DE69005026T3

DE69005026T3 - Azaindene.

Info

Publication number: DE69005026T3
Application number: DE69005026T
Authority: DE
Inventors: Keith Hopkinson Gibson; Arnold Harry Ratcliffe; David Anthony Roberts; Simon Thomas Russell; Robin Wood
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1989-05-23
Filing date: 1990-05-18
Publication date: 2002-02-14
Anticipated expiration: 2010-05-19
Also published as: CA2017066A1; EP0399731B1; IL94282A0; AU621483B2; JPH035480A; PT94114B; IL94282A; IE901594L; JPH0749429B2; FI93449B; DE69005026T2; ATE98245T1; DE69005026D1; NO902262D0; NZ233581A; FI902522A0; NO174202B; NO174202C; DK0399731T4; ES2060951T5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azaindene und insbesondere neue Imidazopyridin- und Imidazodiazinderivate, die pharmakologisch wertvolle Eigenschaften aufweisen, da sie zumindest teilweise ein oder mehrere Wirkungen der als Angiotensine bekannten Substanzen und insbesondere der als Angiotensin II bekannten Substanz (im folgenden als AII bezeichnet) antagonisieren. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen der neuen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bzw. medizinischen Zuständen wie Hypertonie, dekompensierte Herzinsuffizienz und/oder Hyperaldosteronismus in Warmblütern (einschließlich Menschen) sowie bei anderen Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, in denen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System eine signifikante verursachende Rolle spielt. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, die zur Behandlung einer bzw. eines der oben erwähnten Erkrankungen oder medizinischen Zustände verwendet werden können, und zur Herstellung neuer Arzneimittel zur Verwendung bei diesen medizinischen Behandlungen.
Den Angiotensinen kommt im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, das an der Steuerung der Homeostase und des Flüssigkeits/Elektrolyt-Gleichgewichts in vielen Warmblütern einschließlich des Menschen beteiligt ist, eine Schlüsselrolle zu. Das als AII bekannte Angiotensin wird durch die Einwirkung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) aus Angiotensin I gebildet, das selbst durch Einwirkung des Enzyms Renin aus dem im Blutplasma vorkommenden Protein Angiotensinogen dargestellt wird. AII ist ein wirksames Spasmogen, insbesondere im Gefäßsystem, und man weiß, daß es den Gefäßwiderstand und den Blutdruck erhöht. Weiterhin ist bekannt, daß die Angiotensine die Freisetzung von Aldosteron stimulieren, was über Natrium- und Flüssigkeitsretentionsmechanismen zu vaskulärer Stauung und Hypertonie führt. Es hat bisher bereits eine Anzahl verschiedener Ansätze zur pharmakologischen Intervention im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System zur therapeutischen Steuerung des Blutdrucks und/oder des Flüssigkeits/Elektrolyt-Gleichgewichts gegeben, einschließlich beispielsweise der Hemmung der Wirkungen von Renin bzw. ACE. Aufgrund der mit den jeweiligen therapeutischen Ansätzen verbundenen Nebenwirkungen und/oder idiosynkratischen Reaktionen besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an alternativen Ansätzen.
Von bestimmten substituierten Imidazolen, die in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 253310 A2 beschrieben sind, weiß man, daß sie die Wirkung von Angiotensin II hemmen.
Wir haben nun festgestellt, daß die (unten definierten) erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise eine oder mehrere der Wirkungen der als Angiotensine bekannten Substanzen (und insbesondere von AII) antagonisieren und somit die mit ihrem Vorhandensein in Warmblütern (einschließlich des Menschen) assoziierten physiologischen Effekte minimieren. Dies ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt Azaindenderivate der Formel I (die weiter unten zusammen mit den anderen durch römische Ziffern bezeichneten chemischen Formeln definiert ist) bereit, worin A zusammen mit der benachbarten Vinylen-Gruppe der Imidazol-Gruppierung einen Azen-Ring vervollständigt, der ausgewählt ist aus einem Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder Pyrazin- Ring; R¹ für (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl- (1-4C)alkyl steht; R für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro steht; R³ und R&sup4; für fakultative Substituenten am genannten Azen-Ring stehen, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl und Nitro; oder, wenn A zusammen mit der Imidazol-Gruppierung, an welche es gebunden ist, eine Imidazo[4,5-b]pyridin- oder Imidazo[4,5- c]pyridin-Gruppe darstellt, R³ und R&sup4;, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome von A gebunden sind, eine Trimethylen- oder Tetramethylen-Gruppe bilden oder zusammen mit der benachbarten Vinylen-Gruppe von A einen Benzol-Ring vervollständigen, wobei letzterer gegebenenfalls einen Halogeno-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt; oder, wenn A zusammen mit der Imidazol-Gruppierung, an welche es gebunden ist, etwas anderes als einen 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin- Ring darstellt, eines der Symbole R³ oder R&sup4; für eine Carboxy- oder (1-6C)Alkoxycarbonyl-Gruppe steht und das andere die oben angegebene Definition besitzt; X für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogeno oder X für eine direkte Bindung zwischen den benachbarten Phenyl- und Methylen-Gruppierungen steht; und Z für 1H-Tetrazol-5-yl oder eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5; oder -CO.NH.SO&sub2;.R&sup6; steht, worin R&sup5; für Wasserstoff oder einen nichttoxischen, biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols oder Phenols steht und R&sup6; für (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei jede der genannten Phenyl-Gruppierungen unsubstituiert sein oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Cyano und Trifluormethyl; sowie die physiologisch unbedenklichen Salze davon, außer wenn R&sup5; für etwas anderes als Wasserstoff steht und R³ oder R&sup4; für etwas anderes als Carboxyl steht.
Es versteht sich, daß die obige Definition der Formel I zehn verschiedene Gruppen von Imidazopyridinen (Formeln Ia-Id) und Imidazodiazinen (Formeln Ie-Ij) umfaßt, die als separate Teile der Erfindung eingeschlossen sind.
Von diesen Gruppen sind die Verbindungen der Formel Ia von besonderem Interesse. In Abhängigkeit von der Art der Substituenten können gewisse Verbindungen der Formel I auch ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und in einer oder mehreren razemischen oder optisch aktiven Formen isoliert werden. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Formen dieser Verbindung der Formel I umfaßt, die die oben erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen, wobei es gut bekannt ist, wie man optisch aktive Formen herstellt, beispielsweise durch Synthese aus geeigneten chiralen Zwischenstufen, und wie man ihre pharmakologischen Eigenschaften bestimmt, beispielsweise, indem man die weiter unten beschriebenen Standardtests anwendet.
Es versteht sich, daß generische Ausdrücke wie "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Kettenvarianten miteinschließen, wenn es die Anzahl der Kohlenstoffatome erlaubt. Wird jedoch ein bestimmter Rest wie z. B. "Propyl" aufgeführt, so bezieht sich dies spezifisch auf die geradkettige Variante, wobei verzweigtkettige Varianten wie z. B. "Isopropyl" spezifisch aufgeführt werden, wenn diese gemeint sind. Die gleiche Übereinkunft trifft auch auf andere Reste zu.
Steht R¹ für Alkyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl oder Hexyl; steht der Rest für Cycloalkyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; steht der Rest für Cycloalkylalkyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclopentylethyl, und steht der Rest für Phenylalkyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.
Zu den bestimmten Werten für R², R³, R&sup4; oder einen fakultativen Substituenten, der vorhanden sein kann, wenn X für Phenylen steht oder wenn R³ und R&sup4; zusammen mit der benachbarten Vinylengruppe von A einen Benzolring bilden, schließen beispielsweise die folgenden Reste ein:
Methyl und Ethyl, wenn der Rest für Alkyl steht;
Methoxy und Ethoxy, wenn der Rest für Alkoxy steht; und Fluor, Chlor, Brom und Iod, wenn der Rest für Halogen steht.
Steht R³ oder R&sup4; für Cycloalkyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Steht R³ oder R&sup4; für (1-6C)Alkoxycarbonyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl.
Steht R&sup5; für einen nichttoxischen, biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols oder Phenols, so sind bestimmte Werte beispielsweise Reste, die sich von einem (1-6C)Alkanol wie z. B. Methanol oder Ethanol oder Phenol, Glycerin und dergleichen ableiten.
Steht R&sup6; für Alkyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl; steht der Rest für Cycloalkyl, so sind bestimmte Werte beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Bestimmte Werte für fakultative Substituenten, die an Phenyleinheiten vorliegen können, sind beispielsweise im Fall von Halogen Fluor, Chlor und Brom, im Fall von Alkyl Methyl oder Ethyl und im Fall von Alkoxy Methoxy und Ethoxy.
Spezifische Werte für X, die von besonderem Interesse sind, schließen beispielsweise die Fälle ein, in denen der Rest für eine direkte Bindung oder p-Phenylen steht.
Ein bevorzugter Wert für R&sup5; ist beispielsweise Wasserstoff, für R¹ beispielsweise Butyl und für Z beispielsweise 1H-Tetrazol-5-yl.
Bestimmte Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
(1) Imidazopyridine der Formel Ia, Ib, Ic oder Id;
(2) Imidazopyrazine der Formel Ie;
(3) Imidazopyrimidine (d. h. Purine) der Formel If oder Ig; und
(4) Imidazopyridazine der Formel Ih, Ii oder Ij; wobei R¹, R², R³, R&sup4;, X und Z jeweils eine der oben definierten Bedeutungen haben; zusammen mit deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Zu einer besonders bevorzugten Gruppe der Verbindungen der Formel I gehören:
(a) Imidazopyridine der Formel Ia, Ib oder Id;
(b) Imidazopyrazine der Formel Ie;
(c) Imidazopyrimidine der Formel If oder Ig; und
(d) Imidazopyridazine der Formel Ij;
wobei in den obengenannten Gruppen R¹ jeweils für (1-6C)Alkyl und R² für Wasserstoff und Halogen steht, R³ und R&sup4; aus Wasserstoff, Halogen, (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Hydroxymethyl und Hydroxyl ausgewählt sind, X für eine direkte Bindung oder p-Phenylen steht und Z aus 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxy und einer Gruppe der Formel -CO.NH.SO&sub2;.R&sup6;, in der R&sup6; eine der oben definierten Bedeutungen hat und Z, bezogen auf X, in der 2- oder 4-Stellung gebunden ist, ausgewählt ist.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Interesse gehören beispielsweise die unten in den beigefügten Beispielen, insbesondere denen in Beispielen 1, 3, 4, 5, 11, 12, 15 und 17, angegebenen spezifischen Ausführungsformen.
Zu den besonders geeigneten Salzen der Verbindungen der Formel I gehören beispielsweise Salze mit Basen, die physiologisch unbedenkliche Kationen liefern, beispielsweise Alkali- (wie z. B. Natrium- und Kalium-), Erdalkali- (wie z. B. Magnesium- und Calcium-), Aluminium- und Ammoniumsalze, sowie auch Salze mit geeigneten organischen Basen wie z. B. mit Ethanolamin, Methylamin, Diethylamin oder Triethylamin. Bei den Verbindungen, in denen der A enthaltende Ring ausreichend basisch ist (beispielsweise im Fall von Pyrazin oder Pyridin) gehören zu den besonders geeigneten Salzen der Verbindungen der Formel I weiterhin Salze mit Säuren, die physiologisch unbedenkliche Anionen liefern, beispielsweise Salze mit Halogenwasserstoffen (wie z. B. Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalze), Schwefel- und Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich durch Standardverfahren der organischen Chemie, die aus dem Stand der Technik zur Darstellung von strukturanalogen heterocyclischen Verbindungen gut bekannt sind, erhalten. Solche Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und schließen beispielsweise die folgenden veranschaulichenden Verfahren ein, in denen die generischen Reste, wenn nicht anders angegeben, einen beliebigen der oben angegebenen Werte annehmen können.
a) Um Verbindungen zu erhalten, in denen Z für Carboxy steht (das heißt in denen Z für eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5;, in der R&sup5; Wasserstoff darstellt, steht), wandelt man ein Carbonsäurederivat der Formel II, in der Q für eine geschützte Carboxylgruppe ausgewählt aus (1-6C)Alkoxycarbonyl (insbesondere Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder t-Butoxycarbonyl), Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Carbamoyl steht, in Carboxy um.
