DE69016665T2

DE69016665T2 - Orales s(+)-flurbiprofen- oder ketoprofenhaltiges mittel.

Info

Publication number: DE69016665T2
Application number: DE69016665T
Authority: DE
Inventors: William Wechter
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-08-17
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2010-08-17
Also published as: DE69016665T3; ATE117892T1; ES2067754T3; CA2064722A1; WO1991002512A1; JP3029456B2; EP0486561B1; JPH04507420A; AU6171890A; DK0486561T4; DK0486561T3; AU645516B2; EP0486561B2; CA2064722C; DE69016665D1; ES2067754T5; EP0486561A1

Description

Hintergrund

Periodontitis, die jede entzündliche oder degenerative Anomalität von Gewebe um einen Zahn herum einschließt, ist weltweit sehr häufig. Beispielsweise schätzt die Weltgesundheitsorganisation, daß man selbst dann, wenn keine neue Periodontitis aufträte, 45 Jahre benötigen würde, um die daran leidenden Menschen zu behandeln. Ferner urteilte das Journal of Public Health Dentistry 1985, daß "mehr als zwei von drei Patienten an Periodontitis erkrankt sind". W.F. Moos, Medical Marketing & Media, 52-54 (1985). Chronische Gingivitis (d. h. Entzündung des Zahnfleischs) und chronische destruktive Periodontitis (eine Erkrankung des Bindegewebes, das einen Zahn am Zahnhalteapparat befestigt; sie resultiert in Alveolarknochenresorption, wodurch die Beweglichkeit des Zahns erhöht wird und schließlich der Zahn ausfällt) sind zwei häufige Arten von Periodontitis.
Obwohl chronische Periodontitis so häufig ist und es bekannt ist, daß sie letztendlich durch Bakterien hervorgerufen wird, die sich an den Zähnen und unter dem Zahnfleisch sammeln, sind die Fortschritte bei ihrer Prophylaxe und Behandlung begrenzt, und die Therapie ist immer noch weitgehend erfolglos. Prophylaktische Maßnahmen bauen weitgehend auf der Herstellung und Beibehaltung einer guten Mundhygiene auf, und die Therapie von bestehender Periodontitis umfaßt teure und lang dauernde Behandlungen wie beispielsweise periodontale Chirurgie, die in vielen Fällen wiederholt durchgeführt werden muß und von der nicht bewiesen ist, daß sie wirkungsvoll den Alveolarknochenverlust aufhält und die Zähne erhält. Alveolarknochenverlust oder -resorption, häufig nach einer Zahnextraktion, ist ebenfalls ein großes dentales Problem, das bisher nicht erfolgreich behandelt werden kann. Eine wirksamere Methode zur Prophylaxe oder Behandlung von Alveolarknochenverlust wäre sehr wertvoll, insbesondere wegen der Häufigkeit des Auftretens.
Zusammensetzungen, die Racemate von Ibuprofen oder Flurbiprofen enthalten oder daraus bestehen, sind bereits zur Prophylaxe oder Hemmung von Alveolarknochenresorption (EP-A-0137668) sowie zur Behandlung von Gingivitis (WO 88/03021) eingesetzt worden. Die Zusammensetzungen gemäß EP-A-0137668 enthielten nicht-enzündungshemmende Mengen von aktivem Wirkstoff.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung, die das gereinigte S(+)-Enantiomere von Flurbiprofen oder Ketoprofen enthält oder daraus besteht, zur Herstellung eines topischen Medikaments mit erhöhter biologischer Verfügbarkeit zur Behandlung von periodontalem Knochenverlust, um Knochenresorption und -entzündung herabzusetzen und neues Knochenwachstum zu fördern. Die Erfindung ist insbesondere anwendbar bei Alveolarknochenverlust, der mit Periodontitis einhergeht, bei durch Osteoporose bedingtem Knochenverlust und bei der Wiederherstellung von Knochenbrüchen. Die Erfindung kann bei einer Methode angewandt werden, bei der S(+)-Flurbiprofen oder S(+)-Ketoprofen verabreicht wird durch Aufbringen auf die Mundschleimhaut einer Person, bei der Knochenverlust verhindert, verringert oder rückgängig gemacht werden soll, und zwar in ausreichenden Mengen, um eine systemische Wirkung zu erzeugen (adäquate Blutspiegel des Arzneistoffs). Wenn eine Person mit Periodontitis eine Behandlung benötigt, ist die Erfindung auch nützlich bei der Verringerung (Herabsetzung oder Prophylaxe) von Entzündungen oder Gingivitis. Die Erfindung kann eine Zusammensetzung umfassen, die verwendet werden kann, um eine Möglichkeit zu bieten, mit der das