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DE69012031T2 - Optisch aktive Benzylalkoholverbindung und pharmazeutische Zusammensetzung. - Google Patents

Optisch aktive Benzylalkoholverbindung und pharmazeutische Zusammensetzung.

Info

Publication number
DE69012031T2
DE69012031T2 DE69012031T DE69012031T DE69012031T2 DE 69012031 T2 DE69012031 T2 DE 69012031T2 DE 69012031 T DE69012031 T DE 69012031T DE 69012031 T DE69012031 T DE 69012031T DE 69012031 T2 DE69012031 T2 DE 69012031T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
benzyl alcohol
tartaric acid
alcohol compound
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69012031T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69012031D1 (de
Inventor
Yasuo Ito
Hideo Kato
Eiichi Koshinaka
Sakae Kurata
Koji Morikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Japan Co Ltd
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE69012031D1 publication Critical patent/DE69012031D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69012031T2 publication Critical patent/DE69012031T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine optisch aktive Benzylalkoholverbindung und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein linksdrehendes Enantiomer der durch die folgende Formel (I) dargestellten Benzylalkoholverbindung:
  • worin *C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt; sowie auf ein pharmakologisch annehmbares Salz der Verbindung, die ausgezeichnet β-adrenergische Rezeptoren aktivieren und sich für Pharmaka eignen, und zwar ein Relaxans für die glatte Uterusmuskulatur oder ein Relaxans für die glatte Blasenmuskulatur.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren zur Herstellung des linksdrehenden Enantiomers und der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge des linksdrehenden Enantiomers beinhalten.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Die Japanische Patentveröffentlichung Nr. 6625/1980 offenbart eine racemische Benzylalkoholverbindung, die durch die folgende Formel (II) dargestellt wird:
  • die zuerst von den Erfindern der vorliegenden Erfindung synthetisiert wurde und von der man erwartete, daß sie als Mittel zur Behandlung von respiratorischer Obstruktion, wie Bronchialasthma, entwickelt werden würde, da die racemische Verbindung eine bronchienerweiternde Wirkung hat, die durch Aktivierung von β&sub2;-adrenergen Rezeptoren verursacht wird.
  • Da die durch die obige Formel (II) dargestellte Verbindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Benzylstellung hat, könnte ein Fachmann denken, daß die racemische Verbindung aus zwei Enantiomeren besteht, die oben erwähnte Patentschrift offenbart jedoch weder noch lehrt sie die Enantiomeren an sich noch die pharmakologische Wirkung des Enantiomers, d.h. die relaxierende Wirkung auf die glatte Uterusmuskulatur und die relaxierende Wirkung auf die glatte Blasenmuskulatur eines der Enantiomeren.
  • Die Behandlung und Steuerung von vorzeitigen Wehen ist sehr wichtig, da vorzeitige Wehen zuweilen zu Frühgeburt oder perinatalem Tod führen. Die Ätiologie vorzeitiger Wehen wurde noch nicht erfolgreich bestimmt, man erwartet jedoch, daß Mittel zum Relaxieren der glatten Uterusmuskulatur bei der Bahndlung vorzeitiger Wehen nützlich sind, da man glaubt, daß diese hauptsächlich durch vorzeitige Oxytocinausschüttung verursacht werden.
  • Zum Beispiel wurden Progesteron und/oder Progestagene, Isoxsuprine (The Merck Index, 11. Auflage, 5128) oder Ritodrine (The Merck Index, 11. Auflage, 8228) klinisch verwendet, man ist jedoch der Meinung, daß sie keine ausreichende Heilwirkung entfalten und unerwünschte nachteilige Reaktionen verursachen, wenn sie Patienten verabreicht werden.