Die Umwandlung läßt sich beispielsweise durch Hydrolyse, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. eines Alkalihydroxids, beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchführen. Die Hydrolyse wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten wäßrigen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise in einem wäßrigen (1-4C)Alkanol wie z. B. wäßrigem Methanol oder Ethanol durchgeführt. Sie kann jedoch auch in einer Mischung eines wäßrigen und eines nichtwäßrigen Lösungsmittels wie z. B. Wasser und Toluol unter Verwendung eines herkömmlichen quaternären Ammonium-Phasentransferkatalysators durchgeführt werden. Die Hydrolyse wird, in Abhängigkeit von der Reaktivität der Gruppe Q, im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-120ºC durchgeführt. Steht Q für Carbamoyl, so sind im allgemeinen Temperaturen im Bereich von beispielsweise 40-120ºC erforderlich, damit es zu einer Hydrolyse kommt.
Alternativ dazu kann man, wenn Q für Benzyloxycarbonyl steht, die Umwandlung auch durch Hydrogenolyse durchführen, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 1-3 bar in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie z. B. Palladium auf Aktivkohle oder auf Calciumsulfat in einem geeigneten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel wie z. B. einem (1-4C)Alkanol (typischerweise Ethanol oder 2-Propanol) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-40ºC.
Steht Q für t-Butoxycarbonyl, so kann man die Umwandlung weiterhin auch durch Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-100ºC in Gegenwart eines stark sauren Katalysators wie z. B. Trifluoressigsäure durchführen. Die Hydrolyse läßt sich entweder in einem Überschuß der Säure oder in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels wie z. B. Tetrahydrofuran, t-Butylmethylether oder 1,2-Dimethoxyethan durchführen.
b) Um Verbindungen der Formel I zu erhalten, in denen Z für Tetrazolyl steht, entschützt man eine Verbindung der Formel III, in welcher L für eine geeignete Schutzgruppe wie z. B. Trityl, Benzhydryl, Trialkylzinn (beispielsweise Trimethylzinn) oder Triphenylzinn, befestigt an einem Stickstoff der Tetrazolyleinheit, steht.
Die bei der Entschützung angewandten Reaktionsbedingungen hängen zwingend von der Beschaffenheit der Gruppe L ab. Zur Veranschaulichung: steht L für Trityl, Benzhydryl, Trialkylzinn oder Triphenylzinn, dann umfassen die Zersetzungsbedingungen beispielsweise eine säurekatalysierte Hydrolyse in einer Mineralsäure (wie z. B. wäßriger Salz- oder Bromwasserstoffsäure), zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Lösungsmittel (wie z. B. wäßrigem Dioxan oder 2-Propanol). Die Verbindung der Formel I läßt sich dann zweckmäßig als das entsprechende Säureadditionssalz isolieren. Alternativ dazu kann man eine Trityl- oder Benzhydrylgruppe hydrogenolytisch abspalten, beispielsweise wie oben in a) für die Umwandlung von Benzyloxycarbonyl in Carboxy beschrieben.
Verbindungen der Formel III, in welcher L für Trialkylzinn oder Triphenylzinn steht, lassen sich beispielsweise durch Umsetzung eines Nitrils der Formel IX mit einem Trialkylzinn wie z. B. Trimethylzinn bzw. Triphenylzinn erhalten. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel wie z. B. Toluol oder Xylol und bei einer Temperatur im Bereich von 50-150ºC durchgeführt. Es versteht sich, daß bei Anwendung geeigneter Aufarbeitungsbedingungen, beispielsweise sauren Aufarbeitungsbedingungen, Verbindungen der Formel I, in denen Z für Tetrazolyl steht, ohne vorherige Isolierung des geschützten Tetrazols erhalten werden können. Die Nitrile der Formel IX lassen sich beispielsweise durch Alkylierung eines Imidazolderivates der Formel IV mit einem Nitril der Formel X, in dem Hal. für eine geeignete Abgangsgruppe wie z. B. Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, unter Anwendung von Bedingungen ähnlich der weiter unten im Verfahren c) beschriebenen erhalten. Die erforderlichen Verbindungen der Formel IX lassen sich durch Standardverfahren wie dem in Schema 1 für Verbindungen, in denen X für Phenylen steht, erläuterten, darstellen.
c) Umsetzung eines Imidazolderivates der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V, in welcher Hal. für eine geeignete Abgangsgruppe wie z. B. Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalicarbonats wie z. B. Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie z. B. Diisopropylethylamin und in einem geeigneten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10-80ºC durchgeführt.
Vorschrift (c) eignet sich insbesondere zur Darstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Z für eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5; steht, in welcher R&sup5; nicht für Wasserstoff steht, wobei R&sup5; beispielsweise für (1-6C)Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei sich diese Verbindungen auch als Ausgangsstoffe der Formel II für die oben in (a) beschriebene Reaktion eignen. Ähnlich kann man unter Anwendung einer analogen Vorschrift, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Verbindung der Formel VI als Ausgangsmaterial, die Ausgangsstoffe der Formel III für Vorschrift (b) erhalten. Es versteht sich in diesem Zusammenhang, daß, wenn der A enthaltende Ring die Stickstoffatome in einer asymmetrischen Anordnung enthält (das heißt, wenn es sich um [c]Pyridazin, [d]Pyrimidin oder Pyridin handelt), bei der Alkylierung des Imidazolderivates der Formel IV mit der Verbindung der Formel V bzw. VI im allgemeinen verschiedene stellungsisomere Formen der Formel II bzw. III erhalten werden. Solche stellungsisomere Formen lassen sich durch herkömmliche Verfahren wie z. B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie voneinander trennen.
Die Mehrzahl der Imidazolderivate der Formel IV ist bereits bekannt, und die restlichen Verbindungen lassen sich analog dazu unter Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie, wie beispielsweise in Standardwerken der Heterocyclenchemie wie den von Elderfield herausgegebenen beschrieben, darstellen. Die dazu benötigten Verbindungen der Formel V (und auch die der Formel VI) können durch Standardverfahren wie denen, die in Schema 1 für Verbindungen, in denen X für Phenylen steht, erläutert sind, dargestellt werden.
d) Umsetzung eines Diaminoderivates der Formel VII mit einer Carbonsäure der Formel R¹.CO&sub2;H oder einem (1-4C)Alkylorthoester (beispielsweise dem Methyl- oder Ethylorthoester) davon.
Wird die Säure R¹.CO&sub2;H verwendet, so führt man die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durch. Zu den besonders geeigneten Dehydratisierungsmitteln gehören beispielsweise Polyphosphorsäure und deren niedere Alkylester, beispielsweise deren Ethylester.
Die Reaktion läßt sich in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Überschusses der Carbonsäure der Formel R¹.CO&sub2;H oder eines Orthoesters davon durchführen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, beispielsweise im Bereich von 40-150ºC, durchgeführt.
Es versteht sich, daß es sich bei einem der in der Reaktion häufig erhaltenen Zwischenprodukte um eine Alkanoylaminoverbindung der Formel VIII handelt, die durch die zunächst stattfindende Acylierung der primären Aminogruppe gebildet wird. Diese Verbindung der Formel VIII kann separat dargestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit dem Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid der Alkansäuren der Formel R¹.CO&sub2;H, in denen R¹ nicht für Wasserstoff steht, im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-50ºC. Verbindungen der Formel VIII in denen R¹ für Wasserstoff steht, lassen sich beispielsweise durch Erhitzen der Diaminoverbindung der Formel VII mit Ameisensäure oder Orthoameisensäuretriethylester bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40-100ºC erhalten. Man kann die Alkanoylaminoverbindung der Formel VIII dann durch Erhitzen mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel wie oben für Verfahren (d) beschrieben cyclisieren. Die Diaminderivate der Formel VII lassen sich durch Standardverfahren der Heterocyclenchemie, wie beispielsweise in Standard-Lehrbüchern wie den von Elderfield et al. herausgegebenen beschrieben, erhalten.
Anschließend kann man die Verbindungen der Formel I, in denen Z für eine Gruppe der Formel -CO.NH.SO&sub2;R&sup6; oder eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5; steht, wobei R&sup5; nicht Wasserstoff ist, erhalten, indem man beispielsweise eine Carbonsäure der Formel I, in der Z für Carboxy (oder ein reaktives Derivat der Säure) steht, mit einem Sulfonsäureamid der Formel NH&sub2;.SO&sub2;R&sup6; oder einer Hydroxylverbindung der Formel HO.R&sup5; oder einem Salz davon (beispielsweise einem Alkalisalz davon) umsetzt. Zu den geeigneten reaktiven Derivaten gehören beispielsweise die Chloride, Bromide, Azide, Anhydride und gemischten Anhydride mit Ameisen- oder Essigsäure der wie oben definierten Carbonsäure der Formel I.: Wird die Verbindung in Form der freien Säure eingesetzt, so führt man die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 3-(3-Dimethylaminopropyl)- 1-ethylcarbodiimid in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin oder Pyridin durch. Wird ein reaktives Derivat verwendet, so führt man die Reaktion entweder in Gegenwart einer Base wie oben erwähnt durch, oder man verwendet die Sulfonsäureamid- oder Hydroxylverbindung in Form eines Salzes wie z. B. ihres Alkalisalzes (insbesondere ihres Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalzes). Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittels wie z. B. Dioxan, t-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-60ºC durchgeführt.
Benötigt man ein Salz der Verbindung der Formel I, so läßt sich dies im Anschluß beispielsweise durch Umsetzung mit der entsprechenden, ein physiologisch unbedenkliches Ion liefernden Base oder Säure oder durch ein beliebiges anderes herkömmliches Verfahren zur Darstellung von Salzen erhalten.
Benötigt man eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I, so kann man weiterhin eines der oben erwähnten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchführen. Alternativ dazu kann man die Razemform einer Verbindung der Formel I razematspalten, beispielsweise, wenn Z für eine saure Gruppe steht, durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base, zum Beispiel Ephedrin, N,N,N-Trimethyl-(1-phenylethyl)ammoniumhydroxid oder 1-Phenylethylamin, und anschließender herkömmlicher Trennung der so erhaltenen diastereoisomeren Salzmischung, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem (1-4C)Alkanol, woraufhin man die optisch aktive Form der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer Säure unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift, beispielsweise unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure wie z. B. verdünnter Salzsäure, freisetzt. Analog dazu kann man die Razematspaltung auch, wenn die Verbindung der Formel I ausreichend basisch ist, beispielsweise durch Umsetzung der Razemform mit der optisch aktive Form einer geeigneten organischen Säure wie z. B. Camphersulfonsäure durchführen.
Bestimmte der hier definierten Zwischenstufen sind neu, beispielsweise die Verbindungen der Formel II, III und VII. Diese Verbindungen sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Wie oben angegeben besitzen die Verbindungen der Formel I in Warmblütern (einschließlich des Menschen) bei Erkrankungen und medizinischen Zuständen, bei denen eine Verbesserung der vasokonstriktiven Eigenschaften und der Flüssigkeitsretentionseigenschaften des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems wünschenswert sind, vorteilhafte pharmakologische Wirkungen, zumindest teilweise durch Antagonisieren von einer oder mehreren der physiologischen Wirkungen von AII. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen wie z. B. Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz und/oder Hyperaldosteronismus in Warmblütern (einschließlich des Menschen) sowie bei anderen Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, bei denen das Renin- Angiotensin-Aldosteron-System eine signifikante kausative Rolle spielt.
Die Wirkung gegen eine oder mehrere der physiologischen Wirkungen von AII und insbesondere die Wirkung gegen die Wechselwirkung von AII mit den Rezeptoren, die seine Wirkungen auf ein Targetgewebe vermitteln, lassen sich unter Anwendung einer oder mehrerer der folgenden routinemäßigen Labortests beurteilen:

Test A:

Bei dieser in-vitro-Vorschrift wird die Testverbindung zunächst bei einer Konzentration von 100 uM (oder weniger) in einer gepufferten Mischung mit festgelegten Konzentrationen von radioaktiv markiertem AII und einer aus einem geeigneten Angiotensin-Targetgewebe dargestellten Zelloberflächenmembranfraktion inkubiert. In diesem Test handelt es sich bei der Quelle für die Zelloberflächenmembranen um Meerschweinchen-Nebennieren, von denen man weiß, daß sie gut auf AII ansprechen. Die Wechselwirkung des radioaktiv markierten AII mit seinen Rezeptoren (die nach Abtrennung von ungebundenem Radiomarker durch Schnellfiltration wie in solchen Studien üblich als an die partikuläre Membranfraktion gebundener Radiomarker beurteilt wird) wird durch Verbindungen, die sich ebenfalls an die Rezeptorstellen in der Membran binden, antagonisiert, wobei man das Ausmaß des Antagonismus (das im Test als Verdrängung von membrangebundener Radioaktivität beobachtet wird) leicht bestimmen kann, indem man die rezeptorgebundene Radioaktivität in Gegenwart der Testverbindung bei der angegebenen Testkonzentration mit einem in Abwesenheit der Testverbindung bestimmten Kontrollwert vergleicht. Unter Anwendung dieser Vorgehensweise werden Verbindungen, die bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup4; M wenigstens 50% des gebundenen radioaktiv markierten AII verdrängen, zur Bestimmung ihrer Wirksamkeit erneut bei niedrigeren Konzentrationen getestet. Zur Bestimmung des IC&sub5;&sub0;-Wertes (die Konzentration, bei der 50% des gebundenen radioaktiv markierten AII verdrängt werden) werden die Konzentrationen der Testverbindungen gewöhnlich so ausgewählt, daß Tests im Bereich von wenigstens vier Größenordnungen um den vorausgesagten ungefähren IC&sub5;&sub0;-Wert getestet werden können, wobei der letztgenannte Wert anschließend aus einer Auftragung der prozentualen Verdrängung gegen die Konzentration der Testverbindung bestimmt wird.
Im allgemeinen zeigen wie oben definierte Verbindungen der Formel I in Test A bei einer Konzentration von 50 uM oder bedeutend weniger eine signifikante Inhibierung.

Test B:

Dieser in-vitro-Test beinhaltet die Messung der antagonistischen Wirkungen der Testverbindung auf AIIinduzierte Kontraktionen von isolierter Kaninchenaorta, die in physiologischer Salzlösung bei 37ºC gehalten wird. Um sicherzustellen, daß die Wirkung der Verbindung spezifisch für einen Antagonismus von AII ist, kann man in derselben Präparation auch die Wirkung der Testverbindung auf Noradrenalin-induzierte Kontraktionen bestimmen.
Im allgemeinen zeigen wie oben definierte saure Verbindungen der Formel I in Test B bei Endkonzentrationen von 50 uM oder bedeutend weniger eine signifikante Inhibierung.
[Anmerkung: Verbindungen der Formel I, in denen Z für eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5; steht, wobei R&sup5; nicht Wasserstoff ist, haben bei den in-vitro-Tests A und B im allgemeinen nur geringe Aktivität.]

Test C:

Bei diesem in-vivo-Test werden Blutdruckänderungen in terminal narkotisierten oder bei Bewußtsein befindlichen Ratten, denen unter Narkose ein Arterienkatheter eingepflanzt worden war, gemessen. Die AII-antagonistischen Wirkungen der Testverbindungen nach oraler bzw. parenteraler Verabreichung werden im Vergleich mit Angiotensin II-induzierten pressorischen Reaktionen beurteilt. Um sicherzustellen, daß der Effekt spezifisch ist, kann man in derselben Präparation auch die Wirkung der Testverbindung auf Vasopressin-induzierte pressorische Reaktionen bestimmen.
Die Verbindungen der Formel I zeigen in Test C im allgemeinen bei einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht oder beträchtlich weniger spezifische AIIantagonistische Eigenschaften, ohne daß es zu irgendwelchen offensichtlichen toxikologischen oder anderen ungünstigen pharmakologischen Wirkungen kommt.

Test D:

Bei diesem in-vivo-Test wird durch eine natriumarme Diät und die Verabreichung entsprechender Tagesdosen eines als Frusemid bekannten Saluretikums die endogene AII-Biosynthese in einer Anzahl verschiedener Spezies einschließlich Ratte, Krallenaffe und Hund stimuliert. Dann wird dem Tier, dem zur Messung der Blutdruckänderungen unter Narkose ein Arterienkatheter eingepflanzt worden war, oral oder parenteral die Testverbindung verabreicht.
Im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I in Test D AII-antagonistische Eigenschaften, wie durch eine signifikante Senkung des Blutdrucks bei einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht oder beträchtlich weniger, ohne offensichtliche toxikologische oder andere ungünstige pharmakologische Wirkungen, belegt wird.
Im allgemeinen wird man die Verbindungen der Formel I zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken an Warmblüter (einschließlich des Menschen), die einer solchen Behandlung bedürfen, in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff verabreichen, wie aus der Pharmazie gut bekannt. Solch eine pharmazeutische Zusammensetzung wird als weiterer Gegenstand der Erfindung bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung zweckmäßigerweise in einer zur oralen Verabreichung (z. B. als Tablette, Kapsel, Lösung, Suspension oder Emulsion) oder parenteralen Verabreichung (z. B. als wäßrige oder ölige Injektionslösung oder als injizierbare Emulsion) geeigneten Form vorliegt.
Für therapeutische oder prophylaktische Zwecke kann man die Verbindungen der Formel I auch vorteilhaft zusammen mit einem anderen pharmakologischen Mittel, von dem aus dem allgemeinen Stand der Technik bekannt ist, daß es bei der Behandlung einer bzw. eines oder mehrerer der oben erwähnten Erkrankungen bzw. medizinischen Zustände von Wert ist, verabreichen.
Im allgemeinen wird man eine Verbindung der Formel I (bzw. gegebenenfalls eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon) so an Menschen verabreichen, daß beispielsweise eine orale Tagesdosis von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise von bis zu 10 mg/kg) oder eine parenterale Tagesdosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise bis zu 1 mg/kg), gegebenenfalls in Teildosen, verabreicht wird, wobei die genaue Menge an verabreichter Verbindung (bzw. verabreichtem Salz) und die Darreichungsweise und -form von der Größe, dem Alter und dem Geschlecht der Person, die behandelt wird, und von der speziellen Erkrankung bzw. dem medizinischen Zustand, die bzw. der behandelt wird, abhängt, gemäß den in der Medizin gut bekannten Prinzipien.
Zur Veranschaulichung der Angiotensin-II-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel I kann man die Verbindung von Beispiel 3 anführen, die in den oben beschriebenen Tests A, B und C die folgenden Resultate zeigte:
In Test A: einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 1,49 · 10&supmin;&sup8; M;
In Test B: einen pA&sub2;-Wert von 9,2;
In Test C: einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 1,07 mg/kg (parenterale Verabreichung); 54% Inhibierung nach einer Stunde bei einer Dosis von 20 mg/kg (orale Verabreichung).
Zusätzlich zu der bereits erwähnten Verwendung in der therapeutischen Humanmedizin eignen sich die Verbindungen der Formel I auch zur tiermedizinischen Behandlung von ähnlichen Zuständen, die warmblütige Tiere von kommerziellem Wert wie z. B. Hunde, Katzen, Pferde und Rinder betreffen. Bei einer solchen Behandlung werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen in einer Menge und Weise verabreicht, die der oben für die Verabreichung an Menschen beschriebenen entspricht. Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch als pharmakologische Werkzeuge zur Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von AII in Labortieren wie z. B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Beitrag zu der anhaltenden Suche nach neuen und verbesserten therapeutischen Mittel.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert, in denen, wenn nicht anders angegeben:
(i) die Konzentrationen und Eindampfungen im Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers vorgenommen wurden;
(ii) die Arbeitsschritte bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 18-26ºC, durchgeführt wurden;
(iii) die Flash-Säulenchromatographie mit Merck Kieselgel 60 (Art. Nr. 9385) von E. Merck, Darmstadt, Deutschland durchgeführt wurde;
(iv) die angeführten Ausbeuten nur für die Orientierung des Lesers dienen sollen und nicht notwendigerweise das durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielbare Maximum darstellen;
(v) die Protonen-NMR-Spektren normalerweise bei 200 MHz in CDCl&sub3; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internen Standard aufgenommen wurden, wobei die Werte als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in ppm relativ zu TMS unter Verwendung der herkömmlichen Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Doublett; angegeben sind und
(vi) für alle Endprodukte zufriedenstellende Mikroanalysen erhalten wurden.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4'-[(2-Butyl-3H-imidazol[4,5-b]pyrid-3- yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (A) (210 mg) in Methanol (3 ml) wurde mit wäßriger 4M Natronlauge (0,4 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, worauf flüchtige Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst (5 ml) und die Lösung mit 20%-iger (w/v) wäßriger Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether verrieben, wodurch man 4'-[(2-Butyl-3H-imidazol[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]- biphenyl-2-carbonsäure (153 mg) als cremefarbenes Pulver mit einem Schmp. von 185-187ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (komplexes m, 8H), 7,7 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 12,6 (br, 1H); Massenspektrum (negatives Fast Atom Bombardment, im folgenden als "-ve FAB" bezeichnet), 199, 174, 168; Mikroanalyse: Gefunden: C, 74,3; H, 5,9; N, 10,7 C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert: C, 74,8; H, 6,0; N, 10,9%.
Das Ausgangsmaterial (A) wurde wie folgt erhalten:
(i) Eine gerührte Lösung von 4-Bromtoluol (6,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) wurde bei -78ºC unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan (24,0 ml) versetzt. Die Temperatur wurde 20 Minuten lang auf -78ºC gehalten, woraufhin eine 1M Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid in Ether (38,6 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei -78ºC gehalten, und dann wurde Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (60 mg) in THF (5 ml) und anschließend 2-Iodbenzoesäuremethylester (6,1 g) in THF (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure (10 g) in Wasser (100 ml) gewaschen, und die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (100 ml) nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt, wobei mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 9 v/v) eluiert wurde, wodurch man 4'-Methylbiphenyl-2- carbonsäure-methylester (B) als farbloses Öl (4,4 g) erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 2,4 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,2 (s, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, 1H).
(ii) Eine Lösung der Verbindung (B) (9,3 g) in Kohlenstofftetrachlorid (300 ml) wurde mit N- Bromsuccinimid (8,1 g) und Azo(bisisobutyronitril) (130 mg) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 9 v/v) eluiert wurde, wodurch man 4'-(Brommethyl)biphenyl-2- carbonsäure-methylester (C) als einen Feststoff (10,9 g) mit einem Schmp. von 48ºC erhielt; NMR: 3,65 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,25-7,60 (komplexes m, 7H), 7,85 (d, 1H).
(iii) Eine Mischung von 2-Butylimidazo[4,5-b]pyridin (400 mg), [Indian J. Chem., Sec. B, 1978, 16B, 531], der Brommethylverbindung (C) (700 mg) und Kaliumcarbonat (630 mg) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (7 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (20 ml) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit Methanol/Dichlormethan (3 : 97 v/v, mit graduellem Übergang auf 5 : 95 v/v) eluiert wurde, wodurch man zunächst 4'-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (A) (260 mg) als orangefarbenes Gummi; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,1-7,6 (komplexes m, 8H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H); und dann 4'-[(2-Butyl-1H- imidazo[4,5-b]pyrid-1-yl)methyl]biphenyl-2- carbonsäure-methylester (80 mg) als gelbes Gummi; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,0-7,6 (komplexes m, 9H), 7,8 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); und schließlich 4'-[(2-Butyl-4H- imidazo[4,5-b]pyrid-4-yl)methyl]biphenyl-2- carbonsäure-methylester (220 mg) als gelbes Gummi erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,2-7,6 (komplexes m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).