S-Enantiomere des nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneistoffs aufgebracht werden kann, um in ausreichenden Kontakt mit der Mundschleimhaut einer Person zu gelangen, so daß adäquate Blutspiegel des Arzneistoffs resultieren, um den gewünschten Effekt hervorzurufen. Charakteristisch ist die Zusammensetzung eine Formulierung, die als Zahncreme bezeichnet wird, die jedoch in jeder Form (als Gel, Pulver, Schaum) vorliegen kann, oder ein Mundwasser. Die Zahncreme wird wie jede andere Zahncreme benutzt (charakteristisch wird sie durch Bürsten aufgebracht) ebenso wie das Mundwasser, mit dem eine Person gurgelt, den Mund ausspült usw.
Eine solche Zusammensetzung kann das (die) S(+ )-Enantiomere(n) des nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneistoffs bzw. dieser Arzneistoffe entweder in hochreiner Form (d. h. im wesentlichen frei von seiner R(-)-Form) oder in Verbindung mit einer geringen Menge der R(-)-Form aufweisen. Außerdem enthält die Zusammensetzung einen Geschmacksstoff bzw. Geschmacksstoffe und andere Bestandteile, die charakteristisch in Zahncremes (Gelen, Pulvern, Schäumen usw.) enthalten sind. Da das S(+)-Enantiomere, das leicht absorbiert wird und wahrscheinlich erhöhte biologische Verfügbarkeit aufweist, in der Zusammensetzung verwendet wird, wird eine geringere Konzentration als in einem Fall benötigt, in dem das typischerweise verwendete racemische Gemisch in der Zusammensetzung enthalten ist. Charakteristisch ist der nichtsteroide entzündungshemmende Arzneistoff bzw. die Arzneistoffe in der Zusammensetzung in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5,0 % und bevorzugt in einer Konzentration von ungefähr 0,25 % bis ungefähr 1,0 % anwesend, obwohl der Anteil nach Bedarf geändert werden kann. In dem Fall, daß zwei oder mehr solche Enantiomeren anwesend sind, fällt die Gesamtkonzentration in diesen Bereich. Die Zusammensetzung und ihre Anwendungsmethode bei der Prophylaxe oder Behandlung von Knochenresorption und Entzündungen als Folge von Periodontitis und bei der Förderung von neuem Knochenwachstum, wenn Knochenresorption bereits aufgetreten ist, bieten verschiedene Vorteile gegenüber anderen Formulierungen oder Methoden zum Behandeln dieses Leidens. Da beispielsweise die wirksame Komponente der Zusammensetzung das hochreine S(+)-Enantiomere des nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneistoffs ist, wird nur eine relativ niedrige Konzentration benötigt, so daß die Probleme von unangenehmem oder bitterem Geschmack und Reizung des Gewebes im Mund und/oder anderen Bereichen der gastrointestinalen Passage in Verbindung mit der Einnahme solcher Arzneistoffe vermieden werden können. Da außerdem das S(+)-Enantiomere gut absorbiert wird, ist es bei Verwendung solcher Formulierungen möglich, adäquate Blutspiegel zu erhalten (d. h. ausreichend hohe Spiegel, um Knochenresorption, wie sie mit Periodontitis einhergeht, zu vermindern), mit Periodontitis einhergehende Entzündungen zu verringern und/oder neues Knochenwachstum zu fördern, nachdem Knochenverlust aufgetreten ist.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung basiert auf der Verwendung des S(+ )-Enantiomeren von Flurbiprofen oder Ketoprofen zur Herstellung eines topischen Medikaments in einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Knochenresorption.
Das S(+)-Enantiomere von Flurbiprofen oder Ketoprofen wird verabreicht durch Aufbringen auf die Mundschleimhaut einer Person, um Entzündungen und Alveolarknochenverlust zu vermindern (herabzusetzen oder zu verhindern), der mit Periodontitis einhergeht, und/oder um neues Knochenwachstum nach durch Periodontitis bedingtem Knochenverlust zu fördern. Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der Ausdruck "Periodontitis" auf jede Erkrankung, die das Parodontium befällt, und umfaßt charakteristisch Periodontitis, Gingivitis und/oder Parodontose. Die Erfindung kann auch bei einem Verfahren angewandt werden, bei dem mit anderen Erkrankungen wie Osteoporose einhergehende Knochenverluste herabgesetzt werden, und um neues Knochenwachstum nach Eintreten von Knochenverlust zu fördern. Sie kann auch in Verbindung mit der Heilung von Brüchen eingesetzt werden. Das S-Enantiomere ist charakteristisch das rechtsdrehende Enantiomere und wird unter Anwendung der chemischen Standard-Nomenklatur mit S(+) bezeichnet. Die folgende Beschreibung des Verfahrens und der Zusammensetzung nimmt auf das S(+)-Enantiomere Bezug, das sollte jedoch nicht als einschränkend angesehen werden (d. h., es soll sich um das aktive Enantiomere handeln).
