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DE69921141T2 - Lk6-a-derivate - Google Patents

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DE69921141T2
DE69921141T2 DE69921141T DE69921141T DE69921141T2 DE 69921141 T2 DE69921141 T2 DE 69921141T2 DE 69921141 T DE69921141 T DE 69921141T DE 69921141 T DE69921141 T DE 69921141T DE 69921141 T2 DE69921141 T2 DE 69921141T2
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DE
Germany
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DE69921141T
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DE69921141D1 (de
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Tsutomu Machida-shi AKAMA
Hiroyuki Sunto-gun NAGATA
Atsuhiro Machida-shi HASEGAWA
Harumi Kawasaki-shi UE
Isami Tama-shi TAKAHASHI
Yutaka Numazu-shi SAITOH
Kenichi Hiratsuka-shi MOCHIDA
Shun-ichi Sakai-shi IKEDA
Yutaka Machida-shi KANDA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06Peri-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft LK6-A-Derivate, die eine immunsuppressive Wirkung, eine das Zellwachstum hemmende Wirkung, eine Anti-Tumor-Wirkung etc. aufweisen, und pharmazeutisch verträglich Salze davon.
  • Cyclosporin A [Nature, Bd. 280, S. 148 (1978)], FK506 [Immunol. Today, Bd. 10, S. 6 (1989)], Mizoribin [Transplantation Proceed., Bd. 11, S. 865, (1979)], Azathioprin [New Eng. J. Med., Bd. 268, S. 1315 (1963)], 15-Desoxyspergualin [Transplantation Proceed., Bd. 22, S. 1606 (1990)] etc., die als niedermolekulare immunsuppressive Mittel bekannt sind, werden als therapeutische Mittel für Autoimmunerkrankungen, allergische Erkrankungen, Infektionen, die durch Organtransplantation verursacht werden, etc. oder als Abstoßungs-Hemmer bei der Organtransplantation verwendet. Jedoch sind sie nicht ganz zufrieden stellend im Hinblick auf Effizienz, Nebenwirkung etc.
  • Von Plakinidinen [Tetrahedron Lett., Bd. 31, S. 3271 (1990)] wird berichtet, dass sie Verbindungen seien, die das Pyrrolo[4,3,2-de]chinolin-Skelett aufweisen, aber ihre immunsuppressive Wirkung war nicht bekannt. Es wurde berichtet, dass die Pyrrolo[4,3,2-de]chinolinverbindung, welche eine immunsuppressive Wirkung aufweist, LK6-A sei, das durch die nachstehende Formel veranschaulicht wird. (Japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 151185/97)
    Figure 00010001
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige LK6-A-Derivate zur Verfügung zu stellen, welche eine herausragende immunsuppressive Wirkung, das Zellwachstum hemmende Wirkung und Anti-Tumor-Wirkung etc. aufweisen, die als therapeutische Mittel für Autoimmunerkrankungen, allergische Erkrankungen und Erkrankungen, die durch abnormales Zellwachstum verursacht werden wie etwa Leukämie und Krebs, oder als Abstoßungs-Hemmer bei der Organtransplantation nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft LK6-A-Derivate, welche durch die allgemeine Formel (I) veranschaulicht werden:
    Figure 00020001
    [wobei R1 C1-C9-Alkyl (das C1-C9-Alkyl kann mit einem bis eine geeignete Zahl von vorzugsweise 1 bis 4 Substituenten, die gleich oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe A, substituiert sein), C2-C10-Alkanoyl (die Alkyleinheit des C2-C10-Alkanoyls kann mit einem bis eine geeignete Zahl von vorzugsweise 1 bis 4 Substituenten, die gleich oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe A), Carboxy, C2-C10-Alkoxycarbonyl,
    Figure 00020002
    (wobei n 1 oder 2 bedeutet) oder COCH=CHR9 {wobei R9 C1-C9-Alkoxy, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, oder NR10R11 (wobei R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, da gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe B ausgewählt sind, Aralkyl (die Aryleinheit des Aralkyls ist C6-C14-Aryl, und die Alkyleneinheit des Aralkyls ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsubstituiertes C1-C9-Alkyl, wobei die 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheit gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, Tetrahydropyranyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, oder Tetrahydropyranylmethyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, bedeuten oder R10 und R11 zusammen mit dem benachbarten N kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe D ausgewählt sind) bedeutet},
    R2 Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C10-Alkanoyloxy, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, Halogen, SR12 (wobei R12 C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, Aralkyl (die Aryleinheit des Aralkyl ist C6-C14-Aryl und die Alkyleneinheit des Aralkyl ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-substituiertes C1-C9-Alkyl, wobei die 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheit gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, Tetrahydropyranyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, oder Tetrahydropyranylmethyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, bedeutet), NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie die vorstehenden R10 bzw. R11 haben) oder Azido bedeuten;
    R2' Wasserstoff bedeutet oder in Kombination mit R3 eine Bindung bedeutet;
    R3 C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeutet oder in Kombination mit R2' eine Bindung bedeutet;
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C10-Alkoxycarbonyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, Aralkyloxycarbonyl (die Aryleinheit des Aralkyloxycarbonyls ist C6-C14-Aryl und die Alkyleneinheit des Aralkyloxycarbonyls ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-substituiertes C2-C10-Alkoxycarbonyl, wobei die 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheit gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, bedeuten,
    R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
    R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, oder C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeuten,
    mit der Maßgabe, dass in einer Verbindung, in der R1(E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet, R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 nicht Acetyl sein kann] und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Nachstehend werden die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) veranschaulicht werden, als Verbindungen (I) bezeichnet. Dasselbe soll für Verbindungen anderer Formelnummern gelten.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden unter den folgenden Punkten (a) bis (h) gezeigt.
    • (a) Verbindung (I), in der R1 COCH=CHR9 bedeutet (wobei R9 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat), R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
    • (b) Verbindung (I), in der R1 C1-C9-Alkyl (das C1-C9-Alkyl kann mit einem bis eine geeignete Zahl von vorzugsweise 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe A oder C2-C10-Alkanoyl (die Alkyleinheit des C2-C10-Alkanoyls kann mit einem bis eine geeignete Zahl von vorzugsweise 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe A ausgewählt sind) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
    • (c) Verbindung (I), in der R1
      Figure 00060001
      bedeutet (wobei n dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat), R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
    • (d) Verbindung (I), in der R1 (E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 Wasserstoff bedeutet und R5 C2-C10-Alkoxycarbonyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe B ausgewählt sind, oder Aralkyloxycarbonyl (die Aryleinheit des Aralkoxycarbonyls ist das C6-C14-Aryl, und die Alkyleneinheit des Aralkoxycarbonyls ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeutet.
    • (e) Verbindung (I), in der R1 COCHR15CH(OCH3)2 (wobei R15 Wasserstoff oder C1-C9-Alkyl bedeutet) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C1-C9-Alkyl bedeuten und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B, ausgewählt sind, oder Acetyl bedeuten.
    • (f) Verbindung (I), in der R1 COCHR15aCH(OCH3)2 (wobei R15a Wasserstoff oder Halogen bedeutet) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
    • (g) Verbindung (I), in der R1 1-Hydroxy-3-methoxypropyl bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
    • (h) Verbindung (I), in der R2 Wasserstoff oder C2-C10-Alkanoyloxy, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeutet, R2' Wasserstoff bedeutet, R3 C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen (I), die unter den vorstehenden Punkten (a) bis (h) gezeigt wurden, sind auch eine der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
  • In den Definitionen der Reste in den Verbindungen (I) bedeutet das Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Das C1-C9-Alkyl schließt unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ein wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl.
  • Die Alkyleinheit des C2-C10-Alkanoyls, des C1-C9-Alkoxys, des C2-C10-Alkoxycarbonyls und des C2-C10-Alkanoyloxys hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende C1-C9-Alkyl, und die Alkyleinheit des 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-substituiertes C2-C10-Alkoxycarbonyls bedeutet einen Rest, in dem ein Wasserstoffatom von dem vorstehenden C1-C9-Alkyl entfernt ist.
  • Das C2-C9-Alkenyl schließt Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein wie etwa Vinyl, 1-Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl, und das C2-C9-Alkinyl schließt Alkinylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein wie etwa Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl.
  • Das C6-C14-Aryl schließt Arylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ein wie etwa Phenyl, Naphthyl und Anthryl, und das Heteroaryl schließt 5- oder 6-gliedrige Heteroarykeste ein wie etwa Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, bicyclisches Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl, Chinazolinyl und Chinoxalinyl. Die Heteroaryleinheit des 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-substituierten C1-C9-Alkyls und des 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-substituierten C2-C10-Alkoxycarbonyls hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl. Die Aryleinheit des Aralkyls und des Aralkyloxycarbonyls hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende C6-C14-Aryl. Die Alkyleneinheit des Aralkyls und des Aralkyloxycarbonyls bedeutet einen Rest, in dem ein Wasserstoffatom von dem vorstehenden C1-C9-Alkyl entfernt ist.
  • Der heterocyclische Rest, der mit dem benachbarten N gebildet wird, schließt Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl ein.
  • Gruppe A besteht aus
    • (1) C1-C9-Alkyl
    • (2) Hydroxy
    • (3) C1-C9-Alkoxy und
    • (4) Halogen.
  • Gruppe B besteht aus
    • (1) NR16R17 (wobei R16 und R17, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C1-C9-Alkyl bedeuten oder R16 und R17 mit dem benachbarten N kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden)
    • (2) Hydroxy
    • (3) C1-C9-Alkoxy und
    • (4) C2-C10-Alkanoyloxy.
  • Gruppe C besteht aus
    • (1) C1-C9-Alkyl
    • (2) NR16aR17a (wobei R16a und R17 a dieselben Bedeutungen wie die vorstehenden R16 bzw. R17 haben)
    • (3) Hydroxy
    • (4) Halogen
    • (5) C1-C9-Alkoxy
    • (6) C1-C9-Alkoxy-substituiertes C1-C9-Alkoxy und
    • (7) C2-C10-Alkanolyloxy.
  • Gruppe D besteht aus
    • (1) Hydroxy
    • (2) C1-C9-Alkyl
    • (3) C2-C10-Alkanoyl und
    • (4) C7-C15-Arylcarbonyl.
  • Gruppe E besteht aus
    • (1) Hydroxy
    • (2) Hydroxymethyl
    • (3) C1-C9-Alkoxy
    • (4) C2-C10-Alkoxymethyl
    • (5) C2-C10-Alkanoyloxy
    • (6) C3-C11-Alkanoyloxyrnethyl
    • (7) Benzyloxy
    • (8) Bezyloxymethyl und
    • (9) NR18R19 {wobei R18 und R19, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C2-C10-Alkanoyl, C2-C10-Alkoxycarbonyl, C7-C15-Arylcarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl (die Aryleinheit des Aralkyloxycarbonyls ist C6-C14-Aryl, und die Alkyleneinheit des Aralkyloxycarbonyls ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist) bedeuten}.
  • Das substituierte Alkyl, das substituierte Alkoxy, das substituierte Alkenyl, das substituierte Alkinyl, das substituierte Alkanoyl, das substituierte Alkanoyloxy, das substituierte Alkoxycarbonyl, das substituierte Aralkyloxycarbonyl, das substituierte Aralkyl, das substituierte Heteroaryl-substituierte Alkyl und das substituierte Heteroaryl-substituierte Alkoxycarbonyl hat jeweils einen bis eine geeignete Zahl von wie etwa 1 bis 5 Substituenten, die gleich oder verschieden sind.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Amin-Additionssalze und Aminosäure- Additionssalze ein. Beispiele für die Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze wie etwa Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, und organische Säureadditionssalze wie etwa Formiat, Acetat, Oxalat, Benzoat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Maleat, Malonat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Succinat und Laktat. Beispiele für die Metallsalze sind Alkalimetallsalze wie etwa Lithiumsalz, Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie etwa Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz. Beispiele für die Ammoniumsalze sind Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz. Beispiele für die organischen Amin-Additionssalze sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beispiele für die Aminosäure-Additionssalze sind Salze mit Glycin, Phenylalanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Lysin.
  • Es kann verschiedene Stereoisomere, Konstitutionsisomere, geometrische Isomere, Tautomere etc. für einige der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung geben. Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen Isomere und Gemische davon in beliebigen Mischungsverhältnissen.
