DE69014901T2 - Muscarin-rezeptor-antagonisten. - Google Patents
Muscarin-rezeptor-antagonisten.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft bestimmte 3-substituierte Pyrrolidin-Derivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Muscarin-Rezeptor-Antagonisten, die selektiv für Glattmuskel-Muscarin- Stellen über Herz-Muscarin-Stellen sind und welche keine signifikante Antihistamin-Aktivität aufweisen. Daher sind die Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, verbunden mit verändertem Bewegungsvermögen und/oder Tonus von glattem Muskel, brauchbar, welche z.B. in dem Darm, in der Luftröhre und in der Blase angetroffen werden. Derartige Krankheiten schließen irritables Darmsyndrom, divertikuläre Erkrankung, Harninkontinenz, ösophage Achalasie und chronisch obstruktive Luftwegeerkrankung ein.
- Gemäß der Erfindung sind Verbindungen der nachstehenden Formel:
- und deren pharmazeutisch verträglichen Salze vorgesehen,
- worin Y -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;O-, -(CH&sub2;)&sub2;O- oder -CH&sub2;S- ist,
- R -CN oder -CCNH&sub2; bedeutet,
- und R¹ eine Gruppe der nachfolgenden Formel bedeutet:
- worin R² und R³, jeder Rest unabhängig, H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, -(CH&sub2;)nOH, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, -(CH&sub2;)nNR&sup4;R&sup5;, -CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -OCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -CH(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -C(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -(CH&sub2;)nCONR&sup6;R&sup7; oder -(CH&sub2;)nCOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) bedeuten,
- R&sup4; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
- R&sup5; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl ist,
- R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten,
- und n 0, 1 oder 2 ist,
- unter der Bedingung, daß die Verbindung, in welcher Y = CH&sub2;, R² = R³ = H und R = CN bedeuten, ausgeschlossen ist.
- "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy.
- R ist bevorzugterweise -CONH&sub2;. Die Verbindungen, in welchen R -CN bedeutet, haben eine gewisse Aktivität als Muscarin-Rezeptor-Antagonisten, sind jedoch hauptsächlich als synthetische Zwischenprodukte brauchbar.
- Bevorzugterweise ist jeder der Reste R² und R³, unabhängig, aus H, Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxymethyl, Hydroxy und -CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) ausgewählt.
- Y ist bevorzugterweise -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;O- oder unter der Bedingung, daß die Verbindung, in welcher Y = CH&sub2;, R² = R³ = H und R = CN bedeuten, ausgeschlossen ist. Die letztgenannte Verbindung wurde von Ames in J. Chem. Soc. (1960), 2780, beschrieben.
- Die anticholinergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen hat ihren Sitz sowohl in den 3R-Formen als auch in den 3S-Formen, d.h. in den Verbindungen mit R- bzw. S-Stereochemie, in Stellung 3 des Pyrrolidinrings, und selbstverständlich in den 3R,S-(racemischen)-Formen der Verbindungen I. Die 3S-Formen sind im allgemeinen die aktivsten.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I schließen Säureadditionssalze ein, wie beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Besylat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Mesylat-, Succinat- und Tartratsalze. Für eine umfassendere Liste von pharmazeutisch verträglichen Salzen wird beispielsweise auf das Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Januar 1977, Seiten 1-19 verwiesen. Diese Salze können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen einer Lösung der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Ethanol, und Gewinnen des Säureadditionssalzes entweder als Niederschlag, oder durch Verdampfen der Lösung.
- Die Verbindungen der Formel I können mittels einer Anzahl von Wegen hergestellt werden, welche die folgenden einschließen:
- Dieser Weg kann wie folgt erläutert werden: Verbindungen (I)
- Y, R und R¹ haben die gleiche Definition wie in der Formel I und Q ist eine austretende Gruppe, z.B. Br, Cl, I, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonyloxy (z.B. Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy (z.B. p-Toluolsulfonyloxy) oder Trifluormethansulfonyloxy. Bevorzugterweise ist Q Cl, Br, I oder Methansulfonyloxy.
- Die Reaktion wird bevorzugterweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei bis zu der Rückflußtemperatur, durchgeführt. Reaktionstemperaturen von 60º bis 120ºC sind im allgemeinen erwünscht, und es ist besonders geeignet, die Reaktion unter Rückfluß durchzuführen. Iod ist oftmals eine besonders geeignete austretende Gruppe, aber da jedoch die Ausgangsmaterialien III manchmal besonders bequem als Chloride verfügbar sind, kann die Reaktion auch unter Verwendung der Verbindung III als Chlorid, jedoch in Gegenwart eines Iodids, wie Natrium- oder Kaliumiodid, durchgeführt werden. In der bevorzugten Arbeitsweise werden die Verbindungen II und III zusammen in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat am Rückfluß erhitzt. Das Produkt I kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
- Die 3R,S-, 3R- oder 3S-Formen des Ausgangsmaterials II werden bevorzugterweise eingesetzt, um die 3R,S-, 3R- oder 3S-Formen des Produkts zu erhalten.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, wie beispielsweise durch solche, die in dem folgenden Herstellungsabschnitt beschrieben werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel III sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, welche durch herkömmliche Arbeitsweisen hergestellt werden können. Die Herstellung von irgendwelchen neuen in den Beispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel III wird jedoch in dem folgenden Herstellungsabschnitt beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel I, in welchen R -CONH&sub2; ist, können durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile hergestellt werden, z.B. unter Verwendung von konzentrierter wässeriger Mineralsäure (typischerweise konzentrierte wässerige H&sub2;SO&sub4;).
- Die Hydrolyse wird typischerweise unter Verwendung von konzentrierter wässeriger Schwefelsäure, bevorzugterweise 80 bis 98%iger Schwefelsäure, und besonders bevorzugt 90%iger H&sub2;SO&sub4;, unter Erhitzen auf z.B. 80º bis 110ºC, und besonders bevorzugt bei etwa 100ºC, durchgeführt. Das Produkt kann dann mittels herkömmlicher Verfahren isoliert und gereinigt werden. Zweifellos sind irgendwelche Cyano-Substituenten an R¹ ebenfalls in passender Weise zu Carbamoyl oder Carboxy zu hydrolysieren, irgendwelche Alkanoyloxy-Substituenten zu Hydroxy, und irgendwelche Alkoxycarbonyl-Substituenten zu Carboxy.