  • Die Zahl der Patienten, die an Harninkontinenz oder Enuresis nocturna (nächtlichem Einnässen) leiden, ist kürzlich gestiegen. Man erwartet, daß Mittel zum Relaxieren der glatten Harnblasenmuskulatur nützlich für die Behandlung dieser Krankheiten sind, da jeder Patient, der an diesen Krankheiten leidet, eine Blase mit erhöhtem intravesikalem Druck, d.h. eine kontrahierte Blase, besitzt.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung mit relaxierender Wirkung auf die glatte Uterusmuskulatur und relaxierender Wirkung auf die glatte Blasenmuskulatur bereitzustellen und ein Relaxans für die glatte Uterusmuskulatur und ein Relaxans für die glatte Blasenmuskulatur bereitzustellen, das diese Verbindung enthält und die unerwünschten nachteiligen Reaktionen der Verbindungen des Standes der Technik eliminiert.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung bereitzustellen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung solcher Krankheiten wie vorzeitiger Wehen oder Harninkontinenz bereitzustellen, die die Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfaßt.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten verschiedene Studien durch, um die vorgenannten Ziele zu erreichen. Zuerst gelang ihnen die Racematspaltung der durch die obige Formel (II) dargestellten Benzylalkoholverbindung, und sie erhielten ein linksdrehendes Enantiomer und ein rechtsdrehendes Enantiomer der Verbindung. Sie fanden dann, daß die Ziele der vorliegenden Erfindung effektiv erreicht werden konnten, indem man das linksdrehende Enantiomer der Verbindung der Formel (II) verabreichte. Diese Verbindung besitzt ausgezeichnete relaxierende Wirkungen auf die glatte Uterusmuskulatur und auf die glatte Blasenmuskulatur und eignet sich daher zur Behandlung vorzeitiger Wehen, von Harninkontinenz oder Enuresis nocturna, ohne unerwünschte nachteilige Reaktionen, wie positive chronotrope Wirkung (Pulsbeschleunigung), zu verursachen.
  • Gemäß einer Ausführung der vorliegenden Erfindung stellt die vorliegende Erfindung ein linksdrehendes Enantiomer einer Benzylalkoholverbindung bereit, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
  • worin *C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet. Die Erfindung stellt außerdem ein pharmakologisch annehmbares Salz der Verbindung bereit sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung.
  • Gemäß weiteren Ausführungen der vorliegenden Erfindung werden ein Relaxans für die glatte Uterusmuskulatur und ein Relaxans für die glatte Blasenmuskulatur, die eine wirksame Menge einer Benzylalkoholverbindung enthalten, die durch die Formel (I) dargestellt wird, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung vorzeitiger Wehen oder von Harninkontinenz, die eine wirksame Menge einer Benzylalkoholverbindung enthalten, die durch die Formel (I) dargestellt wird, bereitgestellt.
  • Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungen hervorgehen, wenn man sie im Lichte der beigefügten Beispiele liest.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungen
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der optisch aktiven Benzylalkoholverbindung der vorliegenden Erfindung, die durch die obige Formel (I) dargestellt wird, können Säureadditionssalze oder Alkaliadditionssalze sein. Beispiele für Säureadditionssalze sind Mineralsäuresalze, wie zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Phosphat, und Salze organischer Säuren, wie zum Beispiel Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Malat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Mandelat, 10-Camphersulfonat, Tartrat oder Succinat. Beispiele für die Alkaliadditionssalze sind Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.
  • Die optisch aktive Benzylalkoholverbindung der vorliegenden Erfindung, die durch die obige Formel (I) dargestellt wird, kann nach einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, das die Schritte des Umsetzens der racemischen Benzylalkoholverbindung, die durch die obige Formel (II) dargestellt wird, zu deren Salz mit Hilfe eines Reagenzes für die Racematspaltung, des fraktionierten Umkristallisierens des resultierenden Salzes und der anschließenden Umsetzung des Salzes zu einer freien Base, falls notwendig, umfaßt.
