phosphorylierungsmittel Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure und Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Chlorphosphorsäure, Phosphorylchlorid und -bromid, wobei die Phosphormonoester direkt oder gegebenenfalls nach Hydrolyse mit Wasser am Ende der Phosphorylierungsreaktion erhalten werden; weitere geeignete Phosphorylierungsmittel mit Schutzgruppen, die nach Beendigung der Phosphorylierungsreaktion zu entfernen sind, sind Dibenzyl- oder Diphenyl-phosphochloridat und 2-Chlor-2- oxo-1,3,2-benzodioxaphosphat, wobei die Schutzgruppen durch Hydrogenolyse und Oxidation entfernbar sind, oder 4,5-Dimethyl- 2-(1-imidazolyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphat; 2-Cyanoethylphosphat und Dibenzylphosphat erfordern die Zugabe eines geeigneten Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid.
- Phosphordiester können sowohl durch direkte Phosphorylierung als auch durch Alkylierung der entsprechenden Monoester hergestellt werden.
- Bei direkter Phosphorylierung sind die bevorzugten Phosphorylierungsmittel Phosphodichloridate der Formel
- und Phosphochloridate der Formel
- worin R&sub7; die für R&sub4; angegebene Bedeutung besitzt oder für eine Benzylgruppe steht; wobei diese Phosphorylierungsmittel nach dem Ende der Phosphorylierungsreaktion die Entfernung des Chloratoms oder der Schutzgruppe OR&sub7; durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfordern.
- Im Falle der Alkylierung wird ein Phosphormonoester mit einem Alkohol der Formel
- R&sub4;OH
- umgesetzt.
- Alternativ kann ein Phosphordiester, vorzugsweise in Form eines Alkali- oder Silbersalzes, der Benzyl als Schutzgruppe aufweist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
- R&sub4;X,
- worin
- X für ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, alkyliert werden; anschließend wird die Benzylschutzgruppe durch Hydrogenolyse entfernt.
- Vor der Stufe (i) erfolgt ein Schutz der Verbindung IIa vorzugsweise an der Aminogruppe, wenn R&sub3; für Wasserstoff steht, und auch an einer der beiden Phenolhydroxygruppen. Der Schutz letzterer hat den Zweck, die Phosphorylierung an der freien Hydroxygruppe vorzunehmen, um die Bildung von Isomerengemischen zu vermeiden.
- In ähnlicher Weise wird die Aminogruppe (NH&sub2;) der natürlichen alpha-Aminosäure oder der Verbindung III und IV ebenfalls vorzugsweise vor Durchführung der Stufe (iii) oder bei Herstellung der Verbindung IIa geschützt.
- Dem Fachmann ist klar, daß alle Stufen zum Schützen und Entschützen, die gegebenenfalls bei den erfindungsgemäßen Verfahren vorgenommen werden, nach herkömmlichen Methoden der Peptidchemie durchgeführt werden können.
- Dem Fachmann ist auch klar, daß die Verbindung IIa nach den herkömmlichen Methoden der Stufe (iii) hergestellt werden kann.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen ähnlich demjenigen der EP-B&sub1;-0 167 204, auf die hiermit Bezug genommen wird.
- Wenn die Stufe (i) durchgeführt wird, ohne eine der beiden phenolischen Hydroxygruppen der Verbindung IIa zu schützen, wird ein Gemisch erhalten, das hauptsächlich aus den beiden monophosphorylierten Produkten, nämlich dem 3- und 4-Monophosphat, besteht.
- Die beiden Regioisomere können mittels Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral resorbiert und bilden metabolitisch Dopamin, und bewirken somit brauchbare pharmakologische Effekte durch Stimulierung der dopaminergen Rezeptoren.
- Es hat sich erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei anästhetisierten Hunden in einer Dosis von 0,1-50 mg/kg i.p. einen gefäßerweiternden Effekt auf die Nierengegend ausüben.
