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DE60125980T2 - P38kinase-inhibitoren vom piperidin/piperazin-typ - Google Patents

P38kinase-inhibitoren vom piperidin/piperazin-typ Download PDF

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DE60125980T2
DE60125980T2 DE60125980T DE60125980T DE60125980T2 DE 60125980 T2 DE60125980 T2 DE 60125980T2 DE 60125980 T DE60125980 T DE 60125980T DE 60125980 T DE60125980 T DE 60125980T DE 60125980 T2 DE60125980 T2 DE 60125980T2
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Richland San Jose TESTER
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Piperidin- und Piperazinderivate, die bei der Behandlung verschiedener Störungen nützlich sind, die mit erhöhter Aktivität von Kinase p38-α verbunden sind.
  • Stand der Technik
  • Für eine große Anzahl chronischer und akuter Zustände ist anerkannt worden, daß sie mit einer Störung der Entzündungsreaktion assoziiert sind. Eine große Anzahl von Cytokinen nehmen an dieser Reaktion teil, einschließlich IL-1, IL-6, IL-8 und TNF. Es scheint, daß die Aktivität dieser Cytokine bei der Entzündungsregulation wenigstens teilweise auf der Aktivierung eines Enzyms im Zellsignalweg beruht, eines Mitglieds der MAP-Kinase-Familie, allgemein bekannt als p38 und alternativ bekannt als CSBP und RK. Diese Kinase wird durch duale Phosphorylierung nach Stimulation durch physikochemischen Streß, Behandlung mit Lipopolysacchariden oder mit entzündungsfördernden Cytokinen, wie etwa IL-1 und TNF, aktiviert. Daher sind Inhibitoren der Kinaseaktivität von p38 nützliche entzündungshemmende Mittel.
  • Augenerkrankungen, die mit einem fibroproliferativen Zustand assoziiert sind, schließen chirurgischen Eingriff zur Wiederbefestigung der Netzhaut, der proliferative Vitreoretinopathie begleitet, Kataraktextraktion mit Intraokularlinsenimplantation und chirurgischen Eingriff zur Drainage nach Glaukom ein.
  • PCT-Anmeldungen WO 98/06715, WO 98/07425 und WO96/40143 beschreiben die Beziehung von p38-Kinase-Inhibitoren mit verschiedenen Erkrankungszuständen. Wie in diesen Anmeldungen erwähnt, sind Inhibitoren von p38-Kinase nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die mit chronischer Entzündung assoziiert sind. Diese Anmeldungen listen rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Asthma, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Schlaganfall, Reperfusionsverletzung, ZNS-Verletzungen, wie etwa neurales Trauma und Ischämie, Psoriasis, Restenose, Zerebralmalaria, chronische entzündliche Lungenerkrankung, Silikose, Lungensarkose, Knochenresorptionserkrankungen, wie etwa Osteoporose, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, einschließlich entzündlicher Darmerkrankung (IBD), und Pyrese auf.
  • Die obengenannten PCT-Anmeldungen offenbaren Verbindungen, die p38-Kinase-Inhibitoren sind, von denen gesagt wird, daß sie bei Behandlung dieser Erkrankungszustände nützlich sind. Diese Verbindungen sind entweder Imidazole oder sind Indole, substituiert in der 3- oder 4-Position mit einem Piperazinring, der durch eine Carboxamidverknüpfung gebunden ist. Zusätzliche Verbindungen, die Konjugate von Piperazinen mit Indolen sind, sind in WO 97/26252 als Insektizide beschrieben.
  • Bestimmte Aroyl/Phenyl-substituierte Piperazine und Piperidine, die p38-α-Kinase inhibieren, sind in PCT-Veröffentlichung WO 00/12074, veröffentlicht am 9. März 2000, beschrieben. Zusätzlich sind Indolyl-substituierte Piperidine und Piperazine, die dieses Enzym inhibieren, in PCT-Veröffentlichung Nr. 99/61426, veröffentlicht am 2. Dezember 1999, beschrieben. Carbolinderivate von Piperidin und Piperazin als p38-α-Inhibitoren sind in PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/59904 beschrieben.
  • Keines der vorstehenden Patente beschreibt die hierin beschriebenen Derivate vom Piperidin-Typ, die p38-α spezifisch inhibieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auf Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet, die bei der Behandlung von Zuständen nützlich sind, die durch verstärkte p38-α-Aktivität gekennzeichnet sind. Diese Zustände schließen Entzündungen, proliferative Erkrankungen und bestimmte kardiovaskuläre Störungen sowie Alzheimer-Krankheit ein, wie unten weiter beschrieben.
  • Verbindungen der Erfindung inhibieren p38-Kinase, insbesondere die α-Isoform, und sind somit nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch diese Aktivitäten vermittelt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel bereitgestellt
    Figure 00030001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, worin:
    Ar1 eine Arylgruppe ist, die mit 0-5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und worin zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält;
    L1 CO, CH2, SO, SO2 oder CHOH ist;
    L2 CO, CH2, SO, SO2 oder CHOH ist oder L2 Alkylen (C1-4) oder Alkenylen (C1-4) sein kann, wobei das Alkylen oder Alkenylen ein Heteroatom einschließen kann, das ausgewählt ist aus N, S und 0, und fakultativ mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei Substituenten auf L2 verknüpft sein können, um einen nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome einschließt, die O, S und/oder N sind, und der 3 bis 8 Glieder enthält, oder besagte zwei Substituenten verknüpft sein können, um eine Carbonyleinheit oder ein(en) Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal besagter Carbonyleinheit zu bilden;
    jedes R1 ist unabhängig Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, RCO, =O, Acyl, Halo, CN, OR, NRCOR oder NR ist, wobei R H, Alkyl (vorzugsweise 1-4C), Aryl oder Heteroformen derselben ist, von denen jedes einen oder mehreren Substituenten einschließen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 einschließt, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist, und zwei von R1 an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält, oder R1 =O oder ein Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal davon ist;
    Z1 CR2 oder N ist, wobei R2 Wasserstoff oder Halo, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroaryl, Acyl, Carboxy, Hydroxyl ist oder NR2 oder SR ist, worin R H oder Alkyl ist, und wobei R2 mit einem R1-Substituenten verknüpft sein kann, um einen fakultativ substituierten nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffring zu bilden, der 3-8 Glieder und 0-3 Heteroatome, wie etwa O, N und/oder S, enthält;
    m 0-4 ist;
    n und p jeweils 1 ist;
    Ar2 eine monocyclische oder polycyclische aromatische Einheit mit einem oder mehreren fakultativen Ring-Heteroatomen ist, wobei besagte Einheit fakultativ substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nichtaromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält;
    Z-Wi-COXjY ist, worin Y COR3 ist oder Tetrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Imidazol ist, von denen jedes mit H, SCH3, COCH3, Br, SOCH3, SO2CH3, NO2, CF3, CN oder COOMe substituiert sein kann;
    R3 H ist oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, jedes fakultativ substituiert mit Halo, Alkyl, Heteroaryl, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR oder R3Si, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, oder
    worin R3 OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2 oder NRSO2NR2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist und wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können und wobei besagter Ring weiter mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl substituiert sein kann, das jedes fakultativ mit Halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2 oder R3Si substituiert ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist und wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der fakultativ substituiert ist, wie oben definiert;
    W und X jeweils unabhängig Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist und i und j jeweils unabhängig 0 oder 1 ist;
    wobei die kleinste Anzahl von kovalenten Bindungen in der Verbindung, die das Atom von Ar1, das an L2 gebunden ist, bis zum Atom von Ar2, das an L1 gebunden ist, trennt, wenigstens 6 beträgt;
    mit der Maßgabe, daß der Teil der Verbindung, der durch Ar2-Z repräsentiert wird, nicht
    Figure 00060001
    ist, worin
    Figure 00070001
    für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht; n 0-3 ist; ein Z2 CA oder CRA ist und das andere CR, CR2, NR oder N ist; A-Wi-COXjY ist, worin Y COR ist oder Tetrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Imidazol ist, von denen jedes mit H, SCH3, COCH3, Br, SOCH3, SO2CH3, NO2, CF3, CN oder COOMe substituiert sein kann; W und X jeweils unabhängig Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist und i und j jeweils unabhängig 0 oder 1 ist; Z3 NR oder O ist; und jedes R unabhängig Wasserstoff oder eine herkömmliche organische Einheit ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen
    besagte kleinste Anzahl von Bindungen 6-12 beträgt und/oder Z COXjCOR3 ist und
    wobei R3 H ist oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, das jedes fakultativ substituiert ist mit Halo, Alkyl, Heteroalkyl, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR oder R3Si, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, oder
    wobei R3 OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2 oder NRSO2NR2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist und wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können und wobei besagter Ring weiter substituiert sein kann mit Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, das jedes fakultativ substituiert ist mit Halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2 oder R3Si, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der fakultativ substituiert ist, wie oben definiert; und
    X, falls vorhanden, CR2 ist, worin R wie oben definiert ist; und/oder
    wobei Y Tetrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Imidazol ist, von denen jedes substituiert sein kann mit H, SCH3, COCH3, Br, SOCH3, SO2CH3, NO2, CF3, CN oder COOMe; und/oder
    wobei i und j jeweils 0 ist; und/oder
    wobei -Ar2- einen fakultativ substituierten monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Kern umfasst, wobei besagter aromatische Kern aus einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring besteht, der ausgewählt ist aus (i) einem fünfgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring, (ii) einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; (iii) einem fünfgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, der an einen weiteren fünfgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; (iv) einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, der an einen weiteren sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; und (v) einem fünfgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring, der an einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; und/oder