- Einige der Verbindungen der Formel I, in welchen R¹ eine substituierte Phenylgruppe ist, können in andere Verbindungen der Formel I wie folgt umgewandelt werden:
- (a) Wenn R -CONH&sub2; bedeutet, kann ein -CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-Substituent an der Phenylgruppe selektiv zu -CH&sub2;OH reduziert werden. Lithiumaluminiumhydrid ist das geeignetste Reduktionsmittel. Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Ether, bei zwischen 0º und Raumtemperatur durchgeführt. Es ist im allgemeinen besonders geeignet, das Ausgangsmaterial in Form seines Methylesters einzusetzen.
- (b) Ein Hydroxy-Substituent an der Phenylgruppe kann in -OCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) durch Acylierung unter Verwendung eines C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylchlorids oder -bromids oder eines Alkansäureanhydrids der Formel (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.CO)&sub2;O, umgewandelt werden. Die Anwesenheit eines Säureakzeptors wird bevorzugt. Die Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, durchgeführt.
- (c) Ein -CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-Substituent an der Phenylgruppe kann zu einem Substituenten der Formel -CH(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) reduziert werden. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reaktion wird typischerweise bei Temperaturen von zwischen 0º und Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, durchgeführt.
- (d) Wenn R -CONH&sub2; ist, kann ein -(CH&sub2;)nCCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-Substituent, bevorzugterweise ein solcher, worin die Alkylgruppe Methyl ist, zu -(CH&sub2;)nCONR&sup6;R&sup7; durch Reaktion mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin R&sup6;R&sup7;NH, umgewandelt werden. Wenn R&sup6; und R&sup7; beide H sind, ist die Verwendung von wässerigem (0,880) Ammoniak im allgemeinen besonders geeignet, obwohl die Reaktion unter Verwendung von Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol oder in unverdünntem Ammoniak in einer Bombe, durchgeführt werden kann. Die Reaktion mit Methylamin wird besonders bequem in Ethanol durchgeführt. Obwohl in manchen Fällen die Reaktion bei Raumtemperatur in einer zufriedenstellenden Geschwindigkeit ablaufen kann, ist im allgemeinen ein Erhitzen auf bis zu 120º, bevorzugterweise auf 60º bis 100ºC, notwendig. Für flüchtige Amine wird die Reaktion am besten in einer Bombe durchgeführt.
- (e) Ein Hydroxy-Substituent kann erstens durch Reaktion mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, und zweitens durch Reaktion mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyliodid oder-bromid in C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy umgewandelt werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Aceton, und bevorzugterweise unter Rückfluß, durchgegeführt.
- (f) Ein Hydroxymethyl- oder Hydroxyethyl-Substituent an der Phenylgruppe kann in -CH&sub2;NR&sup4;R&sup5; oder -(CH&sub2;)&sub2;NR&sup4;R&sup5; umgewandelt werden, erstens durch Reaktion mit Thionylchlorid und zweitens durch Reaktion mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin R&sup4;R&sup5;NH, wobei R&sup4; und R&sup5; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind. Die Reaktion mit Thionylchlorid wird typischerweise unter Erhitzen, bevorzugterweise unter Rückfluß, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Die Reaktion mit Ammoniak oder dem Amin wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, durchgeführt, und Erhitzen, z.B. unter Rückfluß, kann erforderlich sein.
- (g) Wenn R -CONH&sub2; bedeutet, kann ein -CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-Substituent in -C(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2; durch Reaktion mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyllithium oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmagnesiumbromid, -chlorid oder -iodid (z.B. Methyllithium, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid oder Methylmagnesiumchlorid überführt werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Ether, bei einer Temperatur im Bereich von 0º bis Raumtemperatur durchgeführt.
- (h) Ein Iod-Substituent kann in C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl durch Reaktion, typischerweise bei etwa Raumtemperatur, mit Kohlenmonoxid in einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, enthaltend eine Base (z.B. Kaliumcarbonat) und einen Palladium(II)-Katalysator (z.B. Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid), umgewandelt werden.
- Die Selektivität der Verbindungen als Muscarin-Rezeptor-Antagonisten kann wie folgt gemessen werden.
- Männliche Meerschweinchen werden getötet und der Krummdarm, die Luftröhre, die Blase und der rechte Vorhof entfernt und in physiologischer Salzlösung unter einer Ruhespannung von 1 g bei 32ºC, belüftet mit 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2;, suspendiert. Kontraktionen des Krummdarms, der Blase und der Luftröhre werden unter Verwendung eines isotonischen (Krummdarm) oder isometrischen Schallkopfs (Blase und Luftröhre) aufgezeichnet. Die Frequenz der Kontraktion des spontan schlagenden rechten Vorhofs ist von isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen abgeleitet.
- Dosis-Respons-Kurven zu entweder Acetylcholin (Krummdarm) oder Carbachol (Luftröhre, Blase und rechter Vorhof) werden unter Verwendung einer Kontaktzeit von 1 bis 5 Minuten für jede Dosis des Agonists bestimmt, bis die maximale Respons erhalten wird. Das Organbad wird entwässert und mit physiologischer Salzlösung aufgefüllt, enthaltend die niedrigste Dosis der Testverbindung. Man beläßt die Testverbindung zur Einstellung des Gleichgewichts 20 Minuten lang bei dem Gewebe und die Agonist-Dosis-Respons-Kurve wird wiederholt, bis die maximale Respons erhalten wird. Das Organbad wird entwässert und mit physiologischer Salzlösung, enthaltend die zweite Konzentration der Testverbindung, aufgefüllt und das obige Verfahren wird wiederholt. Typischerweise werden an jedem Gewebe vier Konzentrationen der Testverbindung bewertet.
- Die Konzentration der Testverbindung, welche eine Verdoppelung der Agonist-Konzentration zur Herstellung der ursprünglichen Respons bewirkt, ist bestimmt (pA&sub2;-Wert - Arunlakshana und Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 bis 58). Unter Verwendung der obigen analytischen Arbeitsweisen wird die Gewebeselektivität für Muscarin-Rezeptor-Antagonisten bestimmt.
- Die Aktivität gegen durch Agonist induzierte Bronchokonstriktion oder Darm- oder Blasenkontraktilität im Vergleich mit Änderungen in der Herzrate wird in dem anästhetisierten Hund bestimmt. Die Oralaktivität wird beim Hund, der bei Bewußtsein ist, abgeschätzt, unter Bestimmung der Wirkungen der Verbindung auf beispielsweise die Pulszahl, den Pupillendurchmesser und die Darmmotilität.