In dem Fall, daß die das S(+)-Enantiomere enthaltende Zusammensetzung verabreicht wird, um Alveolarknochenverlust zu behandeln oder zu verhindern und/oder neues Wachstum des Alveolarknochens in Verbindung mit Periodontitis zu fördern, ist die Zusammensetzung eine Formulierung, die aus Gründen der Zweckmäßigkeit als Zahncreme bezeichnet wird, obwohl sie auch andere Formen haben kann, die auf den Zahnfleischbereich durch Bürsten oder andere Mittel zum topischen Aufbringen aufgebracht werden können, oder sie ist ein Mundwasser. Die Zahncreme kann beispielsweise ein Gel, ein Pulver oder ein Schaum sein und wird auf das Zahnfleisch aufgebracht und dann entfernt (z. B. durch weiteres oder fortgesetztes Bürsten mit einer Zahnbürste, die die Formulierung nicht enthält, oder durch Spülen mit Wasser). Im allgemeinen enthält die Zahncreme-Formulierung der Erfindung zwischen ungefähr 0,1 % und 5,0 % des S(+)-Enantiomeren und bevorzugt zwischen ungefähr 0,25 % und ungefähr 1,0 % des S(+)- Enantiomeren in hochreiner Form, obwohl diese Konzentration im jeweiligen Fall nach Bedarf verändert werden kann. Die Zahncreme wird in ausreichender Menge (z. B. zweimal täglich 1-2 g Zahncreme) und ausreichend lang aufgebracht, um adäquate Blutspiegel (einen adäquaten systemischen Spiegel) zu erzeugen, die in der gewünschten Wirkung resultieren. Anscheinend resultiert das auch in lokalisierten Gewebespiegeln, die bei der Erzeugung der gewünschten Wirkung wertvoll sind.
Von dem S(+)-Enantiomeren von Flurbiprofen und dem S(+)- Enantiomeren von Ketoprofen ist gezeigt worden, daß sie bei oraler Einnahme gut absorbiert werden. Da diese Arzneistoffe selbst Säuren sind, sollte die Zusammensetzung (Zahncreme, Mundwasser) im allgemeinen sauer sein (z. B. pH 5,0 bis 6,5), um die Absorption des Arzneistoffs zu steigern. Das gewählte S(+)-Enantiomere kann in eine vorhandene Zahncreme- Formulierung durch einfaches Einmischen eingebracht werden, oder es kann mit anderen Bestandteilen bei deren Vereinigung eingebracht werden. Eine wichtige Überlegung hinsichtlich der Akzeptanz durch den Benutzer und dessen Bereitschaft, einen Anwendungsplan zu akzeptieren, ist das Einbringen eines Geschmacksstoffs in die Formulierung (z. B. Menthol, Minze, Pfefferminze) in ausreichender Stärke, um den Geschmack des S(+)-Enantiomeren zu maskieren oder zu verringern. der allgemein als unangenehm empfunden wird, weil er bitter ist, und um außerdem das Gefühl von Brennen zu mildern, das hervorgerufen werden kann. Weil jedoch das S(+)- Enantiomere verwendet wird, ist das Überdecken oder Verringern des unangenehmen Geschmacks nicht so schwierig, wie es wäre, wenn das racemische Gemisch verwendet werden würde, und zwar wegen der bedeutend geringeren Menge des eingesetzten S(+)-Enantiomeren (beispielsweise ungefähr die Hälfte der Menge des racemischen Gemischs) und damit der geringeren Intensität des unangenehmen Geschmacks. Weitere Arylpropionsäuren können eingesetzt werden, beispielsweise: Carprofen, Naproxin, Indoprofen, Pierprofen, Pranoprofen, Microprofen, Thiaoxa und Aminoprofen.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird die S(+ )-Enantiomerenthaltende Formulierung in ausreichender Menge (z. B. im allgemeinen 1-2 g einer 0,25 % bis 1,0 % Zahncreme) zweimal täglich aufgebracht. Somit kann die Menge des S(+)- Enantiomeren, die zweimal täglich aufgebracht wird, zwischen 1 und 50 mg liegen, liegt aber gewöhnlich zwischen 2,5 und 20 mg. Weil das S(+)-Enantiomere von Flurbiprofen oder von Ketoprofen verwendet wird und in eine Formulierung eingebaut werden kann, die für eine Person akzeptabel und zur Selbstverabreichung/zum Hausgebrauch gut geeignet ist, vermeiden das Verfahren und die Zusammensetzung eine wichtige Beschränkung von früher beschriebenen Methoden, wobei racemische Gemische (S(+), R(-)) von der einen oder beiden Komponenten eingesetzt wurden und in Form von Tabletten oder in anderer Form verabreicht werden mußten, die nicht über längere Zeit im Mund verbleibt. Ein spezieller Vorteil des Verfahrens und der Formulierung ist, daß sie leicht auf kontinuierlicher Basis verabreicht werden kann und daß die Akzeptanz durch den Benutzer hoch ist.