    wobei der Teil besagter Verbindung, der durch L1-Ar2-Z repräsentiert ist, ausgewählt ist aus den folgenden:
    Figure 00080001
    wenn n 0, 1 oder 2 ist; X1 NR, CR2, O oder S ist; und jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; und zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können;
    Figure 00090001
    worin n 0-4 ist; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; und zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; und ein oder mehr Ring-Kohlenstoffe fakulativ durch Stickstoff ersetzt sein können;
    Figure 00090002
    worin jedes n unabhängig 0-3 ist; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl, oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; und ein oder mehr Ring-Kohlenstoffe fakulativ durch Stickstoff ersetzt sein können;
    Figure 00100001
    worin, unter der Maßgabe von Anspruch 1, ein B L1 ist und das andere Z ist; worin a 0 bis 4 ist, so daß die Positionen auf den sechgliedrigen Ringen (1) und (3), an die (R)a gebunden ist, X2 einschließen können, wenn X2 C ist; b 0-3 ist, so daß die Positionen auf den fünfgliedrigen Ringen (2) und (4), an die (R)b gebunden ist, X2 und X1 einschließen können, wenn X2 C ist und X1 N oder C ist; jedes X2 unabhängig N oder CR ist; X1 NR, CR2, O oder S ist;
    jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei
    zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; wobei ein oder mehrere der Ring-Kohlenstoffe, die an anderen Positionen als X2 oder X1 sind und die auch nicht an B gebunden sind, fakultativ durch N ersetzt sein können;
    Figure 00110001
    worin ein B L1 ist und das andere Z ist; a 0-4 ist, so daß die Positionen auf den Ringen (1) und (3), an die (R)a gebunden sein kann, X2 und X1 einschließen, wenn X2 C ist und X1 C oder N ist; b 0 oder 3 ist, so daß die Positionen auf den Ringen (2) und (4), an die (R)b gebunden sein können, X1, X2 und X3 einschließen, wenn X1 C oder N ist und X2 und/oder X3 C sind; jedes X1 unabhängig NR, C(R)2, O oder S ist; X2 und X3 unabhängig N oder CR sind;
    jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen fakultativ einen kondensierten Ring bilden können; wobei ein oder mehrere der Ring-Kohlenstoffe, die an anderen Position als X1, X2 oder X3 sind und die auch nicht an B gebunden sind, fakultativ durch N ersetzt werden können; und/oder
    wobei L1 CO, CHOH oder CH2 ist; und/oder
    wobei Z1 N ist oder wobei Z1 CR2 ist, worin R2 H, OR, NR2, SR oder Halo ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist; und/oder
    wobei L2 Alkylen (1-4C) oder Alkenylen (1-4C) ist, das fakultativ substituiert ist mit einer Einheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei Substituenten auf L2 verknüpft sein können, um einen nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome einschließt, die O, S und/oder N sind, und der 3 bis 8 Glieder enthält, oder besagte zwei Substituenten verknüpft sein können, um eine Carbonyleinheit oder ein(en) Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal von besagter Carbonyleinheit zu bilden; und/oder
    wobei Ar1 fakultativ substituiert ist mit 0-5 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist, und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält.
  • Die Erfindung ist weiter auf Zusammensetzungen der Erfindung gerichtet, die fakultativ ein zusätzliches therapeutisches Mittel enthalten, zur Behandlung von Zuständen, die gekennzeichnet sind durch verstärkte p38-α-Aktivität, z.B. Entzündungen oder proliferative Zustände, Zustände, die mit Herzversagen assoziiert sind, und Alzheimer-Krankheit.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Verbindungen von Formel (1) sind nützlich bei der Behandlung von Zuständen, die gekennzeichnet sind durch Überaktivität von p38-Kinase, insbesondere der α-Isoform. Zustände, „die durch verstärkte p38-α-Aktivität gekennzeichnet sind", schließen diejenigen ein, in denen dieses Enyzm in erhöhter Menge vorhanden ist oder in denen das Enzym modifiziert worden ist, um seine inhärente Aktivität zu erhöhen, oder beides. Somit bezieht sich „verstärkte Aktivität" auf jeden Zustand, bei dem die Wirksamkeit dieser Proteine unerwünscht hoch ist, ungeachtet der Ursache.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich bei Zuständen, in denen p38-α-Kinase verstärkte Aktivität zeigt. Diese Zustände sind diejenigen, bei denen Fibrose und Organsklerose hervorgerufen oder begleitet werden durch Entzündung, Oxidationsverletzung, Hypoxie, veränderte Temperatur oder extrazelluläre Osmolarität, Zustände, die zellulären Streß, Apoptose oder Nekrose bewirken. Diese Zustände schließen Ischämie-Reperfusions-Verletzung, kongestives Herzversagen, progressive Lungen- und Bronchialfibrose, Hepatitis, Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Glomerulosklerose, interstitielle Nierenfibrose, chronische Narbenerkrankungen der Augen, des Blasen- und Reproduktionstraktes, Knochenmarkdysplasie, chronische infektiöse oder Autoimmunzustände, Rückenmarkverletzung und traumatische oder chirurgische Wunden. Diese Zustände würden natürlich von Verbindungen profitieren, die p38-α inhibieren. Behandlungsverfahren mit den Verbindungen der Erfindung werden unten weiter diskutiert.
  • Die in der Erfindung nützlichen Verbindungen sind, wie unten detailliert ausgeführt, Derivate von Verbindungen vom Piperidin/Piperazin-Typ, die einen obligatorischen Substituenten, Z, enthalten, der an die aromatische Einheit -Ar2 gebunden ist.
  • Bevorzugte Beispiele für -Ar2 schließen die folgenden aromatischen Einheiten ein:
    Figure 00140001
    wobei jeder Substituent auf Ar2 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroallcinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält.
  • Besondere Beispiele für -Ar2 in Formel (1) sind derart, daß der Teil von Verbindung (1), der durch L1-Ar2-Z repräsentiert ist, ausgewählt aus den folgenden:
    Figure 00150001
    worin n 0, 1 oder 2 ist; X1 NR, CR2, O oder S ist; und jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; und zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können;
    Figure 00160001
    worin n 0-4 ist; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkenyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; und zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; und ein oder mehr Ring-Kohlenstoffe fakutativ durch Stickstoff ersetzt sein können;
    Figure 00160002
    worin jedes n unabhängig 0-3 ist; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; und ein oder mehr Ring-Kohlenstoffe fakulativ durch Stickstoff ersetzt sein können;
    Figure 00170001
    worin, unter der Maßgabe von Anspruch 1, ein B L1 ist und das andere Z ist; worin a 0 bis 4 ist, so daß die Positionen auf den sechgliedrigen Ringen (1) und (3), an die (R)a gebunden ist, X2 einschließen können, wenn X2 C ist; b 0-3 ist, so daß die Positionen auf den fünfgliedrigen Ringen (2) und (4), an die (R)b gebunden ist, X2 und X1 einschließen können, wenn X2 C ist und X1 N oder C ist; jedes X2 unabhängig N oder CR ist; X1 NR, CR2, O oder S ist;
    jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; wobei ein oder mehrere der Ring-Kohlenstoffe, die an anderen Positionen als X2 oder X1 sind und die auch nicht an B gebunden sind, fakultativ durch N ersetzt sein können;
    Figure 00180001
    worin ein B L1 ist und das andere Z ist; a 0-4 ist, so daß die Positionen auf den Ringen (1) und (3), an die (R)a gebunden sein kann, X2 und X1 einschließen, wenn X2 C ist und X1 C oder N ist; b 0 oder 3 ist, so daß die Positionen auf den Ringen (2) und (4), an die (R)b gebunden sein können, X1, X2 und X3 einschließen, wenn X1 C oder N ist und X2 und/oder X3 C sind; jedes X1 unabhängig NR, C(R)2, O oder S ist; X2 und X3 unabhängig N oder CR sind;
    jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl, oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen fakultativ einen kondensierten Ring bilden können; wobei ein oder mehrere der Ring-Kohlenstoffe, die an anderen Position als X1, X2 oder X3 sind und die auch nicht an B gebunden sind, fakultativ durch N ersetzt werden können; und/oder
    wobei L1 CO, CHOH oder CH2 ist; und/oder
    wobei Z1 N ist oder wobei Z1 CR2 ist, worin R2 H, OR, NR2, SR oder Halo ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist; und/oder
    wobei L2 Alkylen (1-4C) oder Alkenylen (1-4C) ist, das fakultativ substituiert ist mit einer Einheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei Substituenten auf L2 verknüpft sein können, um einen nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome einschließt, die O, S und/oder N sind, und der 3 bis 8 Glieder enthält, oder besagte zwei Substituenten verknüpft sein können, um eine Carbonyleinheit oder ein(en) Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal von besagter Carbonyleinheit zu bilden; und/oder
    wobei Ar1 fakultativ substituiert ist mit 0-5 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist, und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Kohlenwasserstoffrest" auf einen Rest, der nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthält. Der Rest kann aliphatisch oder aromatisch, geradkettig, cyclisch, verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Der Kohlenwasserstoffrest kann jedoch, wenn so angegeben, zusätzlich zu den Kohlenstoff- und Wasserstoffgliedern des Substituentenrestes Heteroatome enthalten. Wenn spezifisch angegeben als solche Heteroatome enthaltend, kann somit der Kohlenwasserstoffrest auch Carbonylgruppen, Aminogruppen, Hydroxylgruppen und dergleichen enthalten oder Heteroatome innerhalb der „Hauptkette" des Kohlenwasserstoffrestes enthalten.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „anorganischer Rest" auf einen Rest, der keinen Kohlenstoff enthält. Beispiele schließen Halo, Hydroxy, NO2 oder NH2 ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, schließen die Begriffe „Alkyl", „Alkenyl" und „Alkinyl" gerad- und verzweigtkettige und cyclische einwertige Substituenten ein. Beispiele schließen Methyl, Ethyl, Isobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentylethyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl und dergleichen ein. Typischerweise enthalten die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten 1-10C (Alkyl) oder 2-10C (Alkenyl oder Alkinyl). Vorzugsweise enthalten sie 1-6C (Alkyl) oder 2-6C (Alkenyl oder Alkinyl). Heteroalkyl, Heteroalkenyl und Heteroalkinyl sind ähnlich definiert, können aber 1-2 O-, S- oder N-Heteroatome oder Kombinationen davon innerhalb des Hauptkettenrestes enthalten.