- Die Verbindungsaffinität für andere cholinergische Stellen wird in der Maus nach entweder intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung bestimmt. So wird die Dosis bestimmt, welche eine Verdoppelung der Pupillengröße bewirkt, als auch die Dosis, welche die Salivation und die Tremorreaktionen auf intravenöses Oxotremorin um 50 % inhibiert.
- Für die Verabreichung beim Menschen in der kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Krankheiten, assoziiert mit dem veränderten Bewegungsvermögen und/oder dem Tonus von glattem Muskel, wie irritables Darmsyndrom, divertikuläre Erkrankung, Harninkontinenz, ösophage Achalasie und chronische obstruktive Luftwegeerkrankung, werden orale Dosen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 3,5 bis 350 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. So werden für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln typischerweise von 1 bis 250 mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Träger für die Verabreichung einzeln oder in Mehrfachdosen, einmal oder mehrere Mal am Tag, enthalten. Die Dosierungen für die intravenöse Verabreichung werden typischerweise innerhalb des Bereichs von 0,35 bis 35 mg pro Einzeldosis nach Bedarf liegen. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft, jedoch können selbstverständlich Einzelfälle auftreten, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche verabreicht werden, und diese sind innerhalb des Bereichs dieser Erfindung.
- Für die Anwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel I allein verabreicht werden, jedoch werden sie gewöhnlich in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt in bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, welche solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder in Form von Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Exzipienten, oder in der Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksmittel oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung eingesetzt, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen.
- In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
- Die Erfindung schließt auch eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, für die Verwendung als Medikament ein, insbesondere für die Verwendung in der Behandlung des irritablen Darmsyndroms.
- Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die mit verändertem Bewegungsvermögen und/oder Tonus von glattem Muskel verbunden sind, wie irritables Darmsyndrom, divertikuläre Erkrankung, Harninkontinenz, ösophage Achalasie und chronisch obstruktive Luftwegeerkrankung.
- Die Erfindung umfaßt ferner noch ein Verfahren zur Behandlung beim Menschen, um eine mit dem veränderten Bewegungsvermögen und/oder dem Tonus von glattem Muskel, wie irritablem Darmsyndrom verbundene Krankheit zu heilen oder zu verhindern, was die Behandlung des Menschen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Zusammensetzung derselben, umfaßt.
- Die folgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in ºC angegeben sind, erläutern die Erfindung.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,R)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,5 g - siehe Herstellungsverfahren 8), N-[4-(2-Methansulfonyloxyethyl)-phenyl]-methansulfonamid (0,5 g - siehe Herstellungsverfahren 12), Natriumbicarbonat (0,5 g) und Acetonitril (20 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (60 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (2 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als einen farblosen Schaum; Ausbeute 0,1 g.
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;S.3/2H&sub2;0.1/2CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 60,47 %, H 6,62 %, N 7,90 %;
- Gefunden : C 60,61 %, H 6,29 %, N 8,41 %.
- ¹H-N.M.R. (d&sup6;DMSO + CF&sub3;CO&sub2;D) δ = 7,45-7,10 (m, 14H); 4,00- 3,70 (m, 2H); 3,50-3,25 (m, 3H); 3,20-3,05 (m, 1H); 3,00-2,70 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,65-2,30 (m, 1H); 2,20-2,10 (m, 1H); 1,70-1,40 (m, 1H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,5 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 3,4-Dimethylphenethylbromid (0,4 g - siehe Herstellungsverfahren 18), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (80 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 4 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als ein Öl; Ausbeute 0,22 g.
- Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O.H&sub2;O:
- Berechnet: C 78,09 %, H 7,95 %, N 6,51 %;
- Gefunden : C 78,21 %, H 7,57 %, N 6,65 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,45-7,15 (m, 11H); 7,10-6,90 (m, 3H); 5,40-5,30 (brs, 1H); 3,60-3,45 (m, 2H); 3,00-2,40 (m, 7H); 2,25 (s, 6H); 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,5 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 4-Fluorphenethylbromid (0,36 g - siehe J.A.C.S., 63, 602, (1941)), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (15 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (70 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Glas, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (2 % bis zu 4 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als ein farbloses Glas; Ausbeute 0,056 g.
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;FN&sub2;O.1/2H&sub2;O:
- Berechnet: C 75,88 %, H 6,86 %, N 6,81 %;
- Gefunden : C 76,19 %, H 6,76 %, N 7,05 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,60-6,90 (m, 15H); 5,45-5,30 (brs, 1H); 3,55-3,40 (m, 1H); 2,95-2,45 (m, 8H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,5 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 3-Methylphenethylbromid (0,36 g - siehe J. Ind. Chem. Soc., 40, 327, (1963)), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (10 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (60 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (2 % bis zu 4 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als ein Öl; Ausbeute 0,17 g.
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O.1/2H&sub2;O:
- Berechnet: C 79,56 %, H 7,66 %, N 6,87 %;
- Gefunden : C 79,76 %, H 7,48 %, N 7,04 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,95-7,75 (brs, 1H); 7,50-7,10 (m, 11H); 7,05-6,90 (m, 3H); 5,35-5,25 (brs, 1H); 3,50-3,40 (m, 1H); 3,00- 2,65 (m, 7H); 2,55-2,40 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,3 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 4-Sulfamoylphenethylchlorid (0,23 g - siehe J. Pharm. Pharmacol., 16, 541, (1964)), Natriumbicarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Ein weiterer Anteil von Natriumbicarbonat (1 g) wurde zugesetzt, gefolgt von Kaliumiodid (0,2 g) und die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (60 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Glas, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als farblosen Schaum; Ausbeute 0,11 g
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S.H&sub2;O.1/2CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 60,73 %, H 6,15 %, N 8,01 %;
- Gefunden : C 60,24 %, H 5,76 %, N 7,78 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,70 (d, 2H); 7,40-7,20 (m, 13H); 7,15 (brs, 1H); 7,00 (brs, 1H); 5,75 (s, 1H); 3,70-3,60 (m, 1H); 2,95- 2,85 (m, 1H); 2,70-2,35 (m, 6H); 2,00-1,85 (m, 2H); 1,60-1,45 (m, 1H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,3 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 1-Brom-3-phenylpropan (0,22 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückjfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (40 ml) zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (2 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als ein Öl; Ausbeute 0,19 g.