  • Beispiele für das beim Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Reagenz für die Racematspaltung sind D-Campher-10-sulfonsäure, L-Campher-10-sulfonsäure, (+)-Dibenzoyl-D-weinsäure, (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure, L-(+)-Weinsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Mandelsäure, D-(-)-Mandelsäure, d-Camphersäure, D-Äpfelsäure, L-Äpfelsäure, (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure, (-)-Di-toluoyl-L- weinsäure, (-)-Menthyloxyessigsäure, (-)-Diacetyl-L-weinsäure, (+)-Monomethyl-D-weinsäure, (-)-Monomethyl-L-weinsäure, (-)-Diaceton-2-ketogulonsäure, (-)-Chinasäure, D-Glutaminsäure, L-Glutaminsäure, (S)-(-)-Pyrrolidon-5-carbonsäure, (R)-(-)-2-Phenylpropionsäure, (S)-(+)-2-Phenylpropionsäure, (S)-1-(2-Naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonsäureund (S)-1-(4-Toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonsäure.
  • Beispiele für das beim fraktionierten Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff; Ketone, wie zum Beispiel Aceton oder Methylethylketon; Ether, wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol; gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hexan, Pentan oder Cyclohexan; Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril; Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Ethylformiat; Amide, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid; andere organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder Nitromethan; sowie Gemische der obigen Lösungsmittel. Das fraktionierte Umkristallisieren kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Das linksdrehende Enantiomer der vorliegenden Erfindung, das durch die obige Formel (I) dargestellt wird, besitzt relaxierende Wirkungen auf die glatte Uterusmuskulatur und auf die glatte Blasenmuskulatur. Daher eignen sich ein Relaxans für die glatte Uterusmuskulatur und ein Relaxans für die glatte Blasenmuskulatur, die das linksdrehende Enantiomer enthalten, für die Behandlung vorzeitiger Wehen oder von Harninkontinenz. Das linksdrehende Enantiomer der vorliegenden Erfindung kann einem Patienten vorzugsweise oral oder parenteral als pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge des linksdrehenden Enantiomers der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfaßt, verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel in Form von Zusammensetzungen für orale Verabreichung, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Feingranulat, Sirup oder Trockensirup, oder in Form einer Injektion oder eines Suppositoriums vorliegen. Die Zusammensetzung kann nach einem bekannten Verfahren unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Überzüge, die für pharmazeutische Zusammensetzungen verbreitet verwendet werden, hergestellt werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die sich für die orale Verabreichung oder als Suppositorium eignet, kann der Träger oder Überzug folgendes umfassen: einen Arzneimittelhilfsstoff, wie zum Beispiel Glucose, Lactose, D-Mannit, Stärke, Hydroxypropylstärke oder kristalline Cellulose; ein Abbaumittel, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Carboxypropylcellulose oder Calciumcarboxymethylcellulose; ein Bindemittel, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; ein Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder Talk; ein Überzugsmittel, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose oder Sucrose; oder einen Grundstoff, wie zum Beispiel Polyethylenglycol oder Hartfett. Die pharmazeutische Zusammensetzung, die sich zur Injektion oder als Vorstufe für eine solche Zusammensetzung eignet, kann folgendes umfassen: einen Lösungsvermittler zur Herstellung einer wäßrigen Lösung, z.B. destilliertes Wasser für die Injektion, Salzlösung oder Propylenglycol; ein pH-abstimmendes Mittel, wie zum Beispiel eine anorganische oder organische Säure oder eine anorganische Base; oder einen Stabilisator oder ein isotonisch machendes Mittel, wie zum Beispiel Natriumchlorid oder Glucose.
  • Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für einen erwachsenen Patienten kann bei oraler oder parenteraler Verabreichung im allgemeinen von etwa 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen und kann je nach den Bedingungen des zu behandelnden Patienten erhöht oder gesenkt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, die nur zur Veranschaulichung angegeben werden und nicht als einschränkend zu betrachten sind.
    • Beispiele
  • Das folgende Beispiel zeigt die ausgezeichnete Wirksamkeit der Verbindung der vorliegenden Erfindung.