  • Wie hierin verwendet, umfaßt „Acyl" die Definitionen von Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und die verwandten Heteroformen, die an einen zusätzlichen Rest durch eine Carbonylgruppe gekoppelt sind.
  • Der Begriff „aromatisch" in bezug auf die Einheit Ar1 bezieht sich auf eine monocyclische oder kondensierte bicyclische Einheit, wie etwa Phenyl oder Naphthyl; „heteroaromatisch" bezieht sich ebenfalls auf monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringsysteme, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus O, S und N. Die Einbeziehung eines Heteroatoms erlaubt die Einbeziehung von 5-gliedrigen Ringen sowie 6-gliedrigen Ringen. So schließen typische aromatische Systeme Pyridyl, Pyrimidyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und dergleichen ein. Jedes monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringsystem, das die Eigenschaften der Aromatizität in bezug auf Elektronenverteilung über das Ringsystem aufweist, ist in dieser Definition eingeschlossen. Typischerweise enthalten die Ringsysteme 5-12 Ringgliedatome.
  • In ähnlicher Weise beziehen sich „Arylalkyl" und „Heteroalkyl" auf aromatische und heteroaromatische Systeme, die an einen weiteren Rest durch eine Kohlenstoffkette gekoppelt sind, einschließlich substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenstoffketten, typischerweise mit 1-6C. Diese Kohlenstoffketten können auch eine Carbonylgruppe einschließen, wodurch sie in die Lage versetzt werden, Substituenten als eine Acyleinheit bereitzustellen.
  • Wenn die Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, schließt die Erfindung optisch reine Formen sowie Mischungen von Stereoisomeren oder Enantiomeren ein.
  • In bezug auf den Teil der Verbindung zwischen dem Ar1 und Ar2, L2 und L1, sorgen L2 und L1, in Kombination mit dem Piperidin/Piperazin-Ring, für die Trennung des Atoms von Ar1, das an L2 gebunden ist, vom Atom von Ar2, das an L1 gebunden ist, um eine definierte minimale Anzahl von kovalenten Bindungslängen, die von einem Ende zum anderen Ende durch die Verbindung hindurch gezählt werden, im Gegensatz zu einer Messung des linearen Abstands durch den Raum. Insbesondere beträgt die kleinste Anzahl von Bindungen, von einem Ende zum anderen Ende in der Verbindung gezählt, die das Atom von Ar1, das an L2 gebunden ist, vom Atom von Ar2, das an L1 gebunden ist, trennt, wenigstens 5 und vorzugsweise von 6 bis 12.
  • Typische, aber nicht-beschränkende, Ausführungsformen von L1 und L2 sind CO und Isostere davon, oder fakultativ substituierte Isostere, oder längere Kettenformen. L2 kann insbesondere Alkylen oder Alkenylen sein, fakultativ substituiert mit nicht-interferierenden Substituenten, oder L1 oder L2 kann ein Heteroatom, wie etwa N, S oder O, sein oder kann dieses einschließen. Solche Substituenten schließen eine Einheit ein, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei Substituenten auf L2 verknüpft sein können, um einen nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome einschließt, die O, S und/oder N sind, und der 3 bis 8 Glieder enthält, oder besagte zwei Substituenten verknüpft sein können, um eine Carbonyleinheit oder ein(en) Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal besagter Carbonyleinheit zu bilden, sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Isostere von CO und CH2 schließen SO, SO2 oder CHOH ein. CO und CH2 sind bevorzugt. Somit ist L2 mit 0-2 Substituenten substituiert. Wo angemessen, können zwei fakultative Substituenten auf L2 verknüpft sein, um einen nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffring zu bilden, der 0-3 Heteroatome, wie etwa O, S und/oder N einschließt, und der 3 bis 8 Glieder enthält. Zwei fakultative Substituenten auf L2 können verknüpft sein, um eine Carbonyleinheit zu bilden, die anschließend in ein Oxim, einen Oximether, einen Oximester oder ein Ketal umgewandelt werden kann.
  • Ar1 ist Aryl, Heteroaryl, einschließlich 6-5-kondensiertes Heteroaryl, cycloaliphatisch oder cycloheteroaliphatisch, das fakultativ substituiert sein kann. Ar ist vorzugsweise fakultativ substituiertes Phenyl.
  • Jeder Substituent auf Ar1 ist Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten, aromatischen oder nichtaromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält. Bevorzugtere Substituenten schließen Halo, Alkyl (1-4C) und bevorzugter Fluor, Chlor und Methyl ein. Diese Substituenten können alle verfügbaren Positionen des Arylringes von Ar1 besetzen, vorzugsweise 1-2 Positionen, am bevorzugtesten eine Position. Diese Substituenten können fakultativ mit Substituenten substituiert sein, die ähnlich sind zu den aufgelisteten. Natürlich sind einige Substituenten, wie etwa Halo, nicht weiter substituiert, wie einem Fachmann bekannt ist.
  • Zwei Substituenten auf Ar1 können verknüpft sein, um einen kondensierten, fakultativ substituierten, aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält.
  • Zwischen L1 und L2 befindet sich eine Einheit vom Piperidin-Typ mit der folgenden Formel:
    Figure 00230001
    worin Z1 CR2 oder N ist und R2 H oder ein nicht-interferierender Substituent ist. n und p ist jeweils eine ganze Zahl von 0-2, wobei die Summe von n und p 0-3 ist. Die nicht-interferierenden Substituenten R2 schließen, ohne Beschränkung, Halo, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroaryl, Acyl, Carboxy oder Hydroxy ein. Vorzugsweise ist R2 H, Alkyl, OR, NR2, SR oder Halo, worin R H oder Alkyl ist. Zusätzlich kann R2 mit einem R1-Substituenten verknüpft sein, um einen fakultativ substituierten, nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffring zu bilden, der 3-8 Glieder und 0-3 Heteroatome, wie etwa O, N und/oder S, enthält. Bevorzugte Ausführungsformen schließen Verbindungen ein, in denen Z1 CH oder N ist, und diejenigen, in denen sowohl n als auch p 1 sind.
  • Jedes R1 steht für Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, RCO, =O, Acyl, Halo, CN, OR, NRCOR, NR, worin R H, Alkyl (vorzugsweise 1-4C), Aryl oder Heteroformen davon ist. Jeder geeignete Substituent ist selbst unsubstituiert oder mit 1-3 Substituenten substituiert. Die Substituenten sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus einer Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 einschließt, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und zwei von R1 an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten, aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält, oder R1 =O oder ein Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal davon ist. R1 kann m-mal am Ring auftreten; m ist eine ganze Zahl von 0-4. Bevorzugte Ausführungsformen von R1 umfassen Alkyl (1-4C), insbesondere zwei Alkyl-Substituenten, und Carbonyl. Am bevorzugtesten umfaßt R1 zwei Methylgruppen an den Positionen 2 und 5 oder 3 und 6 eines Piperidinyl- oder Piperazinyl-Ringes oder =O, vorzugsweise an der 5-Position des Ringes. Die substituierten Formen können chiral sein, und ein isoliertes Enantiomer kann bevorzugt sein.
  • Z ist -Wi-COXjY, worin Y COR3 oder ein Isoster davon ist und R3 ein nicht-interferierender Substituent ist. W und X ist jeweils ein Spacer und kann zum Beispiel fakultativ substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sein, i und j ist jeweils 0 oder 1. Vorzugsweise sind W und X unsubstituiert. Vorzugsweise ist j 0, so daß die zwei Carbonylgruppen benachbart zueinander sind. Vorzugsweise ist auch i 0, so daß das proximale CO benachbart zum Ring ist. Verbindungen, in denen das proximale CO mit Abstand vom Ring angeordnet ist, können jedoch leicht durch selektive Reduktion des anfänglich mit Glyoxal-substituierten Ar2 hergestellt werden.