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O.H&sub2;O.1/5CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 75,35 %, H 7,52 %, N 6,46 %;
- Gefunden : C 75,31 %, H 7,04 %, N 6,66 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,40-7,00 (m, 17H); 3,80-3,65 (m, 1H); 3,10-2,90 (m, 1H); 2,70-1,80 (m, 8H); 1,70-1,50 (m, 3H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend (R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,6 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 4-Cyanophenethylbromid (0,45 g - siehe Herstellungsverfahren 13), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (20 ml) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (60 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem Gummi eingeengt, das durch Säulenchromattographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 6 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als farblosen Schaum; Ausbeute 0,25 g.
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O:
- Berechnet: C 79,18 %, H 6,64 %, N 10,26 %;
- Gefunden : C 79,38 %, H 6,86 %, N 9,58 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,65-7,55 (d, 2H); 7,45-7,15 (m, 12H); 6,90-6,75 (brs, 1H); 5,55-5,45 (brs, 1H); 3,60-3,45 (m, 1H); 2,90-2,50 (m, 8H); 2,15-1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,3 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 4-Carbamoylphenethylbromid (0,25 g - siehe Herstellungsverfahren 13), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (40 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen gelben Schaum erhielt, der durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,13 g.
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;.1/3CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 72,01 %, H 6,56 %, N 9,21 %;
- Gefunden : C 72,06 %, H 6,69 %, N 8,55 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,80-7,70 (d, 2H); 7,50-7,20 (m, 13H); 6,25-6,05 (brs, 1H); 5,85-5,65 (brs, 1H); 5,60-5,50 (brs, 1H); 3,55-3,40 (m, 1H); 2,95-2,65 (m, 7H); 2,55-2,45 (m, 1H); 2,05- 1,95 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,3 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 3-Phenoxypropylbromid (0,24 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (40 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan 3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde durch Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 7 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,23 g.
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O2.H&sub2;O:
- Berechnet: C 74,97 %, H 7,45 %, N 6,47 %;
- Gefunden : C 74,94 %, H 7,11 %, N 6,41 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,50-7,20 (m, 13H); 7,00-6,95 (t, 1H); 6,95-6,85 (d, 2H); 5,70-5,60 (brs, 1H); 4,05-3,95 (t, 2H); 3,70- 3,55 (m, 1H); 3,05-2,85 (m, 2H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,25-1,95 (m, 4H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,3 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 3,4-Dichlorphenethylbromid (0,27 g - siehe Herstellungsverfahren 14), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde Wasser (40 ml) zugesezt und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Schaum erhielt, der durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 7 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als einen farblosen Schaum; Ausbeute 0,22 g.
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O.H&sub2;O:
- Berechnet: C 70,13 %, H 6,33 %, N 6,29 %;
- Gefunden : C 70,41 %, H 6,05 %, N 5,82 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,45-7,05 (m, 13H); 7,05-7,00 (d, 1H); 5,55-5,40 (brs, 1H); 3,60-3,45 (m, 1H); 2,90-2,45 (m, 8H); 2,10- 1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,6 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 4-Methoxycarbonylphenethylbromid (0,53 g - siehe Herstellungsverfahren 15), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (20 ml) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (60 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Gummi erhielt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (2 % bis zu 6 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,44 g.
- Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;.1/20CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 75,27 %, H 6,77 %, N 6,27 %;
- Gefunden C 75,34 %, H 7,04 %, N 6,19 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 8,00-7,95 (d, 2H); 7,55-7,15 (m, 13H); 5,35-5,25 (brs, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,55-3,40 (m, 1H); 2,95-2,65 (m, 7H); 2,55-2,45 (m, 1H); 2,05-1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,25 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 2-Phenoxyethylbromid (0,18 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,3 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (60 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 6 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,18 g.
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.1/10CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 76,50 %, H 6,91 %, N 6,85 %;
- Gefunden C 76,71 %, H 6,97 %, N 7,03 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,60-7,20 (m, 13H); 7,00-6,90 (t, 1H); 6,85 (d, 2H); 5,65-5,55 (brs, 1H); 4,10-4,00 (t, 2H); 3,60-3,45 (m, 1H); 3,00-2,60 (m, 6H); 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(S)-(+ )-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin-L-(+)-tartrat (0,4 g - siehe Herstellungsverfahren 10), 3,4-Dimethoxyphenethylchlorid (0,21 g - siehe Org. Prep. Proced. Int., 10, 267, (1978)), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,3 g), Kaliumiodid (0,17 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (25 ml) zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Gummi erhielt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,21 g; [α]25 D -19,6º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;.1/4CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 73,07 %, H 6,98 %, N 6,04 %;
- Gefunden : C 72,94 %, H 6,99 %, N 6,24 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,80-7,20 (m, 11H); 6,85-6,70 (m, 3H); 5,40-5,30 (brs, 1H); 3,90 (s, 6H); 3,55-3,45 (brs, 1H); 3,00- 2,65 (m, 8H); 2,10-1,90 (brm, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(S)-(+ )-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin-L-(+)-tartrat (0,4 g - siehe Herstellungsverfahren 10), 4-Hydroxymethylphenethylbromid (0,2 g - siehe US-A-4 595 690), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,2 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß 15 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (20 ml) zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert, die Extrakte vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum unter Bildung eines Schaums eingeengt. Der Schaum wurde durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 6 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,2 g, [α]25 D -26,1º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;.1/2H&sub2;O.1/3Pr O:
- Berechnet: C 75,62 %, H 7,75 %, N 6,12 %;
- Gefunden : C 76,22 %, H 7,38 %, N 6,38 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,80-7,10 (m, 16H); 5,50-5,35 (brs, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,55-3,40 (m, 1H); 2,95-2,40 (m, 8H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,6 g - siehe Herstellungsverfahren 8), Phenethylbromid (0,4 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,6 g) und Acetonitril (20 ml) wurde unter Rückfluß 1,25 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde zwischen 10%igem wässerigen Kaliumcarbonat (20 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt, die Schichten getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde durch Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 4 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Schaum erhielt, der aus Diisopropylether zur Titelverbindung auskristalliserte; Ausbeute 0,21 g; Fp. : 124º bis 129ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O:
- Berechnet: C 81,21 %, H 7,34 %, N 7,29 %;
- Gefunden : C 81,13 %, H 7,51 %, N 7,07 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 8,00-7,80 (brs, 1H); 7,50-7,10 (m, 15H); 5,30-5,10 (brs, 1H); 3,50-3,35 (m, 1H); 3,00-2,65 (m, 7H); 2,50- 2,35 (m, 1H); 2,10-1,85 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,6 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 4-Methylphenethylbromid (0,44 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,6 g) und Acetonitril (20 ml) wurde unter Rückfluß 1,25 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde zwischen 10%igem wässerigen Kaliumcarbonat (10 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt, die Schichten getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Gummi erhielt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 6 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,32 g.
- Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O.1/4H&sub2;O:
- Berechnet: C 80,45 %, H 7,63 %, N 6,95 %;
- Gefunden C 80,28 %, H 7,80 %, N 6,62 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,95-7,70 (brs, 1H); 7,50-7,15 (m, 10H); 7,15-7,00 (ABq, 4H); 5,45-5,30 (brs, 1H); 3,50-3,40 (m, 1H); 3,00-2,65 (m, 7H); 2,55-2,40 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,05-1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,6 g - siehe Herstellungsverfahren 8), 4-Chlor-phenethylbromid (0,46 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,6 g) und Acetonitril (20 ml) wurde unter Rückfluß 1,25 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde zwischen 10%igem wässerigen Kaliumcarbonat (10 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt, die Schichten getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Schaum erhielt, der durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 6 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbingung als einen Schaum erhielt; Ausbeute 0,43 g.
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O:
- Berechnet: C 74,53 %, H 6,50 %, N 6,69 %;
- Gefunden : C 74,14 %, H 6,58 %, N 6,33 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,50-7,05 (m, 15H); 5,50-5,40 (brs, 1H); 3,55-3,40 (m, 1H); 2,95-2,45 (m, 8H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
- Ein ähnliches Verfahren, das von 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl- 1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,64 g - siehe Herstellungsverfahren 10B) ausging, lieferte 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(4-chlorphenethyl)-pyrrolidin; Ausbeute 0,2 g, [α]25 D -7,4º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Eine Mischung, enthaltend 3-(S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,1 g - siehe Herstellungsverfahren 10B), 4-Hydroxyphenethylbromid (0,072 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,15 g) und Acetonitril (2 ml) wurde unter Rückfluß 45 Minuten lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Dichlormethan (5 ml) und 10%igem wässerigen Kaliumcarbonat (10 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht weiter mit Dichlormethan (2 x 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Schaum erhielt, der durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (5 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 0,035 g.
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.H&sub2;O.0,15CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 72,82 %, H 7,04 %, N 6,49 %;
- Gefunden : C 72,91 %, H 6,61 %, N 6,54 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,60-7,10 (m, 12H)); 7,00-6,90 (d, 2H); 6,80-6,70 (d, 2H); 5,75-5,60 (brs, 1H); 3,55-3,45 (m, 1H); 2,95- 2,85 (m, 2H); 2,85-2,60 (m, 5H); 2,15-1,90 (m, 2H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsverfahren 10B) (0,2 g), 4-Acetylphenethylchlorid (0,142 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (4 ml) wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und 10%igem wässerigen Kaliumcarbonat (20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht weiter mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (2 % bis zu 4 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Glas erhielt; Ausbeute 0,05 g.
- Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;.H&sub2;O.1/6CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 73,74 %, H 7,10 %, N 6,10 %;
- Gefunden : C 73,78 %, H 6,92 %, N 6,05 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,95-7,85 (d, 2H); 7,45-7,20 (m, 13H); 5,50-5,40 (m, 1H); 3,65-3,50 (brm, 1H); 3,10-2,70 (m, 8H); 2,60 (s, 3H); 2,30-2,10 (brm, 1H); 2,10-1,95 (m, 1H) ppm.
- Die folgenden Präparate erläutern die Herstellung von bestimmten Ausgangsmaterialien:
- (2S,4R)-(-)-4-Hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure (40 g - kommerziell verfügbar), wasserfreies Cyclohexanol (200 ml) und 2-Cyclohexen-1-on (2 ml) wurden miteinander 4,5 Stunden lang bei 154ºC erhitzt, zu welchem Zeitpunkt die Mischung homogen war. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Chlorwasserstoff gesättigtes Ethanol (150 ml) zugesetzt und die resultierenden kristallinen Feststoffe abfiltriert und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und man erhielt die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle; Ausbeute 19,15 g; Fp.: 104º bis 108ºC, [α]25 D -8,0º (c 3,45, CH&sub3;OH).
- ¹H-N.M.R. (d&sup6;DMSO) δ = 10,00-8,60 (brs, 2H); 5,55-5,20 (brs, 1H); 4,40-4,25 (brs, 1H); 3,25-2,90 (m, 4H); 1,95-1,75 (m, 2H) ppm.
- p-Toluolsulfonylchlorid (1,54 g) wurde in Portionen zu einer Lösung von 3-(R)-(-)-3-Hydroxypyrrolidin.Hydrochlorid (1 g - siehe Herstellungsverfahren 1) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) bei 0ºC zugegeben. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte während eines Zeitraums von 16 Stunden. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (2 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichiormethan-Extrakte wurden mit 2M-Chlorwasserstoffsäure (2 x 15 ml) und 10%igem wässerigen Natriumhydroxid (2 x 15 ml) gewaschen, ananschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Feststoff erhielt, der nach Umkristallisation aus Ethanol die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers lieferte; Ausbeute 0,5 g; Fp. : 108º bis 112ºC, [α]25 D -6,7º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S:
- Berechnet: C 54,77 %, H 6,27 %, N 5,80 %;
- Gefunden : C 54,69 %, H 6,23 %, N 5,78 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,80-7,70 (d, 2H); 7,40-7,30 (d, 2H); 4,45- 4,35 (m, 1H); 3,50-3,35 (m, 3H); 3,30-3,25 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,05-1,80 (m, 2H); 1,75-1,70 (m, 1H) ppm.