    • 1. Auswirkungen auf isolierte glatte Uterusmuskulatur von Ratten
  • Nichtträchtige weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g wurden getötet, und die Uteri wurden isoliert. Jedes Uteruspräparat (15 mm Länge) wurde vertikal in einem Organbad montiert, das modifizierte Locke-Ringer-Lösung der folgenden Zusammensetzung enthielt: 150 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 0,36 mM CaCl&sub2;, 0,19 mM MgCl&sub2;, 4,8 mM NaHCO&sub3;, 0,15 mM KH&sub2;PO&sub4;, 0,56 mM Na&sub2;HPO&sub4; und 2,8 mM Glucose. Das Badmedium wurde auf 37ºC gehalten und mit einem Gasgemisch, das aus 95% O&sub2; + 5% CO&sub2; bestand, äquilibriert. Die Uteruspräparate wurden mit Oxytocin (10&supmin;² U/ml) vorkontrahiert, und die durch die Testverbindungen induzierten Muskelrelaxationen wurden isotonisch aufgezeichnet. Die Testverbindungen wurden kumulativ in das Bad gegeben. ED&sub5;&sub0;-Werte für Konzentrationsreaktionskurven, die 50% Relaxationen der maximalen Relaxationen (10&supmin;&sup6; M Isoproterenol) erzeugen, wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testverbindungen Relaxation ED&sub5;&sub0; (M) (-)-Enantiomer a) (+)-Enantiomer b) Ritodrin c) a): die Verbindung der vorliegenden Erfindung b): (+)-Enantiomer der Verbindung der Formel (II) -c): positive Kontrolle
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist die Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung etwa 130-mal größer als die des (+)- Enantiomers bzw. 25-mal größer als die von Ritodrin, daher kann der Fachmann leicht verstehen, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung sehr nützlich als Mittel zum Relaxieren der glatten Uterusmuskulatur ist.
    • 2. Auswirkungen auf isolierte glatte Blasenmuskulatur von Kaninchen
  • Männliche Albinokaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,7 kg wurden getötet, und die Blasen wurden isoliert. Jedes Blasenpräparat (3 mm breit und 10 mm lang) wurde vertikal in einem Organbad montiert, das Krebs-Henseleit-Lösung der folgenden Zusammensetzung enthielt: 118 mM Naol, 4,7 mM KCl, 2,55 mM CaCl&sub2;, 1,18 mM MgSO&sub4;, 1,18 mM KH&sub2;PO&sub4;, 24,88 mM NaHCO&sub3; und 11,1 mM Glucose. Das Badmedium wurde auf 37ºC gehalten und mit einem Gasgemisch, das aus 95% O&sub2; + 5% CO&sub2; bestand, äquilibriert. Eine Ruhespannung von 0,5 g wurde angelegt, und die Reaktion wurde isometrisch aufgezeichnet. Die Testverbindungen wurden kumulativ in das Bad gegeben. ED&sub5;&sub0;-Werte für Konzentrationsreaktionskurven, die 50% Relaxationen der maximalen Relaxationen (10&supmin;&sup6; M Isoproterenol) erzeugen, wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Testverbindung Relaxation ED&sub5;&sub0; (M) (-)-Enantiomer a) a): die Verbindung der Erfindung
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt, hat die Verbindung der Erfindung eine starke relaxierende Wirkung auf die glatte Blasenmuskulatur und ist sehr nützlich als Mittel zum Relaxieren glatter Blasenmuskulatur, während das (+)-Enantiomer keine geringe relaxierende Wirkung auf die glatte Blasenmuskulatur hat.