  • Die Verfahren zum Herstellungen der Verbindungen (I) sind nachstehend beschrieben.
  • In den nachfolgenden Verfahren können, falls sich die definierten Reste unter den Bedingungen des Arbeitsverfahrens verändern oder sie nicht geeignet sind, um das Verfahren auszuführen, die gewünschten Verbindungen erhalten werden, indem Verfahren zum Einführen und Entfernen von Schutzgruppen, verwendet werden, die üblicherweise in der synthetischen organischen Chemie verwendet werden [z. B. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)]. Falls nötig kann die Reihenfolge der Reaktionsschritte, wie etwa die Einführung eines Substituenten, verändert werden.
  • Verfahren 1
  • Verbindung (Ia), d.h. Verbindung (I), wobei R1 Acetyl bedeutet, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten und R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • Figure 00110001
  • Schritt 1
  • Verbindung (Ia) kann durch Behandeln von LK6-A mit einer wässrigen Alkalilösung in einem Lösungsmittel erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel sind mit Wasser mischbare, zum Beispiel Niederalkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan, welche allein oder als Gemisch verwendet werden können. Als die wässrige Alkalilösung können 1 bis 10 N wässrige Lösungen von Alkalien wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 50 bis 100°C, 0,5 bis 10 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Verfahren zum Herstellen von Verbindung (II), d.h. Verbindung (I), wobei R1 COCH=CHR9 (wobei R9 dieselbe Bedeutung, wie vorstehend defniert hat) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind und R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, sind in den nachstehenden Verfahren 2 bis 7 beschrieben.
  • Verfahren 2
  • Verbindung (IIa), d.h. Verbindung (I), wobei R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R1 COCH=CHNR10R11 (wobei R10 und R11 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00120001
    (In der Formel haben R10 und R11 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Schritt 2
  • Verbindung (IIa) kann durch Umsetzung von LK6-A mit 1 bis 20 Äquivalenten von HNR10R11 (wobei R10 und R11 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als das inerte Lösungsmittel können Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran etc. verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 50°C, 0,5 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 3
  • Verbindung (IIb), d.h. Verbindung (I), wobei R1 COCH=CHNR10R11 (wobei R10 und R11 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) bedeutet, R2 NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, aber hier NR13R14 dasselbe wie das vorstehende NR10R11 ist) bedeutet, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00130001
    (In der Formel haben R10, R11, R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert, und NR13R14 ist dasselbe wie NR10R11.)
  • Schritt 3
  • Verbindung (IIb) kann durch Umsetzung von LK6-A mit 2 bis 100 Äquivalenten HNR10R11 (wobei R10 und R11 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) unter den Bedingungen ähnlich jenen in Schritt 2 erhalten werden.
  • Verfahren 4
  • Verbindung (IIc), d.h. Verbindung (I), wobei R1 (E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet, R2 SR12 (wobei R12 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert hat) bedeutet, R2 und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00130002
    (In der Formel hat R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.)
  • Schritt 4
  • Verbindung (IIc) kann durch Umsetzung von LK6-A mit 1 bis 20 Äquivalenten HSR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind im wesentlichen dieselben wie in dem vorstehenden Schritt 2.
  • Verfahren 5
  • Verbindung (IId), d.h. (I), wobei R1 (E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet, R2 Halogen bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R7 Wasserstoff bedeutet, und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00140001
    (In der Formel bedeutet X1 Halogen.)
  • Das Halogen, das durch X1 veranschaulicht wird, hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende Halogen.
  • Schritt 5
  • Verbindung (IId) kann durch Umsetzung von LK6-A mit 1 bis 20 Äquivalenten eines halogenierenden Reagenz' in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
  • Als das inerte Lösungsmittel können halogenhaltige Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan, Niederalkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Dimethylformamid etc. allein oder als ein Gemisch eingesetzt werden.
  • Beispiele für das halogenierende Reagenz schließen Brom, Chlor, Iod, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Tetrabutylammoniumtribromid und Pyrrolidonhydrotribromid ein. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, 0,1 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 6
  • Verbindung (IIe), d.h. Verbindung (I), wobei R1 (E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, SR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) oder NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00150001
    {In der Formel bedeutet R2a Wasserstoff, Halogen, SR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) oder NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben).}
  • Das Halogen, das durch R2a veranschaulicht wird, hat dieselben Bedeutungen wie das vorstehende Halogen.
  • Schritt 6
  • Verbindung (IIe) kann durch Erhitzen von Verbindung (IIIa) oder (IIIb), die in dem nachstehenden Verfahren 8 oder 9 in einem inerten Lösungsmittel, falls nötig in Gegenwart von Molekularsieben, erhalten werden, erhalten werden. Als das inerte Lösungsmittel können Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid etc. verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 50°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 90 bis 100°C, 1 bis 120 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 7
  • Verbindung (IIf), d.h. Verbindung (I), wobei R1 (E)-COCH=CHAr (wobei Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl bedeutet, welches dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) bedeutet, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten und R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00160001
    (In der Formel bedeutet Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, welches dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat.)
  • Schritt 7
  • Verbindung (IIf) kann durch Umsetzung von Verbindung (Ia), die in Verfahren 1 erhalten wurde, mit 1 bis 20 Äquivalenten eines Aldehydes, veranschaulicht durch ArCHO (wobei Ar dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base erhalten werden.
  • Als das inerte Lösungsmittel können Niederalkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Wasser etc. allein oder als ein Gemisch verwendet werden. Als die Base können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en etc. in einer Menge von 0,1 bis 6 Äquivalenten bezogen auf Verbindung (Ia) verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, 1 bis 240 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Verfahren zum Herstellen von Verbindung (III), d.h. Verbindung (I), wobei R1 CR18R19CH2CH(OCH3)2 (wobei R18 Wasserstoff bedeutet oder in Kombination mit R19 = O bedeutet und R19 Hydroxy bedeutet oder in Kombination mit R18 = O bedeutet) bedeutet, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, werden in den folgenden Verfahren 8 und 9 beschrieben.
  • Verfahren 8
  • Verbindung (IIIa), d.h. Verbindung (III), wobei R18 und R19 in Kombination = O bedeuten, R2 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • Figure 00180001
  • Schritt 8
  • Verbindung (IIIa) kann durch Umsetzung von LK6-A mit 1-100 Äquivalenten Methanol in einem inerten Lösungsmittel, falls nötig in Anwesenheit einer Base, erhalten werden. Als das inerte Lösungsmittel können halogenhaltige Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan und Chloroform, Ethers wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid etc. verwendet werden. Methanol kann auch als das Lösungsmittel verwendet werden. Als die Base können Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin etc. in einer Menge von 0,1 bis 20 Äquivalenten bezogen auf LK6-A verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 60°C, 1 bis 48 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 9
  • Verbindung (IIIb), d.h. Verbindung (III), wobei R18 und R19 in Kombination = O bedeuten, R2 Halogen SR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) oder NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00190001
    {In der Formel bedeutet R2b Halogen, SR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) oder NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben).}
  • Das Halogen, das durch R2b veranschaulicht wird, hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende Halogen.
  • Schritt 9
  • Verbindung (IIIb) kann erhalten werden, indem Verbindung (IIIa), die in Schritt 8 erhalten wurde, der Umsetzung ähnlich derjenigen in Schritt 3, Schritt 4 oder Schritt 5 unterworfen wird.
  • Verbindung (IIIa) und Verbindung (IIIb), die in Schritt 8 oder Schritt 9 erhalten wurden, können als Zwischenstufen zum weiteren Synthetisieren neuartiger Derivate verwendet werden. Zum Beispiel kann Verbindung (IIIc), wobei R2b in substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkinyl (das Niederalkinyl hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert) umgewandelt wird, durch Umsetzung von Verbindung (IIIba), d.h. der vorstehenden Verbindung (IIIb), wobei R2b Brom ist, mit substituiertem oder unsubstituiertem Niederalkin (das Niederalkin schließt Acetylen, Propin, Butin, Pentin und Hexin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein) in Anwesenheit eines geeigneten Palladiumkatalysators gemäß dem in der Literatur [SYNTHESIS, S. 235 (1991)] beschriebenen Verfahren oder mit einem dazu ähnlichen Verfahren erhalten werden. Des weiteren kann Verbindung (IIId), wobei R2b in substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder in substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl umgewandelt wird, auch durch Umsetzung von Verbindung (IIIba) mit verschiedenen aromatischen Boratverbindungen oder organischen Zinnverbindungen statt mit Niederalkin erhalten werden, was als die Suzuki-Reaktion oder die Stille-Reaktion bekannt ist.
  • Verbindung (IIIe) kann, wobei R2b in substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl umgewandelt wird, erhalten werden, indem die vorstehende Verbindung (IIIc) einer katalytischen Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators unterworfen wird. Als das inerte Lösungsmittel können Niederalkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Dimethylformamid etc. allein oder als ein Gemisch verwendet werden. Als der Katalysator kann einer der Katalysatoren, die gewöhnlich bei der Hydrierung verwendet werden, zum Beispiel Palladium/Kohle und Platinoxid verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 30°C, 0,5 bis 48 Stunden lang durchgeführt.
  • Verbindung (IIIf) kann, wobei R2b in substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkenyl umgewandelt wird, erhalten werden, indem als ein Katalysator Blei-behandeltes Palladium-Calciumcarbonat, bekannt als der Lindlar-Katalysator, verwendet wird.
  • Jede dieser Verbindungen, bei denen R1 COCH2CH(OCH3)2 bedeutet, kann in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der der Carbonylrest in R1 reduziert ist, R18 Wasserstoff bedeutet und R19 Hydroxy bedeutet, indem die Verbindung mit 0,5 bis 10 Äquivalenten Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert wird. Als das inerte Lösungsmittel können Niederalkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. allein oder als ein Gemisch verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C, 0,1 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 10
  • Verbindung (IV), d.h. Verbindung (I), wobei R1
    Figure 00210001
    bedeutet (wobei n dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat),
    R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00210002
    (In der Formel hat n dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.)
  • Schritt 10
  • Verbindung (IV) kann durch Umsetzung von LK6-A mit 1 bis 100 Äquivalenten Ethylenglycol oder Propylenglycol in einem inerten Lösungsmittel, falls nötig in Anwesenheit einer Base, erhalten werden.
  • Als das inerte Lösungsmittel können halogenhaltige Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan und Chloroform, Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid etc. verwendet werden. Ethylenglycol oder Propylenglycol können auch als das Lösungsmittel verwendet werden.
  • Als die Base können Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin, Diisopropyl ethylamin etc. in einer Menge von 0,1 bis 20 Äquivalenten bezogen auf LK6-A verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 60°C, 1 bis 96 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 11
  • Verbindung (V), d.h. Verbindung (I), wobei R1 (E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkoxycarbonyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyloxycarbonyl bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00220001
    (In der Formel bedeutet R20 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyloxy.)
  • Das substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxy und das substituierte oder unsubstituierte Niedearalkyloxy, die durch R20 veranschaulicht werden, haben dieselben Bedeutungen wie das vorstehende substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxy bzw. das substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxy.
  • Schritt 11
  • Verbindung (V) kann durch Umsetzung von LK6-A mit 1 bis 5 Äquivalenten CICOR20 (wobei R20 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base erhalten werden.
  • Als das inerte Lösungsmittel können Dichlormethan, Chloroform, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid etc. allein oder als ein Gemisch verwendet werden.
  • Als die Base können 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin etc. in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf LK6-A verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0 bis 50 C 0,1 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 12
  • Verbindung (VI), d.h. Verbindung (I), wobei R1 COCHR15CH(OCH3)2 (wobei R15 Niederalkyl bedeutet) bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, SR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung hat wie vorstehend definiert) oder NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, R7 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00230001
    (In der Formel bedeuten R4a und R5a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl, R7a bedeutet Wasserstoff oder Niederalkyl, und R2a und R15 haben dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Das Niederalkyl, das durch R4a, R5a und R7a veranschaulicht wird, hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende Niederalkyl.
  • Schritt 12
  • Verbindung (VI) kann durch Umsetzung von Verbindung (IIIa) oder (IIIb) mit 1 bis 10 Äquivalenten von halogeniertem Niederalkyl, das durch R15bX2 veranschaulicht wird (wobei R15b Niederalkyl bedeutet und X2 Halogen bedeutet und das Niederalkyl, das durch R15b veranschaulicht wird, und das Halogen, das durch X2 veranschaulicht wird, dieselben Bedeutungen wie das vorstehende Niederalkyl bzw. Halogen haben) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base erhalten werden.