- Methyl-p-toluolsulfonat (54 g) wurde in Portionen zu einer Lösung von 1-Tosyl-3-(R)-(-)-hydroxypyrrolidin (49 g - siehe Herstellungsverfahren 2) und Triphenylphosphin (76 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (700 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde auf -20ºC abgekühlt und Diethylazodicarboxylat (58 g - "DEAD") tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten zugegeben. Während dieses Zeitraums ließ man die Temperatur der Mischung nicht über -10ºC ansteigen. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden lang. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und lieferte einen Feststoff, der durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Dichlormethan (50 %) enthaltendem Hexan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt, das nach Umkristallisation aus 1-Propanol die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff lieferte; Ausbeute 56 g; Fp.: 110ºC, [α]25 D -5,2º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub5;S&sub2;:
- Berechnet: C 54,66 %, H 5,35 %, N 3,54 %;
- Gefunden : C 54,62 %, H 5,46 %, N 3,14 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,75-7,65 (m, 4H); 7,40-7,30 (m, 4H); 5,00-4,90 (m, 1H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,30-3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
- p-Toluolsulfonylchlorid (61,5 g) wurde in Portionen zu einer Lösung von 3-(R)-(-)-3-Hydroxypyrrolidin.Hydrochlorid (19 g - siehe Herstellungsverfahren 1) in wasserfreiem Pyridin (200 ml) bei 0ºC zugegeben. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden lang. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Feststoff zwischen Dichlormethan (300 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden mit 2M Chlorwasserstoffsäure (2 x 100 ml) und 10%igem wässerigen Natriumhydroxid (2 x 100 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Triturieren mit Ether lieferte einen Feststoff, der nach Umkristallisation aus 1-Propanol die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff lieferte; Ausbeute 33,5 g; Fp.: 111º bis 112ºC, [α]25 D +5,3º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub5;S&sub2;:
- Berechnet: C 54,68 %, H 5,35 %, N 3,54 %;
- Gefunden : C 54,29 %7 H 5,39 %7 N 3,59 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,75-7,65 (m, 4H); 7,40-7,30 (m, 4H); 5,00- 4,90 (m, 1H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,30-3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
- p-Toluolsulfonylchlorid (68,8 g) wurde in Portionen zu einer Lösung von 3-(R,S)-Hydroxypyrrolidin (15 g) in trockenem Pyridin (200 ml) bei 0ºC zugegeben. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden lang. Die Lösung wurde im Vakuum auf annähernd die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und anschließend zwischen Dichlormethan (500 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden mit 2M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und 10%igem wässerigen Natriumhydroxid (100 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Öl, welches nach Umkristallisation aus Dichlormethan/Ether die Titelverbindung als ein mikrokristallines Pulver lieferte; Ausbeute 28,3 g; Fp.: 119º bis 121ºC.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,75-7,65 (m, 4H); 7,40-7,30 (m, 4H); 4,95 (m, 1H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,30-3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
- Diphenylacetonitril (17,1 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (4 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl) in wasserfreiem Toluol (250 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1-Tosyl-3-(R,S)-tosyloxypyrrolidin (28 g - siehe Herstellungsverfahren 5) in Portionen zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Toluol (150 ml) verdünnt, mit 5%igem wässerigen Natriumhydroxid (2 x 100 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen Feststoff, der nach Reinigung durch Triturieren mit Methanol die Titelverbindung in Form eines farblosen mikrokristallinen Pulvers lieferte; Ausbeute 18 g; Fp.: 186º bis 187ºC.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,75 (d, 2H); 7,50-7,25 (m, 12H); 3,60- 3,30 (m, 4H); 3,10-3,00 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,00-1,80 (m, 2H) ppm.
- Ein ähnliches Verfahren mit der Ausgangsverbindung 1-Tosyl-3-(S)-(-)-tosyloxypyrrolidin (55 g - siehe Herstellungsverfahren 3) lieferte 3-(S)-(+ )-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl-1-tosylpyrrolidin; Ausbeute 49,5 g, [α]25 D +17,2º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;); Fp.: 180º bis 185ºC.
- Ein ähnliches Verfahren mit der Ausgangsverbindung 1-Tosyl-3-(R)-(+)-tosyloxypyrrolidin (33 g - siehe Herstellungsverfahren 4) lieferte 3-(R)-(-)-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpyrrolidin; Ausbeute 19,7 g; Fp.: 165º bis 178ºC, [α]25 D -17,0º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Eine Lösung von 3-(R,S)-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-1- tosylpyrrolidin (21 g - siehe Herstellungsverfahren 6(A)) und Phenol (21 g) in 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure (240 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf 0ºC in einem Eisbad abgekühlt und durch langsame Zugabe von 50%igem wässerigen Natriumhydroxid (280 ml) basisch gemacht (pH- Wert 12). Methanol (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt und anschließend mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet (MgsO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in 1 : 1 Hexan/Toluol (500 ml) aufgelöst und mit 0,5M Chlorwasserstoffsäure (3 x 500 ml) gewaschen. Die wässerigen Extrakte wurden, zusammen mit irgendwelchem Öl, das sich während der Extraktion abschied, durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxid (12 g in 20 ml Wasser) basisch (pH-Wert 12) gemacht und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan- Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl erhielt; Ausbeute 10 g.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,55-7,25 (m, 10H); 5,45 (brs, 1H); 3,55- 3,40 (m, 1H); 3,35-3,10 (m, 2H); 3,05-2,90 (m, 1H); 2,65-2,40 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 1H); 1,95-1,80 (m, 1H) ppm.
- 3-(R,S)-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (30 g - siehe Herstellungsverfahren 7) wurde in 95%iger Schwefelsäure (210 ml) gelöst und die Mischung unter Rühren bei 85ºC 9 Stunden lang und dann bei 100ºC 30 Minuten lang erhitzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und goß sie auf Eis (2 kg). Die Mischung wurde durch portionsweise Zugabe unter Kühlen in einem Eisbad einer kalten Lösung von Natriumhydroxid (340 g) in Wasser (500 ml) basisch gemacht (pH-Wert 12). Die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan (3 x 300 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als einen Schaum; Ausbeute 16,4 g.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,50-7,10 (m, 10H); 7,10-6,90 (brs, 0,5H); 5,90-5,30 (brm, 2,5H); 3,60-3,40 (m, 1H); 3,30-3,00 (m, 3H); 2,95-2,60 (m, 1H); 2,45-2,20 (m, 1H); 2,05-1,85 (m, 1H) ppm.
