DE69007126T2

DE69007126T2 - Muscarin-rezeptor-antagonisten.

Info

Publication number: DE69007126T2
Application number: DE69007126T
Authority: DE
Inventors: David Alker; Peter Cross; Alexander MACKENZIE
Original assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-01-06
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1994-06-01
Anticipated expiration: 2010-11-29
Also published as: DK0508988T3; FI95026B; DE69007126D1; WO1991010647A1; EP0508988B1; FI922343A0; FI95026C; JPH05501554A; JPH0657693B2; PT96419A; GB9000304D0; EP0508988A1; PT96419B; IE63691B1; ES2063381T3; FI922343A; ATE102183T1; IE910019A1

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte Piperidin- und Pyrrolidinderivate. Die erf indungsgemäßen Verbindungen sind Muskarin-Rezeptor-Antagonisten, verhalten sich selektiv zu Glattmuskulatur-Muskarin-Stellen gegenüber Herzmuskarin-Stellen und weisen keine signifikante antihistaminische Wirksamkeit auf. Die Verbindungen sind somit verwendbar bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit verändertem Bewegungsverhalten und/oder dem Glattmuskulaturtonus verbunden sind, denen man beispielsweise im Darm, der Luftröhre und der Blase begegnen kann. Solche Erkrankungen schließen reizbares Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, Speiseröhrenachalasie und chronisch obstruktive Atemwegserkrankung ein.
Die Südafrikanische Patentanmeldung Nr. 86/4522 (A.H. Robins Co., Inc.) und die entsprechende EP-A-235 463 offenbaren bestimmte Piperidin- und Pyrrolidinderivate, jedoch werden diese als zur Behandlung von cardiovaskulären Dysfunktionen, Entgegenwirken der Histaminwirkung bei Allergien und Entgegenwirken gastrischer Übersekretion erwähnt. Keine der Verbindungen der Formel (I), die nachstehend angeführt werden, sind spezifisch in den Druckschriften offenbart.
Gemäß der Erfindung werden bereitgestellt Verbindungen der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
worin R -CN oder -CONH&sub2; bedeutet;
und R¹ eine Gruppe der Formel:
darstellt, worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -(CH&sub2;)qOH, Halogen, Trifluormethyl, -(CH&sub2;)qNR&sup4;R&sup5;, -SO&sub2;NH&sub2; oder -(CH&sub2;)qCONR&sup4;R&sup5; bedeuten;
R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;
q 0, 1 oder 2 darstellt;
r 1, 2 oder 3 bedeutet;
X und X¹ jeweils unabhängig voneinander O oder CH&sub2; darstellen;
m 1, 2 oder 3 bedeutet;
n 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn die Gruppe -(CH&sub2;)m- in 3-Stellung des Piperidin- oder Pyrrolidinringes gebunden ist, n 2 oder 3 ist;
p 0 oder 1 ist;
und "Het" Pyridyl, Pyrazinyl oder Thienyl bedeutet.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Bevorzugte Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy.
m ist vorzugsweise 1 oder 2. R ist vorzugsweise -CONH&sub2; und p ist vorzugsweise 1.
R¹ ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel:
wobei R2 und R³ jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus H, Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; und X und X¹ wie vorstehend definiert sind.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen von Formel (I) sind Säureadditionssalze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Besylat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Mesylat-, Succinat- und Tartratsalze. Für eine neuere Liste pharmazeutisch verträglicher Salze, vergleiche beispielsweise the Journal of Pharmaceutical Science, Bd. 66, Nr. 1, Januar 1977, Seiten 1-19. Diese Salze können in üblicher Weise, beispielsweise durch Vermischen einer Lösung der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, hergestellt werden und durch Gewinnen des Säureadditionssalzes als Niederschlag oder durch Eindampf en der Lösung.
Die Verbindungen der Formel (1) können auf zahlreichen Wegen hergestellt werden, einschließlich des Nachstehenden:

Weg A

Dieser kann wie nachstehend erläutert werden:
m, n, p, R und R¹ sind wie für Formel (I) definiert und Q ist eine Abgangsgruppe, beispielsweise Br, Cl, I, C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyloxy < beispielsweise Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy (beispielsweise p-Toluolsulfonyloxy) oder Trifluormethansulfonyloxy. Vorzugsweise ist q Cl oder Br.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin oder Pyridin und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur ausgeführt. Reaktionstemperaturen von 60 bis 120ºC sind im allgemeinen wünschenswert und es ist sehr zweckmäßig, die Umsetzung unter Rückfluß auszuführen. Die Jodgruppe ist häufig eine besonders geeignete Abgangsgruppe, da jedoch die Ausgangsstoffe (III) meistens als Chloride oder Bromide anfallen, kann die Reaktion auch unter Verwendung der Verbindung (III) als Chlorid oder Bromid, jedoch in Anwesenheit eines Jodids, wie Natrium- oder Kaliumjodid, ausgeführt werden. Das Produkt (I) kann in üblicher Weise gereinigt und gewonnen werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können durch übliche Verfahren, wie jene in den nachstehenden Herstellungen und in der ZA 86/4522 beschriebenen, erhalten werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die gemäß üblichen Verfahren hergestellt werden können. Die Herstellung neuer Ausgangsmaterialien der Formel (III), die in den Beispielen verwendet werden, wird jedoch in dem nachstehenden Abschnitt Herstellungen beschrieben.