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid ein, und Beispiele für die Base schließen Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid und Lithiumdiisopropylamid ein.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen –78°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C, 0,5 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 13
  • Verbindung (VII), d.h. Verbindung (I), wobei R1 COCX3HCH(OCH3)2 (wobei X3 Halogen bedeutet und das Halogen, das durch X3 veranschaulicht wird, dieselbe Bedeutung wie das vorstehende Halogen hat), R2 Wasserstoff, Halogen, SR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) oder NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00250001
    (In der Formel haben X3, R6 and R2a dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Schritt 13
  • Verbindung (VII) kann durch Umsetzung von Verbindung (IIIa) oder (IIIb) mit 1 bis 10 Äquivalenten eines halogenierenden Reagenz' in einem inerten Lösungsmittel, falls nötig in Anwesenheit von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base, erhalten werden.
  • Beispiele für die Base schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein. Beispiele für das halogenierende Reagenz schließen Brom, Chlor, Iod, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Tetrabutylammoniumtribromid und Pyrrolidonhydrotribromid ein.
  • Als das inerte Lösungsmittel können Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid etc. allein oder als ein Gemisch verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 30 °C, 0,5 bis 24 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 14
  • Verbindung (VIII), d.h. Verbindung (I), wobei R1 1-Hydroxy-3-methoxypropyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, SR12 (wobei R12 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) oder NR13R14 (wobei R13 and R14 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) bedeutet, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
    Figure 00260001
    (In der Formel hat R2a dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.)
  • Schritt 14
  • Verbindung (VIII) kann durch Reduzieren von LK6-A oder Verbindung (IIe) mit 1 bis 10 Äquivalenten Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
  • Als das inerte Lösungsmittel können Niederalkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. allein oder als ein Gemisch verwendet werden.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C, 0,1 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
  • Verfahren 15
  • Verbindung (IX), d.h. Verbindung (I), wobei R1 (E)-3-Methoxyacryloyl oder COCH2CH(OCH3)2 bedeutet, R2 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkanoyloxy bedeutet, R2' Wasserstoff bedeutet, R3 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkanoyl bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkanoyl bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, und R8 Acetyl bedeutet, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • Figure 00270001
  • [In der Formel bedeutet R1a (E)-3-Methoxyacryloyl oder COCH2CH(OCH3)2, R2c bedeutet Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkanoyloxy, und R21 bedeutet substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl.]
  • Das substituierte oder unsubstituierte Niederalkanoyloxy, das durch R2c veranschaulicht wird, hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende substituierte oder unsubstituierte Niederalkanoyloxy, und das substituierte oder unsubstituierte Niederalkyl, das durch R21 veranschaulicht wird, hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehende substituierte oder unsubstituierte Niederalkyl.
  • Schritt 15
  • Verbindung (IX) kann durch Umsetzung von LK6-A oder Verbindung (IIIa) mit 2 bis 100 Äquivalenten eines Säuranhydrids, falls nötig in einem inerten Lösungsmittel, erhalten werden.
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform und Dimethylformamid ein, und das Säuranhydrid kann auch als das Lösungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 30°C, 1 bis 72 Stunden lang durchgeführt.
  • Eine weitere Umwandlung von R2c ist möglich, indem Verbindung (IX), die in Schritt 15 als eine synthetische Zwischenstufe erhalten wurde, verwendet wird. Zum Beispiel kann Verbindung (IXa), d.h. Verbindung (IX), wobei R2c Wasserstoff bedeutet, durch Hydrieren der Verbindung, bei der R2c Niederalkanoyloxy bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators erhalten werden. Als das inerte Lösungsmittel können Niederalkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Dimethylformamid etc. allein oder als ein Gemisch verwendet werden. Geeignete Katalysatoren schließen jene, welche gewöhnlich bei einer Hydrierung eingesetzt werden, ein, zum Beispiel Palladium/Kohle und Platinoxid.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 30 °C, 0,5 bis 48 Stunden lang durchgeführt.
  • Die vorstehenden Verbindungen (I)-(IX) können erhalten werden, indem die vorstehend beschriebenen Verfahren in geeigneter Weise kombiniert werden. Des weiteren können die Verbindungen (I), die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, erhalten werden, indem Verfahren, die gewöhnlich in der synthetischen organischen Chemie verwendet werden, kombiniert werden.
  • Die gewünschten Verbindungen in den Verfahren, die vorstehend beschrieben wurden, können durch geeignete Kombinationen von Reinigungsverfahren, die gewöhnlich in der synthetischen organischen Chemie verwendet werden, zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Aufkonzentration, Kristallisation und verschiedene Arten von Chromatographie, gereinigt werden. Die Zwischenstufen können der nachfolgenden Umsetzung ohne Reinigung unterworfen werden.
  • In dem Falle, in welchem ein Salz der Verbindung (I) gewünscht ist und es in der Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann es als solches der Reinigung unterworfen werden. In dem Falle, in welchem Verbindung (I) im freien Zustand hergestellt wird und sein Salz gewünscht wird, kann das Salz gemäß einem gewöhnlichen Verfahren, das heißt durch Lösen oder Suspendieren von Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugeben einer gewünschten Säure oder Base, gebildet werden.
  • Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können in der Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorkommen, die auch im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als solche oder in verschiedenen pharmazeutischen Formen gemäß der pharmakologischen Wirkung und der Absicht der Verabreichung verwendet werden. Arzneimittel der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem eine wirksame Menge von Verbindung (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als dem wirksamen Inhaltsstoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt werden. Der Träger kann eine breite Vielzahl von Formen gemäß der pharmazeutischen Form, die für die Verabreichung wünschenswert ist, annehmen. Diese Arzneimittel liegen vorzugsweise in Form einer Einheitsdosierung vor, die für die orale Verabreichung oder die parenterale Verabreichung in Form einer Salbe, einer Injektion oder dergleichen geeignet ist.
  • Tabletten können hergestellt werden, indem Exzipienten wie etwa Laktose, Glukose, Saccharose, Mannit und Methylcellulose, Sprengmittel wie etwa Stärke, Natriumalginat, Calciumcarboxymethylcellulose und kristalline Cellulose, Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat und Talkum, Bindemittel wie etwa Gelatine, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose, oberflächenaktive Substanzen wie etwa Saccharosefettsäureester und Sorbitolfettsäureester und dergleichen in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden. Es wird bevorzugt, dass jede Tablette 1 bis 300 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Granula können hergestellt werden, indem Exzipienten wie etwa Laktose und Saccharose, Sprengmittel wie etwa Stärke, Bindemittel wie etwa Gelatine und dergleichen in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden. Puder können hergestellt werden, indem Exzipienten wie etwa Laktose und Mannit und dergleichen in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden. Kapseln können hergestellt werden, indem Gelatine, Wasser, Saccharose, Gummi arabicum, Sorbit, Glycerin, kristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Talkum und dergleichen in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden. Es wird bevorzugt, dass jede Kapsel 1 bis 300 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Sirup kann hergestellt werden, indem Zucker wie etwa Saccharose, Wasser, Ethanol und dergleichen in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden.
  • Eine Salbe kann hergestellt werden, indem Salbengrundlagen wie etwa Vaseline, flüssiges Paraffin, Lanolin und Macrogol, Emulgatoren wie etwa Natriumlauryllactat, Benzalkoniumchlorid, Sorbitanmonofettsäureester, Natriumcarboxymethylcellulose und Gummi arabicum und dergleichen in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden.
  • Injektionen können hergestellt werden, indem Lösungsmittel wie etwa Wasser, physiologische Salzlösung, Pflanzenöle (z. B. Olivenöl und Erdnussöl), Ethyloleat und Propylenglycol, Lösungsvermittler wie etwa Natriumbenzoat, Natriumsalicylat und Urethan, Isotonisierungsmittel wie etwa Natriumchlorid und Glukose, Konservierungsmittel wie etwa Phenol, Cresol, p-Hydroxybenzoesäureester und Chlorbutanol, Antioxidanzien wie etwa Ascorbinsäure und Natriumpyrosulfit und dergleichen in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden.
  • Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können oral oder parenteral als eine Salbe, durch Injektion oder dergleichen verabreicht werden. Die wirksame Dosis und das Verabreichungs-Schema von Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wird in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, vom Alter des Patienten, vom Körpergewicht und vom Befinden etc. variieren. Jedoch wird es im Allgemeinen bevorzugt, Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg 1- bis 4-mal am Tag zu verabreichen.
  • Beispiele für Verbindungen (I), die durch die vorliegende Erfindung erhalten wurden, werden in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Die immunsuppressive Wirkung von typischen Verbindungen (I) wird nachstehend beschrieben.
  • Testbeispiel 1 Wachstumshemmung gegen T-Zellen in der Gemischte-Maus-Lymphozyten-Reaktion
  • Ein Lymphknoten wurde aseptisch aus einer B10.BR-Maus (Japan SLC Inc.) herausgeschnitten und mit einer Lösung, die Hanks Balanced Salt Solution (HBSS, Gibco) und 2,5% fötales Kälberserum (FCS, Gibco) (HBSS-FCS) umfasste, gewaschen. Zu dem gewaschenen Lymphknoten wurde RPMI1640-Medium, das 10 % FCS, 1 % 200 mM L-Glutamin, eine 1 %ige Penicillin-Streptomycin-Lösung, 5 % NCTC-109, 1 % 1 M HEPES (alles von Gibco hergestellt), 7,5 % Natriumhydrogencarbonat und 0,1 % 50 mM 2-Mercaptoethanol (nachstehend als RPMI1640-FCS bezeichnet) enthielt, zugegeben, um eine Einzelzell-Suspension mit einer Dichte von 3 × 106 Zellen/ml herzustellen.
  • Unabhängig davon wurde Milz aseptisch aus einer AKR-Maus (Japan SLC Inc.) herausgeschnitten, um eine Einzelzell-Suspension mit HBSS-FCS herzustellen. Zu der so erhaltenen Suspension wurde Mitomycin C (MMC) (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) bis zu einer Endkonzentration von 0,05 mg/ml hinzu gegeben, gefolgt von 30 Minuten langer Inkubation bei 37 °C. Dann wurde die Suspension dreimal mit HBSS-FCS gewaschen, und eine Einzelzell-Suspension mit einer Dichte von 1 × 107 Zellen/ml wurde unter Verwendung von RP1640-FCS hergestellt.
  • In jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 0,05 ml der B10.BR-Maus-Lymphknoten-Zell-Suspension (die 1,5 × 105 Zellen enthielt), 0,05 ml der AKR-Maus-Milz-Zell-Suspension (die 5 × 105 Zellen enthielt) und 0,1 ml einer Lösung von Verbindung (I) in RPMI1640-FCS bei jeder Testkonzentration eingebracht, gefolgt von 72 Stunden Inkubation in einem CO2-Inkubator bei 37°C. Die Lösungen der Testverbindung wurden hergestellt, um eine Endkonzentrationen von 7 × 10-10 bis 7 × 10-6 M zu ergeben.
  • [3H]-Thymidin wurde 18 Stunden vor dem Ende der Inkubation in die Vertiefungen in einer Menge von 1 × 10-6 Ci hinzugegeben. Nach der Inkubation wurden die Zellen mit einem Zell-Harvester auf Filterpapier gesammelt, gefolgt von Trocknen. Ein Toluol-Szintillator wurde zu den Zellen zugegeben, und die Radioaktivität des [3H]-Thymidins, das in die Zellen integriert worden war, wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers (Testgruppe) bestimmt. Als eine Kontrollgruppe wurden 0,1 ml des RPMI1640-FCS, welches keine Testverbindung enthielt, zugegeben, gefolgt von Inkubation in derselben Art und Weise wie vorstehend, und die Radioaktivität des [3H]-Thymidins, das in die Zellen integriert worden war, wurde bestimmt. Zu 0,05 ml der B10.BR-Maus-Lymphknoten-Zell-Suspension (die 1,5 × 105 Zellen enthielt) oder 0,05 ml der AKR-Maus-Milz-Zell-Suspension (die 5 × 105 Zellen enthielt) wurden 0,15 ml RPMI1640-FCS zugegeben, gefolgt von Inkubation in derselben Art und Weise wie vorstehend, und die Radioaktivität des [3H]-Thymidins, das in die Zellen integriert worden war, wurde bestimmt.