- Eine Mischung, enthaltend 3-(S)-(+ )-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpyrrolidin (49 g - siehe Herstellungsverfahren 6(B)), 48%ige wässerige Bromwasserstoffsäure (500 ml) und Phenol (50 g) wurde unter Rückfluß 1,25 Stunden lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit Ether (50 ml) zur Entfernung einer oberen Schicht von purpurfarbenem Öl extrahiert, anschließend mit 2 : 1 Ether/Hexan (150 ml). Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert, die Dichlormethan-Extrakte vereinigt, mit 10%igem wässerigen Natriumhydroxid (3 x 50 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt. Der ursprüngliche Etherextrakt wurde im Vakuum eingeengt und lieferte ein Öl, welches in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit 10%igem wässerigen Natriumhydroxid (3 x 50 ml) gewaschen wurde. Die Dichlormethan-Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und lieferte nach Einengung im Vakuum ein Öl, das mit demjenigen aus der anfänglichen Dichlormethan-Extraktion erhaltenen vereinigt wurde. Die vereinigten Öle wurden dann in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit 10%iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen. Die Dichlormethan-Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und lieferte nach Einengung im Vakuum ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum erhielt; Ausbeute 24,3 g, [α]25 D +6,0º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;.1/5CH&sub2;Cl&sub2;:
- Berechnet: C 78,24 %, H 6,63 %, N 10,03 %;
- Gefunden : C 78,09 %, H 6,70 %, N 9,93 %.
- Ein ähnliches Verfahren mit 3-(R)-(-)-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpyrrolidin (19,5 g - siehe Herstellungsverfahren 6(C)) lieferte 3-(R)-(-)-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin; Ausbeute 9,5 g, [α]25 D -9,8º (c 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;).
- 3-(S)-(+)-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (24 g - siehe Herstellungsverfahren 9(A)) wurde in 95%iger Schwefelsäure (210 ml) gelöst und die Mischung unter Rühren auf 85ºC 4,5 Stunden lang erhitzt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und goß sie auf Eis (500 g). Die Mischung wurde durch portionsweise Zugabe unter Kühlung in einem Eisbad einer kalten Lösung von Natriumhydroxid (335 g) in Wasser (500 ml) basisch gemacht (pH-Wert 12). Die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 x 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man die freie Base der Titelverbindung als einen farblosen Schaum erhielt; Ausbeute 8,5 g. Ein Teil des Schaums (5,5 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und eine Lösung von L-(+)-Weinsäure (3 g) in warmem Ethanol (30 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man das L-(+)-Tartrat der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhielt; Ausbeute 6 g; Fp.: 180º bis 185ºC, [α]25 D +16,3º (c 1,0, H&sub2;O).
- Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O.C&sub4;H&sub6;O&sub6;:
- Berechnet: C 61,38 %, H 6,09 %, N 6,51 %;
- Gefunden : C 61,21 %, H 6,25 %, N 6,45 %.
- ¹H-N.M.R. (d&sup6;DMSO) δ = 9,00-7,50 (brs, 4H); 7,40-7,10 (m, 11H); 6,90-6,80 (brs, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,90-3,70 (m, 1H); 3,50-3,35 (m, 1H); 3,25-3,00 (m, 1H); 2,75-2,60 (m, 1H); 2,55-2,40 (m, 2H); 2,15-2,00 (m, 1H); 1,40-1,30 (m, 1H) ppm. (B) Herstellung von 3-(S-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)- pyrrolidin
- 3-(S)-(+)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin.L- (+)-tartrat von Teil (A) (0,95 g) wurde in Wasser (40 ml) gelöst und durch tropfenweise Zugabe von 10%igem wässerigen Natriumhydroxid basisch gemacht (pH-Wert 12). Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert, die Extrakte vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als farblosen Schaum; Ausbeute 0,64 g.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,50-7,20 (m, 11H); 6,35-6,20 (brs, 1H); 5,90-5,75 (brs, 1H); 3,55-3,45 (m, 1H); 3,25-3,10 (m, 2H); 3,05- 2,95 (m, 1H); 2,95-2,85 (m, 1H); 2,15-2,05 (m, 1H); 1,90-1,80 (m, 1H) ppm.
- 3-(R)-(-)-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (9,2 g - siehe Herstellungsverfahren 9(B)) wurde in 95%iger Schwefelsäure (80 ml) gelöst und die Mischung 4 Stunden lang bei 80ºC und anschließend 1 Stunde lang bei 90ºC erhitzt. Eis (1 kg) wurde zugegeben und die Mischung durch Zusatz einer kalten Lösung von Natriumhydroxid (120 g) in Wasser (100 ml) basisch gemacht (pH-Wert 12). Die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend im Vakuum zu einem Schaum eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Tonerde unter Eluieren mit Methanol (0 % bis zu 10 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als Schaum erhielt; Ausbeute 4,5 g, [α]25 D +16,9º (c 1,0 CH&sub2;Cl&sub2;).
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,45-7,20 (m, 10H); 6,10-5,90 (brs, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 3,05-2,95 (m, 1H); 2,90-2,65 (m, 3H); 2,10- 2,00 (m, 1H); 1,95-1,75 (m, 2H) ppm.
- Methansulfonylchlorid (50,4 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-Aminophenethylalkohol (27,44 g) in trockenem Pyridin (300 ml) bei 0º zugegeben und die Lösung bei 0º 30 Minuten lang und anschließend bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (39,0 g, 66 %); Fp.: 136º bis 137º.
- Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;NO&sub5;S&sub2;:
- Berechnet: C 40,9 %, H 5,1 %, N 4,8 %;
- Gefunden : C 40,6 %, H 5,2 %, N 4,9 %.
- Eine Lösung von Phosphortribromid (5 g) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4- Cyanophenethylalkohol (8,06 g) in Kohlenstofftetrachlorid (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf Eis (200 g) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit 10%igem wässerigen Natriumcarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem farblosen Öl eingeengt, welches sich beim Stehen verfestigte. Der Feststoff wurde an Kieselerde unter Eluieren mit Hexan (20 %) enthaltendem Ethylacetat chromatographiert. Die Fraktionen, welche das weniger polare (höherer Rf-Wert) Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4-Cyanophenethylbromid als gelbes Öl, welches sich beim Stehen verfestigte; Ausbeute 8,9 g. Die Fraktionen, welche das polarere (niedrigerer Rf-Wert) Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4-Carbamoylphenethylbromid als farblosen Feststoff; Ausbeute 0,47 g; Fp.: 152º bis 153º.