Weg B

Die Verbindungen der Formel (I), worin R -CONH&sub2; bedeutet, können durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile, beispielsweise unter Verwendung einer Mineralsäure (typischerweise H&sub2;SO&sub4;) hergestellt werden.
Die Hydrolyse wird typischerweise unter Verwendung konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise 80-90 %-iger Schwefelsäure und am meisten bevorzugt 90 %-iger Schwefelsäure, unter Erhitzen beispielsweise auf 80-100ºC und am meisten bevorzugt auf 90-100ºC, durchgeführt. Das Produkt kann dann in üblicher Weise gewonnen und gereinigt werden.

Weg C

Dieser Weg ist geeignet zur Herstellung von Verbindungen, worin n 2 bedeutet und R¹ 2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl darstellt und schließt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit 2- oder 4-Vinylpyridin oder 2-Vinylpyrazin ein.
Die Reaktion wird typischerweise unter Erhitzen, beispielsweise bei etwa 60 bis 110ºC und vorzugsweise unter Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, ausgeführt. In einigen Fällen kann die Verwendung eines basischen (vorzugsweise einer starken Base, die in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, wie N- Benzyltrimethylammoniumhydroxid ["Triton B"]) oder eines sauren (vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkansäure) Katalysators vorteilhaft sein.

Weg D (Für Verbindungen, worin R nur -CN bedeutet)

Dieser schließt die nachstehende Reaktion ein:
R¹, in, n und p sind wie für Formel (I) definiert und Q ist wie in Weg A definiert.
Die bevorzugte starke Base ist Natriumhydrid.
Die Reaktion wird typischerweise zunächst durch Erhitzen eines Gemisches von Diphenylacetonitril und Natriumhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, unter Rückfluß bis zu etwa einer Stunde und anschließend durch Zugabe einer Verbindung (IV), gefolgt von Rückflußbehandlung für eine etwa weitere Stunde, ausgeführt, wonach das Produkt (I) gemäß üblichen Verfahren gewonnen werden kann.
Die Ausgangsmaterialien (IV) können in üblicher Weise hergestellt werden.
Typische Verfahren sind in dem nachstehenden Absatz für Herstellungen beschrieben.

Weg E

Dieser Weg, mit dem Nitrile (IA) hergestellt werden, worin m 1 bedeutet und p Null ist, schließt eine Ringverengung ein und kann wie nachstehend wiedergegeben werden:
Die Reaktion kann ähnlich Weg D ausgeführt werden, n und R¹ sind wie für Formel (I) definiert und Q ist eine Abgangsgruppe (vergleiche Weg A) vorzugsweise Cl.