  • Die T-Zellen-Wachstums-Hemmungs-Rate wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet. T-Zellen-Wachstums-Hemmungs-Rate (%) = (C-T)/{C-(A+B)} × 100
  • C:
    Radioaktivität der Kontrollgruppe
    T:
    Radioaktivität der Testgruppe
    A:
    Radioaktivität der mit MMC behandelten AKR-Maus
    B:
    Radioaktivität der B10.BR-Maus
    (In der Gleichung bezieht sich die Radioaktivität der mit MMC behandelten AKR-Maus auf die Radioaktivität des [3H]-Thymidins, das in die mit MMC behandelten AKR-Maus-Milz-Zellen integriert wird, und die Radioaktivität der B10.BR-Maus bezieht sich auf die Radioaktivität des [3H]-Thymidins, das in die B10.BR-Maus-Lymphknoten-Zellen integriert wird.)
  • Die 50%-Hemmungs-Konzentration von jeder Verbindung gegen das Wachstum von T-Zellen in der Gemischte-Maus-Lymphozyten-Reaktion wurde aus der vorstehenden Gleichung berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
  • Figure 00470001
  • Testbeispiel 2 Wirkung auf die T-zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktion der Fußsohle
  • Männliche Balb/c Mäuse (8 Wochen alt, Charles River) wurden durch subkutane Verabreichung von 0,1 ml 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) (eingestellt auf 10 mM mit einem Phosphatpuffer) in die rechte Seite immunisiert. Der Test wurde unter Verwendung von Gruppen von Mäusen durchgeführt, wobei jede Gruppe, welche sind: eine Kontrollgruppe, behandelt mit 0,3 % Methylcellulose, die 3 % DMSO enthielt, eine Gruppe, behandelt mit einer fest gelegten Konzentration einer Testverbindung, suspendiert in 0,3 % Methylcellulose, die 3 % DMSO enthielt, und eine Gruppe, behandelt mit Cyclosporin A (Sandoz Pharmaceuticals, Ltd.), aus 5 Tieren bestand.
  • Die 0,3 % Methylcellulose, die 3 % DMSO enthielt, oder die Testverbindung wurden den Mäusen 30 Minuten vor der Immunisations-Behandlung intraperitoneal verabreicht und danach alle 24 Stunden, insgesamt 5-mal. Cyclosporin A wurde eine Stunde vor der Immunisations-Behandlung oral verabreicht und danach alle 24 Stunden, insgesamt 5-mal. Am fünften Tag, als die Sensibilisierung etabliert war, wurden 0,05 ml der vorstehenden 10 mM TNBS als ein verursachendes Antigen subkutan in die rechte Hintersohle injiziert. Achtzehn Stunden nach der Injektion wurde die Dicke beider Füße einer jeden Maus der Gruppen, die mit entsprechenden Mengen von Testverbindung behandelt worden waren, mit einem Dickenmessgerät gemessen. Der Wert (T) wurde durch Subtrahieren der Dicke des linken Fußes von derjenigen des rechten Fußes erhalten. Unabhängig davon wurde die Dicke beider Füße einer jeden Maus der Gruppe, die mit keiner Testverbindung behandelt worden war, bestimmt, und der Wert(C) wurde durch Subtrahieren der Dicke des linken Fußes von derjenigen des rechten Fußes erhalten. Die Unterdrückungsrate (%) wurde gemäß der Gleichung [(C-T)/C] × 100 (%) bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
  • Figure 00480001
  • Wie aus den Tabellen 3 und 4 entnommen werden kann, weisen die Verbindungen (I) eine herausragende immunsuppressive Wirkung auf und sind nützlich als therapeutische Mittel für Autoimmunerkrankungen, allergische Erkrankungen, Infektionen, die durch Organtransplantation verursacht werden etc. Verbindungen (I) sind auch nützlich als therapeutische Mittel für Erkrankungen, die durch abnormales Zellwachstum verursacht werden wie etwa Leukämie und Krebs.
  • Die besten Durchfühungsweisen der Erfindung
  • Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
  • Die physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen, die in den Beispielen nachstehend gezeigt werden, wurden unter Verwendung der folgenden Instrumente bestimmt.
    1H NMR: JEOL Alpha 400 (400 MHz) JEOL Lambda 300 (300 MHz) Bruker DMX-500 (500 MHz)
    FABMS: JEOL JMS-HX110
  • Der Peak (δ) in dem Protonen-Kernmagnetische-Resonanz-Spektrum (1H NMR), das in den Beispielen verwendet wird, wird in der Einheit von 1/1000000 (ppm) von Tetramethylsilan zu niedrigerem Magnetfeld hin angegeben. Die beobachtete Form, die Kopplungskonstante und die Protonenzahl werden in der gegebenen Reihenfolge in der Parenthese nach dem Wert von δ eines jeden Signals gezeigt. Bei den 1H NMR-Daten bedeutet br, dass das Signal breit ist.
  • Beispiel 1 (Verbindung 1)
  • LK6-A (48,0 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (8 ml) gelöst, und 28 % wässriges Ammoniak (0,15 ml) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 14 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt worden war, wurde die so erhaltene verdünnte Lösung zur Adsorption durch eine Kieselgelsäule gegeben, gefolgt von Elution mit Chloroform/Methanol (93:7), wobei Verbindung 1 (38,0 mg, 83 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 14,6, 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,77 (br dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H), 8,02 (br s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,46 (br dd, J = 14,6, 5,7 Hz, 1H), 9,94 (br s, 1H)
    FABMS m/z 296 (M+H)+ C15H13N5O2 = 295
  • Beispiel 2 (Verbindung) 2
  • LK6-A (39,1 mg, 0,13 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (8 ml) gelöst, und 50 % wässriges Dimethylamin (0,16 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 3,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 2 (24,8 mg, 61 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,06 (br s, 3H), 3,19 (br s, 3H), 6,93 (br d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,01 (br s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H)
    FABMS m/z 324 (M+H)+ C17H17N5O2 = 323
  • Beispiel 3 (Verbindung) 3
  • LK6-A (20,5 mg, 0,07 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst, und 50 % wässriges Dimethylamin (2 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 2,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 3 (16,0 mg, 66 %) erhalten wurde.
    1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2,37 (s, 3H), 3,06 (br s, 3H), 3,22 (br s, 3H), 3,47 (s, 6H), 4,85 (br s, 2H), 6,63 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,04 (br s, 1H)
    FABMS m/z 367 (M+H)+ C19H22N6O2 = 366
  • Beispiel 4 (Verbindung 4)
  • LK6-A (100 mg, 0,31 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, und Diethylamin (0,096 ml, 0,93 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 50 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (14:1) und präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 4 (47,0 mg, 43 %) erhalten wurde.
    1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 4H), 6,90 (br d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,97 (br s, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,97 (s, 1H)
    FABMS m/z 352 (M+H)+ C19H21N5O2 = 351
  • Beispiel 5 (Verbindungen 5 und 6)
  • LK6-A (29,8 mg, 0,10 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst, und Piperidin (0,050 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 15 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol/Triethylamin (97:1:2) gereinigt, wobei Verbindung 5 (16,2 mg, 46 %) und Verbindung 6 (11,0 mg, 26 %) erhalten wurden.
    Verbindung 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 7,05 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,31 (br s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 364 (M+H)+ C20H21N5O2 = 363
    Verbindung 6: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,76 (m, 6H), 1,81 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 6,79 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,61 (s, 1H)
    FABMS m/z 447 (M+H)+ C25H30N6O2 = 446
  • Beispiel 6 (Verbindung 7)
  • LK6-A (31,0 mg, 0,10 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst, und N-Methylpiperazin (0,050 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 3,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (4:1) gereinigt, wobei Verbindung 7 (28,0 mg, 74 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 7,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,01 (br s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)
    FABMS m/z 379 (M+H)+ C20H22N6O2 = 378
  • Beispiel 7 (Verbindung 8)
  • LK6-A (29,9 mg, 0,10 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst, und Morpholin (0,050 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol/Triethylamin (97:1:2) gereinigt, wobei Verbindung 8 (24,8 mg, 70 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,12 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,92 (br s, 2H), 10,3 (s, 1H)
    FABMS m/z 366 (M+H)+ C19H19N5O3 = 365
  • Beispiel 8 (Verbindung 9)
  • LK6-A (49,1 mg, 0,16 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, und Dibenzylamin (0,10 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 48 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (39:1) gereinigt, wobei Verbindung 9 (55,4 mg, 74 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,18 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 8,04 (br s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,92 (s, 1H)
    FABMS m/z 476 (M+H)+ C29H25N5O2 = 475
  • Beispiel 9 (Verbindung 10)
  • LK6-A (28,8 mg, 0,09 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst, und Diethanolamin (0,050 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 15 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt, und die so erhaltene verdünnte Lösung wurde zur Adsorption durch eine Kieselgelsäule gegeben, gefolgt von Elution mit Chloroform/Methanol (4:1), wobei Verbindung 10 (25,6 mg, 72 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 8H), 4,8-4,9 (m, 2H), 6,93 (br d, J = 13 Hz, 1H), 7,81 (d, 7 = 12,9 Hz, 1H), 8,01 (br s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,93 (s, 1H)
    FABMS m/z 384 (M+H)+ C19H21N5O4 = 383
  • Beispiel 10 (Verbindung 11)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und Ethanolamin (0,030 ml, 0,50 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 24 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (200 ml) gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 5 °C 3 Tage lang zum Ausfallen stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration durch einen Membranfilter abgetrennt, wobei Verbindung 11 (35,4 mg, 54 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 2H); 4,90 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 13,1, 7,6 Hz, 1H), 8,00 (br s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,2-10,4 (m, 1H)
    FABMS m/z 340 (M+H)+ C17H17N5O3 = 339
  • Beispiel 11 (Verbindung 12)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und 0,32 ml einer wässrigen Lösung von Galactosaminhydrochlorid (109,2 mg, 0,51 mmol) und Kaliumcarbonat (36 mg, 0,26 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 12 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (200 ml) gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 5 °C 3 Tage lang zum Ausfallen stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration durch ein Membranfilter abgetrennt und in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und Chloroform (200 ml) wurde hinzu gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (82:18) gereinigt, wobei Verbindung 12 (47,8 mg, 54 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [nur die Hauptkomponente (α-Form) wird gezeigt] 2,34 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,78 (br s, 1H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 12,8, 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,2 (dd, J = 12,7, 9,8 Hz, 1H)
    FABMS m/z 458 (M+H)+ C21H23N5O7 = 457
  • Beispiel 12 (Verbindung 13)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und 0,32 ml einer wässrigen Lösung von Glucosaminhydrochlorid (109,2 mg, 0,51 mmol) und Kaliumcarbonat (36 mg, 0,21 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 12 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (200 ml) gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 5 °C 3 Tage lang zum Ausfallen stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration durch ein Membranfilter abgetrennt und in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und Chloroform (200 ml) wurde hinzu gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (84:16) gereinigt, wobei Verbindung 13 (47,8 mg, 54 %) erhalten wurde.
    α-Form:β-Form = 3:1 (Signalverhältnis)
    α-Form: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,45 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,12 (,t, J = 4,1Hz, 1H), 5,16 (d, J = 6,1Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4,1Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 12,9, 7,6 Hz, 1H), 8,01 (br s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,2 (dd, J = 12,9, 9,5 Hz, 1H)
    β-Form: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 2,88 (dd, J = 8,3, 18,1Hz, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 6,1Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 8,01 (br s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,2-10,3 (m, 1H)
    FABMS m/z 458 (M+H)+ C21H23N5O7 = 457
  • Beispiel 13 (Verbindung 14)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und 0,32 ml einer wässrigen Lösung von Mannosaminhydrochlorid (109,2 mg, 0,51 mmol) und Kaliumcarbonat (36 mg, 0,21 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 12 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (300 ml) gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 5 °C 3 Tage lang zum Ausfallen stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration durch ein Membranfilter abgetrennt und in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und Chloroform (200 ml) wurde hinzu gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (82:18) gereinigt, wobei Verbindung 14 (51,0 mg, 57,6 %) erhalten wurde.