- Phosphortribromid (2,17 g) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dichlorphenethylalkohol (4,26 g) in Kohlenstofftetrachlorid (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. 5%iges wässeriges Natriumcarbonat (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, welches durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Hexan (30 % bis herunter zu 0 %) enthaltendem Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl enthielt; Ausbeute 1,8 g.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,50-7,30 (m, 2H); 7,15-7,05 (m, 1H); 3,65- 3,50 (t, 2H); 3,20-3,10 (t, 2H) ppm.
- Eine Lösung von Thionylchlorid (4,8 g) in Chloroform (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-(2-Bromethyl)- benzoesäure (5,72 g) in Chloroform (40 ml) und wasserfreiem Dioxan (20 ml) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und weiteres Thionylchlorid (2,4 g) in Chloroform (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Öl, welches in Methanol (50 ml) gelöst und unter Rückfluß 10 Minuten lang erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung 48 Stunden lang gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und 5%igem wässerigen Natriumcarbonat (200 ml) verteilt, die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Wasser (150 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl; Ausbeute 5,7 g.
- Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;BrO&sub2;:
- Berechnet: C 49,41 %, H 4,56 %;
- Gefunden : C 49,64 %, H 4,60 %.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 8,05-8,00 (d, 2H); 7,35-7,25 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,65-3,55 (t, 2H); 3,30-3,20 (t, 2H) ppm.
- 3,4-Dimethylacetophenon (4,59 g) wurde zu einer Lösung von Thallium(III)-nitrat (13,75 g) in Methanol (75 ml) und 70%iger Perchlorsäure (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, anschließend filtriert und das Filtrat mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die erhaltene trübe Lösung wurde mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Eluieren mit Dichlormethan (25 %) enthaltendem Hexan gereinigt wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als farbloses Öl; Ausbeute 3,0 g, welche direkt eingesetzt wurde (siehe Herstellungsverfahren 17).
- Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g wurde in Portionen zu einer Lösung von Methyl-3,4-dimethylphenylacetat (3,0 g - siehe Herstellungsverfahren 16) in wasserfreiem Diethylether (50 ml) zugegeben. Sobald der Zusatz beendet war, wurde die Mischung unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Wasser (0,5 ml) wurde sorgfältig tropfenweise zugegeben, gefolgt von 15%igem wässerigen Natriumhydroxid (0,5 ml) und abschließend von mehr Wasser (2 ml). Der resultierende feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (3 x 20 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt, das direkt eingesetzt wurde (siehe Herstellungsverfahren 18).
- Phosphortribromid (0,82 g) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dimethylphenethylalkohol (1,27 g - siehe Herstellungsverfahren 17) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 10%igem wässerigen Natriumcarbonat (5 ml) basisch gemacht (pH-Wert 8). Die Mischung wurde dann mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als farbloses Öl; Ausbeute 0,5 g.
- ¹H-N.M.R. (CDCl&sub3;) δ = 7,20-6,95 (m, 3H); 3,65-3,55 (t, 2H); 3,20- 3,10 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H) ppm.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben,
worin Y -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;O-, -(CH&sub2;)&sub2;O- oder -CH&sub2; S- ist,
R -CN oder -CONH&sub2; bedeutet,
und R¹ eine Gruppe der nachfolgenden Formel bedeutet:
worin R² und R³, jeder Rest unabhängig, H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy, -(CH&sub2;)nOH, Halogen, Trifluormethyl, Cyano,
-(CH&sub2;)nNR&sup4;R&sup5;, -CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -OCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl),
-CH(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -C(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;,
-(CH&sub2;)nCONR&sup6;R&sup7; oder -(CH&sub2;)nCOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) bedeuten,
R&sup4; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R&sup5; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl ist,
R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten,
und n 0, 1 oder 2 ist,
unter der Bedingung, daß die Verbindung, in welcher Y = CH&sub2;,
R² = R³ = H und R = CN bedeuten, ausgeschlossen ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R -CONH&sub2; ist.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in welcher
jeder der Reste R² und R³, unabhängig, aus H, Halogen, Cyano,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxymethyl, Hydroxy und
-CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) ausgewählt ist.
4. Verbindung nachirgendeinem der vorstehenden Ansprüche, in
welcher Y -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;O- oder -(CH&sub2;)&sub2;O- bedeutet.
5. Verbindung nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche,
welche in der 3R,S-(racemischen) oder 3S-Form vorliegt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
derselben, wie sie in irgendeinem der vorstehenden Ansprüche
beansprucht wird und ein pharmazeutisch verträgliches
Verdünnungsmittel oder Träger.
7. Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 5 beansprucht wird, oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz derselben, für die Verwendung als Medikament.
8. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben, wie sie in
irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht wird, für die
Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als
Muscarin-Rezeptor-Antagonist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben,
worin Y -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;O-, -(CH&sub2;)&sub2;O- oder -CH&sub2;S- ist,
R -CN oder -CONH&sub2; bedeutet,
und R¹ eine Gruppe der nachfolgenden Formel bedeutet:
worin R² und R³, jeder Rest unabhängig, H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy, -(CH&sub2;)nOH, Halogen, Trifluormethyl, Cyano,
-(CH&sub2;)nNR&sup4;R&sup5;, -CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -OCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl),
-CH(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -C(OH)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;,
-(CH&sub2;)nCONR&sup6;R&sup7; oder -(CH&sub2;)nCOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) bedeuten,
R&sup4; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R&sup5; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl ist,
R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten,
und n 0, 1 oder 2 ist,
unter der Bedingung, daß die Verbindung, in welcher Y = CH&sub2;,
R² = R³ = H und R = CN bedeuten, ausgeschlossen ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a) eine Verbindung der Formel II
worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt,
mit einer Verbindung der Formel III
Q-CH&sub2;-Y-R¹ (III)
umsetzt, in welcher Y und R¹ die gleiche Bedeutung wie oben
besitzen und Q eine austretende Gruppe ist, oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen, in welchen R -CONH&sub2; ist,
eine Verbindung der Formel I, in welcher R -CN bedeutet,
hydrolysiert,
wobei nach dem Verfahren (a) oder (b) gegebenenfalls
eine Umwandlung des Produkts der Formel I in ein pharmazeutisch
verträgliches Salz durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
in Teil (a) Q Cl, Br, I oder Methansulfonyloxy ist und die
Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird,
und daß im Teil (b) die Hydrolyse unter Verwendung von
konzentrierter wässeriger Schwefelsäure durchgeführt wird.
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