Weg F

Dieser Weg schließt die katalytische Hydrierung eines Pyridiniumbromids der Formel ein:
zu dem entsprechenden Piperidin.
R, R¹, m und n sind wie für Formel (I) definiert.
Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Platinoxid, sind bevorzugt. Die Hydrierung wird typischerweise in Methanol ausgeführt bei etwa Raumtemperatur und unter etwa 1 Atmosphäre Wasserstoff.
Die Ausgangsmaterialien (VI) sind durch übliche Verfahren erhältlich, wie jene, die in den nachstehenden Herstellungen 4 und 5 erläutert werden.
Die Selektivität der Verbindungen als Muskarin-Rezeptor-Antagonisten kann wie nachstehend gemessen werden.
Männliche Meerschweinchen werden getötet und das Ileum, die Luftröhre, die Blase und die rechte Herzvorkammer werden entfernt und in physiologischer Kochsalzlösung unter einer Ruhespannung von l g bei 32ºC, belüftet mit 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2;, suspendiert. Kontraktionen des Ileums, der Blase und der Luftröhre werden unter Verwendung eines isotonischen (Ileum) oder isometrischen Wandlers (Blase und Luftröhre) aufgezeichnet. Die Kontraktionsfrequenz und der spontane Schlag der rechten Vorhofkammer werden von isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen erstellt.
Die Dosis-Wirkungs-Kurven zu entweder Acetylcholin (Ileum) oder Carbachol (Luftröhre, Blase und rechte Vorhofkammer) werden unter Anwendung einer 1 bis 5 minütigen Kontaktzeit für jede Dosis des Agonisten bestimmt bis die maximale Reaktion erreicht wurde. Das Organbad wird abgelassen und mit physiologischer Kochsalzlösung, die die geringste Dosis der Testverbindung enthält, aufgefüllt. Die Testverbindung wird mit dem Gewebe für 20 Minuten in Gleichgewicht gebracht und die Agonist-Dosis-Wirkungs-Kurve wird wiederholt, bis die maximale Reaktion erhalten wird. Das Organbad wird abgelassen und erneut mit physiologischer Kochsalzlösung aufgefüllt, die die zweite Konzentration der Testverbindung enthält, und das vorstehende Verfahren wird wiederholt. Typischerweise werden vier Konzentrationen der Testverbindung für jedes Gewebe bewertet.
Die Konzentration der Testverbindung, die eine Verdopplung der Konzentration des Antagonisten erfordert, um die ursprüngliche Reaktion herzustellen, wird bestimmt (pA&sub2;-Wert - Arunlakshana und Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Unter Verwendung der vorstehend genannten analytischen Verfahren wird Gewebsselektivität für Muskarin-Rezeptor-Antagonisten bestimmt.
Die Aktivität gegen von Agonisten induzierte Brochokonstriktion oder Darm- oder Blasenkontraktibilität im Vergleich mit Änderungen der Herzfrequenz wird am anästhesierten Hund bestimmt. Die orale Wirkung wird unter Bewußtsein am Hund unter Bestimmung von Verbindungswirkungen, beispielsweise der Herzgeschwindigkeit, des Pupillendurchmessers und der Darmbewegung, bewertet.
Die Verbindungsaffinität für andere cholinergische Stellen wird an der Maus nach intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung bewertet. Die Dosis, die eine Verdopplung der Pupillengröße hervorruft, sowie die Dosis, die die Speichelausschüttung und Tremorreaktionen auf intravenös verabreichtes Oxotremorin um 50 % herruft, wird somit bestimmt.
Für die Verabreichung am Menschen bei der Heil- oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen, die mit Bewegungsveränderungen und/oder Tonus der glatten Muskulatur, wie reizbarem Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, Speiseröhrenachalasie und chronisch obstruktiven Luftwegserkrankungen verbunden sind, liegen orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 3,5 bis 350 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit werden für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln typischerweise 1 bis 250 mg Wirkstoff enthaltend, in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Binde- oder Trägermittel zur Verabreichung als Einfach- oder Mehrfachdosierung ein oder mehrere Male täglich verwendet. Dosierungen für intravenöse Verabreichungen liegen je nach Erfordernis typischerweise im Bereich von 0,35 bis 35 mg pro Einzeldosierung. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist und diese wird gemäß dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlich auftretenden Fall; es kann aber natürlich einzelne Fälle geben, bei denen höhere oder geringere Dosierbereiche von Vorteil sind, und diese sind innerhalb des Schutzbereiches der Erfindung.
Bei der Verwendung für den Menschen können die Verbindungen der Formel (I) einzeln verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt hinsichtlich des vorgesehenen Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer Praxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Ovules, entweder allein oder in Gemisch der Exzipienten, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromaoder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subcutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere Stoffe enthalten kann, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um die Lösung zum Blut isotonisch zu machen.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsoder Trägermittel.
Die Erfindung schließt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von reizbarem Darmsyndrom, ein.
Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträgliches Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit verändertem Bewegungsverhalten und/oder Tonus der Glattmuskulatur verbunden sind, wie reizbarem Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, Speiseröhrenachalasie und chronisch obstruktiver Luftwegserkrankung, ein.
Die Erfindung schlieI3t neue Ausgangsmaterialien, wie hierin offenbart, ein, wie jene der Formeln (11), (IV) und
Die nachstehenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in 0C angegeben sind, erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

4-(2-Carbomoyl-2,2-diphenylethyl)-1-phenetylpiperidin

Ein Gemisch von 4-(2-Carbamoyl-2,2-diphenylethyl)piperidin (300 mg, 0,97 mMol) (Herstellung 3), Phenethylbromid (198 mg, 1,07 mMol) und Kaliumcarbonat (400 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 10 %-iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung verteilt und die wässerige Lösung wurde zweimal in Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatografisch an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-10 % Methanol als Elutionsmittel chromatograf iert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (195 mg, 49 %) als farblosen Schaum, die als Hydrat charakterisiert wurde.
Analyse %:
Gefunden: C, 78,4; H, 7,8; N, 6,4;
C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O.H&sub2;O erfordert: C, 78,1; H, 8,0; N, 6,5.

Beispiele 2-14

Die nachstehenden Verbindungen wurden durch Umsetzen des geeigneten (2-Carbamoyl-2,2-diphenylethyl)piperidin (Beispiele 2-11) oder 2(3-Carbamoyl-3,3-diphenylpropyl)piperidin (Beispiele 12-14) mit dem geeigneten Alkylierungsmittel, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Alkylierungsmittel sind entweder bekannte Verbindungen oder werden in den Herstellungen beschrieben, die Piperidinausgangsmaterialien sind entweder bekannt (siehe beispielsweise ZA 86/4522) oder sind in den Herstellungen 1 und 3 beschrieben und alle Verbindungen wurden als freie Base in der ausgewiesenen Form charakterisiert. Beispiel Nr. charakterisierte Form Stellungsisomer Analyse % (theoretische Werte in Klammem) Schaum, Dihydrat hemihydrat Beispiel Nr. charakterisierte Form Stellungsisomer Analyse % (theoretische Werte in Klammem) Schaum Hemihydrat Beispiel Nr. charakterisierte Form Stellungsisomer Analyse % (theoretische Werte in Klammem) Schaum Hemihydrat Gummi Hydrat Beispiel Nr. charakterisierte Form Stellungsisomer Analyse % (theoretische Werte in Klammem) Gummi, Hemihydrat