  • Der nicht-interferierende Substituent, für den R3 steht, ist, wenn R3 von H verschieden ist, ein Kohlenwasserstoffrest (1-20C), der 0-5 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus O, S und/oder N, oder ist ein anorganischer Rest. Bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen R3 H ist oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, wobei jedes fakultativ mit Halo, Alkyl, Heteroalkyl, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR oder R3Si substituiert ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, oder wobei R3 OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2 oder NRSO2NR2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist und wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, und wobei besagter Ring weiter substituiert sein kann mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, jeweils fakultativ substituiert mit Halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, oder R3Si, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3-8-gliedrigen Ring bilden können, der fakultativ substituiert ist, wie oben definiert.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen von R3 sind H, Heteroarylalkyl, -NR2, Heteroaryl, -COOR, -NHRNR2, Heteroaryl-COOR, Heteroaryloxy, -OR, Heteroaryl-NR2, -NROR und Alkyl. Am bevorzugtesten ist R3 Isopropylpiperazinyl, Methylpiperazinyl, Dimethylamin, Piperazinyl, Isobutylcarboxylat, Oxycarbonylethyl, Morpholinyl, Aminoethyldimethylamin, Isobutylcarboxylatpiperazinyl, Oxypiperazinyl, Ethylcarboxylatpiperazinyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Methyl, Amin, Aminoethylpyrrolidinyl, Aminopropandiol, Piperidinyl, Pyrrolidinylpiperidinyl oder Methylpiperidinyl.
  • Isostere von COR3, wie repräsentiert durch Y, sind wie folgt definiert. Die Isostere haben variierende Lipophilie und können zu erhöhter Stoffwechselstabilität beitragen. So kann Y, wie dargestellt, durch die Isostere in Tabelle 1 ersetzt werden.
  • Figure 00260001
  • Somit schließen Isostere Tetrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol und Imidazol ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verabreicht werden, einschließlich Salzen von anorganischen Säuren, wie etwa Salz-, Schwefel-, Bromwasserstoff- oder Phosphorsäure, oder Salzen organischer Säuren, wie etwa Essig-, Wein-, Bernsteinsäure-, Benzoe-, Salicylsäure und dergleichen. Wenn eine Carboxyleinheit auf der Verbindung von Formel (1) vorliegt, kann die Verbindung auch als ein Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation verabreicht werden.
  • Synthese der Erfindungsverbindungen
  • US-Patent Nr. 5,867,209 veranschaulichte das folgende Reaktionsschema für die Umwandlung eines 4-Benzylpiperidinylindol-5-carboxamids in die Glyoxalsäureverbindungen der Erfindung und Derivate davon:
    Figure 00270001
  • In der vorliegenden Erfindung ist die Indoleinheit in Formel (1) oben zu Ar2 verallgemeinert, wobei Ar2 eine im wesentlichen planare, monocyclische oder polycylische aromatische Einheit mit einem oder mehreren fakultativen Ringheteroatomen ist, wobei besagte Einheit fakultativ mit einem oder mehreren nicht-interferierenden Substituenten substituiert ist, von denen zwei oder mehr einen kondensierten Ring bilden können. Vorzugsweise umfaßt die Einheit Ar2 einen fakultativ substituierten, monocyclischen oder polycyclischen, aromatischen Kern, wobei besagter aromatische Kern aus einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring besteht, ausgewählt aus (i) einem fünfgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring; (ii) einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; (iii) einem fünfgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, kondensiert an einen weiteren fünfgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; (iv) einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, kondensiert an einen weiteren sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; und (v) einem fünfgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring, kondensiert an einen sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring. Verbindungen der Erfindung schließen, wie erfordert durch die oben angegebene Maßgabe, die Verbindungen vom Indol-Typ aus, die in US-Patent Nr. 6,867,209 offenbart und beansprucht sind.
  • Wie in US-Patent Nr. 6,867,209 offenbart, kann der Substituert vom Glyoxal-Typ an Position 3 zu -WiCOXjY verallgemeinert werden.
  • Die Ar2-Einheit kann verallgemeinert werden als:
    Figure 00290001
  • Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen der Erfindung sind im allgemeinen im Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel offenbarte US-Patent Nr. 6,867,209, daß Piperidin-Einheiten erhalten werden können unter Verwendung des folgenden Reaktionsschemas
    Figure 00290002
    worin ein geeignetes Piperidon, wie etwa I, mit substituierten Benzylphosphonatestern in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydrid, behandelt wird, um Alkene zu ergeben, die zum entsprechenden substituierten 4-Benzylpiperidin, wie etwa II, reduziert werden können. Die Hydrierungen werden typischerweise in Gegenwart katalytischer Metalle in Lösemitteln, wie etwa Methanol, Ethanol und Ethylacetat, durchgeführt.
  • Eine Alternative zu obigem, offenbart in US-Patent Nr. 6,857,209, ist wie folgt:
    Figure 00300001
    worin Isonipectoylchloride, wie etwa I, verwendet werden können, um geeignet substituierte Benzole (ArH) in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie etwa Aluminiumchlorid, zu acylieren, um die Ketone II zu ergeben. Weitere Modifikationen der Carbonyleinheit von II unter Verwendung von Verfahren und Wegen, die allgemein bekannt sind, können zu den gewünschten Verbindungen III führen.
  • Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Schema I
    Figure 00300002
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Tests auf p38-α-Kinase-Inhibition
  • Für jedes der unten beschriebenen Testverfahren korreliert die TNF-α-Produktion mit der Aktivität von p38-α-Kinase.
  • A. Test an menschlichem Vollblut auf p38-Kinase-Inhibition
  • Venöses Blut wird von gesunden männlichen Freiwilligen in eine heparinisierte Spritze hinein abgenommen und wird innerhalb von 2 Stunden nach der Abnahme verwendet. Testverbindungen werden in 100% DMSO gelöst und 1 μl-Aliquote mit Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 0 bis 1 mM werden in Quadruplikat-Vertiefungen einer 24-Well-Mikrotiterplatte (Nunclon Delta SI, Applied Scientific, So. San Francisco, CA) eingebracht. Vollblut wird mit einem Volumen von 1 ml/Vertiefung zugegeben, und die Mischung wird für 15 Minuten unter konstantem Rütteln (Titer Plate Shaker, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose Park, IL) bei einer angefeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 bei 37°C inkubiert. Vollblut wird entweder unverdünnt oder bei einer Endverdünnung von 1:10 mir RPMI 1640 (Gibco 31800 + NaHCO3, Life Technologies, Rockville, MD und Scios, Inc., Sunnyvale, CA) kultiviert. Am Ende der Inkubationsperiode werden 10 μl LPS (E. coli 0111:B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) zu jeder Vertiefung bis zu einer Endkonzentration von 1 oder 0,1 μg/ml für unverdünntes bzw. 1:10 verdünntes Vollblut zugegeben. Die Inkubation wird für zusätzliche 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Mikrotiterplatten in ein Eisbad gegeben werden, und Plasma oder zellfreie Überstände werden durch Zentrifugation mit 3.000 UPM für 10 Minuten bei 4°C gesammelt. Die Plasmaproben werden bei –80°C bis zur Testung auf TNF-α-Gehalte durch ELISA, unter Befolgung der Anweisungen, die von Quantikine Human TNF-α Assay-Kit (R&D Systems, Minneapolis, MN) geliefert werden, aufbewahrt.
  • IC50-Werte werden unter Verwendung der Inhibitorkonzentration berechnet, die eine 50% Abnahme, verglichen mit einer Kontrolle, bewirkt.
  • B. Test an angereicherten mononukleären Zellen auf p38-Kinase-Inhibition
  • Der Test an angereicherten mononukleären Zellen, dessen Protokoll unten angegeben ist, beginnt mit kryokonservierten mononukleären Zellen aus menschlichem peripheren Blut (HPBMCs) (Clonetics Corp.), die in einer warmen Mischung aus Zellwachstumsmedium gespült und resuspendiert werden. Die resuspendierten Zellen werden dann gezählt und mit 1 × 106 Zellen/Vertiefung in eine 24-Well-Mikrotiterplatte eingeimpft. Die Platten werden dann für 1 Stunde in einen Inkubator gegeben, um die Zellen in jeder Vertiefung absetzen zu lassen. Nachdem die Zellen sich abgesetzt haben, wird das Medium angesaugt und neues Medium, das 100 ng/ml des Cytokinstimulationsfaktors Lipopolysaccharid (LPS) und eine chemische Testverbindung enthält, zu jeder Vertiefung der Mikrotiterplatte zugegeben. Somit enthält jede Vertiefung HPBMCs, LPS und eine chemische Testverbindung. Die Zellen werden dann für 2 Stunden inkubiert, und die Menge des Cytokins Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α) wird unter Verwendung eines enzymverknüpften Immuntests (ELISA) gemessen. Ein solcher ELISA zum Nachweis der Gehalte von TNF-α ist von R&D Systems kommerziell erhältlich. Das Ausmaß der TNF-α-Produktion durch die HPBMCs in jeder Vertiefung wird dann mit einer Kontrollvertiefung verglichen, um zu bestimmen, ob die chemische Verbindung als ein Inhibitor der Cytokinproduktion wirkt.
  • LPS-induzierte Cytokinsynthese in HPBMCs
    • Kryokonservierte HPBMC (Kat#CC-2702 Clonetics Corp)
    • LGM-3-Medium (Kat#CC-3212 Clonetics Corp)
    • LPS-Vorratslösung 10 μg/ml (Kat. Nr. L 2630 Serotyp 0111:B4 Sigma)
    • Human-TNF-α-ELISA (R&D Systems)
    • DNase I (10 mg/ml Vorratslösung)
  • Präparation von Zellen
    • LGM-3-Medium erwärmt auf 37°C.