    • 3. Auswirkungen auf isoliertes Atrium von Meerschweinchen
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 500 g wurden getötet, und die Atria wurden isoliert. Jedes rechte Atrium wurde vertikal in einem Organbad montiert, das Krebs- Henseleit-Lösung enthielt, und die spontane Schlagfrequenz wurde aufgezeichnet. Das Badmedium wurde auf 30ºC gehalten und mit einem Gasgemisch, das aus 95% O&sub2; + 5% CO&sub2; bestand, äquilibriert. Die Testverbindungen wurden kumulativ in das Bad gegeben. ED&sub5;&sub0;- Werte für Konzentrationsreaktionskurven, die eine 50%ige Erhöhung der spontanen Grundschlagfrequenz erzeugen, wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die selektiven relaxierenden Wirkungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die glatte Uterus- und Blasenmuskulatur wurden mit der positiven chronotropen Wirkung auf das Atrium verglichen. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Testverbindung positive chronotrope Wirkung ED&sub5;&sub0; (M) Selektivität Uterus b) Blase c) (-)-Enantiomer a) a): die Verbindung der Erfindung b): ED&sub5;&sub0;-Wert (positive chronotrope Wirkung auf das Atrium) / ED&sub5;&sub0;-Wert (relaxierende Wirkung auf die glatte Uterusmuskulatur) c): ED&sub5;&sub0;-Wert (positive chronotrope Wirkung auf das Atrium) / ED&sub5;&sub0;-Wert (relaxierende Wirkung auf die glatte Blasenmuskulatur)
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt, besitzt die Verbindung der vorliegenden Erfindung starke relaxierende Wirkungen auf die glatte Uterusund Blasenmuskulatur, während sie nur eine geringe Wirkung auf das Atrium hat, daher ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung sehr nützlich, um nachteilige Reaktionen, wie positive chronotrope Wirkung, zu eliminieren, wenn sie als Mittel zum Relaxieren glatter Uterus- und Blasenmuskulatur verabreicht wird.
    • Beispiel 1 (-)-α-(tert-Butylamino)methyl]-2-chlor-4-hydroxvbenzvlalkohol
  • (1) (±)-α-(tert-Butylamino)methyl]-2-chlor-4-hydroxybenzylalkohol (97,49 g) und 100,12 g D-10-Camphersulfonsäure wurden in 3000 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde aufkonzentriert. Ethylacetat (500 ml) wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde isoliert, was 138,71 g farblose Kristalle ergab, die aus Aceton/Ethylacetat (3:4) umkristallisiert wurde. Die optische Drehung des erhaltenen Niederschlags und der durch Konzentrieren aus dem Filtrat erhaltenen restlichen Kristalle wurde gemessen. Das oben beschriebene Umkristallisieren und die Messung der optischen Drehung des Niederschlags oder der restlichen Kristalle aus dem Filtrat wurden wiederholt, bis linksdrehende Kristalle erhalten wurden. Die erhaltenen linksdrehenden Kristalle wurden gesammelt und dann zweimal aus Aceton/Ethylacetat (3:4) umkristallisiert, was 11,79 g (-)-α-[(tert-Butylamino)methyl]-2-chlor-4- hydroxybenzylalkohol D-10-Camphersulfonsäure-Salz als farblose Nadeln ergab, Smp. 193-195ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;O&sub4;S:
  • berechnet C, 55,51; H, 7,20; N, 2,94
  • gefunden C, 55,35; H, 7,62; N, 2,67
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -23,0º (c=1, MeOH)
  • (2)(-)-α-[(tert-Butylamino)methyl]-2-chlor-4-hydroxybenzylalkohol D-10-Camphersulfonsäure-Salz (11,79 g) wurde in 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was 2,93 g der gewünschten Verbindung als farblose Prismen ergab, Smp. 158-159ºC.