- Es wurden Mischlinge beiderlei Geschlechtes, die mit Natriumpentobarbital (35 mg/kg i.v.) anästhetisiert wurden, verwendet.
- Künstliche Beatmung erfolgte mit Hilfe eines Endotrachealtubus mit einer Starling Idealpurnpe bei einer Ventilationsfrequenz von 16-18 Cyclen/Minute, einer Fließrate von 16-17 ml/kg, was pO&sub2;-, pCO&sub2;- und pH-Werte beim arteriellem Blut von 85-100 mmHg,
- 30-40 mmHg und 7,35-7,45 ergab (Radiometer Copenhagen BMS 3 MK 2 Blood Microsystem Blood Gas Analyzer). Das Duodenum wurde durch Abdomenincision isoliert und ein Polyethylenkatheter wurde zur Verabreichung des Arzneimittels eingeführt. Die linke Nierenarterie wurde retroperitoneal isoliert, ein elektromagnetischer Wandler und eine pneumatische Verschlußvorrichtung wurden um das Gefäß angeordnet, um den mechanischen Nullpunkt und den Blutfluß zu bestimmen.
- Die hämodynamischen Parameter wurden auf einem Gould Brush MK 200 Graph Recorder aufgezeichnet, wobei die Druckkatheter mit einem Bell und Howell Druckwandler und der elektromagnetische Flußwandler mit einem Biotronex BL 613 Flowmeter verbunden waren.
- Darüber hinaus hat sich erwiesen, daß die Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 50-600 mg/kg i.p. eine antagonistische Wirkung auf die Depression der Motilität besitzen, welche bei 16 Stunden vorher mit Iproniazid (150 mg/kg os) vorbehandelten Mäusen durch Reserpin (4 mg/kg ip) induziert wurde (Wintroub b.V. et al, Am. J. Physiol. 217, 1716, 1969)
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Therapie von Parkinson-Krankheit und von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Herzversagen, Hypertension und Nierenversagen, brauchbar.
- Weiter sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Mittel, welche eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren zur pharmazeutischen Anwendung geeigneten Exzipienten enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können in fester Form, wie Tabletten, Granulate, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Sirupe, Emulsionen, vorliegen und werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt.
- Sie können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral.
- Die Dosis kann in Abhängigkeit von der gewählten pharmazeutischen Form und von dem individuellen Ansprechen des Patienten variieren, sie liegt aber üblicherweise im Bereich von 100 mg bis 5 g pro Tag.
- Die folgenden Beispiele dienen zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung ohne sie zu begrenzen.
- Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-ethylester (135 g; 0,375 Mol), Benzylchlorid (94,94 g; 0,75 Mol) und Natriumbicarbonat (94,5 g; 1,125 Mol) in absolutem Ethylalkohol (1,35 1) wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- Die Salze werden abfiltriert und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 5ºC gehalten.
- Es fällt ein Feststoff, nämlich N-Benzyloxycarbonyl-3,4-0- dibenzyl-L-dopa-ethylester, aus, der abfiltriert wird.
- Die Lösung wird zur Trockene verdampft und die beiden isomeren 3-0-Benzylether und 4-0-Benzylether werden durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Eluens, CH&sub2;Cl&sub2;; CH&sub3;CN = 86:4) getrennt.
- Aus den Fraktionen, die das weniger polare Produkt enthalten, erhält man N-Benzyloxycarbonyl-3-0-benzyl-L-dopa- ethylester, Schmp. 74-75ºC (Isopropylether).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm); 1,23 (3H, t); 2,97-3,10 (2H, m); 4,07-4,12 (2H, m); 4,57-4,62 (1H, m); 5,02 (2H, s); 5,11 (2H, d); 6,62 (1H, d); 6,71 (1H, d); 6,85 (1H, d); 7,29- 7,42 (10H, m)
- Aus den das polarere Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man den N-Benzyloxycarbonyl-4-0-benzyl-L-dopa-ethylester als chromatographisch reines Ö1 (Dünnschichtchromatographie, Eluens, CH&sub2;Cl&sub2;: CH&sub3;CN = 96:4, Detektion mit J&sub2;-Dämpfen).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 1,26 (3H, t); 3,03 (2H, d);
- 4,18 (2H, q); 4,55-4,62 (1H, m); 5,09 (4H, d); 6,57 (1H, dd); 6,7 (1H, d); 6,82 (1H, d); 7,28-7,42 (10H, m).
