DE69929635T2

DE69929635T2 - Neue pharmazeutische zusammenstellung und deren herstellungsprozess

Info

Publication number: DE69929635T2
Application number: DE69929635T
Authority: DE
Inventors: Helle Weibel; Borup Thyge HJORTH
Original assignee: Dr Reddys Research Foundation
Current assignee: Dr Reddys Research Foundation
Priority date: 1998-12-01
Filing date: 1999-11-29
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2019-11-30
Also published as: US7439248B1; PL197077B1; EP1135127A1; NO20012673L; ZA200104261B; RU2233659C2; AU1376200A; CN1158075C; HUP0104544A3; NO329909B1; IL143299A0; AU776299B2; ES2257886T3; EP1135127B1; ATE316376T1; PL348601A1; IL179865A; NO20012673D0; WO2000032191A1; IL179865A0

Description

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, enthaltend 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion als wirksamen Bestandteil, und das Verfahren zu dessen Herstellung.
Es ist festgestellt worden, daß-5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch wirksame Salze davon in der Behandlung von Diabetes Typ 2, wirkend als ein Insulin-Sensibilisator, wie in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 97/41097 beschrieben, verwendbar ist.
WO 97/04197 beschreibt, daß Verbindungen einer allgemeinen Formel, welche 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch wirksame Salze davon abdeckt unter Verwendung von üblichen pharmazeutisch angewendeten Trägern, formuliert werden kann. Insbesondere sind Formulierungen offenbart, welche Lactose, Maisstärke, Carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat oder Calciumphosphat, Lactose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat umfassen.
In den Zusammensetzungen der Erfindung ist die Carboxymethylcellulose und Maisstärke durch mikrokristalline Cellulose ersetzt. Dadurch kann eine verbesserte Stabilität erreicht werden.
Der wirksame Bestandteil liegt als die Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches Salz vor, vorzugsweise als das Kaliumsalz.
Verschiedene Lösungen sind zur Herstellung von Medikamenten auf der Basis von 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion vorgeschlagen worden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Zusammensetzung, beabsichtigt für die Herstellung von 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion mit verbesserter Stabilität, insbesondere Feststoffdosierungsformen davon, bereitzustellen.
Es ist in der Tat festgestellt worden, daß 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze sich in der Gegenwart von oder in Kontakt mit Wasser zersetzen. Ferner ist beobachtet worden, daß das Zersetzen in der Gegenwart von Sauerstoff auftreten kann.
Daher ist gemäß einem ersten Aspekt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung von Dosierungsformen und insbesondere Feststoffdosierungsformen beabsichtigt ist, enthaltend eine wirksame Menge an 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion oder einem von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen, als aktiver Bestandteil.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Feststellung der Tatsache, daß die Stabilität von 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion oder einem von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen in Formulierungen beträchtlich verbessert werden kann, welche 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und ein Antioxidationsmittel enthalten, wenn das Produkt aus Exzipienten aufgebaut ist, die kein Wasser enthalten.
Pharmazeutisch verträgliche Salze, die einen Teil dieser Erfindung bilden, schließen Salze wie Alkalimetallsalze wie Li-, Na- und K-Salze, Erdalkalimetallsalze wie Ca- und Mg-Salze, Salze von organischen Basen wie Lysin, Arginin, Guanidin, Diethanolamin, Cholin und dergl., Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, Aluminiumsalze, ein. Salze können Säureadditionssalze, sofern geeignet, einschließen, welche Sulfate, Nitrate, Phosphate, Perchlorate, Borate, Hydrohalogenide, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Palmoate, Methansulfonate, Benzoate, Salicylate, Hydroxynaphthoate, Benzolsulfonate, Ascorbate, Glycerophosphate, Ketoglutarate und dergleichen sind.
5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsmittel, Antioxidationsträger oder Verdünnungsmittel und, wenn gewünscht, ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon kann in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon vorgesehen werden und in einer solchen als Feststoff, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder orale Pulver, die unmittelbar vor Verwendung, gefüllt mit dergleichen, verdünnt werden, sämtlich zur oralen Verwendung, in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung oder als Vaginalzäpfchen zur vaginalen Verwendung oder in der Form von sterilen injizierbaren Pulvern zur parenteralen, transdermalen, nasalen, pulmonaren und okularen Verwendung eingesetzt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche ist mit Pulvern jedwedes Gemisch von Komponenten, granuliert oder nicht, das beabsichtigt ist, in Lösung und/oder Suspension in Wasser vorgesehen zu werden oder wieder direkt verdaut zu werden oder durch jedwedes andere geeignete Mittel, wie z.B. in einem Gemisch mit einem Lebensmittelprodukt, gemeint. Gemäß einer besonderen Charakteristik der Erfindung wird die Herstellung von Tabletten als eine Direktverpressung durchgeführt.