    FABMS m/z 458 (M+H)+ C21H23N5O7=457
  • Beispiel 14 (Verbindung 15)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und 0,32 ml einer wässrigen Lösung von D-Glucamin (91,2 mg, 0,50 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 12 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (300 ml) gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 5 °C 3 Tage lang zum Ausfallen stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration durch ein Membranfilter abgetrennt und in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und Chloroform (200 ml) wurde hinzu gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (82:18) gereinigt, wobei Verbindung 15 (49,0 mg, 55,0 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,2-3,7 (m, 8H), 4,3-4,5 (m, 4H), 4,97 (d, J = 5,1Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz, 1H), 8,01 (br s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,3-10,4 (m, 1H)
    FABMS m/z 460 (M+H)+ C21H25N5O7 = 459
  • Beispiel 15 (Verbindung 16)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und 0,3 ml einer wässrigen Lösung von 1-Amino-1-desoxy-β-D-galactose (173,4 mg, 0,97 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 24 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen (200 ml), und das so erhaltene Gemisch wurde bei 5 °C 3 Tage lang stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration durch ein Membranfilter abgetrennt und in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und Chloroform (200 ml) wurde hinzu gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (84:16) gereinigt, wobei Verbindung 16 (32,7 mg, 37 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,33 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 12,6, 7,8 Hz, 1H), 8,06 (br s, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,29 (dd, J = 12,6, 8,7 Hz, 1H)
    FABMS m/z 458 (M+H)+C21H23N5O7 = 457
  • Beispiel 16 (Verbindung 17)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und 0,3 ml einer wässrigen Lösung von 1-Amino-1-desoxy-β-D-glucose (173,4 mg, 0,97 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 24 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen (200 ml), und das so erhaltene Gemisch wurde bei 5 °C 3 Tage lang stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration durch ein Membranfilter abgetrennt und in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und Chloroform (200 ml) wurde hinzu gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (84:16) gereinigt, wobei Verbindung 17 (27,4 mg, 31 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 12,3, 7,9 Hz, 1H), 8,07 (br s, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,3 (dd, J = 12,3, 8,6 Hz, 1H)
    FABMS m/z 458 (M+H)+ C21H23N5O7 = 457
  • Beispiel 17 (Verbindung 18)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und 2-Acetamido-2-desoxy-1-thio-β-D-glucopyranose-3,4,6-triacetat (80,6 mg, 0,22 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 12 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem Wasser (200 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben worden war, wurde das Produkt mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Chloroform/Methanol (98:2) gereinigt, wobei Verbindung 18 (12 mg, 9,2 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,05 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 12,5, 4,6 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (br s, 2H), 8,61 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 672 (M+H)+ C30H33N5O11S = 671
  • Beispiel 18 (Verbindung 19)
  • LK6-A (60 mg, 0,19 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, und 1-Thio-β-D-glucose-2,3,4,6-tetraacetat (84,6 mg, 0,23 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 12 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem Wasser (200 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben worden war, wurde das Produkt mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Chloroform/Methanol (99:1) gereinigt, wobei Verbindung 19 (8,0 mg, 6,2 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 3H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,40 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 673 (M+H)+ C30H32N4O12S = 672
  • Beispiel 19 (Verbindung 20)
  • LK6-A (29,4 mg, 0,09 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst, und Ethylmercaptan (0,050 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 20 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (49:1) gereinigt, wobei Verbindung 20 (23,1 mg, 66 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,60 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,87 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)
    FABMS m/z 371 (M+H)+ C18H18N4O3S = 370
  • Beispel 20 (Verbindung 21)
  • LK6-A (47,6 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, und Benzylmercaptan (0,10 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 48 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt, und die so erhaltene verdünnte Lösung wurde zur Adsorption durch eine Kieselgelsäule gegeben, gefolgt von Elution mit Chloroform/Methanol (9:1). Nachdem das Eluat unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden war, wurde Chloroform zu dem Rückstand zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde dreimal mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (24:1) gereinigt, wobei Verbindung 21 (25,9 mg, 39 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,90 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)
    FABMS m/z 433 (M+H)+ C23H20N4O3S = 432
  • Beispiel 21 (Verbindung 22)
  • LK6-A (62 mg, 0,20 mmol) wurde in Dimethylformamid (6 ml) gelöst, und N-Chlorsuccinimid (40 mg, 0,30 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Diisopropylether, wobei Verbindung 22 (8,2 mg, 12 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 345 (M+H)+ C16H13 35ClN4O3 = 344
  • Beispiel 22 (Verbindung 23)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 21 wurde wiederholt, außer dass N-Bromsuccinimid an Stelle von N-Chlorsuccinimid verwendet wurde, wobei Verbindung 23 (11 mg, 14 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 391, 389 (M+H)+ C16H13 79BrN4O3 = 388
  • Beispiel 23 (Verbindung 24)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 21 wurde wiederholt, außer dass N-Iodsuccinimid an Stelle von N-Chlorsuccinimid verwendet wurde, wobei Verbindung 24 (11 mg, 13 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 437 (M+H)+ C16H13IN4O3 = 436
  • Beispiel 24 (Verbindung 25)
  • LK6-A (1.55 g, 5,00 mmol) wurden in Chloroform (200 ml) suspendiert, und Methanol (40 ml) und Kaliumcarbonat (2,07 g, 15,0 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 24 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform/Methanol (9:1) extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (30:1) gereinigt, wobei Verbindung 25 (1,20 g, 70 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,78 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (s, 1H)
    FABMS m/z 343 (M+H)+ C17H18N4O4 = 342
  • Beispiel 25 (Verbindung 26)
  • LK6-A (1,00 g, 3,23 mol) wurde in Methanol (90 ml) suspendiert, und eine 1 N wässrige Lösung von Natriumhydroxid (20 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 2,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel- Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 26 (359 mg, 37 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 6H), 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,03 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,10 (br s, 2H), 7,75 (br s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)
    FABMS m/z 301 (M+H)+ C15H16N4O3 = 300
  • Beispiel 26 (Verbindung 27)
  • Verbindung 26 (80 mg, 0,27 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (15 m1) gelöst, und Molekularsiebe 4A (300 mg) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 43 Stunden langem Rühren bei 90 bis 100 °C. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 27 (34 mg, 47 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,90 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 7,18 (br s, 2H), 7,53 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,70 (br s, 2H), 7,82 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,54 (s, 1H)
    FABMS m/z 269 (M+H)+ C14H12N4O2 = 268
  • Beispiel 27 (Verbindung 28)
  • Verbindung 25 (164 mg, 0,48 mmol) wurde in Chloroform/Methanol (9:1, 20 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (36 mg, 0,96 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzu gegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Chloroform/Methanol (9:1) extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (19:1-14:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 28 (17 mg, 10 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (ddd, J = 13,7, 9,5, 3,7 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 13,7, 7,6, 3,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,66 (dd, J = 7,6, 3,7 Hz, 1H), 4,97 (ddd, J = 9,5, 6,1, 3,7 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,66 (br s, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,94 (s, 1H)
    FABMS m/z 345 (M+H)+ C17H20N4O4 = 344
  • Beispiel 28 (Verbindung 29)
  • Verbindung 26 (50 mg, 0,17 mmol) wurde in Chloroform/Methanol (9:1, 7 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (19 mg, 0,50 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzu gegeben, gefolgt von 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 29 (27 mg, 53 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,87 (ddd, J = 13,4, 9,5, 3,9 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 13,4, 7,8, 3,9 Hz, 1H), 3,22 (s, 6H), 4,62 (dd, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,90 (ddd, J = 9,3, 5,4, 3,9 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,71 (br s, 2H), 7,24 (br s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,94 (s, 1H)
    FABMS m/z 303 (M+H)+ C15H18N43 = 302
  • Beispiel 29 (Verbindung 30)
  • LK6-A (155 mg, 0,500 mmol) wurde in Chloroform/Methanol (9:1, 20 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzu gegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Chloroform/Methanol (9:1) extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (14:1-9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 30 (18 mg, 11 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,8-2,0 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,53 (d, J = 6,1Hz, 1H), 7,65 (br, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,95 (br, 1H)
    FABMS m/z 315 (M+H)+ C16H18N4O3 = 314
  • Beispiel 30 (Verbindungen 31 und 32)
  • LK6-A (93 mg, 0,30 mmol) wurde in Chloroform (9 ml) suspendiert, und Ethylenglycol (1,5 ml) und Kaliumcarbonat (124 mg, 0,90 ml) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 42 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (6:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 31 (6,3 mg, 6,2 %) und Verbindung 32 (8,4 mg, 9.4 %) erhalten wurden.
    Verbindung 31: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,83 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 5,45 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,29 (br s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,0 (s, 1H)
    FABMS m/z 341 (M+H)+ C17H6N4O4 = 340
    Verbindung 32: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,70 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 5,46 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,13 (br s, 2H), 7,77 (br s, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)
    FABMS m/z 299 (M+H)+ C15H14N4O3 = 298
  • Beispiel 31 (Verbindungen 33 und 34)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 30 wurde wiederholt, außer dass Propylenglycol an Stelle von Ethylenglycol verwendet wurde, wobei Verbindung 33 (17 mg, 16 %) und Verbindung 34 (15 mg, 16 %) erhalten wurden.
    Verbindung 33: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,75 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 5,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,28 (br s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,0 (s, 1H)
    FABMS m/z 355 (M+H)+ C18H18N4O4 = 354
    Verbindung 34: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 3,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 5,21 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,11 (br s, 2H), 7,76 (br s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H)
    FABMS m/z 313 (M+H)+ C16H16N4O3 = 312
  • Beispiel 32 (Verbindung 35)
  • LK6-A (50 mg, 0,16 mmol) wurde in Chloroform/Methanol (9:1, 7 ml) gelöst, und Triethylamin (0,067 ml, 0,48 mmol) und Methylchlorformiat (0,025 ml, 0,32 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 45 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform/Methanol (9:1) extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 35 (45 mg, 76 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3CO2D) δ 2,37 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H)
    FABMS m/z 369 (M+H)+ C18H16N4O5 = 368
  • Beispiel 33 (Verbindung 36)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 32 wurde wiederholt, außer dass Ethylchlorformiat an Stelle von Methylchlorformiat verwendet wurde, wobei Verbindung 36 (64 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3CO2D) δ 1,36 (t, 7 = 7,1Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 2H), 7,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,3 8 (s, 1H)
    FABMS m/z 383 (M+H)+ C19H18N4O5 = 382
  • Beispiel 34 (Verbindung 37)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 32 wurde wiederholt, außer dass n-Propylchlorformiat an Stelle von Methylchlorformiat verwendet wurde, wobei Verbindung 37 (85 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3CO2D) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 7,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H)
    FABMS m/z 313 (M+H)+ C20H20N4O5 = 312
  • Beispiel 35 (Verbindung 38)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 32 wurde wiederholt, außer dass n-Butylchlorformiat an Stelle von Methylchlorformiat verwendet wurde, wobei Verbindung 38 (56 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3CO2D) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,12 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H)
    FABMS m/z 411 (M+H)+ C21H22N4O5 = 410
  • Beispiel 36 (Verbindung 39)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 32 wurde wiederholt, außer dass n-Octylchlorformiat an Stelle von Methylchlorformiat verwendet wurde, wobei Verbindung 39 (79 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3CO2D) δ 0,8-1,8 (m, 15H), 2,36 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 7,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)
    FABMS m/z 467 (M+H)+ C25H30N4O5 = 466
  • Beispiel 37 (Verbindung 40)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 32 wurde wiederholt, außer dass Benzylchlorformiat an Stelle von Methylchlorformiat verwendet wurde, wobei Verbindung 40 (80 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3CO2D) δ 2,36 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,10 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)
    FABMS m/z 445 (M+H)+ C24H20N4O5 = 444
  • Beispiel 38 (Verbindung 41)
  • Verbindung 25 (97 mg, 0,28 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und Natriumhydrid (57 mg, 1,4 mmol) und Iodmethan (0,088 m1, 1,4 mmol) wurden unter Eiskühlung hinzu gegeben, gefolgt von eine Stunde langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 41 (26 mg, 23 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (d, J = 7,1Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,68 (br s, 6H), 4,67 (Quintett, J = 7,1Hz, 1H), 4,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,64 (s, 1H)
    FABMS m/z 399 (M+H)+ C21H26N4O4 = 398
  • Beispiel 39 (Verbindungen 42 und 43)
  • Verbindung 26 (60 mg, 0,20 mmol) wurde in einer Argonatmosphäre in Dimethylformamid (4 ml) gelöst, und Natriumhydrid (48 mg, 1,2 mmol) und Iodmethan (0,075 ml, 1,2 mmol) wurden unter Eiskühlung hinzu gegeben, gefolgt von 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt. Dann wurden die so erhaltenen zwei Fraktionen mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 42 (32 mg, 35 %) und Verbindung 43 (5,7 mg, 7,7 %) erhalten wurden.