Beispiel 15

2-(2-Carbamoyl-2 2-diphenylethyl-1-(4-chlorphenethyl-piperidin

Eine Lösung von 1-(4-Chlorphenethyl)-2-(2-cyano-2,2- diphenylethyl)piperidinhydrobromid (Beispiel 26) (122 mg, 0,24 mMol) in 90 % Schwefelsäure (2 ml) wurde bei 90ºC für 1,5 Stunden gerührt, mit Eis verdünnt, mit einem Überschuß an festem Kaliumcarbonat alkalisiert und in Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde chromatografisch an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-5 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (70 mg, 65 %) als farblosen Schaum, die als Dihydrat charakterisiert wurde.
Analyse %:
Gefunden: C, 69,8; H, 6,5; N, 5,7;
C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O.2H&sub2;O erfordert: C, 69,6; H, 6,5; N, 5,8.

Beispiel 16

(2S)-(2-Carbamoul-2,2-diphenylethyl)-1-(4-chlorophenethyl)pyrrolidin

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 15 beschrieben, hergestellt aus 1-(4-Chlorphenethyl)-(2S)-(2-cyano-2,2- diphenylethyl)pyrrolidin (siehe Beispiel 27) anstelle von 1-(4-Chlorphenethyl)-2-(2-cyano-2,2-diphenylethyl)piperidin. Die Titelverbindung (166 mg, 76 %) wurde als farbloses Gummi erhalten, das als 0,26 Äquivalente Wasser enthaltend, charakterisiert wurde.
Analyse %:
Gefunden: C, 74,2; H, 6,8; N, 6,3;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O.0,25 H&sub2;O erfordert: C, 74,1; H, 6,8; N, 6,4.

Beispiel 17

1-Benzvl-4-(2-carbamoyl-2,2-diphenylethyl)piperidin

Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(2-cyano-2,2-diphenylethyl)piperidin (7,57 g, 19,9 mMol) (Beispiel 23) in 90 % Schwefelsäure (45 ml) wurde auf 100ºC für eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen, in Eis gegossen, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisiert und in Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatografisch an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-10 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (1,06 g, 13 %) als farblosen Schaum, die als Hemihydrat charakterisiert wurde.
Analyse %:
Gefunden: C, 79,5; H, 7,6; N, 6,8;
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O.0,5 H&sub2;O erfordert: C, 79,6; H, 7,6; N, 6,9.

Beispiele 18-21

Die nachstehenden Verbindungen wurden durch Umsetzen von 4-(2-Cyano-2,2-diphenylethyl)piperidin (siehe Herstellung 13) mit dem geeigneten Bromid, wie in Beispiel l beschrieben, hergestellt. Beispiel Nr. Schmelzpunkt Analyse % (theoretische Werte in Klammem)

Beispiel 22

2-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)-piperidin

Ein Gemisch von 2-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)piperidin (217 mg, 0,74 mMol - siehe Herstellung 18), 3,4-Methylendioxyphenethylbromid )186 mg, 0,82 mMol - siehe Herstellung 12), Kaliumcarbonat (1,0 g) und Natriumjodid (20 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß für 48 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatografisch an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-5 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (31 mg, 9 %) als farbloses Öl, die charakterisiert wurde als 0,75 Äquivalent Wasser enthaltend.
Analyse %:
Gefunden: C, 77,7; H, 7,0; N, 5,8;
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.0,75 H&sub2;O erfordert: C, 77,3; H, 6,9; N, 6,0.

Beispiel 23

1-Benzyl-4-(2-cyano-2,2-diphenylethyl)piperidin

Natriumhydrid (1,69 g, 42,1 mMol; 80 %-ige Dispersion in Öl) wurde portionsweise innerhalb 10 Minuten zu einer Lösung von Diphenylacetonitril (7,4 g, 38,3 mMol) in Toluol (40 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 45 Minuten erhitzt, mit 1-Benzyl-4-chlormethylpiperidin (4,3 g, 1,92 mMol; hergestellt durch Verteilen des Hydrochloridsalzes, das nach dem Verfahren, beschrieben in J. Het. Chem., 1978, 15, 675, zwischen 10 %-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung und Dichlormethan, Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhalten wurde), erhitzt unter Rückfluß für eine Stunde, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und zwischen Toluol und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatografisch an Kieselgel unter Verwendung von plus 0-5 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (7,57g, 52 %) als farblosen Schaum, der als sein ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,20-7,45 (15 H, m), 3,59 (2H, s), 2,68- 2,86 (3H, m) und 1,30-2,47 (8H, m).