- NaOH 10N (8,9 ml; 89 mmol) wird zu einer Lösung des 3-0- Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-dopa-ethylesters (20 g; 44,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in absolutem Ethylalkohol (200 ml) bei einer Temperatur von 5-10ºC gegeben.
- Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und unter Rühren 9 Stunden bei Raumtemperatur gehalten.
- Man gibt konzentrierte HCl und Natriumchlorid zu, wobei Feststoffe abfiltriert werden; die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der ölige Rückstand aus einem Gemisch von Isopropylether und Petrolether kristallisiert. Schmp. 85 - 88ºC.
- Massenspektrum (chemische Ionisierung, positive Ionen, Ionisationsgase : Ammoniak) m/e 439 (M&spplus; + 1 + NH&sub3;-Addukt).
- Eine 20%ige Lösung von Tetramethylammoniumhydroxid (5,95 g; 13,1 mmol) in Methylalkohol wird zu einer Lösung von 3-0-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-dopa (5 g; 11,9 mmol) in Methylalkohol (50 ml) gegeben. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt; der Rückstand wird in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und n-Butyljodid (4,6 g ; 25 mmol) wird zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser gewaschen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Eluens, CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Die Titelverbindung wird so als chromatographisch reines Ö1 erhalten (Dünnschichtchromatographie - Eluens, CH&sub2;Cl&sub2;: CH&sub3;CN = 95:5, Detektion durch J&sub2;-Dämpfe).
- Massenspektrum ((chemische Ionisierung, negative Ionen, Ionisationsgase Ammoniak) m/e 476 (M&spplus; -1), 386 (M&spplus; -C&sub7;H&sub7;).
- Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:
- Chromatographisch reines Ö1 (Dünnschichtchromatographie - Eluens CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;CN = 95:5, Detektion durch J&sub2;-Dämpfe).
- Massenspektrum (Chemische Ionisierung, positive Ionen, Ionisationsgase : Isobutan) m/e 526 (M&spplus; + 1).
- Chromatographisch reines Ö1 (Dünnschichtchromatographie - Eluens CH&sub2;Cl&sub2;: CH&sub3;CN = 95.5, Detektion durch J&sub2;-Dämpfe
- Massenspektrum (Chemische Ionisierung, positive Ionen, Ionisationsgase: Isobutan) m/e 464 (M&spplus; + 1).
- Thionylchlorid (5,07 g; 42,6 mmol) wird zu einer Lösung von 3-0-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-dopa (6 g; 14,2 mmol) in Cyclohexylalkohol (60 ml) bei 0-5ºC gegeben. Nach 30 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch verdampft und wie bei der Herstellung von 3-0-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-dopa- n-butylester beschrieben gewaschen. Das Produkt wird als chromatographisch reines Ö1 erhalten
- (Dünnschichtchromatographie - Eluens, CH&sub2;Cl&sub2;: CH&sub3;CN = 96:4, Detektion durch J&sub2;-Dämpfe).
- Massenspektrum (chemische Ionisierung, positive Ionen, Ionisationsgase: Isobutan) m/e 504 (M&spplus; + 1).
- Eine 60%ige NaH-Suspension in Mineralöl (1,8 g; 45 mmol) wird bei 0-5ºC zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3-0- benzyl-L-dopa-ethylester (18,5 g; 41 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Dimethylformamid (185 ml) gegeben.
- Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wird eine Lösung von Dibenzylphosphochloridat (14,53 g ; 49 mmol) in Toluol (145 ml) zugetropft.