    Verbindung 42: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (d, J = 7,1Hz, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,62 (s, 6H), 3,65 (br s, 6H), 4,70 (Quintett, J = 7,1Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H)
    FABMS m/z 371 (M+H)+ C20H26N4O3 = 370
    Verbindung 43: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,62 (s, 6H), 3,65 (br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,77 (s, 1H), 7,27 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,72 (s, 1H)
    FABMS m/z 325 (M+H)+ C18H20N4O2 = 324
  • Beispiel 40 (Verbindung 44)
  • Verbindung 25 (900 mg, 2,63 mmol) wurde in Chloroform/Methanol (9:1, 100 ml) gelöst, und Triethylamin (0,73 ml, 5,3 mmol) und Tetrabutylammoniumtribromid (2,04 g, 4,21 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 20 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Chloroform/Methanol (9:1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (30:1) gereinigt, wobei Verbindung 44 (1,02 g, 92 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H)
    FABMS m/z 423, 421 (M+H)+ C17H17 79BrN4O4 = 420
  • Beispiel 41 (Verbindung 45)
  • Verbindung 44 (100 mg, 0,238 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) und Diisopropylethylamin (0,21 ml, 1.2 mmol) gelöst, und Dimethylaminhydrochlorid (98 mg, 1,2 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 2,5 Stunden langem Rühren bei 70 °C. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (30:1) gereinigt, wobei Verbindung 45 (27 mg, 29 %) erhalten wurde.
    1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,38 (s, 6H), 3,76 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,79 (br s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)
    FABMS m/z 386 (M+H)+ C19H23N5O4 = 385
  • Beispiel 42 (Verbindung 46)
  • Verbindung 45 (46 mg, 0,12 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, und Molekularsiebe 4A (200 mg) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 40 Stunden langem Rühren bei 90°C. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Chloroform (200 ml) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zur Adsorption durch eine Kieselgelsäule gegeben, gefolgt von Elution mit Chloroform/Methanol/Triethylamin (190:10:3). Das Eluat wurde mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 46 (14 mg, 33 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 3,45 (br s, 6H), 3,95 (s, 3H), 6,95 (br s, 2H), 7,60 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H)
    FABMS m/z 354 (M+H)+ C18H19N5O3 = 353
  • Beispiel 43 (Verbindung 47)
  • Verbindung 44 (150 mg, 0,356 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und 1-Methylpiperazin (0,20 ml, 1,8 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 6 Stunden langem Rühren bei 70 °C. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 47 (88 mg, 56 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,1Hz, 4H), 3,46 (s, 6H), 3,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,1Hz, 4H), 5,14 (br s, 2H), 5,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,94 (br s, 1H)
    FABMS m/z 441 (M+H)+ C22H28N6O4 = 440
  • Beispiel 44 (Verbindung 48)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 42 wurde wiederholt, außer dass Verbindung 47 (60 mg, 0,14 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde, wobei Verbindung 48 (31 mg, 54 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,1Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (t, J = 5,1Hz, 4H), 5,06 (br s, 2H), 7,23 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,95 (br s, 1H)
    FABMS m/z 409 (M+H)+ C21H24N6O3 = 408
  • Beispiel 45 (Verbindung 49)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 43 wurde wiederholt, außer dass Morpholin (0,16 ml, 1,8 mmol) an Stelle von 1-Methylpiperazin verwendet wurde, wobei Verbindung 49 (93 mg, 61 %) aus Verbindung 44 (150 mg, 0,356 mmol) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,36 (s, 3H), 3,46 (s, 6H), 3,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,8-3,9 (m, 8H), 5,13 (br s, 2H), 5,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,94 (br s, 1H)
    FABMS m/z 428 (M+H)+ C21H25N5O5 = 427
  • Beispiel 46 (Verbindung 50)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 42 wurde wiederholt, außer dass Verbindung 49 (60 mg, 0,14 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde, wobei Verbindung 50 (42 mg, 76 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,36 (s, 3H), 2,61 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,94, (s, 3H), 5,07 (br s, 2H), 7,22 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,96 (br s, 1H)
    FABMS m/z 396 (M+H)+ C20H21N5O4 = 395
  • Beispiel 47 (Verbindung 51)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 43 wurde wiederholt, außer dass Natriumazid (154 mg, 2,38 mmol) an Stelle von 1-Methylpiperazin verwendet wurde, wobei Verbindung 51 (104 mg, 76 %) aus Verbindung 44 (200 mg, 0,475 mmol) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 3,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (br s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H)
    FABMS m/z 384 (M+H)+ C17H17N7O4 = 383
  • Beispiel 48 (Verbindung 52)
  • Die Umsetzung wurde in einer ähnlichen Art und Weise durchgeführt wie die in Beispiel 42, außer dass Verbindung 51 (60 mg, 0,14 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, gefolgt von Zugabe von Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 52 (12 mg, 21 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,62 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,3 (br s, 1H)
    FABMS m/z 352 (M+H)+ C16H13N7O3 = 351
  • Beispiel 49 (Verbindung 53)
  • Verbindung 25 (200 mg, 0,585 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, und Benzylamin (0,64 ml, 59 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 4 Tage langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chlorofom/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 53 (214 mg, 81 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,26 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,74 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,62 (br s, 2H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)
    FABMS m/z 448 (M+H)+ C24H25N5O4 = 447
  • Beispiel 50 (Verbindung 54)
  • Die Umsetzung wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie der in Beispiel 42 durchgeführt, außer dass Verbindung 53 (60 mg, 0,14 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, gefolgt von Zugabe von Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 54 (6,1 mg, 33 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,57 (br s, 2H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,42 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,92 (s, 1H)
    FABMS m/z 416 (M+H)+ C23H21N5O3 = 415
  • Beispiel 51 (Verbindung 55)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und Piperidin (0,14 ml, 1,5 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 20 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (50:1) gereinigt, wobei Verbindung 55 (53 mg, 83 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,79 (br s, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,46 (s, 6H), 3,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,96 (br s, 4H), 5,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H)
    FABMS m/z 426 (M+H)+ C22H27N5O4 = 425
  • Beispiel 52 (Verbindung 56)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 50 wurde wiederholt, außer dass Verbindung 55 (47 mg, 0,11 mmol) an Stelle von Verbindung 53 verwendet wurde, wobei Verbindung 56 (21 mg, 49 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (br s, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,84 (br s, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,79 (br s, 2H), 7,62 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H)
    FABMS m/z 416 (M+H)+ C23H21N5O3 = 415
  • Beispiel 53 (Verbindung 57)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und Anilin (0,15 ml, 1,5 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 20 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase würde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 57 (44 mg, 68 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,33 (s, 6H), 3,78 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,08 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (br s, 2H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,1Hz, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 434 (M+H)+ C23H23N5O4 = 433
  • Beispiel 54 (Verbindung 58)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 50 wurde wiederholt, außer dass Verbindung 57 (32 mg, 0,074 mmol) an Stelle von Verbindung 53 verwendet wurde, wobei Verbindung 58 (7,5 mg, 25 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (br s, 2H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1Hz, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
    FABMS m/z 402 (M+H)+ C22H19N5O3 = 401
  • Beispiel 55 (Verbindung 59)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und n-Butylamin (0,15 ml, 1,5 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 20 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 59 (32 mg, 52 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,43 (Sextett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (Quintett, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,50 (br t, 2H), 3,74 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,65 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,82 (s, 1H) m/z 414 (M+H)+ C21H27N5O4 = 413
  • Beispiel 56 (Verbindung 60)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 50 wurde wiederholt, außer dass Verbindung 59 (27 mg, 0,065 mmol) an Stelle von Verbindung 53 verwendet wurde, wobei Verbindung 60 (12 mg, 48 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (Sextett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,59 (br s, 2H), 7,61 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,94 (s, 1H)
    FABMS m/z 382 (M+H)+ C20H23N5O3 = 381
  • Beispiel 57 (Verbindung 61)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und Propargylamin (0,20 ml, 3,0 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 6 Tage langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 61 (27 mg, 46 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 3,21 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 6H), 3,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,31 (dd, J = 5,3, 2,6 Hz, 2H), 5,05 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,78 (br s, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,26 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)
    FABMS m/z 396 (M+H)+ C20H21N5O4 = 395
  • Beispiel 58 (Verbindung 62)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 50 wurde wiederholt, außer dass Verbindung 61 (24 mg, 0,061 mmol) an Stelle von Verbindung 53 verwendet wurde, wobei Verbindung 62 (3,5 mg, 16 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,31 (br s, 2H), 6,70 (br s, 2H), 7,61 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,95 (s, 1H)
    FABMS m/z 364 (M+H)+ C19H17N5O3 = 363
  • Beispiel 59 (Verbindung 63)
  • Verbindung 25 (200 mg, 0,585 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, und 4-Methoxybenzylamin (0,76 ml, 59 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 4 Tage langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (30:1) gereinigt, wobei Verbindung 63 (260 mg, 93 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 3,44 (s, 6H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,08 (br s, 2H), 5,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H)
    FABMS m/z 478 (M+H)+ C25H27N5O5 = 477
  • Beispiel 60 (Verbindung 64)
  • Verbindung 63 (44 mg, 0,092 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (7 ml) gelöst, und Molekularsiebe 4A (200 mg) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 26 Stunden langem Rühren bei 90°C. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Chloroform (200 ml) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zur Adsorption durch eine Kieselgelsäule gegeben, gefolgt von Elution mit Chloroform/Methanol (30:1). Das Eluat wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 64 (8,0 mg, 20 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (br s, 2H), 6,58 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,93 (s, 1H)
    FABMS m/z 446 (M+H)+ C24H23N5O4 = 445
  • Beispiel 61 (Verbindung 65)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und Diethylamin (0,31 ml, 3,0 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 6 Tage langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Toluol/Ethylacetat/Methanol (5:10:1) gereinigt, wobei Verbindung 65 (24 mg, 39 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,72 (br s, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,84 (s, 1H)
    FABMS m/z 414 (M+H)+ C21H27N5O4 = 413
  • Beispiel 62 (Verbindung 66)
  • Verbindung 65 (22 mg, 0,053 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid gelöst (5 ml), und Molekularsiebe 4A (120 mg) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 24 Stunden langem Rühren bei 90°C. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 66 (27 mg, 46 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, J = 7,1Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,81 (q, J = 7,1Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,62 (br s, 2H), 7,62 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,95 (s, 1H)
    FABMS m/z 382 (M+H)+ C20H23N5O3 = 381
  • Beispiel 63 (Verbindung 67)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und Pyrrolidin (0,13 ml, 1,5 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 5,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 67 (41 mg, 67 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,0-2,1 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,77 (br s, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,83 (s, 1H)
    FABMS m/z 412 (M+H)+ C21H25N5O4 = 411
  • Beispiel 64 (Verbindung 68)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 50 wurde wiederholt; außer dass Verbindung 67 (32 mg, 0,078 mmol) an Stelle von Verbindung 53 verwendet wurde, wobei Verbindung 68 (16 mg, 54 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,0-2,1 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,67 (br s, 2H), 7,62 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,94 (s, 1H)
    FABMS m/z 380 (M+H)+ C20H21N5O3 = 379
  • Beispiel 65 (Verbindung 69)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und 4-Hydroxypiperidin (152 mg, 1,5 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 5,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wobei Verbindung 69 (45 mg, 68 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,4-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,84 (br s, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)
    FABMS m/z 442 (M+H)+ C22H27N5O5 = 441
  • Beispiel 66 (Verbindung 70)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 50 wurde wiederholt, außer dass Verbindung 69 (40 mg, 0,091 mmol) an Stelle von Verbindung 53 verwendet wurde, wobei Verbindung 70 (20 mg, 54 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,4-1,6 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,79 (br s, 2H), 7,62 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,97 (s, 1H)
    FABMS m/z 410 (M+H)+ C21H23N5O4 = 409
  • Beispiel 67 (Verbindung 71)