Beispiel 2

Unter Anwendung einer der in Beispiel 1 beschriebenen analogen Vorschrift wurde 4'-[(2-Butyl-1H-imidazo[4,5- b]pyrid-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (50 mg) hydrolysiert, wodurch man 4'-[(2-Butyl-1H- imidazo[4,5-b]pyrid-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure (26 mg) als nichtkristallinen Feststoff erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (komplexes m, 8H), 7,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H), 12,7 (br, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Nitrobenzylalkohol): 384 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,6; H, 5,6; N, 9,7; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;.H&sub2;O erfordert C, 71,8; H, 6,2; N, 10,4%.

Beispiel 3

2-Butyl-3-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (D) (600 mg) wurde in Dioxan (20 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden lang stehengelassen, und die flüchtigen Bestandteile wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde kräftig mit Dichlormethan (5 ml) gerührt und mit Ether (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether (10 ml) gewaschen, wodurch man 2-Butyl-3-[(2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-hydrochlorid (300 mg) als cremefarbenes Pulver mit einem Schmp. von 224ºC (Zersetzung) erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4-7,7 (komplex, 5H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Nitrobenzylalkohol): 408 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 64,2; H, 5,6; N, 219; Cl, 8,0; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub7;, HCl erfordert: C, 64,6; H, 5,4; N, 22,0; Cl 8,5%.
Das Ausgangsmaterial (D) wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 2-Butylimidazo[4,5-b]pyridin (1,0 g), 5-[2-(4'-Brommethylbiphenylyl)]-2-triphenylmethyl-2H- tetrazol (das wie in der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 291969 beschrieben erhalten wurde; 3,17 g) und Kaliumcarbonat (1,16 g) in DMF (20 ml) wurde über Nacht auf 95ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1, Teil (iii) beschrieben aufgearbeitet. Das so erhaltene Material wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit Essigsäureethylester/Hexan (17 : 3 v/v) mit graduellem Übergang zu Essigsäureethylester/Methanol (9 : 1 v/v) eluiert wurde. Dadurch erhielt man zunächst 2-Butyl-3-[(2'-(2-Triphenylmethyl-2H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (D) (0,72 g) als gelben Schaum; NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (m, 8H), 7,2 (d, 2H), 7,3-7,5 (komplex, 12H), 7,55 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H); und dann 2-Butyl-4-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4Himidazo[4,5-b]pyridin (1,10 g) als rötlichen Schaum; NMR: 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (komplexes m, 16H), 7,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H).

Beispiel 4

Unter Anwendung einer der in Beispiel 1 beschriebenen analogen Vorschrift wurde 4-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5- b]pyrid-3-yl)methyl]benzoesäure-methylester (E) (267 mg) hydrolysiert, wodurch man 4-[(2-Butyl-3H- imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]benzoesäure (239 mg) als hellbraunen Feststoff mit einem Schmp. von 174 - 176ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 12,85 (br, 1H); Massenspektrum (+ve chemische Ionisierung): 310 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 69,6; H, 6,3; N, 13,4%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; erfordert: C, 69,9; H, 6,15; N, 13,6%.
Das Ausgangsmaterial (E) wurde wie folgt erhalten:
(i) Eine Lösung von 4-(Aminomethyl)benzoesäuremethylester (3,12 g) und Triethylamin (2,0 ml) in Toluol (50 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Chlor-3-nitropyridin (1,5 g) in Chloroform (30 ml) versetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, worauf flüchtige Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1 v/v) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4-N- (3-Nitropyrid-2-yl)aminomethylbenzoesäuremethylester (F) (2,58 g) als hellgelben Feststoff mit einem Schmp. von 135-136ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 3,9 (s, 3H), 4,9 (d, 2H), 6,7 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (m, 2H), 8,55 (br s, 1H).
(ii) Eine Lösung der Nitroverbindung (F) (530 mg) in Methanol (150 ml) wurde bei einem Druck von 1 bar katalytisch über einem Platinoxidkatalysator (100 mg) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (ungefähr 15 Minuten) wurde der Katalysator durch Filtration über Kieselgur abgetrennt und das Filtrat eingedampft, wodurch man 4-N-(3-Aminopyrid-2- yl)aminomethylbenzoesäuremethylester (G) (470 mg) als rotes Gummi erhielt, das ohne Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde; NMR (CDCl&sub3;): 3,2 (br, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (br, 1H), 4,7 (br s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,0 (d, 2H).
(iii) Eine Lösung des Diamins (G) (530 mg), Valeriansäureanhydrid (0,38 g), Valeriansäure (0,21 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,39 g) in Toluol (20 ml) wurde 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und nacheinander mit Natriumcarbonatlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Flüchtige Komponenten wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethyl/Hexan (1 : 1 v/v) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4-[(2-Butyl- 3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]benzoesäuremethylester (E) (300 mg) als beigefarbenen Feststoff mit einem Schmp. von 77-80ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H).

Beispiel 5

Eine Lösung von Benzolsulfonsäureamid (84 g), Dimethylaminopyridin (59 mg) und 1-[3-(Dimethylamino)- propyl]-3-ethylcarbodiimid (93 mg) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde mit 4-[(2-Butyl-3H- imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]benzoesäure (150 mg) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt und dann mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit Natriumcarbonatlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 9 v/v) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5- b]pyrid-3-yl)methyl]-N-(phenylsulfonyl)benzamid (110 mg) als cremefarbenes Pulver mit einem Schmp. von > 270ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,89 (m, 4H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H); Massenspektrum (positives Fast Atom Bombardment, im folgenden als "+ve FAB" bezeichnet, DMSO/Nitrobenzylalkohol): 449 (M+H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,4; H, 5,1; N, 11,3%; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub3;S.2H&sub2;O erfordert: C, 59,5; H, 5,6; N, 11,6%.

Beispiele 6-9

Unter Anwendung einer der in Beispiel 1 beschriebenen analogen Vorschrift, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Esters anstelle der Verbindung A als Ausgangsmaterial, wurden die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 54-74% dargestellt:

(Beispiel 6):

4'-[(2-Butyl-5-brom-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure wurde als ein Schaum erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,5 (s, 1H), 12,3 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 465 (M +H )&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,3; H, 5,0; N, 11, 6%; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;NaO&sub2;Br erfordert C, 59,4; H, 5,0; N, 12,0%;

(Beispiel 7):

4'-[(8-Butyl-9H-purin-9-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 153 - 155ºC erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 12,5 (bs, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 385 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,4; H, 6,1; N, 14,4%; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;NaO&sub2; erfordert: C, 71,5; H, 5,7; N, 14,5%;

(Beispiel 8):

4'-[(8-Butyl-7H-purin-7-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 150 - 153ºC erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 28), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 387 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 69,6; H, 5,5; N, 13,8%; C&sub2;&sub3;O&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;, 0,5 H&sub2;O erfordert C, 69,9; H, 5,8; N, 14,2%; und

(Beispiel 9)

4'-[(2-Butyl-4-hydroxy-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl) methyl]biphenyl-2-carbonsäure wurde als Feststöffmit einem Schmp. von 232-233ºC erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,18-7,35 (m, 5H), 7,45 (m, 20), 7,7 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 12,75 (s, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 401 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,3; H, 5,4; N, 13,7%; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; erfordert C, 68,7; H, 5,5; N, 13,9%.
Die für Beispiele 6-9 benötigten Ausgangsstoffe wurden entsprechend dem Ausgangsstoff A in Beispiel 1 durch eine der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen analogen Vorschrift dargestellt, in dem das entsprechende Imidazolderivat der Formel IV mit 4'-(Brommethyl)biphenyl-2-carboxylat alkyliert wurde. Die Verbindungen wurden wie folgt in Ausbeuten von 12- 74% erhalten:

(Beispiel 6A):

Durch Alkylierung von 2-Butyl-5-bromimidazo[4,5-b]- pyrazin (0,30 g) erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (zunächst 1 : 4 v/v, dann schrittweise auf 2 : 3 v/v übergehend) als Laufmittel aufgetrennt wurde, wodurch man [(2-Butyl-5- brom-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)methyl]biphenyl-2- carbonsäuremethylester als ein Gummi erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,18-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,4 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 479 (M + H)&spplus;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-5-bromimidazo[4,5-b]pyrazin wurde durch Cyclisierung von 5-Brom-2,3-diaminopyrimidin wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 5-Brom-2,3-diaminopyrimidin (wie in Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1809 beschrieben erhalten) (0,4 g), Valeriansäure (0,6 ml) und Polyphosphorsäure (10 g) wurde 1,5 Stunden lang auf 160ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen, und die Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der organische Extrakt gemäß der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen Vorschrift aufgearbeitet. Das so erhaltene Produkt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man 2-Butyl-5-bromimidazo- [4,5-b]pyrazin (0,33 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 211-213ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;-DMSO): 1,0 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 8,3 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Tonisierung, Ammoniak) 255 (M + H)&spplus;;