Gemäß einer weiteren besonderen Charakteristik enthält diese Zusammensetzung auch pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
Gemäß einer besonderen Charakteristik der Erfindung wird das vorstehend erwähnte Antioxidationsmittel u.a. aus α-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, Extrakten von natürlichem Ursprung reich an Tocopherol, L-Ascorbinsäure und dessen Natrium- oder Calciumsalzen, Ascorbylpalmitat, Propylgallat (PG), Octylgallat, Dodecylgallat, butyliertem Hydroxyanisol (BHA) und butyliertem Hydroxytoluol (BHT) ausgewählt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Antioxidationsmittel α-Tocopherol. Gemäß einer anderen besonderen Charakteristik der Erfindung ist das Verdünnungsmittel Lactose und/oder mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Talk.
Jedoch können jedwede andere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel verwendet werden, wenn die Verdünnungsmittel einen niedrigen Wassergehalt aufweisen.
Die Mengen an Verdünnungsmitteln können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden und hängen selbstverständlich von der geforderten pharmazeutischen Endform ab.
Im allgemeinen kann eine Zusammensetzung, welche gemäß der vorliegenden Erfindung ist und welche zur Herstellung von Tabletten beabsichtigt ist, ausgedrückt in Gewichtsteilen pro 100 Teilen 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-qchinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion oder einem von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen enthalten:
zwischen 100 und 400.000 Gew.-Teile wasserfreie Lactose;
zwischen 1 und 100 Gew.-Teile eines Antioxidationsmittels;
zwischen 50 und 500 Gew.-Teile vorgelatinierte Stärke;
zwischen 1000 und 10.000 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile Crospovidon;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile Siliziumdioxid;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile hydriertes Pflanzenöl;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile Magnesiumstearat;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile Hydroxypropylmethylcellulose;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile Hydroxypropylcellulose;
zwischen 1000 und 10.000 Gew.-Teile Mannitol;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile Stearinsäure;
zwischen 10 und 500 Gew.-Teile Titandioxid.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Wassergehalt der Exzipienten sehr niedrig. Insbesondere ist der Wassergehalt in den Verdünnungsmitteln sehr niedrig, um den Wassergehalt der pharmazeutischen Zusammensetzung zu minimieren. Lactose wird in dessen wasserfreier Form verwendet.
Ferner können sämtliche Exzipienten in trockener Form verwendet werden.
Gemäß einem zweiten Aspekt ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung in der Form einer Tablette oder Pulvers, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Zusammensetzung, wie vorstehend definiert, enthält, verbunden, wenn erforderlich, mit mindestens einem herkömmlichen Additiv, ausgewählt aus Süßstoffen, Aromastoffen, Färbemitteln und Schmiermitteln.
Die Wahl dieser Additive und deren Menge kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
Ein weiteres Herstellungsverfahren für pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist das Mischen von 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, einem oder mehreren Antioxidationsmitteln und anderen pharmazeutischen Exzipienten, gefolgt durch Schmelzgranulierung in einem Mischer mit hoher Scherung. Hydriertes Pflanzenöl, Wachse und andere, bei niedriger Temperatur schmelzende Bindemittel können verwendet werden. Die Granalien können in Kapseln gefüllt, in Tabletten verpreßt oder in anderen pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden.
Mehr bevorzugt ist das angewendete Herstellungsverfahren die Direktverpressung von Tabletten, wobei 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phe nyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, ein oder mehrere Antioxidationsmittel und andere Exzipienten, die zur Direktverpressung geeignet sind, gemischt werden, gefolgt vom Tablettieren.
Noch eine andere bevorzugte Ausführungsform des Herstellungsverfahrens ist die Naßgranulierung, wobei Granalien durch Naßmischen von 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion zusammen mit einem oder mehreren Oxidationsmitteln und anderen Exzipienten erhalten werden.
Es wird angenommen, daß die Kontaktzeit mit Wasser sehr kurz sein muß.
Das am meisten bevorzugte Verfahren umfaßt die Direktverpressung, wobei 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion bei Bedingungen von niedrigem Wasserdampfdruck gehalten wird.
Ein Süßstoff kann ein natürlicher Zucker wie Sorbit oder ein synthetisches Produkt, wie Saccharin oder Aspartam, sein.
Wenn das ausgewählte Antioxidationsmittel Ascorbylpalmitat, Propylgallat, welches ein Pulver ist, ist, kann es vorteilhaft sein, es in einem geeigneten Exzipienten wie α-Tocopherolsuccinat, Lactose oder mikrokristalliner Cellulose zu mischen.
Die vorliegende Erfindung wird mit den folgenden, nicht-beschränkten Beispielen weiter erläutert.
In Beispiel 1 bis 4 werden die Tabletten gemäß der folgenden Vorgehensweise hergestellt.