  • NMR-Spektrum δ (CD&sub3;OD) ppm: 1,16 (9H, s); 2,61 (1H, dd, J = 11,5, 9 Hz) ; 2,81 (1H, dd, J = 11,5, 3,5 Hz) ; 5,07 (1H, dd, J = 9, 3,5 Hz) 6,73 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz) ; 6,75 (1H, d, J = 2,5 Hz) ; 7,37 (1H, d, J = 9,5 Hz)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2;
  • berechnet C, 59,14; H, 7,44; N, 5,75
  • gefunden C, 58,89; H, 7,92; N, 5,36
  • spezifische Drehung [α]D²² -52,7º (c=1, MeOH)
    • Beispiel 2 (-)-α-(tert-Butylamino)methyvl]-2-chlor-4-hvdroxybenzylalkohol
  • (1)(±)-α-[(tert-Butylamino)methyl]-2-chlor-4-hydroxybenzylalkohol (10,0 g) und 6,16 g L-Weinsäure wurden in 130 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde konzentriert. Aceton (50 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde isoliert, was 15,50 g farblose Kristalle ergab. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch von 50 ml Methanol und 100 ml Aceton umkristallisiert, und die Niederschläge wurden abf iltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, was 13,23 g farblose Kristalle ergab. Die Kristalle wurden zweimal aus Methanol/Aceton (1:2) umkristallisiert, und das zweite Filtrat wurde konzentriert, was 8,00 g farblose Kristalle ergab. Die Kristalle wurden aus Methanol/Aceton (1:2) umkristallisiert, und das Filtrat wurde konzentriert, was farblose Kristalle ergab, die zweimal aus Methanol/Aceton (1:2) umkristallisiert wurden, was 0,52 g farblose Kristalle ergab. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert, was (-)-α-[(tert-Butylamino)methyl]-2-chlor-4-hydroxybenzylalkohol L-Weinsäure-Salz als farblose Nadeln ergab, Smp. 185-187ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; C&sub4;H&sub6;O&sub6;:
  • berechnet C, 48,80; H, 6,14; N, 3,56
  • gefunden C, 48,45; H, 6,27; N, 3,56
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -35,5º (c=0,1, MeOH)
  • (2)(-)-α-[(tert-Butylamino)methyl]2-chlor-4-hydroxybenzylalkohol L-Weinsäure-Salz (0,42 g) wurde in 4,5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was 0,17 g der gewünschten Verbindung als farblose Prismen ergab.
  • Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung stimmten mit den in Beispiel 1 erhaltenen überein.
  • Die so hergestellte gewünschte Verbindung wurde in der gewöhnlichen Weise zu den folgenden Salzen umgesetzt.
    • Maleinsäuresalz
  • farblose Nadeln, Smp. 173-175ºC (Aceton)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • berechnet C, 53,41; H, 6,16; N, 3,89
  • gefunden C, 53,49; H, 6,21; N, 3,80
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -57,6º (c=0,5, MeOH)
    • Fumarsäuresalz
  • farblose Prismen, Smp. 213-215ºC (H&sub2;O/Aceton)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; 1/2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • berechnet C, 55,72; H, 6,68; N, 4,64
  • gefunden C, 55,62; H, 6,61; N, 4,64
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -56,1º (c=0,1, MeOH)
    • D-Weinsäuresalz
  • farblose Prismen, Smp. 197-199ºC (iso-PrOH)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; C&sub4;H&sub6;O&sub6;:
  • berechnet C, 48,80; H, 6,14; N, 3,56
  • gefunden C, 48,83; H, 6,13; N, 3,69
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -51,5º (c=0,1, MeOH)
    • L-Weinsäuresalz
  • farblose Nadeln, Smp. 185-187ºC (iso-PrOH)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; C&sub4;H&sub6;O&sub6;:
  • berechnet C, 48,80; H, 6,14; N, 3,56
  • gefunden C, 48,45; H, 6,27; N, 3,56
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -35,5º (c=0,1, MeOH)
    • Bernsteinsäuresalz
  • weiße Kristalle, Smp. 189-191ºC (Aceton)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; 1/2C&sub4;H&sub6;O&sub4;:
  • berechnet C, 55,54; H, 6,99; N, 4,63
  • gefunden C, 55,44; H, 7,01; N, 4,87
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -62,0º (c=0,1, MeOH)
    • Schwefelsäuresalz
  • farblose Prismen, Smp. 216-218ºC (H&sub2;O)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; 1/2H&sub2;SO&sub4;:
  • berechnet C, 49,23; H, 6,54; N, 4,78
  • gefunden C, 48,99; H, 6,45; N, 4,84