(Beispiele 7A und 8A):

Durch Alkylierung von 8-Butylpurin (0,68 g) erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95 : 5 v/v) als Laufmittel aufgetrennt wurde. Das weniger polare Isomer wurde erneut durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4'-[(8-Butyl-9H-purin-9-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (Beispiel 7A) (0,40 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 83-84ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 401 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,9; H, 6,1; N, 13,9; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2; erfordert C, 72,0; H, 6,0; N, 14,0%. Das polarere Isomer wurde auf ähnliche Weise nachgereinigt, wodurch man 4'-[(8-Butyl-7H-purin-7-yl)methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-methylester (Beispiel 8A) (0,19 g) erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak) 401 (M + H)&spplus;; das Ausgangsmaterial 8-Butylpurin wurde durch Cyclisierung von 2,3-Diaminopyrimidin wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 2,3-Diaminopyrimidin (0,55 g) und Valeriansäureanhydrid (4,9 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 1,5 Stunden lang auf 210ºC erhitzt. Die Mischung Wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Methanol (100 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Lösungsmittel und flüchtige Komponenten wurden abgedampft (60ºC/ 0,1 mm Hg), und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (5 : 1 v/v) als Laufmittel gereinigt. Das Produkt wurde mit Ether verrieben, wodurch man 8-Butylpurin mit einem Schmp. von 164-165ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 177 (M + H)&spplus;; und

(Beispiel 9A):

Durch Alkylierung von 2-Butyl-4-hydroxyimidazo[4,5- d]pyridazin erhielt man 4'-[(2-Butyl-4-hydroxy-3H- imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester als einen Feststoff mit einem Schmp. von 166-168ºC; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 5,78 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (dt, 1H), 7,6 (dt, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 12,8 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 417 (M + H)&spplus;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-4-hydroxyimidazo- [4,5-d]pyridazin wurde wie folgt erhalten:
4,5-Diamino-3-hydroxypyridazin (wie im belgischen Patent Nr. 660637; Chem. Abs., 1966, 64, 5108 beschrieben erhalten) (5 g) wurde in einer Weise analog der in Beispielen 7A und 8A zur Herstellung von 8-Butylpurin beschriebenen cyclisiert, wodurch man 2-Butyl-4-hydroxyimidazo[4,5-d]pyridazin (2,4 g) als einen Feststoff mit einem Schmp, von 241-243ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 8,28 (t, 1H), 12,6 (s, 1H), 13,5 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 193 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,9; H, 6,2; N, 29,0%; C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O erfordert C, 56,8, 6,3; N, 29,2%.

Beispiele 10-16

Unter Anwendung einer der in Beispiel 3 beschriebenen analogen Vorschrift, jedoch mit der entsprechenden Ausgangsverbindung der Formel III, in der L für Triphenylmethyl steht, wurden die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 36-95% dargestellt:

(Beispiel 10):

2-Butyl-4-hydroxy-3-[(2'(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 227-230ºC erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,4 (bs, 3H), 7,05-7,2 (m, 4H), 7,45-7,7 (m, 4H), 8,35 (s, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 425 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,4; H, 4,9; N, 23,6; Cl, 7,3%; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub8;O.HCl erfordert C, 59,7; H, 5,0; N, 24,2, Cl, 7,7%;

(Beispiel 11):

2-Butyl-7-methyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 183-190ºC (Zersetzung) erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 5,7 (s, 2H), 7,1 (dd, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 4H), 8,4 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 422 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 61,1; H, 5,4; N, 21,0%; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub7;.HCl erfordert: C, 65,3; H, 5,7; N, 21,3%;

(Beispiel 12):

2-Butyl-5-methyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde als Feststoff erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,6 (m, 4H); Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/Glycerin): 424 (M + H)&spplus;; genaue Massenbestimmung 424.2272; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub7; erfordert 424.2250;

(Beispiel 13):

2-Butyl-5-chlor-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 222-223ºC (Zersetzung) erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,3 (dd, 4H), 7,6 (m, 5H), 8,2 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 444, 442 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,3; H, 5,6; N, 17,5, Cl, 13,1%; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub7;Cl, Rd, CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5; erfordert: C, 59,2; H, 5,3; N, 17,3; Cl, 12,7%;

(Beispiel 14):

2-Butyl-5-Chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 156ºC (Zersetzung) erhalten; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (dd, 48), 7,5- 7,7 (m, 5H), 8,1 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 444, 442 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 58,9; H, 5,3; N, 19,2; H&sub2;O, 1,8%; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub7;Cl, 0,75CH&sub3;OH, 0,5H&sub2;O erfordert C, 58,3; H, 5,3; N, 18,9%;

(Beispiel 15):

2-Butyl-7-chlor-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 170-180ºC (Zersetzung) erhalten;
NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (dd, 4H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,3 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 444, 442 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 60,4; H, 4,6; N, 20,3%; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub7;Cl, HCl erfordert: C, 60,0; H, 4,8; N, 20,4%; und

(Beispiel 16):

2-Butyl-5,7-dimethyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde als Feststoff erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,83 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,1 (t, 3H), 5,7 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,4-7,8 (komplexes m, 4H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 436 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,4; H, 5,8; N, 20,1%; C&sub2;&sub6;O&sub3;&sub7;N&sub7;, HCl erfordert: C, 65,85; H, 6,07; N, 20,37%.
Die für Beispiele 10-16 benötigten Ausgangsstoffe, die dem Ausgangsmaterial D in Beispiel 3 entsprechen, wurden durch eine Vorschrift analog der in Beispiel 3, Teil (i) beschriebenen durch Alkylierung des entsprechenden Imidazolderivats der Formel IV dargestellt. Die Verbindungen wurden in Ausbeuten von 19-67% wie folgt erhalten:

(Beispiel 10D)

Durch Alkylierung von 2-Butyl-4-hydroxyimidazo[4,5- d]pyridin (das wie in Beispiel 9A beschrieben erhalten wurde) erhielt man 2-Butyl-4-hydroxy-3-[(2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-d]pyridazin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 169-170ºC; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,8-6,95 (komplexes m, 6H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (komplexes m, 108), 7,45 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 667 (M-H)&supmin;;

(Beispiel 11D):

Durch Alkylierung von 2-Butyl-7-methylimidazo[4,5- b]pyridin erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97 : 3 v/v) als Laufmittel aufgetrennt wurde, wodurch man 2-Butyl-7-methyl-3-[(2'- (triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als ein Gummi erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 17 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,85 - 6,95 (komplexes m, 8H), 7,1 (m, 3H), 7,15-7,35 (komplexes m, 10H), 7,4 (m, 2H), 79 (m, 1H), 8,2 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 422 (M- Trityl)&supmin;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-7- methylimidazo[4,5-b]pyridin wurde wie folgt erhalten:
2-Amino-4-methyl-3-nitropyridin wurde unter Anwendung einer der in Beispiel 4, Teil (ii) beschriebenen analogen Vorschrift katalytisch hydriert, und das so erhaltene Diamin wurde direkt cyclisiert, wobei eine Vorschrift analog der in Beispiel 6A für die Cyclisierung von 5-Brom-2,3-Diaminopyrimidin beschriebenen angewendet wurde, wodurch man 2-Butyl-7- methylimidazo[4,5-b]pyridin als einen Feststoff erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H}, 2,7 (s, 3H), 3,1 (t, 2H);

(Beispiel 12D):

Durch Alkylierung von 2-Butyl-5-methylimidazo[4,5- bipyridin erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash-Chromatographie aufgetrennt wurde, wobei zunächst mit Dichlormethan/Methanol (19 : 1 v/v) eluiert wurde und dann schrittweise auf Dichlormethan/Methanol (9 : 1 v/v) umgestellt wurde. Auf diese Weise erhielt man 2-Butyl-5-methyl-3-[(2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 149-150ºC (Zersetzung); NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,89-6,95 (komplexes m, 8H), 7,26- 7,4 (komplexes m, 10H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 2H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 422 (M-Trityl)&supmin;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-5-methylimidazo[4,5-b]pyridin wurde wie folgt erhalten:
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 4, Teil (ii) beschriebenen wurde 2-Amino-6-methyl-5- nitropyridin (wie in J. A. C. S., 1952, 74, 3829 beschrieben erhalten) katalytisch hydriert, und das so erhaltene Diamin wurde direkt cyclisiert, wobei eine Vorschrift analog der in Beispielen 7A und 8A für die Cyclisierung von 2, 3-Diaminopyrimidin beschriebenen angewendet wurde, wodurch man 2-Butyl-5- methylimidazo[4,5-b]pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 87-89ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 190 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 69,9; H, 8,2; N, 22,4%; C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3; erfordert: C, 69,11, 7,9; N, 22,2%;

(Beispiele 13D und 14D):

Durch Alkylierung von 2-Butyl-5-Chlorimidazo[4,5- bi]pyridin erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash-Chromatographie aufgetrennt wurde, wobei mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1 v/v), das schrittweise auf Essigsäureethylester/Hexan (2 : 1 v/v) umgestellt wurde, eluiert wurde. Man erhielt so zunächst 2-Butyl-5-chlor-3-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridin (Beispiel 13D) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 76-81ºC; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,85-6,95 (komplexes m, 8H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,4 (komplexes m, 11H), 7,45 (m, 2H), 8,95 (m, 2H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 422, 444 (M-Trityl)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 75,0; H, 5,3; N, 13,9; C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub7;Cl erfordert: C, 75,3; H, 5,3; N, 14,3; Cl, 5,2%; und dann 2-Butyl-5-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazo[4,5- b]pyridin (Beispiel 14D) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 93-98ºC; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,9-7,0 (komplexes m, 7H), 7,1-7,4 (komplexes m, 13H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 442, 444 (M-Trityl)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 74,5; H, 5,4; N, 14,1; Cl, 5,2% C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub7;Cl, 0,5 H&sub2;O erfordert: C, 74,3; H, 5,4; N, 14,1; Cl, 5,1%; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-5- chlorimidazo[4,5-b]pyridin wurde wie folgt erhalten:
Im Verlauf von 10 Minuten wurde eine gekühlte Lösung von 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin (wie im britischen Patent 1184848 beschrieben erhalten) (2,0 g) in konzentrierter Salzsäure (21 ml) mit Zinn(II)-Chlorid (8,2 g) versetzt. Die gekühlte Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit 4M Natronlauge auf einen pH- Wert von 10 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde auf ähnlichen Weise wie in Beispiel 1, Teil (iii) beschrieben aufgearbeitet. Das so erhaltene rohe Diamin wurde direkt unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispielen 7A und 8A für die Cyclisierung von 2,3-Diaminopyrimidin beschriebenen cyclisiert, wodurch man 2-Butyl-5-chlorimidazo[4,5-b]pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 141-143ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 210, 212 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,4; H, 5,9; N, 20,1; Cl, 17,0%; C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub3;Cl erfordert: C, 57,3; H, 5,3; N, 20,0; Cl, 16,9%;