Die Fähigkeit einer bestimmten (ausgewählten) Formulierung, die gewünschte Wirkung zu haben (d. h. die Verringerung von Entzündungen, die Verminderung von Knochenverlusten, die Förderung von neuem Wachstum), kann unter Anwendung von Standardverfahren bewertet werden. Beispielsweise wird ihre Wirkung auf Entzündungen durch Beobachtung festgestellt, um zu bestimmen, ob die Röte und/oder Schwellung oder Ödemcharakteristik der Entzündung abgenommen haben. Die Verminderung von Knochenverlusten kann bewertet werden unter Anwendung der Methode von Jeffcoat und Mitarbeitern. M.K. Jeffcoat et al., J. Periodont. Res., 23:381-385 (1988). Wie von Jeffcoat et al. beschrieben wird, wird das auf Knochen ansprechende Radiopharmakum 99m-Tc-MDP eingesetzt, um die Wirkung eines nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneistoffs (im vorliegenden Fall z. B. S(+)-Flurbiprofen oder S(+)-Ketoprofen) bei der Verringerung der Aktivität von Periodontitis zu bewerten. Bei Anwendung zur Bewertung der Wirkung der S(+)-Enantiomeren wird die Höhe des Alveolarknochens unter Anwendung von standardisierter Radiographie bestimmt, und der Alveolarknochen-Stoffwechsel wird unter Nutzung der Aufnahme von 99m-Tc vor der Verabreichung des gewählten S(+)-Enantiomeren und [2] Monate nach dem Beginn der Verabreichung ermittelt. Eine Verringerung der Aufnahme des Radiopharmakums (99m-Tc) nach der Verabreichung des S(+)-Enantiomeren in dem Alveolarknochen von Zähnen, von denen ursprünglich (vor der Verabreichung) gezeigt wurde, daß sie aktivem Knochenverlust unterlagen, wird als Anzeichen dafür interpretiert, daß das eingesetzte S(+ )-Enantiomere einen günstigen Effekt hat (d. h. daß es Alveolarknochenverluste bei Personen mit Periodontitis herabsetzt). Neues Knochenwachstum kann unter Anwendung einer Standardmethode wie etwa der digitalen subtraktiven Radiographie (siehe Jeffcoat et al.) bewertet werden.
S(+)-Flurbiprofen oder S(+)-Ketoprofen können oral verabreicht werden, um im Zusammenhang mit Befunden oder Erkrankungen, die nicht Periodontitis sind, beispielsweise Osteoporose und Heilung von Brüchen, die Knochenresorption zu vermindern und/oder das Knochenwachstum zu fördern. Dabei wird das gewählte S(+)-Enantiomere auf ähnliche Weise aufgebracht, was in der gewünschten systemischen Wirkung resultiert (d. h. in Blutspiegeln, die zur Beeinflussung des Knochenstoffwechsels geeignet sind).
Das S-Enantiomere, das bei dem Verfahren und der Zusammensetzung der Erfindung eingesetzt wird, kann nach jeder geeigneten Methode hergestellt werden. Beispielsweise kann es nach der Methode hergestellt werden, die in WO 89/09765 beschrieben wird. Diese Patentschrift lehrt eine Kombination aus organischer Synthese und enzymatischer Behandlung zur Herstellung des gewünschten Enantiomeren von Arzneistoffen wie Flurbiprofen oder Ketoprofen. Alternativ kann das S(+)- Enantiomere von Flurbiprofen nach dem Verfahren hergestellt werdne, das in dem folgenden Beispiel 1 beschrieben wird.
Die nachstehenden Beispiele geben im einzelnen die Protokolle an zur Herstellung des S(+)-Enantiomeren von Flurbiprofen, zur Formulierung einer Zahncreme als Träger für die Verabreichung von S(+)-Flurbiprofen und zur Bewertung der biologischen Verfügbarkeit von Zahncremes, die verschiedene Anteile von S(+)-Flurbiprofen enthalten. Die biologische Verfügbarkeit von S(+)-Ketoprofen und anderen S(+ )-Enantiomeren kann ebenfalls unter Anwendung dieses Protokolls bestimmt werden. Die Beispiele sollen keine Einschränkung der Erfindung darstellen.