    • 5 μl DNase I-Vorratslösung zu 10 ml Medium zugegeben.
    • Zellen schnell aufgetaut und in obiges dispergiert.
    • Zentrifugiere 200 xg × 10 min @ RT.
    • Pelletiere auf in 10 ml steriler PBS.
    • Zentrifugiere 200 xg × 10 min @ RT.
    • Pellet resuspendiert in 10 ml LGM-3, dann mit LGM-3 auf 50 ml verdünnt.
    • Führe Zellzählung durch.
    • Stelle auf 1 × E06 Zellen/Vertiefung ein.
    • Beimpfe mit 1 ml/Vertiefung einer 24-Well-Platte.
    • Gebe Platte in Inkubator zum Herunterplattieren für 1 Stunde.
  • Herstellung von Inkubationsmedium.
    • LGM-3, das 100 mg/ml LPS enthält (z.B 50 ml Medium plus 0,5 ml LPS-Vorratslösung)
    • Aliquot in 2 ml Aliquote und Zugabe 1000X Inhibitorverdünnungen.
  • Inkubation
  • Wenn die Zellen herunterplattiert sind, sauge Medium ab und überschichte mit 1 ml relevantem Inkubationsmedium. Gebe Platte zurück in den Inkubator für 2 Stunden oder 24 Stunden. Entferne Überstände nach Inkubation in ein markiertes Röhrchen und führe entweder sofort TNF(oder anderen)-ELISA durch oder friere für späteren Test ein.
  • IC50-Werte werden unter Verwendung der Inibitorkonzentration berechnet, die eine 50% Abnahme, verglichen mit einer Kontrolle, bewirkt.
  • Verabreichung und Verwendung
  • Die Verbindungen der Erfindung sind unter anderen Indikationen bei der Behandlung von Zuständen nützlich, die mit Entzündung assoziiert sind. So werden die Verbindungen von Formel (1) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze bei der Herstellung eines Arzneimittels für prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, in bezug auf Zustände verwendet, die gekennzeichnet sind durch übermäßige Produktion von Cytokinen und/oder unangemessene oder unregulierte Cytokinaktivität auf solchen Zellen, wie Kardiomyozyten, Kardiofibroblasten und Makrophagen.
  • Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Produktion von Cytokinen, wie etwa TNF, IL-1, IL-6 und IL-8, Cytokinen, die wichtige entzündungsfördernde Konstituenten in vielen unterschiedlichen Erkrankungszuständen und -syndromen sind. So hat die Inhibition dieser Cytokine den Vorteil, viele Erkrankungen zu kontrollieren und zu lindern. Es hierin gezeigt, daß die Verbindungen der Erfindung ein Mitglied der MAP-Kinase-Familie inhibieren, das unterschiedlich bezeichnet wird als p38 MAPK (oder p38), CSBP oder SAPK-2. Es ist gezeigt worden, daß die Aktivierung dieses Proteins die Verschlimmerung der Erkrankungen in Reaktion auf Streß begleitet, zum Beispiel verursacht durch Behandlung mit Lipopolysacchariden oder Cytokinen, wie etwa TNF und IL-1. Inhibition der p38-Aktivität erlaubt daher die Vorhersage der Fähigkeit eines Arzneimittels, einen günstigen Effekt bei der Behandlung von solchen Erkrankungen bereitzustellen, wie Alzheimer, Koronararterienerkrankung, kongestivem Herzversagen, Kardiomyopathie, Myokarditis, Vaskulitis, Restenose, wie sie etwa im Anschluß an Koronarangioplastik auftritt, Atherosklerose, IBD, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen arthritischen Zuständen, multipler Sklerose, akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Silikose, Lungensarkose, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, Gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Herz- und Hirnversagen (Schlaganfall), die gekennzeichnet sind durch Ischämie und Reperfusionsverletzung, chirurgischen Eingriffen, wie etwa Transplantationsverfahren und Transplantatabstoßungen, kardiopulmonalem Bypass, Koronararterienbypasstransplantat, ZNS-Verletzungen, einschließlich offenem und geschlossenem Kopftrauma, entzündlichen Augenzuständen, wie etwa Konjunktivitis und Uveitis, akutem Nierenversagen, Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung, wie etwa Crohn-Krankheit oder Colitis ulcerosa, Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit, Knochenresorptionskrankheiten wie Osteoporose, Diabetes Typ II, Pyrese, Psoriasis, Kachexie, Viruserkrankungen, wie etwa verursacht durch HIV, CMV und Herpes, und Zerebralmalaria.
  • In den letzten paar Jahren ist festgestellt worden, daß p38 eine Gruppe von MAP-Kinasen umfaßt, die bezeichnet werden als p38-α, p38-β, p38-γ und p38-δ. Jiang Y. et al., J. Biol. Chem. (1996) 271:17920-17926 berichteten über die Charakterisierung von p38-β als ein 327 Aminosäuren großes Protein, das eng verwandt ist mit p38-α. Ein Vergleich der Aktivität von p38-α mit derjenigen von p38-β geben die Autoren an, daß, obgleich beide durch entzündungsfördernde Cytokine und Umweltstreß aktiviert werden, p38-β vorzugsweise durch MAP-Kinase Kinase-6 (MKK6) aktiviert wird und vorzugsweise Transkriptionsfaktor 2 aktivierte, wodurch nahegelegt wird, daß mit diesen Formen getrennte Wirkungsmechanismen assoziiert sein könnten.
  • Kumar S., et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1997) 235:533-538 und Stein, B. et al., J. Biol. Chem. (1997) 272:19509-19517 berichteten über eine zweite Isoform von p38-β, p38-β2, die 364 Aminosäuren enthält, mit 73% Identität zu p38-α. Alle diese Berichte zeigen Beweise, daß p38-β durch entzündungsfördernde Cytokine und Umweltstreß aktiviert wird, obgleich die zweite berichtete p38-β-Isoform, p38-β2, vorzugsweise im ZNS, Herz und Skelettmuskel exprimiert zu werden scheint, verglichen mit der allgegenwärtigeren Gewebeexpression von p38-α. Überdies wurde beobachtet, daß aktivierter Transkriptionsfaktor-2 (ATF-2) ein besseres Substrat für p38-β2 war als für p38-α, wodurch nahegelegt wird, daß mit diesen Formen getrennte Wirkungsmechanismen assoziiert sein könnten. Die physiologische Rolle von p38-β1 ist durch die letzteren zwei Berichte in Frage gestellt worden, da es nicht im menschlichen Gewebe gefunden werden konnte und keine merkbare Kinaseaktivität mit den Substraten von p38-α zeigt.
  • Die Identifizierung von p38-γ wurde von Li, Z., et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1996) 228:334-340 und p38-δ von Wang, X., et al., J. Biol. Chem. (1997) 272:23668-23674 und von Kumar, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1997) 235:533-538. Die Daten legen nahe, daß diese zwei p38-Isoformen (γ und δ) einen einzigartigen Untersatz der MAPK-Familie darstellen, auf der Basis ihrer Gewebeexpressionsmuster, Substratnutzung, Reaktion auf direkte und indirekte Stimuli und Empfindlichkeit auf Kinaseinhibitoren.
  • Verschiedene Ergebnisse im Hinblick auf die Reaktion gegen Arzneistoffe, die die p38-Familie anzielen, wie zwischen p38-α und entweder dem möglichen p38-β1 oder p38-β2 oder beiden wurden von Jiang, Kumar und Stein berichtet, die oben zitiert sind, sowie von Eyers, P.A., et al., Chem. and Biol. (1995) 5:321-328. Ein zusätzlicher Artikel von Wang, Y., et al., J. Biol. Chem. (1998) 273:2161-2168 legt die Bedeutung solcher differentieller Wirkungen nahe. Wie von Wang herausgestellt, führt eine Reihe von Stimuli, wie etwa Myokardinfarkt, Bluthochdruck, Herzklappenerkrankungen, virale Myokarditis und dilatierte Kardiomyopathie, zu einem Anstieg der Arbeitsleistung des Herzens und erhöhtem mechanischen Streß auf Kardiomyocyten. Es wird gesagt, daß diese zu einer adaptiven hypertrophen Reaktion führen, was, wenn sie nicht kontrolliert werden, entschieden negative Folgen hat. Wang zitiert frühere Studien, die gezeigt haben, daß in mit Ischämie-Reperfusion behandelten Herzen p38-MAPK-Aktivitäten in Zusammenhang mit Hypertrophie und programmiertem Zelltod erhöht sind. Wang zeigt in dem zitierten Artikel, daß die Aktivierung der p38-β-Aktivität zu Hypertrophie führt, wohingegen die Aktivierung der p38-α-Aktivität zu Myocyten-Apoptose führt. Somit wird selektive Inhibition der p38-α-Aktivität, verglichen mit der p38-β-Aktivität, von Nutzen bei der Behandlung von Zuständen sein, die mit Herzversagen assoziiert sind. Diese Zuständen schließen kongestives Herzversagen, Kardiomyopathie, Myokarditis, Vaskulitis, Gefäßrestenose, Herzklappenerkrankung, Zustände, die mit kardiopulmonalem Bypass, Koronararterienbypass, Transplantaten und Gefäßtransplantaten assoziiert sind. Weiter wären α-selektive Inhibitoren, in dem Umfang, daß die α-Isoform in anderen Muskelzelltypen toxisch ist, nützlich für Zustände, die mit Kachexie assoziiert sind, die TNF oder anderen Zuständen zugeschrieben wird, wie etwa Krebs, Infektion oder Autoimmunerkrankung.