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -64,5º (c=0,1, MeOH)
    • p-Toluolsulfonsäuresalz
  • farblose Nadeln, Smp. 174-175ºC (Aceton)
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2; C&sub7;H&sub8;O&sub3;S:
  • berechnet C, 54,87; H, 6,30; N, 3,37
  • gefunden C, 54,65; H, 6,13; N, 3,27
  • spezifische Drehung [α]D²&sup0; -49,2º (c=0,1, MeOH)
    • Beispiel 3
  • Kapseln einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der gewöhnlichen Weise unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Lactose Maisstärke Magnesiumstearat
    • Beispiel 4
  • Tabletten einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der gewöhnlichen Weise unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Lactose Maisstärke Carboxymethylcellulose-Calcium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
    • Beispiel 5
  • Granulat einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in der gewöhnlichen Weise unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Lactose Hydroxypropylstärke Hydroxypropylcellulose Talk
    • Beispiel 6
  • Trockensirup einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in der gewöhnlichen Weise unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Sucrose
    • Beispiel 7
  • Injektionen einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der gewöhnlichen Weise unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Natriumchlorid destilliertes Wasser für die Injektion
    • Beispiel 8
  • Suppositorien einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der gewöhnlichen Weise unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Hartfett

Claims (6)

1. Linksdrehendes Enantiomer einer Benzylalkohol-Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin *C ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom bedeutet, sowie pharmazeutische annehmbare Salze der Verbindung.
2. Verfahren zur Herstellung eines linksdrehenden Enantiomers einer Benzylalkohol-Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin *C ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze der Verbindung, umfassend die Schritte der Umsetzung einer racemischen Benzylalkohol-Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (II):
zu deren Salz unter Verwendung eines Reagens für die Antipodentrennung, fraktionierte Kristallisation des Salzes und nötigenfalls Umsetzung des Salzes zur freien Base.
3. Verfahren zur Herstellung des linksdrehenden Enantiomers nach Anspruch 2, wobei das Reagens für die Antipodentrennung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D-Campher-10-sulfonsäure, L-Campher-10-sulfonsäure, (+ )-Dibenzoyl-D-weinsäure, (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure, L-(+ )-Weinsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Mandelsäure, D-(-)-Mandelsäure, d-Camphersäure, D-Äpfelsäure, L-Äpfelsäure, (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure, (-)-Di-toluoyl-L-weinsäure, (-)-Menthyloxyessigsäure, (-)-Diacetyl-L-weinsäure, (+)-Monomethyl-D-weinsäure, (-)-Monomethyl-L-weinsäure, (-)-Diaceton-2-ketogulonsäure, (-)-Chinasäure, D-Glutaminsäure, L-Glutaminsäure, (S)-(-)-Pyrrolidon-5-carbonsäure, (R)-(-)-2-Phenylpropionsäure, (S)-(+ )-2-Phenylpropionsäure, (S)-1-(2-Naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2- carbonsäure und (S)-1-(4-Toluolsulfonyl)pyrrolidin-2- carbonsäure.
4. Relaxans für die glatten Muskeln des Uterus, umfassend ein linksdrehendes Enantiomer einer Benzylalkohol-Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin *C ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung.
5. Relaxans für die glatten Muskeln der Blase, umfassend ein linksdrehendes Enantiomer einer Benzylalkohol-Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin *C ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Frühgeburt oder Harninkontinenz, umfassend eine wirksame Menge eines linksdrehenden Enantiomers einer Benzylalkohol-Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
worin *C ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einer solchen Beschichtung.
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