- Nach weiteren 30 Minuten wird Essigsäure (2 ml) zugegeben; man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, trennt das Toluol ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylether.
- Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
- Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt (Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2; mit auf bis zu 10% steigenden Mengen an Ethylacetat).
- Auf diese Weise wird der N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyloxy- 4-dibenzylphosphonyloxy-L-phenylalanin-ethylester in Form eines reinen Öls erhalten (Dünnschichtchromatographie; Eluens CH&sub2;Cl&sub2;: Ethylacetat = 9:1, Detektion mit J&sub2;-Dämpfen).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 1,21 (3H, t); 3,0-3,11 (2H, m); 4,05-4,18 (2H, m); 4,58-4,66 (1H, m); 4,95-5,11 (8H, m); 6,64 (1H, dd); 6,77 (1H, d); 7,12 (1H, dd); 7,18-7,39 (21H, m).
- Durch Vorgehen in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- N-Benzyloxycarbonyl-4 -benzyloxy-3-dibenzylphosphonyloxy-L- phenylalanin-ethylester als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie - Eluens CH&sub2;Cl&sub2;: Ethylacetat = 9:1, Detektion mit J&sub2;-Dämpfen.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 1,22 (3H, t); 2,92-3,08 (2H, m); 4,15 (2H, q); 4,55 (1H, m); 5,01-5,11 (8H, m); 6,86 (2H, s); 7,88 (1H, s); 7,18-7,42 (21H, m).
- CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol:Wasser:Essigsäure = 49:15:1:1, Detektion mit J&sub2;- Dämpfen).
- ¹H-NMR (300 Mhz, DMSO-d&sub6;) delta (ppm): 0,99 (3H, t); 1,11 (3H, t); 2,72-2,96 (2H, m); 3,78 (2H, m); 3,78 (2H, Quintett); 4,05 (2H, q) ; 4,14-4,22 (1H, m); 4,97-5,02 (2H, m) ; 6,68 (1H, dd) ; 6,95 (1H, d); 7,26-7,43 (11H, m).
- N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyloxy-4-dibenzylphosphonyloxy-L- phenylalanin-n-butylester als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie - Eluens Petrolether: Ethylacetat = 65:35, Detektion mit J&sub2;-Dämpfen).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 0,92 (3H, t); 1,23-1,38 (2H, in); 1,52-1,62 (2H, m); 3,05 (2H, t); 4,00-4,15 (2H, m); 4,62 (1H, dd); 4,95 (2H, s); 5,02 (2H, s); 5,06 (2H, s); 5,10 (2H, s); 6,64 (1H, dd); 6,76 (1H, d); 7,12 (1H, dd); 7,19-7,39 (20H, m)
- N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyloxy-4-dibenzylphosphonyloxy-L- phenylalanin-2-phenylethylester als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie - Eluens Petrolether:Ethylacetat = 65:35, Detektion mit J&sub2;-Dämpfen).
- N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyloxy-4-dibenzylphosphonyloxy-L- phenylalanin-2-isopropylester als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie - Eluens Petrolether: Ethylacetat = 65:35, Detektion mit J&sub2;-Dämpfen).
- N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyloxy-4-dibenzylphosphonyloxy-L- phenylalanin-cyclohexylester als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie - Eluens Petrolether: Ethylacetat = 65:35; Detektion mit J&sub2;-Dämpfen).
- Eine Suspension von N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyloxy-4- dibenzylphosphonyloxy-L-phenylalanin-ethylester (23 g; 32,4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, 10 % Palladium auf Aktivkohle (2,3 g) in einem Gemisch aus Ethanol (250 ml) und Wasser (50 ml) wird bei einem Druck von 3-4 Wasserstoffatinosphären bis zur theoretischen Absorption gehalten.
- Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethylalkohol : Wasser = 1,2 kristallisiert.
- 3-Hydroxy-4-phosphonyloxy-L-phenylalanin-ethylester mit einem Schmelzpunkt von 162-166ºC wird durch Filtration erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,27 (3H, t); 3,09-3,31 (2H, m); 3,59-3,68 (1H, m); 4,30 (2H, q); 6,78 (1H, dd); 6,85 (1H, d); 7,22 (1H, d).