Der wirksame Bestandteil wird mit mikrokristalliner Cellulose in einem Trommelmischer für 10 Minuten gemischt. Lactose wird zugegeben, und das Mischen wird für weitere zwei Minuten fortgesetzt. Die Schmiermittel werden zugegeben, und das Mischen wird für weitere zwei Minuten fortgeführt. Beispiel 1 25 mg 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz Tabletten 807227

5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz, 003/97	9%
mikrokristalline Cellulose	20%
Lactose	66%
Magnesiumstearat	0,5%
Talk	4,5%

Beispiel 2 50 mg 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl[methoxy[phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz, Tabletten 807237

5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz 003/97	18%
mikrokristalline Cellulose	20%
Mannitol	57%
Magnesiumstearat	0,5%
Talk	4,5%

Beispiel 3 50 mg 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz, Tabletten 731725

5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz

18%

Lactose	81,5%
Magnesiumstearat	0,5%

Beispiel 4 0,25 mg 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz, Tabletten 728625

5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz	0,09%
Mannitol	98%
Magnesiumstearat	2%

Beispiel 5

5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz	0,09%
Hydriertes Pflanzenöl	6,25%
Talk	5%
α-Tocopherol	50% von 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz
Lactose DCL21/Mannitol	bis zu 200 g

Das Granulat wurde in einem Baker-Perkins 1 l Mischer mit hoher Scherung hergestellt – unter Verwendung eines Wasserbads von 70°C. Das Mischen wird bei 3000 Upm durchgeführt, Chopper 6000 Upm, und die Granulierung wird bei annähernd 70°C durchgeführt. Das heiße Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 μm gesiebt, und das kalte Granulat durch ein Sieb von 1000 μm. Das Gleitmittel wird mit einer Karte bzw. einem Kratzer für 2 Minuten zugegeben. Die Tabletten wurden unter Verwendung einer Diaf-Tablettenmaschine mit 9 mm Stanze hergestellt.
Um die Tabletten gegen Licht zu schützen und das Erscheinungsbild der Tabletten zu verbessern, werden die Tabletten filmbeschichtet.
Die Tabletten werden mit der folgenden Filmbeschichtungszusammensetzung beschichtet, wobei eine Menge des Beschichtungsmaterials von 5 mg/cm² als ausreichend bezüglich der Stabilität der Tabletten gewählt wurde.

Methylhydroxypropylcellulose, Ph. Eur... ≈ 4,34 mg/Tablette

Titandioxid, Ph. Eur ... ≈ 1,73 mg/Tablette

Gereinigtes Wasser, Ph. Eur... q.s.

Talk, Ph. Eur. (zugegeben als Poliermittel am Ende des Filmbeschichtungsverfahrens (0,5% Gew./Gew. des Tablettenkerns). Absorbierte Menge ist nicht quantifiziert. Beispiel 6

5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz	0,09%
Povidon	7,5%
Hydroxypropylmethylcellulose	1,5%
Croscarmelose-Natrium	1,56%
Talk	1,1%
Magnesiumstearat	0,5%
Lactose 300 Mesh	bis zu 200 g

Das Granulat wird mit einem Baker-Perkins 1 l Intensivmischer hergestellt. Das Trockenmischen wurde bei 500 Upm, Chopper 1500 Upm und Granulierung von 1000 Upm und 2000 Upm, durchgeführt. Das Naßgranulat wurde über ein Sieb von 1,25 μm gesiebt, und das Trockengranulat über ein Sieb von 1000 μm. Das Gleitmittel wurde mit einer Karte für 2 Minuten zugemischt. Die Tabletten wurden mittels einer Diaf-Tablettenmaschine mit 9 mm-Stanze hergestellt. Beispiel 7

Zusammensetzung:	orales Pulver, 1 mg/ml, 100 ml
5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz	0,1096 g
Mannitol	2,5 g
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin	10 g

mit 92 ml Wasser vor Verwendung zu verdünnen. Beispiel 8

Zusammensetzung:	orales Pulver, 10 mg/ml, 100 ml
5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiadiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz	1,096 g
Mannitol	2,5 g
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin	10 g
Natriumcarbonat, wasserfrei,
Na₂CO₃	15 mg

mit 92 ml Wasser vor Verwendung zu verdünnen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenyl-methyl]thiazolidin-2,4-dion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat und/oder Talk.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in der Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Kapsel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in der Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Kapsel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, verknüpft mit mindestens einem üblichen Additiv, ausgewählt aus Süßmitteln, Geschmacksstoffen, Färbemitteln und Schmiermitteln.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die folgenden: 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz 9% mikrokristalline Cellulose 20% Lactose 66% Magnesiumstearat 0,5% Talk 4,5%.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, welches den Schritt des Bildens eines Gemisches von: 5-[[4-[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-quinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Magnesiumstearat und/oder Talk umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welches die folgenden Schritte umfaßt: das Bilden eines Gemisches gemäß Anspruch 1 und Direktverpressung des Gemisches.