BEISPIELE

Beispiel 1 Herstellung von S(+)-Flurbiprofen

Es folgt eine Beschreibung der Aufspaltung von Flurbiprofen durch einen enzymatischen Prozeß. Dabei ist auch enthalten eine Beschreibung der Synthese des eingesetzten wasserlöslichen Esters (ein Zweistufenverfahren) sowie die eigentliche enzymatische Aufspaltung bzw. Trennung, die anschließende Base-Hydrolyse des Nichtsubstrat-Esters, und die Rückgewinnung beider Enantiomeren aus Flurbiprofensäure.

A. Synthese von Flurbiprofen-Dimethylethanolaminester

0,5 mol (122 g) racemisches Flurbiprofen mit BP-Qualität wurde 1,0 mol (73 ml) SOCl&sub2; in einem mit einem Trockenrohr versehenen Kolben zugefügt. 250 ul Dimethylformamid wurde dem Reaktionsgemisch als Katalysator zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann sanft gerührt und erwärmt, bis das Flurbiprofen gelöst war und die Gasentwicklung einsetzte. Die Wärme wurde dann entfernt, und man ließ das Reaktionsgemisch bei 20-22 ºC für 18 h sich regen, wonach der Überschuß an SOCl&sub2; unter reduziertem Druck entfernt wurde. Das verbleibende Material war eine Flüssigkeit, die langsam erstarrte. Die IR-Analyse der Flüssigkeit zeigte die vollständige Umsetzung der Carbonsäure in das Säurechlorid. 131,0 g Flurbiprofen-Säurechlorid wurden gewonnen, was eine Umsetzung von 99,7 % bedeutet. Dieses Material wurde dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung zugeführt.
Die Gesamtmenge Säurechlorid wurde dann in 125 ml THF gelöst und einer Lösung aus 1,0 mol (100,5 ml) N,N-Dimethylethanolamin, das in 500 ml THF gelöst war, in einem mit einem Trockenrohr ausgestatteten Kolben tropfenweise zugefügt. Die Zugabe der Säurechloridlösung erfolgte über ungefähr 60 min, und während dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch in einem Eis/Wasserbad auf 0º C gekühlt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und man ließ das gesamte Gemisch bei 20-22 ºC für 18 h sich regen. Die Reaktion wurde dann durch die vorsichtige Zugabe von 500 ml gesättigter wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung aufbereitet. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal mit 250 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter NaCl-Lösung rückgespült, über wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, um ein farbloses viskoses Öl zurückzulassen. 112,0 g Material wurde rückgewonnen, was eine Ausbeute von 71 % ist. Die IR-Analyse des Produkts zeigte nur eine Ester-Carbonylfunktion.