- Durch Vorgehen in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- Schmp. 197-200ºC
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,27 (3H, t); 3,08-3,32 (2H, m); 4,28 (2H, q); 4,36 (1H, m); 6,90-6,96 (2H, m), 7,16 (1H, s).
- Schmp. höher als 203ºC (Zers.)
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,22-1,29 (6H, m); 3,10-3,28 (2H, m); 4,04 (2H, Quintett), 4,24-4,35 (3H, m); 6,78 (1H, dd); 6,85 (1H, d); 7,22 (1H, dd).
- Schmp. 184-186ºC (aus Wasser/Ethylalkohol)
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) delta (ppm) 0,88 (3H, t); 1,29 (2H, Sextett); 1,52 (2H, Quintett); 2,92 (2H, d); 4,10 (2H, t); 4,19 (1H, t); 6,47 (1H, dd); 6,49 (1H, d); 6,75 (1H, dd).
- Schmp. 184-190ºC (aus Wasser/Ethylalkohol)
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) delta (ppm) 2,71-2,82 (2H, m); 2,86 (2H, t) ; 3,86 (1H, t) ; 4,18-4,31 (2H, m); 6,34 (1H, dd) ; 6,52 (1H, d) ; 6,74 (1H, d) ; 7,12-7,31 (5H, m)
- Schmp. 165-175ºC (aus Wasser/Ethylalkohol)
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm) 1,28 (6H, d); 3,08-3,31 (2H, m); 4,31 (1H, t); 5,11 (1H, Quintett); 6,75 (1H, dd); 6,81 (1H, d); 7,15 (1H, d).
- Schmp. 198-200ºC (aus Wasser/Ethylalkohol)
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) delta (ppm) 1,20-1,78 (m, 10H); 2,82-2,97 (2H, m); 4,15 (1H, t); 4,68-4,76 (1H, m); 6,45 (1H, dd); 6,55 (1H, d); 6,75 (1H, d).
- Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4-phosphonyloxy- phenylalaninethylester (4, g; 13,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, und NaHCO&sub3; (1,1 g; 13,1 mmol) in Wasser (80 ml) wurde eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L- glutaminsäure-alpha-ethylester-gamma-N-hydroxysuccinimidester (6,39 g; 15,7 mol) in Ethanol (80 ml) gegeben.
- Nach 2 Stunden wird die Lösung auf ein geringes Volumen konzentriert und gesättigte NaCl-Lösung wird zum Rückstand gegeben; das sich verfestigende Produkt wird abfiltriert, mit gesättigter NaCl-Lösung und Ethylether gewaschen und unter Rühren in Aceton suspendiert. Das Salz wird durch Filtrieren beseitigt und die Lösung wird zur Trockene verdampft; Ethylether wird zum Rückstand gegeben und das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird N-(N-Benzyloxycarbonyl-gamina-L- glutamyl-alpha-ethylester)-3-hydroxy-4-phosphonyloxy-L- phenylalanin-ethylester-Natriumsalz erhalten und in der nächsten Stufe so wie es ist verwendet.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D&sub6;) delta (ppm); 1,12 (3H, t); 1,18 (3H, t); 1,68-1,96 (2H, m); 2,19 (2H, t); 2,70-2,87 (2H, m); 3,98- 4,12 (3H, m); 4,28-4,35 (1H, m); 5,05 (2H, m), 6,46 (1H, dd); 6,55 (1H, d); 6,69 (1H, d).
- Durch Vorgehen in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie - Eluens N- Butanol:Essigsäure:Wasser:Toluol:Aceton= 1:1:1:1:1, Detektion durch U.V.-Licht und mit J&sub2;-Dämpfen).