(Beispiel 15D):

Durch Alkylierung von. 2-Butyl-7-chlorimidazo[4,5- b]pyridin erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash-Chromatographie aufgetrennt wurde, wobei mit Dichlormethan/Methanol (1 : 49 v/v) mit einem schrittweisen Übergang zu Dichlormethan/Methanol (1 : 19 v/v) eluiert wurde, was zunächst das weniger polare und dann das polarere Isomer ergab. Das weniger polare Isomer wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunächst Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7 v/v) und dann, mit schrittweisem Übergang, Essigsäureethylester/Hexan (2 : 3 v/v) als Laufmittel nachgereinigt, wodurch man 2-Butyl-7-chlor-3-[(2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin als ein Gummi erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,85-6,95 (komplexes m, 8H), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (komplexes m, 11H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 442, 444 (M-Trityl)&supmin;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-7-chlorimidazo[4,5-b]pyridin wurde wie folgt erhalten:
(i) Eine Mischung von 2-Butylimidazo[4,5-b]pyridin (7,6 g), einer 32%igen Peressigsäurelösung (25 ml) und Essigsäure (15 ml) wurde 16 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Methanol (19 : 1 v/v) umkristallisiert, wodurch man 2-Butyl-1H- imidazo[4,5-b]pyridin-4-oxid (3,0 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 176-178ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak) 192 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 62,5; H, 6,5; N, 21,8%; C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub3;O erfordert: C, 62,8; H, 6,8; N, 22,0%.
(ii) Eine Mischung von 2-Butyl-1H-imidazo[4,5-b] pyridin-4-oxid (0,38 g) und Phosphoroxychlorid (5 ml) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die dunkle Lösung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Natriumcarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen aufgearbeitet. Das so erhaltene Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 2 v/v) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 2-Butyl-7- chlorimidazo[4,5-b]pyridin (0,24 g) als einen Feststoff erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak); 210, 212 (M + H)&spplus;;

(Beispiel 16D):

Durch Alkylierung von 2-Butyl-5,7-dimethylimidazo[4,5- b]pyridin erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1 v/v) als Laufmittel aufgetrennt wurde, wodurch man 2-Butyl-5,7-dimethyl-3- [(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl) methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 148-150ºC (Zersetzung) erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,8-7,0 (komplexes m, 9H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,4 (komplexes m, 108), 7,45 (m, 2H), 7,9 (m, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 436 (M-Trityl)&supmin;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin wurde wie folgt erhalten:
Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 4, Teil (ii) beschriebenen wurde 2-Amino-4,6- dimethyl-3-nitropyridin (wie in Rocz. Chem., 1969, 43, 481; Chem. Abs., 1969, 71, 3228 g beschrieben erhalten) katalytisch hydriert, und das so erhaltene Diamin wurde direkt unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispielen 7A und 8A für die Cyclisierung von 2,3- Diaminopyrimidin beschriebenen cyclisiert, wodurch man 2-Butyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 111-111,5ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 6,9 (s, 1H);
Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 204 (M + H)&spplus;.

Beispiele 17-20

Unter Anwendung einer der in Beispiel 4 beschriebenen analogen Vorschrift, jedoch ausgehend von dem entsprechenden Ester anstelle der Verbindung E, wurden die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 38-79% dargestellt:

(Beispiel 17)

4'-[(2-Butyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 224-225ºC erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (t, H), 5, 5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 400 (M + H)&spplus;: Mikroanalyse: Gefunden: C, 74,9; H, 6,1; N, 10,3%; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2; erfordert: C, 75,2; H, 6,3; N, 10,5%;

(Beispiel 18):

4'-[(2-Butyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 211-213ºC erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,2-7,5 (komplexes m, 7H), 7,7 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 12,7 (bs, 1H);
Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 416 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 72,0; H, 5,7; N, 10,1%; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3; erfordert: C, 72,3; H, 6,0; N, 10,1%;

(Beispiel 19):

4'-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]- biphenyl-2-carbonsäure wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 184-186ºC erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,65 (komplexes m, 8H), 7,65 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 384 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 74,6; H, 6,3; N, 10,7%; C&sub2;&sub4;O&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert: C, 74,8; H, 6,0; N, 10,9%;

(Beispiel 20):

4'-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5-c]pyrid-3-yl)methyl]- biphenyl-2-carbonsäure wurde als Feststoff mit einem SChmp. von 203-205ºC (Phasenübergang bei 100ºC) erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); 2,93 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,65 (komplexes m, 6H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 384 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,5; H, 6,0; N, 10,2%; C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;, 1H&sub2;O erfordert: C, 71,44; H, 6,25; N, 10,42%.
Die für Beispiele 17-20 erforderlichen Ausgangsstoffe, die der Verbindung E in Beispiel 4, Teil (iii) entsprechen, wurden (in Ausbeuten von 55-82%) durch Reduktion des entsprechenden Nitroamins, das der Verbindung F in Beispiel 4, Teil (i) entspricht, unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 4, Teil (ii) beschriebenen und anschließende Cyclisierung unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der für die Cyclisierung von 2,3-Diaminopyrimidin in Beispielen 7A und 8A beschriebenen wie folgt erhalten:

(Beispiel 17E):

Durch Reduktion und Cyclisierung von 4'-N-(4-Methyl-3- nitropyrid-2-yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester erhielt man 4'-[(2-Butyl-7-methyl-3H- imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäuremethylester als ein Gummi; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 414 (M + H)&spplus;;

(Beispiel 18E):

Durch Reduktion und Cyclisierung von 4'-N-(6-Methoxy-3- nitropyrid-2-yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester erhielt man 4'-[(2-Butyl-5-methoxy-3H- imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäuremethylester als einen Feststoff mit einem Schmp. von 90-93ºC; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,2-7,55 (komplexes m, 7H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 430 (M + H)&spplus;;

(Beispiel 19E):

Durch Reduktion und Cyclisierung von 4'-N-(3-Nitropyrid-2-yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäure-methylester erhielt man 4'-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid- 3-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester als ein Gummi; NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,1-7,6 (komplexes m, 8H), 7,7 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 400 (M + H)&spplus;; und

(Beispiel 20E):

Durch Reduktion und Cyclisierung von 4'-N-(4-Nitro-1- oxidopyrid-3-yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester erhielt man 4'-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5- c]pyrid-3-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester als ein Gummi; NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,2-7,6 (komplexes m, 5H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 400 (M + H)&spplus;.
Die für Beispiele 17E-20E erforderlichen Ausgangsstoffe wurden analog Verbindung F in Beispiel 4, Teil (i), in Ausbeuten von 32-98% wie folgt erhalten:

(Beispiel 17F):

Eine Mischung von 2-Chlor-4-methyl-3-nitropyridin (1,06 g), 4'-(Aminomethyl)biphenyl-2-carbonsäure-methyl ester (1,44 g) und Kaliumcarbonat (0,86 g) in DMF (14 ml) wurde 3 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ether als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4'-N-(4-Methyl-3-nitropyrid-2-yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäure-methylester als ein gelbes Gummi (1,1 g) erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 2,6 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,8 (d, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,2-7,6 (komplexes m, 7H), 8,2 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak) 378 (M + H)&spplus;;

(Beispiel 18F):

2-Chlor-6-methoxy-3-nitropyridin (wie in der deutschen Patentschrift Nr. 3308499; Chem. Abs., 1984, 101, 23354 beschrieben erhalten) und 4'-(Aminomethyl)biphenyl-2- carbonsäure-methylester wurden unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 17F beschriebenen umgesetzt, wodurch man 4'-N-(6-Methoxy-3-nitropyrid-2- yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäure-methylester als einen Feststoff mit einem Schmp. von 148-149ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (d, 2H), 6,2 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H), 8,3 (d, 1H), 9,6 (bt, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 394 (M + H)&spplus;;

(Beispiel 19F):

2-Chlor-3-nitropyridin und 4'-(Aminomethyl)biphenyl-2- carbonsäure-methylester wurden unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 17F beschriebenen umgesetzt, wodurch man 4'-N-(3-Nitropyrid-2-yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäure-methylester als einen gelben Feststoff nut einem Schmp. von 112-116ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 3,65 (s, 3H), 4,95 (d, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,2-7,6 (komplexes m, 7H), 7,85 (dd, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,55 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 363 (M + NH&sub4;-H&sub2;O)&spplus;, 331 (M-CH&sub3;OH)&spplus;; und

(Beispiel 20F):

3-Fluor-4-nitropyridin-1-oxid (wie in Rocz. Chem., 1964, 38, 777; Chem. Abs. 1964, 61, 10653 beschrieben erhalten) und 4'-(Aminomethyl)biphenyl-2-carbonsäuremethylester wurden unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 17F beschriebenen miteinänder umgesetzt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einem Überschuß an Wasser verdünnt und filtriert, wodurch man 4'-N-(4-Nitro-1- oxidopyrid-3-yl)aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester als einen gelben Feststoff mit einem Schmp. von 186-189ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 3,55 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,35-7,8 (komplexes m, 7H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,79 (t, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 384 (M + H)&spplus;, 364, 330.
Der in Beispielen 17F-20F verwendete 4'-(Aminomethyl)biphenyl-2-carbonsäure-methylester wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 4'-(Brommethyl)biphenyl-2-carbonsäuremethylester (0,763 g) in Methanol (19 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten zu einer gekühlten (Eisbad) gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol (38 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperaturerwärmt und weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 0,1 M Salzsäure (25 ml) gelöst. Die saure Lösung wurde mit Dichlormethan (4 · 25 ml) extrahiert, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wodurch man 4'-(Aminomethyl)biphenyl-2-carbonsäuremethylester als ein Gummi erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 3,65 (s, 3H), 3,95 (bs, 2H), 7,2-7,45 (komplexes m, 6H), 7,5 (dt, 1H), 7,8 (dd, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 242 (M + H)&spplus;.

Beispiel 21

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 2-Brom-4-[(2-butyl-3H- imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]benzoesäure-methylester (A) hydrolysiert, wodurch nian 2-Brom-4-[(2-butyl-3H- imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]benzoesäure als einen Feststoff mit einem Schmp. von 175-176ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,86 (t, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 13,0-13,5 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 388 (M + H)&spplus;, 345, 267, 176; Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,4; O, 4,7; N, 10,7%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub3;BrO&sub2; erfordert: C, 55,7; H, 4,6; N, 10,8%.
Nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2-Butylimidazo[4,5-b]pyridin und 2-Brom-4-(brommethyl)- benzoesäure-methylester (B) als Ausgangsstoffe, wurde das Ausgangsmaterial (A) in 10% Ausbeute als ein Öl erhalten; NMR (CDCl&sub3;): 0,94 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,80 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H).
Das Ausgangsmaterial (B) wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1, Teil (ii) beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2-Brom-4- methylbenzoesäure-methylester als Ausgangsmaterial, als ein Öl erhalten; NMR (CDCl&sub3;): 3,94 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H).