  • Somit umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, die die Aktivität der p38-α-Isoform selektiv inhibieren, zur Behandlung von Zuständen, die mit der Aktivierung von p38-α assoziiert sind, insbesondere denjenigen, die mit kardiatischer Hypertrophie, Ischämie oder anderem Umweltstreß assoziiert sind, wie etwa Oxidationsverletzung, Hyperosmolarität oder anderen Mitteln oder Faktoren, die p38-α-Kinase aktivieren, oder Herzversagen, zum Beispiel kongestivem Herzversagen, Kardiomyopathie und Myokarditis.
  • Die Art und Weise der Verabreichung und Formulierung der Verbindungen, die in der Erfindung nützlich sind, und ihre verwandten Verbindungen wird von der Natur des Zustandes, der Schwere des Zustandes, dem bestimmten zu behandelnden Patienten und der Beurteilung des Arztes abhängen; die Formulierung wird vom Verabreichungsmodus abhängen. Wenn die Verbindungen der Erfindung kleine Moleküle sind, werden sie geeigneterweise durch orale Verabreichung verabreicht, indem sie mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt werden, um Tabletten, Kapseln, Sirup und dergleichen bereitzustellen. Geeignete Formulierungen für orale Verabreichung können auch geringfügige Komponenten, wie etwa Puffer, Geschmacksstoffe und dergleichen, einschließen. Typischerweise wird die Menge an aktivem Inhaltsstoff in den Formulierungen im Bereich von 5% bis 95% der Gesamtformulierung liegen, aber eine breite Variation ist in Abhängigkeit vom Trägerstoff erlaubt. Geeignete Trägerstoffe schließen Saccharose, Pektin, Magnesiumstearat, Lactose, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen ein.
  • Die in der Erfindung nützlichen Verbindungen können auch durch Suppositorien oder andere transmukosale Vehikel verabreicht werden. Typischerweise werden solche Formulierungen Hilfsstoffe einschließen, die den Durchgang der Verbindung durch die Schleimhaut erleichtern, wie etwa pharmazeutisch annehmbare Detergentien.
  • Die Verbindungen können auch topisch verabreicht werden, für topische Zustände, wie etwa Psoriasis, oder in einer Formulierung, die dazu gedacht ist, die Haut zu durchdringen. Diese schließen Lotionen, Cremes, Salben und dergleichen ein, die mit bekannten Verfahren formuliert werden können.
  • Die Verbindungen können auch durch Injektion verabreicht werden, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner oder intraperitonealer Injektion. Typische Formulierungen für eine solche Verwendung sind flüssige Formulierungen in isotonischen Vehikeln, wie etwa Hank'sche Lösung oder Ringer'sche Lösung.
  • Alternative Formulierungen schließen Nasalsprays, liposomale Formulierungen, Slow-Release-Formulierungen und dergleichen ein, wie sie im Stand der Technik bekannt sind.
  • Jede geeignete Formulierung kann verwendet werden. Ein Kompendium von im Stand der Technik bekannten Formulierungen ist zu finden in Remington's Pharmaceutical Sciences, letzte Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, PA. Bezugnahme auf dieses Handbuch ist auf diesem Gebiet Routine.
  • Die Dosierungen der Verbindungen der Erfindung werden von einer Reihe von Faktoren abhängen, die von Patient zu Patient variieren werden. Man glaubt jedoch, daß im allgemeinen die tägliche orale Dosierung 0,001-100 mg/kg Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von 0,01-50 mg/kg und bevorzugter etwa 0,01 mg/kg-10 mg/kg einsetzen wird.
  • Das Dosisregime wird jedoch in Abhängigkeit von den zu behandelnden Zuständen und der Beurteilung des Arztes variieren.
  • Es sollte angemerkt werden, daß die Verbindungen von Formel (1) als individuelle aktive Inhaltsstoffe oder als Mischungen mehrerer Ausführungsformen dieser Formen verabreicht werden können. Zusätzlich können die Inhibitoren von p38-Kinase als einzelne therapeutische Mittel oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden. Arzneistoffe, die nützlicherweise mit diesen Verbindungen kombiniert werden können, schließen natürliche oder synthetische Corticosteroide, insbesondere Prednison und seine Derivate, monoklonale Antikörper, die Zellen des Immunsystems anzielen, Antikörper oder lösliche Rezeptoren oder Rezeptorfusionsproteine, die Immun- oder Nicht-Immun-Cytokine anzielen, und kleinmolekulare Inhibitoren der Zellteilung, Proteinsynthese oder mRNA-Transkription oder -Translation oder Inhibitoren der Immunzelldifferenzierung oder -Aktivierung ein.
  • Wie oben impliziert, sind, obgleich die Verbindungen der Erfindung bei Menschen verwendet werden können, sie auch für Veterinärgebrauch bei der Behandlung von tierischen Patienten verfügbar.
  • Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen, nicht aber zu beschränken. Die in den Beispielen 1-4 unten beschriebenen und hergestellten Verbindungen sind Inhibitoren von p38-α-Kinase.
  • Beispiel 1 {3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-l-carbonyl]-4-methoxyphenyl}-oxoessigsäuremethylester
    Figure 00450001
  • Unter Stickstoffschutz wurden zu einem trockenen 250 ml-Rundkolben, der 5,6 g (24,4 mmol) 4-Fluorbenzylpiperidin-HCl-Salz enthielt, 100 ml wasserfreies CH2Cl2 zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 3,48 ml Triethylamin (25 mmol). Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für ein paar Minuten rühren gelassen, bis sie eine klare Lösung wurde. Zu dieser Lösung wurden dann 4,37 g 5-Formylsalicylsäure (25 mmol), 4,8 g (25 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, 0,153 g (1,25 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, mit H2O, Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit CH2Cl2 gereinigt, was 3,65 g (10,7 mmol) gewünschtes Produkt ergab (Ausbeute: 43,8%).
  • Schritt B
    Figure 00460001
  • 3,62 Gramm (10,6 mmol) Aldehyd wurden in 100 ml wasserfreiem DMF unter einer Argonatmosphäre gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4,66 g NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 11,7 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 0,5 h rühren gelassen, bevor sie auf Raumtemperatur erwärmt wurde, wobei das Rühren fortgesetzt wurde, bis keine weitere Blasenerzeugung mehr auftrat. Der Kolben wurde dann erneut auf 0°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 0,73 ml Methyliodid (11,7 mmol). Nach Rühren bei 0°C für 0,5 h wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren für weitere 4 h fortgesetzt. DMF wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde in 100 ml CH2Cl2 erneut gelöst, zweimal mit H2O und Salzlösung gewaschen. Organische Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie in einem Gradienten von 100% CH2Cl2 bis 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. 2,65 g (7,46 mmol) Produkt wurden in einer Ausbeute von 70,4% erhalten.
  • Schritt C
    Figure 00460002
  • Unter Stickstoffschutz wurden 2,64 g (7,43 mmol) Aldehyd in 75 ml wasserfreiem THF gelöst. Bei 0°C wurden zu dieser Lösung 1,1 ml Trimethylsilylcyanid (8,2 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2-3 Tropfen n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan). Rühren bei 0°C wurde für 2 h fortgesetzt, bevor auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt wurde. Nach Abziehen der Lösemittel durch Rotationsverdampfung wurde Produkt in fast quantitativer Ausbeute als ein weißes Pulver erhalten. Das Material wurde ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt D
    Figure 00470001
  • Das aus dem letzten Schritt erhaltene Material wurde mit 60 ml konzentrierter HCl verdünnt und mit einem Ölbad über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Erhitzen über Nacht wurde die wäßrige Lösung mit 100 ml H2O verdünnt, und die wäßrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (100 ml X 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde dann in etwa 70 ml MeOH erneut gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,7 g (30,3 mmol) KOH, und die Lösung wurde für 2 h auf Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert und unter Vakuum getrocknet. Mehrere Gramm zerstoßenes Eis wurden in den Kolben zugegeben und mit 10% wäßriger HCl angesäuert. Wasser (60 ml) wurde zugegeben, um die Lösung zu verdünnen, und diese wäßrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (100 ml X 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, um 2,5 g (6,23 mmol) Produkt zu ergeben.
  • Schritt E
    Figure 00480001
  • In einem 50 ml-Rundkolben, der einen Kondensator aufwies, wurden 130 mg α-Hydroxysäure in 4 ml konzentrierter HCl:MeOH (1:9) gelöst und auf Rückfluß erwärmt. Nach 1 h wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Ethylacetat erneut gelöst, und die Ethylacetat-Schicht wurde mit 20 ml H2O, zweimal mit 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 141 mg Rohprodukt zu ergeben.
  • Schritt F
    Figure 00480002
  • 123 mg Methylester wurden in 4 ml CH2Cl2 gelöst, gefolgt von der Zugabe von überschüssigem Pyridiniumchloromat (1 g, 20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid). Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur über 24 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wurde konzentriert, und das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit 1 % MeOH/CH2Cl2 als Elutionslösung gereinigt, um 26 mg gewünschtes Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 2 2-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-carbonyl]-3-methylimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl}-N,N-dimethyl-2-oxoacetamid
    Figure 00490001
  • Thioharnstoff (3,81 g) und Ethyl-2-chloracetoacetat (8,23 g) wurden in EtOH (100 ml) zusammengebracht und bei Rückfluß für 14 h erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde der EtOH im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt in H2O gelöst und mit NaHCO3 neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Produkt als ein weißes Pulver zu liefern (8,69 g).