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) delta und (ppm): 1,02-1,18 (9H, m); 1,68-1,96 (1H, m); 2,19 (2H, t); 2,71-2,88 (2H, m); 3,45 (1H,m); 3,76 (2H, Quintett); 3,96-4,11 (6H, m); 4,28-4,35 (1H, m); 5,02 (2H, d); 6,48 (1H, dd); 6,56 (1H, d); 6,66 (1H, dd).
- als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie -Eluens, n- Butanol:Essigsäure:Wasser:Toluol:Aceton = 1:1:1:1:1, Detektion durch U.V. Licht und mit J&sub2;-Dämpfen).
- als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie -Eluens n- Butanol:Essigsäure:Wasser-Toluol:Aceton = 1:1:1:1:1, Detektion durch U.V. Licht und mit J&sub2;-Dämpfen).
- als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie - Eluens, N-Butanol : Essigsäure:Wasser:Toluol:Aceton = 1:1:1:1:1, Detektion durch UV-Licht und mit J&sub2;-Dämpfen).
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,05-1,08 (3H, m), 1,26 (3H, s); 2,80-3,10 (2H, m), 3,65 (1H, q); 4,06-4,18 (2H, m); 5,12 (2H, s); 6,62-6,74 (2H, m); 7,08 (1H, d); 7,28-7,40 (5H, m).
- als chromatographisch reines Öl (Dünnschichtchromatographie -Eluens, n-Butanol: Essigsäure:Wasser:Toluol:Aceton = 1:1:1:1:1, U.V. Detektion durch U.V. Licht und mit J&sub2;-Dämpfen).
- Eine Suspension von N-(N-Benzyloxycarbonyl-gamma-L- glutamyl-alpha-ethylester)-3-hydroxy-4-phosphonyloxy-L- phenylalanin-ethylester-Natriumsalz (7,3 g; 11,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 6 offenbart, und 10 % Pd auf Aktivkohle (1,4 g) in 80 %igein Ethanol (200 ml) wird bei einem Druck von 3-4 Wasserstoffatmosphären bis zur theoretischen Absorption gehalten.
- Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in Aceton suspendiert, filtriert und aus 95 %igem Ethanol umkristallisiert, wobei N- (gamma-L-Glutamyl-alpha-ethylester)-3-hydroxy-4-phosphonyloxy- L-phenylalanin-ethylester-Natriumsalz mit einem Schmelzpunkt von 139-143ºC erhalten wird.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) delta (ppm): 1,26 (3H, t); 1,28 (3H, t); 1,88-2,08 (2H, m), 2,3-2,48 (2H, m), 2,82-2,91 (1H, m); 3,18-3,25 (1H, m); 3,8 (1H, t); 4,18-4,31 (2H, m); 4,68-4,73 (1H, m); 6,71-6,76 (2H, m), 7,07 (1H, d).
- Durch Vorgehen in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- Schmp. 90ºC (langsame Zersetzung).
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) Delta (ppm): 1,20-1,28 (9H, m); 1,85-2,07 (2H, m); 2,38 (2H, t); 2,88-2,96 (1H, m); 3,12-3,20 (1H, m); 3,64 (1H, t); 4,02 (2H, Quintett); 4,21 (4H, Quintett); 4,63- 4,68 (1H, m); 6,78 (1H, dd); 6,83 (1H, d); 7,18 (1H, dd).
- Schmp. 115-120ºC
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,22 (3H, t); 1,74-1,98 (2H, m); 1,99 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,32-2,54 (2H, m); 2,9-3,0 (1H, m); 3,12-3,25 (1H, m); 4,18 (2H, q); 4,19-4,38 (1H, m); 4,62- 4,68 (1H, m); 6,73 (1H, dd); 6,82 (1H, d); 7,18 (1H, d).
- Schmp. 224-227ºC ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,29 (3H, t); 2,91-2,94 (1H, m); 3,18-3,23 (1H, m); 3,73 (2H, s); 4,24 (2H, q); 4,68-4,80 (1H, m); 6,73-6,79 (2H, m) ; 7,08 (1d)
- Schmp. 210-213ºC
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,24 (3H, t); 2,92-2,99 (1H, dd), 3,15-3,22 (1H, dd); 3,80 (2H, s); 4,22 (2H, d); 4,82 (1H, m); 6,92 (2H, bs); 7,10 (1H, s).