Beispiel 22

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 5 beschriebenen wurden 4-[(2-Butyl-3H-imidazo[4,5- b]pyrid-3-yl)methyl]benzoesäure und (2-Methylbenzol)- sulfonsäureamid umgesetzt, wodurch man 4-[(2-Butyl-3H- imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)methyl]-N -(2-methylphenylsulfonyl)benzamid als einen Feststoff mit einem Schmp. von 257-259ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,83 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,80 (t, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,2-7,5 (komplexes m, 5H), 7,56 (dt, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,27 (dd, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 309 (M + H-C&sub7;H&sub7;SO&sub2;)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,1; H, 5,3; N, 12,0%; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S erfordert: C, 64,9; H, 5,6; N, 12,1%.

Beispiel 23

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 4'-[(2-Butyl-1H-imidazo[4,5'- b]pyrazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (A) hydrolysiert, wodurch man 4'-[(2-Butyl-1H- imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure als einen Feststoff mit einem Schmp. von 201 - 202ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 385 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,2; H, 5,9; N, 14,5%; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert: C, 71,5; H, 5,7; N, 14,5%.
Das Ausgangsmaterial (A) wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 4'-[(2-Butyl-5-brom-1H-imidazo[4,5- b]pyrazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (wie in Beispiel 6A erhalten) (0,330 g) in Methanol (20 ml) wurde katalytisch über 5% Palladium auf Aktivkohle (20 mg) in Gegenwart von Natriummethanolat (26 mg) 16 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Kieselgur entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wodurch man 4'-[(2-Butyl-1-H-imidazo[4,5- b]pyrazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (A) (74 mg) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 74-78ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 38), 5,5 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 401 (M + H)&spplus;.

Beispiel 24

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 4'-[(2-Butyl-1H-imidazo[4,5- d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (A) hydrolysiert, wodurch man 4'-[(2-Butyl-1H- imidazo[4,5-d]pyrazin-1-yl]biphenyl-2-carbonsäure als einen Feststoff mit einem Schmp. von 185-186ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 - 7,35 (m, 3H), 7,42 (dt, 1H), 7,55 (dt, 1H), 7, 7 (dd, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,6 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 387 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,5; B, 5,7; N, 14,5%; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert: C, 71,1; H, 5,7; N, 14,3%.
Das Ausgangsmaterial (A) wurde wie folgt dargestellt:
(i) Eine Lösung von 4'-[(2-Butyl-4-hydroxy-3H- imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)methyl]biphenyl-2- carbonsäure-methylester (der wie in Beispiel 9A erhalten wurde) (1,4 g) in Pyridin (75 ml) wurde mit Phosphorpentasulfid (5,1 g) versetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und flüchtige Bestandteile wurden abgedampft. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 · 150 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 2 M Salzsäure (2 · 100 ml);
Wasser (2 · 150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Flüchtige Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4'-[(2-Butyl-4-mercapto-3H- imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)methyl]biphenyl-2- carboxylat (B) (1,1 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 149-150ºC erhielt; NMR (d&sub6;- DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 7,12 - 7,3 (q, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (dt, 1H), 7,6 (dt, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,8 (s, 1H), 14,3 (s, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 432 (M + H)&spplus;.
(ii) Eine Lösung des Thiols (B) (1,0 g) in Ethanol (100 ml), das Raney-Nickel (7 g) enthielt, wurde 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Toluol erhitzt, wobei Wasser als Azeotrop abgenommen wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (5 : 95 v/v) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4'-[(2-Butyl- 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]biphenyl-2- carbonsäure-methylester (A) (0,38 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 118-120ºC erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 9,2 (d, 1H), 9,6 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 401 (M + H)&spplus;.

Beispiel 25

Unter einer Argonatmosphäre wurde Natriummetall (0,67 g) zu einer gerührten Suspension von 2-Butyl-7- chlor-3-[2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (wie in Beispiel 15D erhalten; 1,0 g) in. Methanol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Natriummetall (2,6 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde weitere 72 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Zitronensäurelösung (EndpH-Wert = 7) und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit etherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man 2-Butyl-7-methoxy-3-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin-hydrochlorid (0,43 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 130-170ºC (Zersetzung) erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,45-7,7 (m, 4H), 8,4 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 438 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 62,5; H, 5,7; N, 19,7%; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub7;O, 1 HCl, 0,25CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5; erfordert: C, 62,7; H, 5,6; N, 19,7%.

Beispiel 26

Eine gekühlte, gerührte Lösung von Ethanthiol (0,42 ml) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (14 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre mit Natriumhydrid (50%iger Dispersion in Öl; 0,24 g) versetzt. 4'-[(2-Butyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]- pyrid-3-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-methylester (wie in Beispiel 18E erhalten; 0,25 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Die Mischung wurde zwischen verdünnter Essigsäure (EndpH-Wert = 5) und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen aufgearbeitet und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie teilgereinigt, wobei mit Methanol/Dichlormethan (5 : 95 v/v) eluiert wurde. Das so erhaltene Produkt wurde in Natriumcarbonatlösung gelöst und mehrmals mit Essigsäureethylester und dann mit Dichlormethan gewaschen, um DMPU-Rückstände zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Essigsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen aufgearbeitet, wodurch man nach Verreiben mit Ether 4'-[(2-Butyl-5-hydroxy-3H-imidazo[4,5- b]pyrid-3-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure als einen Feststoff mit einem Schmp. von 255-257ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,2 (dd, 4H), 7,3 - 7,6 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 10,7 (bs, 1H), 12,5 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 402 (M + H)&spplus;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,1; H, 5,6; N, 10,3%; C&sub2;&sub4;O&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;, 0,25 H&sub2;O erfordert: C, 71,0; H, 5,8; N, 10,4%.

Beispiele 27-29

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 3 beschriebenen, wobei jedoch von der entsprechenden Verbindung der Formel III, in der L für Triphenylmethyl steht, ausgegangen wurde, wurden die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 50-92% dargestellt:

(Beispiel 27):

2-Butyl-6-(methoxycarbonyl)-3-[(2'-1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde als Feststoff erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,3 -1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 6,95-7,2 (m, 4H), 8,5 (d, 1H), 8,95 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 466 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 62,0; H, 5,1; N, 19,4%; C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub7;O&sub2;, HCl erfordert: C, 62,0; H, 5,2; N, 19,5%;

(Beispiel 28):

2-Butyl-4-hydroxy-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin wurde als Feststoff mit einem Schmp. von 234-237ºC erhalten; NMR (d&sub6;- DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5-1,68 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,95 (s, 2H), 4,0-6,0 (bs, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,05-7,25 (dd, 4H), 7,35 (t, 1H), 7,45 - 7,75 (m, 4H), 11,8-11,95 (bs, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 424 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 62,4; H, 5,2; N, 21,2%; C&sub2;&sub4;B&sub2;&sub3;N&sub7;O, HCl erfordert: C, 62,4; H, 5,1; N, 21,2%; und

(Beispiel 29):

8-Butyl-9-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 9H-purin wurde als Feststoff erhalten; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,4-7,8 (m, 4H), 9,15 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/Glycerin): 411 (M + H)&spplus;; genaue Massenbestimmung 411.2035; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub8; erfordert 411.2046.
Die für Beispiele 27-29 benötigten Ausgangsmaterialien, die dem Ausgangsstoff D in Beispiel 3 entsprechen, wurden unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 3, Teil (I) beschriebenen dargestellt, indem man das entsprechende Imidazolderivat der Formel IV alkylierte. Die Verbindungen wurden wie folgt erhalten:

Beispiel 27D):

Durch Alkylierung von 2-Butyl-6-(methoxycarbonyl)- imidazo[4,5-b]pyridin erhielt man 2-Butyl-6-(methoxycarbonyl)-3-[(2'-(triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als einen Feststoff; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,9 (komplexes m, 8H), 7,1 (m, 2H), 7,2 - 7,35 (komplexes m, 10H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,05 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 466 (M-Trityl)&supmin;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-6- (methoxycarbonyl)imidazo[4,5-b]pyridin wurde wie folgt erhalten:
(i) 2-Chlor-3-nitropyridin-5-carbonsäure-methylester (wie in J. C. S., 1951, 2590 beschrieben erhalten) wurde in einer Mischung von konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (5 ml) und Dioxan (30 ml) gelöst. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (4 : 1 v/v) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 2-Amino-3-nitropyridin-5-carbonsäure-methylester als einen Feststoff mit einem Schmp. von 195-196ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 3,9 (s, 3H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 198 (M + H)&spplus;.
(ii) Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispielen 13D und 14D beschriebenen wurde 2-Amino-3-nitropyridin-5-carbonsäure-methylester mit Zinn(II)-chlorid reduziert. Das so erhaltene rohe Diamin wurde direkt mit Polyphosphorsäure und Valeriansäure unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6A beschriebenen cyclisiert, wodurch man 2-Butyl-6-(methoxycarbonyl)imidazo[4,5-b]- pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 182-184ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 25), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 8,3 (bs, 1H), 8,9 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 234 (M + H)&spplus;.

(Beispiel 28D)

Durch Alkylierung von 2-Butyl-4-hydroxyimidazo[4,5-c]- pyridin erhielt man 2-Butyl-4-hydroxy-3-[(2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-c]pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 158-161ºC; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,75 (t, 3H), 1,1-1,25 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8-6,9 (komplexes m, 6H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (komplexes m, 11H), 7,4-7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 11,25 (bs, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 666 (M-H)&supmin;; das Ausgangsmaterial 2-Butyl-4-hydroxyimidazo[4,5-c]pyridin wurde wie folgt erhalten:
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 7A und 8A beschriebenen wurde 2-Chlor-3,4- diaminopyridin (wie in Chem. Pharm. Bull. Japan, 1924, 12(8), 866 beschrieben erhalten) mit Valeriansäureanhydrid cyclisiert, wodurch man rohes 2-Butyl-4-chlorimidazo[4,5-c]pyridin erhielt, das über Nacht in Ameisensäure unter Rückfluß erhitzt wurde. Flüchtige Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand aus Ether/Methanol umkristallisiert, wodurch man 2-Butyl-4- hydroxyimidazo[4,5-c]pyridin als einen Feststoff mit einem Schmp. von 275-280ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 10,9-11,1 (bs, 1H), 12,3-13,2 (bs, 1H); Massenspektrum (chemische Ionisierung, Ammoniak): 192 (M + H)&spplus;; und

(Beispiel 29D):

Durch Alkylierung von 8-Butylpurin erhielt man eine Mischung von Regioisomeren, die durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (9 : 1 v/v) als Laufmittel aufgetrennt wurden, wodurch man 8-Butyl-9-[(2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-9H-purin (das weniger polare Isomer) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 142-144ºC (Zersetzung) erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,7-7,4 (komplexes m, 20H), 7,5 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 651 (M-H)&supmin;, 409 (M-Trityl)&supmin;.