  • Schritt B
    Figure 00490002
  • Zu Bromacetaldehyddiethylacetal (11,2 mmol, 2,20 g) in H2O (75 ml) wurde konzentrierte HCl (1,15 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei RT für 14 h wurde die Mischung bei 80°C für 30 min erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde NaHCO3 (14,5 mmol, 1,22 g) vorsichtig zugegeben, und Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Der Ester (8,9 mmol, 1,66 g) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde eine zusätzliche Stunde gerührt, bevor Dioxan (50 ml) zugegeben wurde. Nach 30 min wurde das Gemisch für 48 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Dioxan durch Rotationsverdampfung abgezogen. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Radialchromatographie (10% MeOH in CH2Cl2) lieferte 122 mg des gewünschten Produktes.
  • Schritt C
    Figure 00500001
  • Zum Ester (0,19 mmol, 40 mg) in Toluol (0,76 ml) bei RT wurde eine 2,0 M Lösung von Oxalylchlorid in CH2Cl2 (0,285 ml) zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde unter N2 gesetzt, verschlossen und für 12 h unter 125°C gesetzt. Nach Abkühlung auf RT wurden die flüchtigen Substanzen unter Vakuum abgezogen. Zum rohen Säurechlorid wurde CH2Cl2 (0,76 ml) zugegeben, und nach Abkühlung auf 0°C wurde eine 2,0 M Lösung von Dimethylamin in THF (0,285 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zusätzliche 30 min bei 0°C gerührt und dann auf RT erwärmt. Nach 30 min wurde die Reaktion mit H2O gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Nach Radialchromatographie (10% MeOH in CH2Cl2) wurden 38 mg des Produktes erhalten.
  • Schritt D
    Figure 00510001
  • Zum Ester (0,12 mmol, 38 mg) in MeOH (0,25 ml) und H2O (0,25 ml) wurde NaOH (0,985 N in H2O, 122 μl) zugegeben. Die Mischung wurde bei RT für 14 h gerührt, wobei sie zu diesem Zeitpunkt mit wäßriger HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um 19 mg des Produktes zu liefern, das ohne Reinigung in den nächsten Schritt übertragen wurde.
  • Schritt E
    Figure 00510002
  • Zur Säure (0,14 mmol, 19 mg) in CH2Cl2 (0,56 ml) wurde 4-Fluorbenzylpiperidin (0,17 mmol, 39 mg) zugegeben, gefolgt von EDC (0,17 mmol, 33 mg) und DMAP (4 mg). Das Gemisch wurde bei RT für 14 h gerührt, bevor es mit H2O gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Nach Radialchromatographie wurden 20 mg der gewünschten Verbindung erhalten.
  • Beispiel 3 2-{6-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-carbonyl]-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl}-N,N-dimethyl-2- oxoacetamid
    Figure 00520001
  • Zu 6-Aminonicotinsäure (75 mmol, 10,36 g) in MeOH (300 ml) bei –78°C wurde SOCl2 (187,5 mmol, 22,31 g, 13,7 ml) tropfenweise über 30 min zugegeben. Die Mischung wurde dann auf RT erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde dann für 12 h unter Rückfluß gekocht, wobei es zu diesem Zeitpunkt abgekühlt und die flüchtigen Substanzen unter Verwendung von Rotationsverdampfung abgezogen wurden. Der resultierende weiße Feststoff wurde in H2O gelöst, mit NaHCO3 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um 10,06 g eines weißen Pulvers zu liefern.
  • Schritt B
    Figure 00530001
  • Zu Bromacetaldehyddiethylacetal (44,6 mmol, 8,79 g) in H2O (300 ml) wurde konzentrierte HCl (4,6 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei RT für 14 h wurde die Mischung bei 80°C für 30 min erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde NaHCO3 (58,7 mmol, 4,88 g) vorsichtig zugegeben, und Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Der Ester (3 5,6 mmol, 5,41 g) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 zusätzliche Stunde gerührt, bevor Dioxan (200 ml) zugegeben wurde. Nach 30 min wurde das Gemisch für 48 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Dioxan durch Rotationsverdampfung abgezogen. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um eine gelbe Paste zu liefern (217 mg), die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übertragen wurde.
  • Schritt C
    Figure 00530002
  • Synthese von 2-{6-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-carbonyl]-imidazo[1,2-a]-pyiridin-3-yl}-N,N-dimethyl-2-oxoacetamid wurde mit derselben Reihe von Schritten durchgeführt wie für 2-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-carbonyl]-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl}-N,N-dimethyl-2-oxoacetamid.
  • Beispiel 4 2-{4-[4-(4-Fluorbenzyl)-2,5-trans-dimethylpiperidin-1-carbonyll-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl}-N,N-dimethyl-2-oxoacetamid
    Figure 00540001
  • Zu 2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure (1,09 g) und 1-(4-Fluorbenzyl)-trans-2,5-dimethylpiperazin (1,59 g) in CH2Cl2 wurde EDCI (1,51 g) und katalytisches DMAP zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT für 12 h gerührt, woraufhin H2O zugegeben wurde. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und konzentriert. Nach Säulenchromatographie (Silicagel, (1:2) Ethylacetat/Hexan bis (7:3) Ethylacetat/Hexan) wurden 540 mg des gewünschten Produktes erhalten.
  • Schritt B
    Figure 00550001
  • Eine Lösung von (2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-[4-(4-Fluorbenzyl)-trans-2,5-dimethylpiperidin-1-yl]-methanon (340 mg) in CH2Cl2 (25 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von Oxalylchlorid (2,0 M in CH2Cl2, 2,0 ml) wurde zugegeben. Rühren wurde für 1 h bei 0°C fortgesetzt, und dann wurde das Gemisch auf RT erwärmen und für 1 h rühren gelassen. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen und dann mit CH2Cl2 (25 ml) ersetzt. Nach Abkühlung auf 0°C wurde Dimethylamin (2,0 M Lösung in THF, 4,0 ml) tropfenweise zugegeben. Rühren wurde für 30 min fortgesetzt, woraufhin auf RT erwärmt wurde. Nach 30 min wurde die Reaktion mit H2O gequencht und in CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern, das durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde ((1:1) Ethylacetat/Hexan bis Ethylacetat, gefolgt von (95:5) Ethylacetat/Methanol bis (90:10) Ethylacetat/Methanol), um 60 mg des Produktes zu liefern.
  • ZUSÄTZLICHE BEISPIELE
    Figure 00550002
  • Synthese von D:
  • SCHRITT 1: Das Phosphonat A (38,4 g) und das Piperidon B (35,4) wurden in wasserfreiem Dimethylformamid (400 ml) gelöst. Hierzu wurde Natriumhydrid (60% Suspension in Öl) in Portionen zugegeben, während die Reaktion bei 0°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe von Natriumhydrid abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung für 30 min gerührt, und dann wurde das Eisbad entfernt, die Reaktion wurde für 6 h rühren gelassen, bis sie sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmte. Die Reaktion wurde erneut in einem Eisbad abgekühlt und mit Methanol gequencht. Wasser wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt, um das rohe Alken zu ergeben, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:9) gereinigt wird, um 21,8 g des gewünschten Produktes C zu ergeben.
  • SCHRITT 2: 10,1 g C wurden in 50 ml Methanol gelöst. Nach Spülen der Lösung mit Stickstoff wurde 5% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (1 g) zugegeben, gefolgt von 1 ml Essigsäure. Der Parr-Behälter, der die Reaktionsmischung enthielt, wurde für 4 h bei 40-50 psi hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 M Salzsäure in Ether behandelt, um ihn in das Salzsäuresalz umzuwandeln. Der weiße Feststoff, der erhalten wurde, wurde unter Vakuum gründlich getrocknet, um 7,8 g D als das Salzsäuresalz zu ergeben.
  • Figure 00560001
  • Synthese von II:
  • SCHRITT 1: Zu einer Lösung von Dimethylpiperazin I (25 g) in 300 ml absolutem Ethanol wurden 400 ml 2 N Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben. Die Lösung wurde in einem Ölbad für 20 Minuten auf 70°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht auf 6°C eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Ausbeute 39,8 g (Dihydrochloridsalz von trans-2,5-Dimethylpiperazin) nach Trocknung über Nacht unter hohem Vakum.
  • SCHRITT 2: Eine Ethanollösung von 42,9 g Dimethylpiperazin-Dihydrochlorid aus SCHRITT 1 und 26,1 g trans-2,5-Dimethylpiperazin wurde in einem Ölbad bei 80°C kräftig gerührt, bis alle Ausgangsmaterialien gelöst waren. Die Temperatur des Ölbades wurde auf 65°C verringert und 33,1 g 4-Fluorbenzoylchlorid wurden zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur für 30 min wurde die Lösung über Nacht in einem Kühlschrank bei 6°C gestellt. Der Feststoff wurde aus der Lösung durch Filtration entfernt, und ein Überschuß von 2 N Chlorwasserstoff in Diethylether wurde zum Filtrat zugegeben. Das Filtrat wurde über Nacht bei 6°C gehalten und der Feststoff wurde in 5% wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und heruntergetrocknet, um ein gelbes Öl zu ergeben.