Beispiel 24

(2R)-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-1-[2-(indan-5-yl)ethyl]pyrrolidin

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 23 beschrieben, hergestellt unter Verwendung von (2S)-(2-Chlorethyl)-1- [2-(indanyl)ethyl]-pyrrolidin (siehe Herstellung 16) anstelle von 1-Benzyl-4-(2-chlormethyl)piperidin. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten, die als Hemihydrat charakterisiert wurde.
Analyse %:
Gefunden: C, 84,2; H, 7,5; N, 6,3;
C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;.0,5 H&sub2;O erfordert: C, 83,9; H, 7,9; N, 6,3.

Beispiel 25

1-Benzyl-2-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)piperidinoxalat

Thionylchlorid (10 ml) wurde zu einer Lösung von 1- Benzyl-2-(2-hydroxyethyl)piperidin (11,64 g, 50 mMol) (Annalen, 1898, 301, 117) in Chloroform (150 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 45 Minuten erhitzt und eingedampft unter Erhalt von rohem 1-Benzyl-2-(2-chlorethyl)piperidinhydrochlorid (16,14 g). Ein Teil des Rohproduktes (6,85 g, 25 mMol) wurde zwischen Essigsäureethylester und 10 %-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Natriumhydrid (2,2 g, 55 mMol; 60 %-ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung von Diphenylacetonitril (9,66 g, 50 mMol) in Toluol (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 1,75 Stunden erhitzt, mit einer Lösung des vorstehenden rohen Rückstands in Toluol (20 ml) versetzt und das Gemisch für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiuinsulfat getrocknet und eingedainpft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die Lösung mit einem Überschuß etherischer Oxalsäurelösung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril/Ether umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung (5,37 g, 37 %) als farblose Kristalle, Fp. 117-120ºC, die als Hemihydrat charakterisiert wurden.
Analyse %:
Gefunden: C, 72,9; H, 6,6; N, 5,4;
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0,5 H&sub2;O erfordert: C, 73,0; H, 6,7; N, 5,7.

Beispiel 26

1-(4-Chlorphenethyl)-2-(2-cyano-2,2-diphenylethyl)piperidinhydrobromid

Eine Lösung von 1-(4-Chlorphenethyl)-2-(2-cyano-2,2- diphenylethyl)pyridiniumbromid (252 mg, 0,50 mMol) (siehe Herstellung 4) in Methanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid (20 mg) für 3 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (255 mg, 100 %) als farbloser Schaum.
Analyse %:
Gefunden: C, 65,9; H, 6,1; N, 5,4;
C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;.HBr erfordert: C, 65,9; H, 5,9; N, 5,5.

Beispiel 27

1-(4-Chlorphenethyl)-(2S)-(2-cyano-2,2-diphenylethyl)-pyrrolidin

Diese wurde hergestellt nach einem Verfahren, beschrieben in Beispiel 23 aus (3R)-Chlor-1-(4-chlorphenethyl)piperidin (siehe Herstellung 6) anstelle von 1-Benzyl- 4-chlormethylpiperidin. Die Titelverbindung wurde als farbloses Gummi erhalten (330 mg, 16 %), [α]589²&sup5; -36,00 (c 0,925 in Ethanol).
Analyse %:
Gefunden: C, 78,1; H, 6,71; N, 6,5;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;ClN&sub2; erfordert: C, 78,1; H, 6,6; N, 6,7.
Die nachstehenden Herstellungen erläutern die Herstellung neuer Ausgangsmaterialien, die in den vorstehend genannten Beispielen verwendet wurden.

Herstellung 1

2-(3-Carbamoyl-3,3-diphenylpropyl)piperidinhydrochlorid

Eine Lösung von 2-(3-Carbamoyl-3,3-diphenylpropyl)pyridin (3,0 g, 9,5 mMol - siehe Herstellung 2) in Essigsäure (80 ml) wurde bei 50ºC unter einer 50 psi (344,7 kPa) Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Platinoxid für 3 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft unter Erhalt der freien Base der Titelverbindung (3,1 g, 100 %) als farbloses Öl, die direkt in den Beispielen 12-14 verwendet wurde. Ein Teil dieses Öls wurde in Essigsäureethylester mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff behandelt und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Pulver, Fp. 259-261ºC, die charakterisiert wurde als 0,25 eines Äquivalent an Wasser enthaltend.
Analyse %:
Gefunden: C, 69,5; H, 7,8; N, 7,7;
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O.HCl.0,25 H&sub2;O erfordert: C, 69,4; H, 7,6; N, 7,7.

Herstellung 2

2-(3-Carbamoyl-3,3-diphenylpropyl)pyridin

Eine Lösung von 2-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)pyridin (5,0 g, 16,8 mMol) (hergestell gemäß US-Patentschrift 2 649 455) in 90 % Schwefelsäure (10 ml) wurde auf 95ºC für 3,5 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen, auf Eis gegossen und mit 5 M wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 2-Propanol unter Erhalt der Titelverbindung (4,5 g, 85 %) umkristallisiert als farblose Kristalle, Fp. 145-146ºC.
Analyse %:
Gefunden: C, 79,4; H, 6,6; N, 8,4;
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O erfordert: C, 79,7; H, 6,4; N, 8,8.