  • Verbindung 25 (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und 2-Methoxyethylamin (0,13 ml, 1,5 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 6 Tage langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (19:1) gereinigt, wobei Verbindung 71 (36 mg, 58 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 4H), 3,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,61 (br s, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,79 (s, 1H)
    FABMS m/z 414 (M+H)+ C20H25N5O5 = 413
  • Beispiel 68 (Verbindung 72)
  • Die Umsetzung wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie der in Beispiel 42 durchgeführt, außer dass Verbindung 71 (34 mg, 0,082 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, gefolgt von Zugabe von Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 72 (20 mg, 64 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,53 (br s, 2H), 7,60 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,91 (s, 1H)
    FABMS m/z 384 (M+H)+ C19H21N5O4 = 383
  • Beispiel 69 (Verbindung 73)
  • Verbindung 44 (400 mg, 0,950 mmol) wurde in einer Argonatmosphäre in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und Triethylamin (5 ml), Trimethylsilylacetylen (0,67 ml, 4,8 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (67 mg, 0,095 mmol) und Kupferiodid (36 mg, 0,19 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von eine Stunde langem Rühren bei 50 °C. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Acetonitril (3:1) gereinigt, wobei eine trimethylsilylethinylierte Verbindung (246 mg, 59 %) erhalten wurde. Die so erhaltene Verbindung (246 mg, 0,562 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und Tetrabutylammoniumtrifluorid (eine 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,84 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroformn/Methanol (20:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 73 (164 mg, 80 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,33 (s, 6H), 3,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,69 (s, 1H), 5,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 10,1 (s, 1H)
    FABMS m/z 367 (M+H)+ C19H18N4O4 = 366
  • Beispiel 70 (Verbindung 74)
  • Die Umsetzung wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie der in Beispiel 42 durchgeführt, außer dass Verbindung 73 (30 mg, 0,082 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, gefolgt von Zugabe von Wasser. Das so erhaltene Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 74 (4,7 mg, 17 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,68 (s, 1H), 7,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H)

    FABMS m/z 335 (M+H)+ C18H14N4O3 = 334
  • Beispiel 71 (Verbindung 75)
  • Verbindung 73 (70 mg, 0,19 mmol) wurde in einer Argonatmosphäre in Ethylacetat (15 ml) gelöst, und Palladium/Kohlenstoff (10 %, 35 mg) wurde hinzu gegeben. Nachdem das Argon durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Dann wurde der Wasserstoff in dem Reaktionsgefäß durch Argon ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Celite filtriert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (50:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 75 (12 mg, 17 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,14 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 6H), 3,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,16 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,62 (br s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,04 (br s, 1H)
    FABMS m/z 371 (M+H)+ C19H22N4O4 = 370
  • Beispiel 72 (Verbindung 76)
  • Die Umsetzung wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie der in Beispiel 42 durchgeführt, außer dass Verbindung 75 (10 mg, 0,027 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, gefolgt von Zugabe von Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 76 (3,3 mg, 35 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 9,17 (br s, 1H), 10,3 (br s, 1H)
    FABMS m/z 353 (M+H)+ C18H16N4O4 = 352
  • Beispiel 73 (Verbindung 77)
  • Verbindung 74 (15 mg, 0,045 mmol) wurde in einer Argonatmosphäre in Ethylacetat (20 ml) gelöst, und Palladium/Kohlenstoff (10 %, 8 mg) wurde hinzu gegeben. Nachdem das Argon durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Dann wurde der Wasserstoff in dem Reaktionsgefäß durch Argon ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Celite filtriert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 77 (2,0 mg, 13 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,88 (br s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8, 59 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)
    FABMS m/z 339 (M+H)+ C18H18N4O3 = 338
  • Beispiel 74 (Verbindungen 78 und 79)
  • Verbindung 26 (51 mg, 0,17 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (7 ml) gelöst, und N-Bromsuccinimid (38 mg, 0,21 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzu gegeben, gefolgt von 10 Minuten langem Rühren. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 78 (15 mg, 23 %) und Verbindung 79 (22 mg, 28 %) erhalten wurden.
    Verbindung 78: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,44 (s, 6H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,41 (br s, 2H), 5,57 (br s, 2H), 5,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H)
    FABMS m/z 381, 379 (M+H)+ C15H15 79BrN4O3 = 378
    Verbindung 79: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,44 (s, 6H), 3,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,90 (br s, 2H), 6,12 (br s, 2H), 8,56 (s, 1H)
    FABMS m/z 461, 459, 457 (M+H)+ C15H14 79BrN4O3 = 456
  • Beispiel 75 (Verbindung 80)
  • Verbindung 26 (60 mg, 0,17 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (8 ml) gelöst, und N-Bromsuccinimid (50 mg, 0,28 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzu gegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 80 (14 mg, 18 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,42 (s, 6H), 3,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,27 (br s, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,61 (s, 1H)
    FABMS m/z 381, 379 (M+H)+ C15H15 79BrN4O3 = 378
  • Beispiel 76 (Verbindung 81)
  • LK6-A (62 mg, 0,20 mmol) wurde in Chloroform/Methanol (9:1, 10 ml) gelöst, und N-Bromsuccinimid (46 mg, 0,26 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 81 (13 mg, 13 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,34 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,3 (br s, 1H)
    FABMS m/z 503, 501, 499 (M+H)+ C17H16 79Br2N4O4 = 498
  • Beispiel 77 (Verbindung 82)
  • LK6-A (93 mg, 0,30 mmol) wurde in Chloroform/Methanol (6:1, 14 ml) gelöst, und N-Bromsuccinimid (161 mg, 0,90 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 1,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (60:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 82 (81 mg, 47 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3, 42 (s, 3H), 5, 10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,3 (s, 1H)
    FABMS m/z 583, 581, 579, 577 (M+H)+ C17H15 79Br3N4O4 = 576
  • Beispiel 78 (Verbindung 83)
  • Verbindung 23 (20 mg, 0,050 mmol) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und Diisopropylethylamin (0,017 ml, 0,10 mmol) und Dimethylaminhydrochlorid, (5,0 mg, 0,060 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 2,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 83 (6,2 mg, 31 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2, 34 (s, 3H), 3, 07 (s, 3H), 3, 20 (s, 3H), 6, 93 (br d, J = 12, 0 Hz, 1H), 7, 86 (d, J = 12, 7 Hz, 1H), 8, 12 (s, 1H), 8, 31 (br s, 2H), 8, 41 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)
    FABMS m/z 404, 402 (M+H)+ C17H16 79BrN5O2 = 401
  • Beispiel 79 (Verbindung 84)
  • Die Umsetzung wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie der in Beispiel 42 durchgeführt, außer dass Verbindung 78 (57 mg, 0,15 mmol) an Stelle von Verbindung 45 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, gefolgt von Zugabe von Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Florisil-Chromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 84 (27 mg, 52 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,51 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 12, 5 Hz, 1H), 7,96 (br s, 2H), 8,32 (s, 1H) FABMS m/z 349, 347 (M+H)+ C14H11 79BrN4O2 = 346
  • Beispiel 80 (Verbindung 85)
  • LK6-A (310 mg, 1,00 mmol) wurde in Methanol (80 ml) suspendiert, und eine 10 N wässrige Lösung von Natriumhydroxid (2 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 4 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluss. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 85 (81 mg, 36 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (s, 3H), 5,94 (s, 1H), 7,06 (br s, 2H), 7,74 (br s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
    FABMS m/z 227 (M+H)+ C12H10N4O = 226
  • Beispiel 81 (Verbindung 86)
  • Verbindung 85 (45 mg, 0,20 mmol) und Benzaldehyd (0,061 ml, 0,60 mmol) wurden in Methanol (15 ml) gelöst, und eine 10 N wässrige Lösung von Natriumhydroxid (0,2 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 7 Tage langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol/wässrigem Ammoniak (9:1:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 86 (29 mg, 46 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s, 1H), 7,35 (br s, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,76 (br s, 2H), 7,83 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,82 (d, J = 16,1Hz, 1H)
    FABMS m/z 315 (M+H)+ C19H14N4O = 314
  • Beispiel 82 (Verbindung 87)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 4-Anisaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 87 (22 mg, 32 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (br s, 2H), 7,75 (br s, 2H), 7,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H)
    FABMS m/z 345 (M+H)+ C20H16N4O2 = 344
  • Beispiel 83 (Verbindung 88)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer da s 4-Dimethylaminobenzaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 88 (7,0 mg, 10 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 (s, 6H), 5,96 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31 (br s, 2H), 7,72 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)
    FABMS m/z 358 (M+H)+ C21H19N5O = 357
  • Beispiel 84 (Verbindung 89)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 4-Chlorobenzaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 89 (18 mg, 26 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s, 1H), 7,38 (br s, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (br s, 2H), 7,81 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,83 (d, J = 16,1Hz, 1H)
    FABMS m/z 349 (M+H)+ C19H13 35ClN4O = 348
  • Beispiel 85 (Verbindung 90)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 4-Bromobenzaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 90 (23 mg, 29 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s, 1H), 7,39 (br s, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (br s, 2H), 7,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,84 (d, J = 16,1Hz, 1H)
    FABMS m/z 395, 393 (M+H)+ C19H13 79BrN4O = 392
  • Beispiel 86 (Verbindung 91)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 2-Anisaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 91 (59 mg, 73 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (br s, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,75 (br s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,1-8,2 (m, 1H), 8,22 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,74 (d, J = 16,4 Hz, 1H)
    FABMS m/z 345 (M+H)+ C20H16N4O2 = 344
  • Beispiel 87 (Verbindung 92)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 3-Anisaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 92 (20 mg, 29 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (br s, 2H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (br s, 2H), 7,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H)
    FABMS m/z 345 (M+H)+ C20H16N4O2 = 344
  • Beisaiel 88 (Verbindung 93)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 3,4-Dimethoxybenzaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 93 (17 mg, 23 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (br s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H)
    FABMS m/z 375 (M+H)+ C21H18N4O3 = 374
  • Beispiel 89 (Verbindung 94)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 94 (42 mg, 52 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,74 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 5,96 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,31 (br s, 2H), 7,76 (br s, 2H), 7,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H)
    FABMS m/z 405 (M+H)+ C22H20N4O4 = 404
  • Beispiel 90 (Verbindung 95)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde unter Verwendung von Verbindung 85 (90 mg, 0,40 mmol) und von 4-Methoxymethoxybenzaldehyd (400 mg, 2.41 mmol) wiederholt, wobei Verbindung 95 (49 mg, 33 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (br s, 2H), 7,75 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 16,1Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,70 (d, J = 16,1Hz, 1H)
    FABMS m/z 375 (M+H)+ C21H18N4O3 = 374
  • Beispiel 91 (Verbindung 96)
  • Verbindung 95 (35 mg, 0,094 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst, und 1 N Salzsäure (2 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt von eine Stunde langem Erhitzen unter Rückfluss. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol/wässrigem Ammoniak (9:1:1) gereinigt, wobei Verbindung 96 (12 mg, 39 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,61 (d, J = 16,1Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H)
    FABMS m/z 331 (M+H)+ C19H14N4O2 = 330
  • Beispiel 92 (Verbindung 97)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 1-Methyl-2-pyrrolcarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 97 (5,6 mg, 8,8 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 6,1-6,2 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,26 (br s, 2H), 7,73 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)
    FABMS m/z 318 (M+H)+ C18H15N5O = 317
  • Beispiel 93 (Verbindung 98)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 2-Thiophencarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 98 (12 mg, 19 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 7,28 (br s, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,97 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,49 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)
    FABMS m/z 321 (M+H)+ C17H12N4OS = 320
  • Beispiel 94 (Verbindung 99)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 3-Thiophencarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 99 (7,7 mg, 12 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,95 (s, 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,69 (ddd, J = 5,1, 2,9, 0,6 Hz, 1H), 7, 78 (br s, 2H), 7, 84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H)
    FABMS m/z 321 (M+H)+ C17H12N4OS = 320
  • Beispiel 95 (Verbindung 100)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 2-Furancarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 100 (24 mg, 39 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)
    FABMS m/z 305 (M+H)+ C17H12N4O2 = 304
  • Beispiel 96 (Verbindung 101)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 3-Furancarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 101 (2,4 mg, 3,9 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,95 (s, 1H), 7,31 (br s, 3H), 7,76 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,82 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)