- Schmp. =199-203ºC
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 1,23 (3H, t); 1,49 (3H, t); 2,96-3,04 (1H, dd); 3,16-3,22 (1H, dd); 4,02 (1H, q); 4,21 (1H, q); 4,69 (1H, m); 6,78 (1H, dd); 6,85 (1H, d); 7,19 (1H, d).
- Schmp. 217-219ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) delta (ppm): 0,94 (3H, t); 1,26 (3H, t); 1,56 (2H, d); 2,91-2,98 (1H, dd); 3,17-3,25 (1H, dd); 3,87 (1H, t); 4,22 (2H, g); 4,75 (1H, m); 6,75 (1H, d); 6,78 (1H, d); 7,08 (1H, d).
- 259/ka
- a:r-8427.bes
Claims (9)
1. Verbindung der Formel
worin das mit einem Stern gekennzeichnete asymmetrische
Kohlenstoffatom S-Konfiguration aufweist und einer der Reste R
oder R&sub1; für Wasserstoff steht und der andere eine Gruppe der
Formel
bedeutet, worin
R&sub4; für Wasserstoff, Phenyl, Alkylphenyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert durch eine bis drei Gruppen,
die ausgewählt sind unter Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino,
Carboxy oder Alkoxycarbonyl, steht;
R&sub2; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im
Alkylteil, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis
3 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogenen,
C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, steht;
R&sub3; für Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer natürlichen
alpha-Aminosäure, die ausgewählt ist unter Glycin, Alanin,
Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein,
Cystin, Methionin, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylalanin,
Tyrosin, Tryptophan, Arginin, Lysin und Histidin,
gegebenenfalls N-acyliert durch C&sub1;-C&sub4;-Acyl, oder eine
Acylgruppe eines natürlichen Aminosäureesters der Formel
oder
steht, worin
n für 1 oder 2 steht;
R&sub5; für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht;
R&sub6; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl steht;
und die Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder
Basen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 für Hydrogen, Methyl,
Ethyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl steht; R&sub2; für Methyl,
Ethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
2-Phenylethyl oder 3-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl steht; und R&sub3; für
Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer natürlichen alpha-
Aminosäure, die ausgewählt ist unter Glycin, Alanin, Leucin und
Methionin, oder eine Acylgruppe eines natürlichen sauren
Aininosäureesters der Formel
steht, worin
n = 2 und
R&sub6; für Wasserstoff steht.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formel
worin das mit einem Stern gekennzeichnete asymmetrische
Kohlenstoffatom S-Konfiguration aufweist und einer der Reste R
oder R&sub1; für Wasserstoff steht und der andere eine Gruppe der
Formel
bedeutet, worin
R&sub4; für Wasserstoff, Phenyl, Alkylphenyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert durch eine bis drei Gruppen,
die ausgewählt sind unter Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Ainino,
Carboxy oder Alkoxycarbonyl, steht;
R&sub2; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im
Alkylteil, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis
3 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogenen,
C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, steht;
R&sub3; für Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer natürlichen
alpha-Aminosäure, die ausgewählt ist unter Glycin, Alanin,
Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein,
Cystin, Methionin, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylalanin,
Tyrosin, Tryptophan, Arginin, Lysin und Histidin,
gegebenenfalls N-acyliert durch C&sub1;-C&sub4;-Acyl, oder eine
Acylgruppe eines natürlichen Aminosäureesters der Formel
steht, worin
n für 1 oder 2 steht;
R&sub5; für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht;
R&sub6; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl steht;
oder ein Salz davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder
Basen, gegebenfalls zusammen mit einem oder mehreren zur
pharmazeutischen Anwendung geeigneten Exzipienten.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3, worin R&sub4; für
Hydrogen, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl steht;