Beispiel 30

Eine Lösung von 2-Butyl-6-methoxycarbonyl-3-[(2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,6 g) in Dioxan/Methanol (2 : 5 v/v; 5 ml) wurde mit 1 M Natronlauge (0,9 ml) versetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Flüchtige Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan und 1 M Citronensäurelösung verrieben. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Dichlormethan/Methanol (1 : 20 : 80 v/v) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 2-Butyl-6- carboxy-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,19 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 230-232ºC erhielt; NMR (d&sub6;- DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0-7,15 (m, 4H), 7,45-7,7 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,9 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 452 (M-H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,2; H, 5,1; N, 21,1%; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub7;O&sub2;, 0,36H&sub2;O erfordert: C, 65,2; H, 5,2; N, 21,3%.

Beispiel 31

Eine eisgekühlte Lösung von 2-Butyl-6-(methoxycarbonyl)-3-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,97 g) in THF (50 ml) wurde mit Lithiumborhydrid (0,2 g) versetzt. Die gekühlte Mischung wurde drei Stunden lang gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 2 M Salzsäure angesäuert. Flüchtige Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (9 : 1 v/v) als Laufmittel teilgereinigt. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäure/Dichlormethan/Methanol (0,5 : 5 : 95 v/v) als Laufmittel und anschließende Umkristallisierung aus Essigsäureethylester/Methanol vervollständigt, wodurch man 2-Butyl-6-(hydroxymethyl)- 3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin (0,1 g) als einen Feststoff mit einem Schmp. von 93-105ºC erhielt; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/Glycerin): 438 (M- H)&supmin;; Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,2; H, 5,5; N, 22,3%; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub7;O erfordert: C, 68,3; H, 5,7; N, 22,3%.

Beispiel 32 (Anmerkung: die Teile sind jeweils Gew.-Teile)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen, zu denen die folgenden typischen Beispiele gehören, an Warmblüter wie dem Menschen verabreicht werden:

a) Kapsel (zur oralen Verabreichung)

Wirkstoff 20
Laktosepulver 578,5
Magnesiumstearat 1,5

b) Tablette (zur oralen Verabreichung)

Wirkstoff 50
Mikrokristalline Cellulose 400
Stärke (vorgelatiniert) 47,5
Magnesiumstearat 2, 5
c) Injektionslösung (zur intravenösen Verabreichung)
Wirkstoff 0,05-1,0
Propylenglykol 5,0
Polyethylenglykol (300) 3,0-5,0
Gereinigtes Wasser ad 100%

d) Injektionssuspension (zur intramuskulären Verabreichung)

Wirkstoff 0,05-1,0
Methylcellulose 0,5
Tween 80 0,05
Benzylalkohol 0,9
Benzalkoniumchlorid 0,1
Gereinigtes Wasser ad 100%
Anmerkung: Bei dem Wirkstoff * kann es sich typischerweise um ein oben beschriebenes Beispiel handeln, der zweckmäßigerweise als pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz wie z. B. das Hydrochloridsalz vorliegt. Tabletten- und Kapselformulierungen können in herkömmlicher Weise beschichtet werden, um eine modifizierte bzw. retardierte Auflösung des Wirkstoffs zu bewirken. So können sie beispielsweise mit einem herkömmlichen magensaftresistenten Überzug versehen werden. Chemische Formeln Chemische Formeln (Fortsetzung)
wobei Y für
steht Chemische Formeln (Fortsetzung) Schema 1
Anmerkung: R = niederes Alkyl, Benzyl, Phenyl;
Tr = Triphenylmethyl (Trityl)

Reagentien:

a) BuLi/THF; ZnCl&sub2;/Et&sub2;O; Pd(Ph&sub3;P)&sub4;
b) Bu&sub3;Sn.N&sub3;/Toluol; HCl/Toluol
c) Tr.Cl/Et&sub3;N/CH&sub2;Cl&sub2;
d) N-Bromsuccinimid/Azoisobutyronitril/CCl&sub4;

Claims

1. Azainden-Derivate der Formel I,

worin A zusammen mit der benachbarten Vinylen- Gruppe der Imidazol-Gruppierung einen Azen-Ring vervollständigt, der ausgewählt ist aus einem Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder Pyrazin- Ring; R¹ für (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl- (1-4C)alkyl steht; R² für Wasserstoff, (1- 4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro steht; R³ und R&sup4; für fakultative Substituenten am genannten Azen-Ring stehen, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1- 4C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl und Nitro; oder, wenn A zusammen mit der Imidazol-Gruppierung, an welche es gebunden ist, eine Imidazo[4,5-b]pyridin- oder Imidazo[4,5-c]pyridin-Gruppe darstellt, R³ und R% sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome von A gebunden sind, eine Trimethylen- oder Tetramethylen-Gruppe bilden oder zusammen mit der benachbarten Vinylen-Gruppe von A einen Benzol- Ring vervollständigen, wobei letzterer gegebenenfalls einen Halogeno-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt; oder, wenn A zusammen mit der Imidazol-Gruppierung, an welche es gebunden ist, etwas anderes als einen 1H- Imidazo[4,5-c]pyridin-Ring darstellt, eines der Symbole R³ oder R&sup4; für eine Carboxy- oder (1-6C)Alkoxycarbonyl-Gruppe steht und das andere die oben angegebene Definition besitzt; X für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen trägt, der ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, (1- 4C)Alkoxy und Halogeno oder X für eine direkte Bindung zwischen den benachbarten Phenyl- und Methylen-Gruppierungen steht; und Z für 1H- Tetrazol-5-yl oder eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5; oder -CO.NH.SO&sub2;.R&sup6; steht, worin R&sup5; für Wasserstoff oder einen nichttoxischen, biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols oder Phenols steht und R&sup6; für (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl oder Phenyl steht; wobei jede der genannten Phenyl-Gruppierungen unsubstituiert sein oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Cyano und Trifluormethyl; sowie die physiologisch unbedenklichen Salze davon, außer wenn R&sup5; für etwas anderes als Wasserstoff steht und R³ oder R&sup4; für etwas anderes als Carboxyl steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl steht; R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro steht; R³ und R&sup4; für fakultative Substituenten am genannten Azen-Ring stehen, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl und Nitro; oder, wenn A zusammen mit der Imidazol-Gruppierung, an welche es gebunden ist, eine Imidazo[4,5-b]pyridin- oder Imidazo[4,5-c]pyridin-Gruppe darstellt, R³ und R&sup4;, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome von A gebunden sind, eine Trimethylen- oder Tetramethylen-Gruppe bilden oder zusammen mit der benachbarten Vinylen-Gruppe von A einen Benzol- Ring vervollständigen, wobei letzterer gegebenenfalls einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-1 Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy- Substituenten trägt; oder, wenn A zusammen mit der Imidazol-Gruppierung, an welche es gebunden ist, etwas anderes als einen 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin- Ring darstellt, eines der Symbole R³ oder R&sup4; für eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Propoxycarbonyl-Gruppe steht und das andere die obige Definition besitzt; X für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Iod, oder X für eine direkte Bindung zwischen den benachbarten Phenyl- und Methylen-Gruppierungen steht; R&sup5; für Wasserstoff oder einen Rest steht, der sich von einem (1-6C)Alkanol, Phenol oder Glycerin ableitet; und R&sup6; für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl steht; wobei jede der genannten Phenyl-Gruppierungen unsubstituiert sein oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano und Trifluormethyl.

3. Verbindungen der Formel Ia

worin R¹, R², R³, R&sup4;, X und Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen; sowie die physiologisch unbedenklichen Salze davon.

4. Verbindungen der Formel I, worin A, R¹, R², X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen; und R³ und R&sup4; für fakultative Substituenten an A stehen, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1- 4C)Alkoxy, Halogeno, Trifluormethyl, Cyano und Nitro; sowie die physiologisch unbedenklichen Salze davon, außer wenn R&sup5; für etwas anderes steht als Wasserstoff.

5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ für Butyl steht.

6. Verbindungen der Formel I, welche ausgewählt sind aus

2-Butyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-Butyl-4-hydroxy-3-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5- d]pyridazin;

2-Butyl-5-methyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-Butyl-7-chlor-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; und

2-Butyl-4-hydroxy-3-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin; und

2-Butyl-6-(hydroxymethyl)-3-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin;

und die physiologisch unbedenklichen Salze davon.

7. Salz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welches ausgewählt ist aus Alkali-, Erdalkali-, Aluminium- und Ammonium-Salzen und aus Salzen mit organischen Basen, die physiologisch unbedenkliche Kationen liefern, und, für solche Verbindungen der Formel I, die basisch sind, aus Salzen mit Säuren, die physiologisch unbedenkliche Anionen liefern.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

a) für solche Verbindungen, worin Z für Carboxy steht, ein Carbonsäure-Derivat der Formel II

worin Q für eine geschützte Carboxy-Gruppe steht, die ausgewählt ist aus (1-6C)Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Carbamoyl, in das Carboxy-Derivat überführt wird;

b) für solche Verbindungen der Formel I, worin Z für Tetrazolyl steht, eine Verbindung der Formel

worin L für eine geeignete Schutzgruppe steht, die an einen Stickstoff der Tetrazolyl-Gruppierung gebunden ist, entschützt wird;

c) für solche Verbindungen der Formel I, worin Z für eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5; steht, ein Imidazol-Derivat der Formel IV

mit einer Verbindung der Formel V

worin Hal. für eine geeignete Abgangsgruppe steht, umgesetzt wird; oder

d) ein Diamino-Derivat der Formel VII

mit einer Carbonsäure der Formel R¹.CO&sub2;H oder einem (1-4C)Alkyl-Orthoester davon umgesetzt wird; worauf, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin Z für eine Gruppe der Formel -CO.NH.SO&sub2;R&sup6; oder eine Gruppe der Formel -CO.OR&sup5; steht, worin R&sup5; für etwas anderes als Wasserstoff steht, eine Carbonsäure der Formel I, worin Z für Carboxy (oder ein reaktives Derivat dieser Säure) steht, mit einem Sulfonamid der Formel NH&sub2;.SO&sub2;R&sup6; oder einer Hydroxy-Verbindung der Formel HO.R&sup5; oder mit einem Salz davon umgesetzt wird; worauf, wenn ein Salz einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, dieses durch Umsetzung mit der entsprechenden Base oder Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Ion liefert, oder durch ein beliebiges anderes übliches Salzbildungsverfahren erhalten wird; und, wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, eines der Verfahren (a)- (d) unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials ausgeführt wird oder die razemische Form einer Verbindung der Formel I razematgespalten wird, indem man sie mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base oder Säure umsetzt, hierauf das so erhaltene diastereoisomere Salzgemisch in üblicher Weise trennt und die gewünschte optisch aktive Form der Verbindung der Formel I durch übliche Behandlung mit einer Säure oder Base freisetzt; wobei A, R¹, R², R³, R&sup4;, X und Z die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I oder Ia oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.

10. Verbindungen der Formel III, worin A, R¹, R², R³, R&sup4; und X die in den Ansprüchen 1-5 angegebenen Bedeutungen besitzen und L für eine Schutzgruppe steht.