Herstellung 3

4-(2-Carbamoyl-2,2-diphenylethyl)piperidin

10 % Palladium-auf-Kohle (900 mg) wurde portionsweise innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 1-Benzyl-4-(2-carbamoyl-2,2-diphenylethyl)piperidin (890 mg, 2,23 mMol) (siehe Beispiel 17) und Ameisensäure (1,0 ml) in Methanol (19 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedainpft unter Erhalt der Titelverbindung (600 mg, 87 %) als farblosen Schaum, die durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 8,48 (IH, s), 7,20-7,45 (10H, m), 6,20 und 5,97 (1H, s), 5,56 (1H, s), 3,06-3,40 (3H, m), 2,04-2,72 (4H, m) und 1,20-1,58 (4H, m).

Herstellung 4

1-(4-Chlorphenylethyl)-2-(2-cyano-2,2-diphenylethyl)pyridiniumbromid

Ein Gemisch von 2-(2-Cyano-2,2-diphenylethyl)pyridin (1,70 g, 6 mMol) (siehe Herstellung 5) und 4-Chlorphenethylbromid (1,10 g, 5 mMol) wurde für 26 Stunden auf 115ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und mit Ethanol:Ether = 1:2 (15 ml) verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen, getrocknet und zunächst aus Wasser und dann aus Ether/2-Propanol umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung (0,37 g, 14 %) als farblose Kristalle, Fp. 210-211ºC.
Analyse %:
Gefunden: C, 66,6; H, 5,0; N, 5,4;
C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;BrClN&sub2; erfordert: C, 66,7; H, 4,8; N, 5,6.

Herstellung 5

2-(2-Cyano-2,2-diphenylethyl)pyridin

Diese Verbindung wurde hergestellt gemäß dem, in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2- Chlormethylpyridin anstelle von 1-Benzyl-4-chlormethylpiperidin. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Uinkristallisieren aus Essigsäureethylester/Hexan, als hellgelbe Kristalle (9,6 g, 68 %), Fp. 116-117ºC.
Analyse %:
Gefunden: C, 84,2; H, 5,7; N, 10,0;
C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub2; erfordert: C, 84,5; H, 5,7; N, 9,8.

Herstellung 6

(3R)-Chlor-1-(4-chlorphenethyl)piperidin

Methansulfonylchlorid (1,8 ml; 23 mMol) wurde zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 1-(4-Chlorphenethyl)(2S)-hydroxymethylpyrrolidin (5,0 g, 21 mMol) (siehe Herstellung 7) und Triethylainin (3,2 ml) in Dichlorinethan (50 ml) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, mit 10 %- iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (4,8 g, 89 %) als farbloses Öl, die durch ihr ¹H- NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 3,96-4,07 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 7 und 1,5 Hz), 2,72-2,82 (3H, m), 2,64 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35 (1H, t, J = 8 Hz), 2,10-2,28 (2H, m) und 1,50-1,90 (3H, m).

Herstellung 7

1-(4-Chlorphenethyl)-(2S)-hydroxymethylpyrrolidin

Ein Gemisch von Pyrrolidin-(2S)-methanol (4,0 g, 40 mMol), 4-Chlorphenethylbromid (9,5 g, 44 mMol) und Natriumcarbonat (4,6 g) in Acetonitril wurde unter Rückf luI3 für 18 Stunden erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die wässerige Phase wurde in Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (5,1 g, 53 %) als braunes Öl, die durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde und die in Herstellung 6 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 7 und 2,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 7 und 1,5 Hz), 3,22-3,32 (1H, m), 2,30-3,05 (7H, m) und 1,65-2,00 (4H, m).

Herstellung 8

5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran

Eine Lösung von (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl) essigsäure (4,9 g - siehe EP-A-1 321 130) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,57 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 1 Stunde gerührt. Wasser (1,5 ml) wurde vorsichtig tropfenweise zugegeben, gefolgt von 10 %-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) und Wasser (4,5 ml). Das Gemisch wurde filtriert und die anorganischen Salze mit Essigsäureethylester (2 x 50 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt unter Erhalt der Titelverbindung als ein Öl, Ausbeute 3,3 g.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,10 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,75 (m, 1H); 4,65-4,55 (m, 2H); 3,90-3,75 (m, 2H); 3,30-3,15 (m, 2H); 2,90-2,80 (m, 2H); 1,85-1,75 (brs, 1H) ppm.

Herstellung 9

5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran

Phosphortribromid (0,37 g) wurde zu einer Lösung von 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,612 g - siehe Herstellung 8) in Tetrachlorkohlenstoff (3 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 10 % wässeriger Natriumcarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung als Öl eingeengt, das beim Stehen auskristallisierte, Ausbeute 0,584 g, Fp. 60-62ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,10 (s, 1H); 7,00-6,95 (d, 1H); 6,80-6,70 (d, 1H); 4,65-4,55 (t, 2H); 3,60-3,50 (t, 2H); 3,25-3,15 (t, 2H); 3,15-3,10 (t, 2H) ppm.