B. Quaternisierung des N,N-Dimethylethanolaminesters

Die gesamte Menge des N,N-Dimethylethanolaminesters (0,355 mol) wurde in 500 ml Diethylether gelöst und in einem Kolben gerührt, der in einem Eis/Wasserbad auf 0 ºC gekühlt wurde. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 1,0 Äquivalenten (0,355 mol, 33,6 ml) Dimethylsulfat, das in 100 ml Diethylether gelöst war, über ungefähr 60 min tropfenweise zugefügt. Dann wurde das Eisbad entfernt, und man ließ das Reaktionsgemisch bei 20-22 ºC für 18 h sich regen. Das resultierende feste Material wurde mittels Filtration entfernt, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 20-22 ºC getrocknet, wobei 156,9 g (100 % Ausbeute bei dem Quaternisierungsschritt, 70 % Ausbeute aus racemischer Flurbiprofensäure) des N,N,N-Trimethylethanolammoniumesters (auch als der Cholinester bekannt) von Flurbiprofen verblieb.

C. Enzymatische Hydrolyse des racemischen Flurbiprofen-Cholinesters

75 mmol des racemischen Cholinesters wurden in 1 l von 200 mM Natriumphosphatpuffer mit pH 7,0 gelöst. Dieser Lösung wurde 2,0 g einer Protease zugefügt, die von Aspergillus oryzae stammt, der von Amano Enzyme Company unter dem Namen Prozyme 6 im Handel zu erhalten ist. Man ließ die Reaktion bei 20-22 ºC für 48 h sich sanft regen. Das gesamte enzymatische Reaktionsgemisch wurde dann auf einen pH von 2 bis 3 gesäuert durch die vorsichtige Zugabe von konzentrierter HCl, und das resultierende Gemisch wurde dreimal mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, wobei rohe (R)-Flurbiprofensäure, die unter Vakuum getrocknet wurde, und eine saure wäßrige Lösung, die (S)-Flurbiprofen-Cholinester enthielt, verblieben.
Das verbleibende saure wäßrige Gemisch wurde dann durch die vorsichtige Zugabe von NaOH, bis der pH auf 12,5 erhöht war, basisch gemacht. Man ließ das resultierende Gemisch bei 20-22 ºC für ungefähr zwei Stunden sich regen, wonach der pH durch die vorsichtige Zugabe von konzentrierter HCl erneut auf ungefähr pH 2 gebracht wurde, um die Flurbiprofensäure auszufällen, die durch die Base-Hydrolyse des Cholinesters erzeugt worden war. Das resultierende Gemisch wurde dreimal mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; getrocknet und in einen reinen Kolben abfiltriert. Diese Lösung wurde auf ungefähr -10 ºC gekühlt, um die (S)-Flurbiprofensäure zu kristallisieren. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration aufgefangen und unter Vakuum getrocknet.
Der enantiomere Überschuß jedes Isomeren wurde mittels Polarimetrie bestimmt unter der Annahme eines [α]-Werts von +42,7º (c = 1,0, CHCl&sub3;) für (S)-Flurbiprofensäure von 100 % ee.
Zur Herstellung einer annehmbaren Menge von aufgespaltenem Flurbiprofen wurden die unmittelbar vorhergehend beschriebenen Vorgänge für die enzymatische Hyrolyse des racemischen Cholinester-Substrats und die anschließende Gewinnung sowohl der (R)- als auch der (S)-Flurbiprofensäure genau wie beschrieben viermal wiederholt. Die (R)- und (S)-Säureprodukte wurden vereinigt, so daß die folgenden Materialausbeuten erhalten wurden:
(R)-Flurbiprofen 18,0 g, [α]D = -31,2º, ee = 73 %
(S)-Flurbiprofen 18,0 g, [α]D = +36,7º, ee = 86 %
Die anschließende Rekristallisierung des (S)-Säurematerials aus Ether ergab (S)-Flurbiprofen mit 95 % enantiomerem Überschuß.

