DE69015907T2 - Verfahren zur optischen Trennung von Dropropizin. - Google Patents
Verfahren zur optischen Trennung von Dropropizin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Trennung von Dropropizin.
- Dropropizin oder 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1,2-propandiol hat folgende Formel (I)
- in der das mit einem Stem versehene Kohlenstoffatom ein asymetrisches Kohlenstoffatom ist.
- Dropropizin ist in Form eines racemischen Gemisches ein weitverbreitetes Hustenmittel (vgl. belgisches Patent Nr. 601 394).
- Die links- und rechtsdrehenden optischen Isomeren von Dropropizin wurden erstmals in der italienischen Patentschrift Nr. 1 203 721 der gleichen Anmelderin beschrieben. In dieser Patentschrift wird unter anderem festgestellt, daß das linksdrehende Isomer in der Hustenbekämpfung nicht nur bedeutend wirksamer ist, sondem gleichzeitig auch eine deutlich geringere Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausübt als das rechtsdrehende Isomer, und somit geringere Nebenwirkungen hat.
- Aufgrund der höheren Selektivität seiner Wirkung ist das linksdrehende Isomer daher gegenüber dem rechtsdrehenden Isomer bevorzugt.
- Deshalb besteht Bedarf an einein einfachen und kostengünstigen Verfahren zur optischen Trennung von Dropropizin, das sich in der industriellen Fertigung einsetzen läßt.
- Gemäß dem vorstehend genannten italienischen Patent Nr. 1 203 721 kann Levodropropizin mit "üblichen Mitteln für die optische Trennung" ausgehend von racemischem Dropropizin hergestellt werden oder ausgehend von optisch aktivem 1,2- Isopropyliden-sn-glycerin synthetisiert werden. Obwohl das neue Syntheseverfahren umfangreich beschrieben ist, werden doch keine Beispiele der optischen Trennung von racemischem Dropropizin angegeben. Tatsächlich schlugen Versuche, das Racemat optisch zu trennen, mit den meisten üblichen Mitteln für die optische Trennung fehl.
- Insbesondere wurden Versuche mit folgenden optisch aktiven Säuren durchgeführt:
- D(-) Weinsäure
- D Camphosulfonsäure
- L " "
- Camphersäure
- D Dibenzoylweinsäure
- L " "
- D Toluylweinsäure
- L " "
- D Mandelsäure
- L " "
- Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, und dies ist der Gegenstand der Erfindung, daß Levodropropizin in hoher Ausbeute und Reinheit aus dem racemischen Gemisch unter Verwendung von L(+) Weinsäure als optischem Trennungsmittel isoliert werden kann.
- Propropizin wird erfindungsgemäß optisch getrennt, indem man es einer Behandlung mit L(+)Weinsäure in wäßrigem Medium unterwirft; das ausgefällte Salz wird sodann der Kristallisation unterworfen, alkalisch gemacht und umkristallisiert, wobei man Levodroprozin erhält.
- Mutterlaugen, die das teilweise getrennte R(+)Isomer enthalten, werden alkalisch gemacht und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Das so erhaltene, mit teilweise getrenntem R(+)Isomer angereicherte Dropropizin wird durch Mesylierung und anschließende Substitution der sekundären Mesyloxygruppe durch eine Acetoxy- oder OH-Gruppe racemisiert.
- Das optimale Molverhältnis von racemischem Dropropizin zu L(+)Weinsäure beträgt 1:1, obwohl auch Molverhältnisse, die im Bereich zwischen 1:0,5 und 1:2 liegen verwendet werden können. Das Verhältnis von Dropropizin zu Wasser kann im Bereich zwischen 1:2 und 1:10 liegen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
- Eine Suspension von Dropropizin (500 g) und L(+)Weinsäure (317 g) in Wasser (2,5 L) wird erhitzt, bis Lösung eintritt. Eventuell vorhandene Verunreinigungen werden durch Filtration im heißen Zustand entfemt. Man läßt die klare Lösung auf 25-28ºC abkühlen und läßt sie bei dieser Temperatur 24 Stunden stehen. Das ausgefällte Salz wird filtriert und dreimal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 150 g optisch reines Salz [α]D = -9,4º (c = 3 % in H&sub2;O) mit einem Schmelzpunkt von 195 - 197ac.
- Das in a) erhaltene Salz wird mit 10 %igem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der aus Aceton auskristallisierte Rückstand ergibt 83 g Levodropropizin mit einem Schmelzpunkt von 102-104ºC [α]D = -24,1º (c=3 in CH&sub2;Cl&sub2;)
- Die Mutterlauge der Salzbildung wird mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute beträgt 280 g Dropropizin, das reich an R(+)Isomer ist.
- Mesylchlorid (339 g) wird langsam einer Lösung von teilweise getrenntem R(+)Isomer (280 g) und Triethylamin (300 g) in Methylenchlorid (3 l) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und sodann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Eisessig (5 l) gelöst. Es werden Essigsäureanhydrid (300 ml) und Kaliumacetat (300 g) zugesetzt und sodann wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird zum größten Teil abdestilliert und das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 6 N Salzsäure gelöst und die resultierende Lösung 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die Lösung wird wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 200 g racemisches Dropropizin [α]D = 0º = 3 % in cH&sub2;Cl&sub2;).
Claims (3)
1. Verfahren zur optischen Trennung von racemischem
Dropropizin, dadurch gekennzeichnet, daß es in wäßrigem
Medium unter Verwendung von L(+)Weinsäure als optischem
Trennmittel, bei einem Molverhältnis von racemischem
Dropropizin zu L(+)Weinsäure zwischen 1:0,5 und 1:2 und
einem Molverhältnis von racemischem Dropropizin zu
Wasser zwischen 1:2 und 1:10 durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Molverhältnis von racemischem Dropropizin zu
L(+)Weinsäure 1:1 ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das in der Mutterlauge vorhandene
R(+)Isomer durch Behandlung mit Mesylchlorid und
Essigsäureanhydrid racemisiert wird und das nach
geeigneter Hydrolyse erhaltene racemische Produkt der
Behandlung gemäß Anspruch 1 unterworfen wird.
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1998
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