Herstellung 10

5-(2-Bromethyl)indan

Phosphortribromid (3,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5-(2-Hydroxyethyl)indan (14,0 g) (FR-A- 2 139 628) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und anscnließend unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Eis (100 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan und 10 %-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines Öls, das durch Säulenchromatografie an Kieselgel, eluiert mit Dichlormethan, gereinigt wurde. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl, Ausbeute 10,5 g.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,30-7,00 (m, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00-2,85 (m, 4H); 2,20-2,05 (m, 2H) ppm.

Herstellung 11

3,4-Methylendioxyphenethylalkohol

3,4-Methylendioxyphenylessigsäure (18,0 g) wurde portionsweise innerhalb von 30 Minuten zu einer gerührten eisgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,0 g) in Ether (400 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gestoppt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 %-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung als schwach gelbes Öl (15,01 g, 90 %), die als ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 6,69-6,83 (3H, m); 5,98 (2H, s); 3,82 (2H, dt, J = 7 und 6 Hz); 2,81 (2H, t, J = 7 Hz) und 1,44 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit D&sub2;O).

Herstellung 12

3,4-Methylendioxyphenethylbromid

Eine Lösung von Phosphortribromid (8,1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 3,4-Methylendioxyphenethylalkohol (15,0 g) (siehe Herstellung 11) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt, nacheinander mit Wasser (zweimal), 5 M wässeriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiuinsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatograf ie an Kieselgel (100 g) gereinigt unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung als schwach gelbes Öl (8,3 g 40 %), die durch ihr 1H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 6,75 (1H, s); 6,71 (1H, d, J = 8 Hz); 6,00 (2H, s); 3,56 (2H, t, J = 7 Hz) und 3,13 (2H, t, J = 7 Hz).

Herstellung 13

4-(2-Cyano-2,2-diphenethyl)piperidin

Ein Gemisch von 4-(2-Cyano-2,2-diphenylethyl)-1-(4- methylphenylsulfonyl)piperidin (20 g, 45 mMol - siehe Herstellung 14) und Phenol (20 g) in 48 %-iger wässeriger Bromwasserstoffsäure (200 ml) wurde unter Rückf lu(3 für 2 Stunden erhitzt, mit 2 M wässeriger Natriumhydroxidlösung (100 g) vorsichtig unter Eiskühlen alkalisiert und in Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-10 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (10,0 g, 77 %) als farbloses Pulver, die durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,25-7,50 (10H, m); 3,76 (1H, q, J = 6 Hz); 3,20-3,45 (2H, breit s); 3,09 (2H, d, J = 7 Hz); 2,58 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, d, J = 4 Hz), 1,63 (2H, d, J = 7 Hz) und 1,20-1,47 (2H, m).

Herstellung 14

4-(2-Cyano-2,2-diphenylethyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-piperidin

Natriumhydrid (3,2 g, 80 mMol; 60 %-ige Dispersion in Öl) wurde zu einer gerührten Lösung von Diphenylacetonitril (13,5 g, 70 mMol) in Toluol (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt, mit einer Lösung von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-4-(4-methylphenylsulfonyloxymethyl)piperidin (25,0 g, 60 mMol - siehe Herstellung 15) in Toluol (50 ml) behandelt, unter Rückfluß für weitere 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Salzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung (23,0 g, 86 %) als farblose Kristalle, Fp. 130ºC.
Analyse %:
Gefunden: C, 73,0; H, 6,4; N, 6,3;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;S erfordert: C, 72,9; H, 6,3; N, 6,3.

Herstellung 15

1-(4-Methylphenylsulfonyl)-4-(4-methylphenylsulfonyloxy)-piperidin

4-Methylphenylsulfonylchlorid (50 g, 0,26 Mol) wurde portionsweise über 10 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von Piperidin-4-methanol (15,0 g, 0,13 Mol) in Pyridin (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 2 M Salzsäure und 1 %-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Magnesiuinsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene Feststoff gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet unter Erhalt der Titelverbindung (36 g, 73 %) als farbloser Feststoff, Fp. l37-140ºC, die durch ihr ¹H-NMR-Spektruin charakterisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,79 (2H, d, J = 8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz); 3,72- 3,92 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,20 (2H, dt, J = 8 und 1,5 Hz), 1,60-1,82 (3H, m) und 1,21-1,39 (2H, m).

Herstellung 16

(2S)-(2-Chlorethyl)-1-[2-indan-5-yl)ethyl]pyrrolidin

Eine Lösung von (2S)-(2-Hydroxyethyl)-1-[2-(indan-5- yl)ethyl]pyrrolidin (0,99 g, 3,8 mMol - siehe Herstellung 17) und Thionylchlorid (1 ml) in Chloroform (15 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung < 956 mg, 9l %) als braunes Öl, das vor seiner Verwendung nicht charakterisiert wurde (Beispiel 24).

Herstellung 17

(2S)-(2-Hydroxyethyl)-1-[2-(indan-5-yl)ethyl]pyrrolidin

Diese Verbindung wurde, wie in Herstellung 7 beschrieben, unter Verwendung von (2S)-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (Japanische Patentschrift 78/05159; Chein. Abs., 1978, 88, 190835e) anstelle von Pyrrolidin-(2S)-methanol hergestellt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten, die durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,19 (1H, d, J = 8 Hz); 7,13 (1H, s); 7,00 (1H, d, J = 8 Hz); 3,97 (1H, dt, J = 8 und 2 Hz); 3,61-3,77 (1H, m); 2,60-3,30 (6H, m) und 1,6-2,4 (8H, m).