BEISPIEL 2 Zahncreme-Zusammensetzung

S(+)-Flurbiprofen 1,0 %
Magnesium-Aluminium-Silikat 1,0 %
Dicalciumphosphat 47,0 %
Natriumcarboxymethylcellulose 0,5 %
Minzegeschmacksstoff 4,0 %
Natriumlaurylsulfat 2,0 %
Benzoesäure 0,1 %
Wasser 44,4 %
Die nichtwäßrigen Komponenten werden dem Wasser langsam unter Rühren zugefügt. Das resultierende Gemisch wird dann durch einen Walzenmischer geleitet.

BEISPIEL 3 Bewertung der biologischen Verfügbarkeit von S(+)-Flurbiprofen in Zahncreme

Diese Untersuchung soll zeigen, wie gut drei Stärken von S(+)-Flurbiprofen-Zahncreme (1 %, 0,5 % und 0,25 %) von Personen vertragen werden, sowie die Beziehung zwischen Dosis und Blutspiegel des aktiven Isomeren im Vergleich mit einer identischen Formulierung von racemischem Flurbiprofen (1 %). Eine Zahncreme, die eine der drei Konzentrationen von S(+)-Flurbiprofen oder 1 % racemisches Flurbiprofen enthält, wird bei der Untersuchung verwendet.
Der Arzneistoff ist eine Säure, und daher ist die Formulierung zur sauren Seite eingestellt, um die Absorption durch die Schleimhaut zu verbessern. Jede Standardformulierung mit geeignetem pH kann verwendet werden. Die Formulierung kann außerdem Menthol oder Wintergrün enthalten, um den leicht bitteren Geschmack des Arzneistoffs zu überdecken. Es werden Standard-Formulierungstechniken angewandt.
Die Patienten werden wie folgt ausgewählt: Sieben Männer, die sämtlich gesund sind (Alter 21 Jahre)), werden rekrutiert, um einen Ausfall im Verlauf der Untersuchung zu berücksichtigen. Personen mit Allergien gegen Aspirin oder nichtsteroide entzündungshemmende Arzneistoffe; mit Asthma; mit einer Herzklappen-Krankheitsgeschichte; oder mit einer Geschwür-Krankengeschichte oder chronischer Dyspepsie werden ausgeschlossen.
Eine Blutprobe von 7 ml wird jeder Person entnommen und dient als zeitlicher Nullwert (vor jeglichem Bürsten) für Serum-Flurbiprofen. Über einen Zeitraum von vier Tagen nach einer ersten oralen Untersuchung bürsten sechs Personen ihre Zähne zweimal täglich mit einer der vier Zahncreme-Formulierungen. Die Personen führen ein Tagebuch, in dem die Zeiten ihres morgendlichen und abendlichen Bürstens und alle beobachteten Wirkungen aufgezeichnet werden.
Nach dem morgendlichen Bürsten am vierten Tag wird jeder Person unmittelbar nach dem Bürsten eine einzelne Blutprobe von 7 ml entnommen, dann erneut nach 0,25 h, 1 h, 8 h, 18 h und 24 h. Die Blutproben werden zentrifugiert, und das Serum wird bei ungefähr -10 ºC eingefroren, bevor es einem bestimmten analytischen Laboratorium übergeben wird.
Die Serumproben werden analysiert, um die Konzentration von Flurbiprofen-Stereoisomeren zu bestimmen.
Dieser gleiche Vorgang wird nach drei Tagen jeweils für drei weitere Zyklen wiederholt, bis sämtliche Personen alle vier Behandlungen erhalten haben. Die Dosisstärken werden während der gesamten vier experimentellen Zyklen randomisiert.
Nach Beendigung der vier Behandlungen werden die Personen erneut untersucht, um Auswirkungen auf ihre Mundhöhle (d. h., wie bereits beschrieben, die Auswirkungen auf Entzündungen, Nebenwirkungen) auszuwerten.

Claims

1. Verwendung einer Zusammensetzung, die das gereinigte S(+)-Enantiomere von Flurbiprofen oder Ketoprofen enthält oder daraus besteht, zur Herstellung eines topischen Medikaments mit erhöhter biologischer Verfügbarkeit zur Behandlung von periodontalem Knochenverlust, um Knochenresorption und -Entzündung herabzusetzen und neues Knochenwachstum zu fördern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung 0,1 % bis 5,0 % des gereinigten S(+)-Enantiomeren aufweist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament in Form einer Zahncreme oder eines Mundwassers ist.