    FABMS m/z 305 (M+H)+ C17H12N4O2 = 304
  • Beispiel 97 (Verbindung 102)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 2-Pyridincarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 102 (11 mg, 17 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,97 (s, 1H), 7,25 (br s, 2H), 7,44 (ddd, J = 7,3, 4,8, 1,1Hz, 1H), 7,80 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,82 (br s, 2H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,96 (d, J = 16,1Hz, 1H)
    FABMS m/z 316 (M+H)+ C18H13N5O = 315
  • Beispiel 98 (Verbindung 103)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 3-Pyridincarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 103 (11 mg, 17 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,95 (s, 1H), 7,41 (br s, 2H), 7,52 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,81 (br s, 2H), 7,85 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,44 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,6-8,7 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,94 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
    FABMS m/z 316 (M+H)+ C18H13N5O = 315
  • Beispiel 99 (Verbindung 104)
  • Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 81 wurde wiederholt, außer dass 4-Pyridincarboxaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wobei Verbindung 104 (8,3 mg, 20 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s, 1H), 7,41 (br s, 2H), 7,77 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 2H), 7,94 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 9,01 (d, J = 16,1 Hz, 1H)
    FABMS m/z 316 (M+H)+ C18H3N5O = 315
  • Beispiel 100 (Verbindung 105)
  • LK6-A (93 mg, 0,30 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, und Piperazin (54 mg, 0,60 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Chloroform (100 ml) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zur Adsorption durch eine Kieselgelsäule gegeben, gefolgt von Elution mit Chloroform/Methanol/wässrigem Ammoniak (9:1:1). Das Eluat wurde mit Isopropylether verrieben, wobei Verbindung 105 (95 mg, 87 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,06 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,00 (br s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H)
    FABMS m/z 365 (M+H)+ C19H20N6O2 = 364
  • Beispiel 101 (Verbindung 106)
  • LK6-A (31 mg, 0,10 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und 1-Acetylpiperazin (64 mg, 0,50 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 106 (8,3 mg, 20 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,59 (m, 8H), 7,13 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 8,01 (br s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) 8, 61 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H)
    FABMS m/z 407 (M+H)+ C21H22N6O3 = 406
  • Beispiel 102 (Verbindung 107)
  • Verbindung 105 (7.2 mg, 0,020 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und Triethylamin (0,0028 ml, 0,020 mmol) und Benzoylchlorid (0,0028 ml, 0,024 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 107 (2,2 mg, 24 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 6,72 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,24 (br s, 1H)
    FABMS m/z 469 (M+H) C26H24N6O3 = 468
  • Beispiel 103 (Verbindung 108)
  • Verbindung 105 (6,6 mg, 0,018 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, und N-Hydroxysuccinidyl-4-azidosalicylat (0,0050 mg, 0,018 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,0020 ml, 0,016 mmol) wurden hinzu gegeben, gefolgt von 24 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 108 (4,1 mg, 43 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,3-3,9 (m, 8H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 8,06 (br s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H), 10,3 (s, 1H)
    FABMS m/z 526 (M+H)+ C26H23N9O4 = 525
  • Beispiel 104 (Verbindung 109)
  • Verbindung 105 (7,3 mg, 0,020 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und N-Hydroxysuccinidyl-4-azidobenzoat (0,0052 mg, 0,020 mmol) wurde hinzu gegeben, gefolgt von 118 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, wobei Verbindung 109 (5,2 mg, 51 %) erhalten wurde.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 5,83 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,3 9 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,17 (br s, 1H)
    FABMS m/z 510 (M+H)+ C26H23N9O3 = 509
  • Beispiel 105 (Verbindung 110)
  • Zu LK6-A (40,9 mg, 0,13 mmol) wurde Acetanhydrid (4 ml) hinzu gegeben, gefolgt von 3 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (49:1) gereinigt, wobei Verbindung 110 (30,7 mg, 51 %) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,10 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,53 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,74 (s, 1H)
    FABMS m/z 455, (M+H)+ C22H22N4O7 = 454
  • Beispiel 106 (Verbindung 111)
  • Verbindung 25 (342 mg, 1,00 mmol) wurde in Acetanhydrid (20 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nachdem das Acetanhydrid unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform/Methanol (50:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 111 (166 mg, 34 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,64 (dd, J = 16,0, 5,6 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 16,0, 5,6 Hz; 1H), 5,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,79 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 10,9 (br s, 1H)
    FABMS m/z 487 (M+H)+ C23H26N4O7 = 486
  • Beispiel 107 (Verbindungen 112 und 113)
  • Verbindung 111 (70 mg, 0,14 mmol) wurde in einer Argonatmosphäre in Ethylacetat/Methanol (3:1, 20 ml) gelöst, und Palladium/Kohlenstoff (10 %, 30 mg) wurde hinzu gegeben. Nachdem das Argon durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Wasserstoff in dem Reaktionsgefäß durch Argon ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Celite filtriert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 112 (19 mg, 32 %) und Verbindung 113 (23 mg, 32 %) erhalten wurden.
    Verbindung 112: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,22 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H)
    FABMS m/z 429 (M+H)+ C21H24N4O5 = 428
    Verbindung 113: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,0-2,1 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,27 (br s, 1H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 11,3 (br s, 1H)
    FABMS m/z 431 (M+H)+ C21H26N4O5 = 430
  • Beispiel 108 (Verbindung 114)
  • Verbindung 110 (60 mg, 0,13 mmol) wurde in einer Argonatmosphäre in Ethylacetat/Methanol (9:1, 20 ml) gelöst, und Palladium/Kohlenstoff (10 %, 30 mg) wurde hinzu gegeben. Nachdem das Argon durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Wasserstoff in dem Reaktionsgefäß durch Argon ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Celite filtriert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Isopropylether, wobei Verbindung 114 (22 mg, 43 %) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 9,60 (s, 1H)
    FABMS m/z 399 (M+H)+ C20H22N4O5 = 398
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung stellt neuartige LK6-A-Derivate mit immunsuppressiver Wirkung, das Zellwachstum hemmender Wirkung, Anti-Tumor-Wirkung etc. zur Verfügung.

Claims (14)

  1. LK6-A Derivat der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00950001
    {wobei R1 C1-C9-Alkyl (C1-C9-Alkyl kann mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe A ausgewählt sind), C2-C10-Alkanoyl (die Alkyleinheit des C2-C10-Alkanoyl kann mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe A ausgewählt sind), Carboxy, C2-C10-Alkoxycarbonyl,
    Figure 00950002
    (wobei n 1 oder 2 bedeutet) oder COCH=CHR9 bedeutet {wobei R9 C1-C9-Alkoxy, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind oder NR10R11 bedeutet (wobei R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, Aralkyl (die Aryleinheit des Aralkyl ist C6-C14-Aryl und die Alkyleneinheit des Aralkyl ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-substituiertes C1-C9-Alkyl, wobei die 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheit gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, Tetrahydropyranyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, oder Tetrahydropyranylmethyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, bedeuten oder R10 und R11 zusammen mit dem benachbarten N kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe D ausgewählt sind)}; R2 Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C10-Alkanoyloxy, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, Halogen, SR12 (wobei R12 C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C6-C14-Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, Aralkyl (die Aryleinheit des Aralkyl ist C6-C14-Aryl und die Alkyleneinheit des Aralkyl ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-substituiertes C1-C9-Alkyl, wobei die 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheit gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, Tetrahydropyranyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, Tetrahydropyranyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, oder Tetrahydropyranylmethyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe E ausgewählt sind, bedeutet), NR13R14 (wobei R13 und R14 dieselben Bedeutungen wie die vorstehenden R10 bzw. R11 haben) oder Azido bedeuten; R2' Wasserstoff bedeutet oder in Kombination mit R3 eine Bindung bedeutet; R3 C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeutet oder in Kombination mit R2' eine Bindung bedeutet; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist; die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, C2-C10-Alkoxycarbonyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, Aralkyloxycarbonyl (die Aryleinheit des Aralkyloxycarbonyl ist C6-C14-Aryl und die Alkyleneinheit des Aralkyloxycarbonyl ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-substituiertes C2-C10-Alkoxycarbonyl, wobei die 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheit gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe C ausgewählt sind, bedeuten; R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, oder C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B ausgewählt sind, bedeuten; mit der Maßgabe, dass in einer Verbindung, in der R1 (E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet, R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind, R7 Wasserstoff bedeutet und R8 nicht Acetyl sein kann}, wobei Gruppe A aus (5) C1-C9-Alkyl (6) Hydroxy (7) C1-C9-Alkoxy und (8) Halogen besteht; Gruppe B aus (5) NR16R17 (wobei R16 und R17, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C1-C9-Alkyl bedeuten oder R16 und R17 mit dem benachbarten N kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden) (6) Hydroxy (7) C1-C9-Alkoxy und (8) C2-C10-Alkanoyloxy besteht; Gruppe C aus (8) C1-C9-Alkyl (9) NR16aR17a (wobei R16a und R17a dieselben Bedeutungen wie die vorstehenden R16 bzw. R17 haben) (10) Hydroxy (11) Halogen (12) C1-C9-Alkoxy (13) C1-C9-Alkoxy-substituiertes C1-C9-Alkoxy und (14) C2-C10-Alkanoyloxy besteht; Gruppe D aus (5) Hydroxy (6) C1-C9-Alkyl (7) C2-C10-Alkanoyl und (8) C7-C15-Arylcarbonyl besteht; und Gruppe E aus (10) Hydroxy (11) Hydroxymethyl (12) C1-C9-Alkoxy (13) C2-C10-Alkoxymethyl (14) C2-C10-Alkanoyloxy (15) C3-C11-Alkanoyloxymethyl (16) Benzyloxy (17) Bezyloxyrnethyl und (18) NR18R19 {wobei R18 und R19, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C2-C10-Alkanoyl, C2-C10-Alkoxycarbonyl, C7-C15-Arylcarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl (die Aryleinheit des Aralkyloxycarbonyl ist C6-C14-Aryl und die Alkyleneinheit des Aralkyloxycarbonyl ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist) bedeuten} besteht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R1 COCH=CHR9 bedeutet (wobei R9 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat); R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind; R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten; und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R1 C1-C9-Alkyl (C1-C9-Alkyl kann mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe A, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind) oder C2-C10-Alkanoyl (die Alkyleinheit des C2-C10-Allcanoyl kann mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe A, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind) bedeutet; R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind; R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten; und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R1:
    Figure 01000001
    bedeutet (wobei n dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat); R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind; R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten; und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R1 (E)-3-Methoxyacryloyl bedeutet; R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind; R4 Wasserstoff bedeutet; und R5 C2-C10-Alkoxycarbonyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind, oder Aralkyloxycarbonyl (die Aryleinheit des Aralkyloxycarbonyl ist C6-C14-Aryl und die Alkyleneinheit des Aralkyloxycarbonyl ist ein Rest, in dem ein Wasserstoffatom von C1-C9-Alkyl entfernt ist), das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind, bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R1 COCHR15CH(OCH3)2 (wobei R15 Wasserstoff oder C1-C9-Alkyl bedeutet) bedeutet; R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C1-C9-Alkyl bedeuten; und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind, oder Acetyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R1 COCHR15aCH(OCH3)2 (wobei R15a Wasserstoff oder Halogen bedeutet) bedeutet; R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind; R4 und R5 Wasserstoff bedeuten; und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R1 1-Hydroxy-3-methoxypropyl bedeutet; R2' und R3 zu einer Bindung kombiniert sind; R4 und R5 Wasserstoff bedeuten; und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. LK6-A Derivat nach Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff oder C2-C10-Alkanoyloxy, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind, bedeutet; R2' Wasserstoff bedeutet; R3 C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind, bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; R5 C2-C10-Alkanoyl, das gegebenenfalls mit einem bis eine geeignete Zahl von Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe B, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind, bedeutet; R7 Wasserstoff bedeutet; und R8 Acetyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. Arzneimittel, umfassend mindestens eines der LK6-A Derivate oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
  11. Verwendung der LK6-A Derivate oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines immunsuppressiven Mittels.
  12. Verwendung der LK6-A Derivate oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels für Autoimmunerkranlcungen.
  13. Verwendung des LK6-A Derivats oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines antiallergischen Mittels.
  14. Verwendung der LK6-A Derivate oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Antitumormittels.
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