Herstellung 18

2-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)piperidin

1-Benzyl-2-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)piperidinoxalat (3,70 g, 7,5 mMol - siehe Beispiel 25) wurde zwischen Essigsäureethylester und 0,5 M wässeriger Natriumhydroxidlösung verteilt und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in ein Gemisch von Essigsäure (5 ml), Ethanol (5 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumacetat (100 mg), Palladiumdichlorid (100 mg) und Kohle behandelt. Das Gemisch wurde unter 4 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur für 26 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 10 %-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verdünnt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (2,0 g, 88 %) als farbloses Öl, die durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,10-7,50 (10H, m); 3,09 (1H, d, J = 7 Hz); 2,30-2,68 (5H, m) und 1,00-1,90 (8H, m).

Claims

1. Verbindung der Formel:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R -CN oder -CONH&sub2; bedeutet; und R¹ eine Gruppe der Formel:

darstellt, worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, (CH&sub2;)qOH, Halogen, Trifluormethyl, -(CH&sub2;)qNR&sup4;R&sup5;, -SO&sub2;NH&sub2; oder -(CH&sub2;)qCONR&sup4;R&sup5; bedeuten;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;

q 0, 1 oder 2 darstellt;

r 1, 2 oder 3 bedeutet;

X und X¹ jeweils unabhängig voneinander O oder CH&sub2; darstellen;

m 1, 2 oder 3 bedeutet;

n 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn die Gruppe -(CH&sub2;)m- in 3-Stellung des Piperidin- oder Pyrrolidinringes gebunden ist, n 2 oder 3 ist;

p 0 oder 1 ist;

und "Het" Pyridyl, Pyrazinyl oder Thienyl bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei in 1 oder 2 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ eine Gruppe der Formel:

bedeutet, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus H, Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; und X und X¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R -CONH&sub2; bedeutet und p 1 ist.

5. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I), nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungs- oder Trägermittel.

6. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Darmreizungssyndroms.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,

worin R -CN oder -CONH&sub2; bedeutet;

und R¹ eine Gruppe der Formel:

darstellt, worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -(CH&sub2;)qOH, Halogen, Trifluorinethyl, -(CH&sub2;)qNR&sup4;R&sup5;, -SO&sub2;NH&sub2; oder -(CH&sub2;)qCONR&sup4;R&sup5; bedeuten;

q 0, 1 oder 2 darstellt;

r 1, 2 oder 3 bedeutet;

X und X¹ jeweils unabhängig voneinander O oder CH&sub2; darstellen;

m 1, 2 oder 3 ist;

n 1, 2 oder 3 ist mit der Maßgabe, daß wenn die Gruppe (CH&sub2;)m- in 3-Stellung des Piperidin- oder Pyrrolidinringes gebunden ist, n 2 oder 3 ist;

p 0 oder 1 ist;

und "Het" Pyridyl, Pyrazinyl oder Thienyl bedeutet;

gekennzeichnet durch nachstehende Umsetzungen:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:

mit einer Verbindung der Formel:

Q-(CH&sub2;)n-R¹ (III)

worin R, R¹, in, n und p wie vorstehend definiert sind und Q eine Abgangsgruppe bedeutet;

(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R -CONH&sub2; bedeutet, Hydrolysieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R -CN bedeutet;

(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin n 2 ist und R¹ 2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie vorstehend in (a) definiert, mit 2- oder 4-Vinylpyridin oder 2- Vinylpyrazin;

(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R -CN darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R¹, in, n und p wie vorstehend für Formel (I) definiert sind und Q eine Abgangsgruppe bedeutet mit einer Verbindung der Formel Ph&sub2;CHCN in Gegenwart einer starken Base;

(e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R -CN bedeutet, p Null ist und in 1 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R¹ und n wie vorstehend für Formel (I) definiert sind und Q eine Abgangsgruppe bedeutet mit einer Verbindung der Formel Ph&sub2;CHCN in Gegenwart einer starken Base; und

(f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin p 1 bedeutet, katalytisches Hydrieren eines Pyridiniumbroinids der Formel:

worin R, R¹, in und n wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, zu dem entsprechenden Piperidin;

wobei die Verfahren (a) bis (f) gegebenenfalls gefolgt werden von Umwandeln des Produkts (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekezizizeichziet, daß (i) in den Teilen (a), (d) und (e), Q Cl, Br, I oder Methansulfonyloxy bedeutet, (ii) in Teil (a) die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt wird, (iii) in Teil (b) die Hydrolyse mit konzentrierter wässeriger Schwefelsäure ausgeführt wird, (iv) in den Teilen (d) und (e) die starke Base Natriumhydrid ist und (v) in Teil (f) der Katalysator Platinoxid ist.