R&sub2; für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, 2-Phenylethyl oder 3-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl
steht; und R&sub3; für Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer
natürlichen alpha-Aminosäure, die ausgewählt ist unter Glycin,
Alanin, Leucin und Methionin, oder eine Acylgruppe eines
natürlichen sauren Aminosäureesters der Formel
steht, worin
n = 2 und
R&sub6; für Wasserstoff steht.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin das mit einem Stern gekennzeichnete asyminetrische
Kohlenstoffatom S-Konfiguration aufweist und einer der Reste R
oder R&sub1; für Wasserstoff steht und der andere eine Gruppe der
Formel
bedeutet, worin
R&sub4; für Wasserstoff, Phenyl, Alkylphenyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert durch eine bis drei Gruppen,
die ausgewählt sind unter Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino,
Carboxy oder Alkoxycarbonyl, steht;
R&sub2; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im
Alkylteil, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis
3 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogenen,
C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, steht;
R&sub3; für Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer natürlichen
alpha-Aminosäure, die ausgewählt ist unter Glycin, Alanin,
Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein,
Cystin, Methionin, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylalanin,
Tyrosin, Tryptophan, Arginin, Lysin und Histidin,
gegebenenfalls N-acyliert durch C&sub1;-C&sub4;-Acyl, oder eine
Acylgruppe eines natürlichen Aminosäureesters der Formel
steht, worin
n für 1 oder 2 steht;
R&sub5; für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht;
R&sub6; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl steht;
und der Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder
Basen, wobei man
(i) einen L-Dopaester der Formel IIa, der gegebenenfalls
an einer Hydroxyphenolgruppe und, wenn R&sub3; für
Wasserstoff steht, an der Aminogruppe geschützt ist,
worin der Stern, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten
Phosphorylierungsmittel phosphoryliert,
(ii) die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt, wobei
man einen monophosphorylierten L-Dopaester der Formel
worin der Stern, R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, erhält,
(iii) gegebenenfalls einen monophosphorylierten L-Dopaester
der Formel I, worin R&sub3; für Wasserstoff steht, mit
einer gegebenenfalls geschützten und N-acylierten
natürlichen alpha-Aminosäure oder mit einer
natürlichen sauren Aminosäure der Formel
oder
worin n, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt; und
(iiii) die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt, wobei
man eine Verbindung der Formel I erhält, und
(iv) gewünschtenfalls eine pharmazeutisch akzeptable Säure
oder Base zu einer Verbindung der Formel I gibt,
wobei man das entsprechende pharmazeutisch akzeptable
Salz erhält.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Stufe (i) in einem
Lösungsmittel bei einer Temperatur von -80ºC bis +100ºC
durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösungsmittel das
Phosphorylierungsmittel selbst oder ein inertes organisches
Lösungsmittel ist, das ausgewählt ist unter
Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen, Ethern, Estern, Amiden,
tertiären und heterocyclischen Aminen.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei das
Phosphorylierungsmittel ausgewählt ist unter
Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure und Polyphosphorsäure,
Phosphorpentoxid, Chlorphosphorsäuren, Phosphorylchlorid
und -bromid, Dibenzyl- und Diphenylphosphorchloridat, 2-Chloro-
2-oxo-1,3,2-benzodioxaphosphat, 4,5-Dimethyl-2-(1-imidazolyl)-
2-oxo-1, 3, 2-dioxaphosphat, 2-Cyanoethylphosphat,
Dibenzylphosphat, Phosphodichloridaten der Formel
und Phosphochloridaten der Formel
worin R&sub7; die für R&sub4; angegebenen Bedeutungen besitzt oder für
eine Benzylgruppe steht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß, wenn eine der Phenolhydroxygruppen der
Verbindung IIa nicht geschützt ist, ein Gemisch aus zwei
Regioisomeren erhalten wird, das durch Chromatographie oder
Kristallisation aufgetrennt wird.
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