  • SCHRITT 3: Eine Lösung von 50,7 g (L)-Weinsäure in 130 ml siedendem Methanol wurde zu 70 ml heißer Methanollösung von 37,5 g des Produktes aus SCHRITT 2 zugegeben. Die Lösung wurde vor Sammlung weißer feiner Kristalle durch Filtration für 96 Stunden auf 6°C eingestellt. Das Material wurde aus siedendem Methanol umkristallisiert. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, nachdem es über Nacht bei 6°C gehalten wurde. Ausbeute 30,5 g Diweinsäuresalz ([α] = +43,2°, c = 1).

Claims (27)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00580001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, worin: Ar1 eine Arylgruppe ist, die mit 0-5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und worin zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; L1 CO, CH2, SO, SO2 oder CHOH ist; L2 CO, CH2, SO, SO2 oder CHOH ist oder L2 Alkylen (C1-4) oder Alkenylen (C1-4) sein kann, wobei das Alkylen oder Alkenylen ein Heteroatom einschließen kann, das ausgewählt ist aus N, S und 0, und fakultativ mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei Substituenten auf L2 verknüpft sein können, um einen nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome einschließt, die O, S und/oder N sind, und der 3 bis 8 Glieder enthält, oder besagte zwei Substituenten verknüpft sein können, um eine Carbonyleinheit oder ein(en) Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal besagter Carbonyleinheit zu bilden; jedes R1 ist unabhängig Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, RCO, =O, Acyl, Halo, CN, OR, NRCOR oder NR ist, wobei R H, Alkyl (vorzugsweise 1-4C), Aryl oder Heteroformen derselben ist, von denen jedes einen oder mehreren Substituenten einschließen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 einschließt, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist, und zwei von R1 an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält, oder R1 =O oder ein Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal davon ist; Z1 CR2 oder N ist, wobei R2 Wasserstoff oder Halo, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroaryl, Acyl, Carboxy, Hydroxyl ist oder NR2 oder SR ist, worin R H oder Alkyl ist, und wobei R2 mit einem R1-Substituenten verknüpft sein kann, um einen fakultativ substituierten nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffring zu bilden, der 3-8 Glieder und 0-3 Heteroatome, wie etwa O, N und/oder S, enthält; m 0-4 ist; n und p jeweils 1 ist; Ar2 eine monocyclische oder polycyclische aromatische Einheit mit einem oder mehreren fakultativen Ring-Heteroatomen ist, wobei besagte Einheit fakultativ substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; Z -Wi-COXjY ist, worin Y COR3 ist oder Tetrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Imidazol ist, von denen jedes mit H, SCH3, COCH3, Br, SOCH3, SO2CH3, NO2, CF3, CN oder COOMe substituiert sein kann; R3 H ist oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, jedes fakultativ substituiert mit Halo, Alkyl, Heteroaryl, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR oder R3Si, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, oder worin R3 OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2 oder NRSONR2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist und wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können und wobei besagter Ring weiter mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl substituiert sein kann, das jedes fakultativ mit Halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSOR, NRSO2NR2, OCONR2 oder R3Si substituiert ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist und wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der fakultativ substituiert ist, wie oben definiert; W und X jeweils unabhängig Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist und i und j jeweils unabhängig 0 oder 1 ist; wobei die kleinste Anzahl von kovalenten Bindungen in der Verbindung, die das Atom von Ar1, das an L2 gebunden ist, bis zum Atom von Ar2, das an L1 gebunden ist, trennt, wenigstens 6 beträgt; mit der Maßgabe, daß der Teil der Verbindung, der durch Ar2-Z repräsentiert wird, nicht
    Figure 00610001
    ist, worin
    Figure 00620001
    für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht; n 0-3 ist; ein Z2 CA oder CRA ist und das andere CR, CR2, NR oder N ist; A -Wi-COXjY ist, worin Y COR ist oder Tetrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Imidazol ist, von denen jedes mit H, SCH3, COCH3, Br, SOCH3, SO2CH3, NO2, CF3, CN oder COOMe substituiert sein kann; W und X jeweils unabhängig Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist und i und j jeweils unabhängig 0 oder 1 ist; Z3 NR oder O ist; und jedes R unabhängig Wasserstoff oder eine herkömmliche organische Einheit ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte kleinste Anzahl von Bindungen 6-12 beträgt und/oder daß Z COXjCOR3 ist und daß R3 H ist oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, das jedes fakultativ substituiert ist mit Halo, Alkyl, Heteroalkyl, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR oder R3Si, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, oder daß R3 OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2 oder NRSO2NR2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist und wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können und wobei besagter Ring weiter substituiert sein kann mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, das jedes fakultativ substituiert ist mit Halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2 oder R3Si, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist, wobei zwei R, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der fakultativ substituiert ist, wie oben definiert; und X, falls vorhanden, CR2 ist, worin R wie oben definiert ist; und/oder daß Y Tetrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Imidazol ist, von denen jedes substituiert sein kann mit H, SCH3, COCH3, Br, SOCH3, SO2CH3, NO2, CF3, CN oder COOMe; und/oder daß i und j jeweils 0 ist; und/oder daß -Ar2- einen fakultativ substituierten monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Kern umfasst, wobei besagter aromatische Kern aus einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring besteht, der ausgewählt ist aus (i) einem fünfgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring, (ii) einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; (iii) einem fünfgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, der an einen weiteren fünfgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; (iv) einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, der an einen weiteren sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; und (v) einem fünfgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring, der an einem sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; und/oder daß der Teil besagter Verbindung, der durch L1-Ar2-Z repräsentiert ist, ausgewählt ist aus den folgenden:
    Figure 00630001
    worin n 0, 1 oder 2 ist; X1 NR, CR2, O oder S ist; und jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; und zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können;
    Figure 00640001
    worin n 0-4 ist; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; und zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; und ein oder mehr Ring-Kohlenstoffe fakulativ durch Stickstoff ersetzt sein können;
    Figure 00650001
    worin jedes n unabhängig 0-3 ist; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; und ein oder mehr Ring-Kohlenstoffe fakulativ durch Stickstoff ersetzt sein können;
    Figure 00650002
    worin, unter der Maßgabe von Anspruch 1, ein B L1 ist und das andere Z ist; worin a 0 bis 4 ist, so daß die Positionen auf den sechgliedrigen Ringen (1) und (3), an die (R)a gebunden ist, X2 einschließen können, wenn X2 C ist; b 0-3 ist, so daß die Positionen auf den fünfgliedrigen Ringen (2) und (4), an die (R)b gebunden ist, X2 und X1 einschließen können, wenn X2 C ist und X1 N oder C ist; jedes X2 unabhängig N oder CR ist; X1 NR, CR2, O oder S ist; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierte, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen einen kondensierten Ring bilden können; wobei ein oder mehrere der Ring-Kohlenstoffe, die an anderen Positionen als X2 oder X1 sind und die auch nicht an B gebunden sind, fakultativ durch N ersetzt sein können;
    Figure 00660001
    worin ein B L1 ist und das andere Z ist; a 0-4 ist, so daß die Positionen auf den Ringen (1) und (3), an die (R)a gebunden sein kann, X2 und X1 einschließen, wenn X2 C ist und X1 C oder N ist; b 0 oder 3 ist, so daß die Positionen auf den Ringen (2) und (4), an die (R)b gebunden sein können, X1, X2 und X3 einschließen, wenn X1 C oder N ist und X2 und/oder X3 C sind; jedes X1 unabhängig NR, C(R)2, O oder S ist; X2 und X3 unabhängig N oder CR sind; jeder Substituent auf Ar2 unabhängig H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei zwei oder mehr R-Gruppen fakultativ einen kondensierten Ring bilden können; wobei ein oder mehrere der Ring-Kohlenstoffe, die an anderen Position als X1, X2 oder X3 sind und die auch nicht an B gebunden sind, fakultativ durch N ersetzt werden können; und/oder daß L1 CO, CHOH oder CH2 ist; und/oder daß Z1 N ist oder daß Z1 CR2 ist, worin R2 H, OR, NR2, SR oder Halo ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder die heteroatomhaltigen Formen davon ist; und/oder daß L2 Alkylen (1-4C) oder Alkenylen (1-4C) ist, das fakultativ substituiert ist mit einer Einheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei Substituenten auf L2 verknüpft sein können, um einen nicht-aromatischen gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome einschließt, die O, S und/oder N sind, und der 3 bis 8 Glieder enthält, oder besagte zwei Substituenten verknüpft sein können, um eine Carbonyleinheit oder ein(en) Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal von besagter Carbonyleinheit zu bilden; und/oder daß Ar1 fakultativ substituiert ist mit 0-5 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist, und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß L1-Ar2-Z Struktur (I) ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X1 in Struktur (I) NR ist; und/oder daß n 2 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Struktur (I):
    Figure 00680001
    ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung:
    Figure 00690001
    ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß L1-Ar2-Z Struktur (II) ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R in Struktur (II) Methoxy ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Struktur (II)
    Figure 00690002
    ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung:
    Figure 00690003
    ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß L1-Ar2-Z Struktur (III) ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß L1-Ar2-Z Struktur (IV-a) oder (IV-b) ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Struktur (IV):
    Figure 00700001
    ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung:
    Figure 00700002
    ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß L1-Ar2-Z Struktur (V-a) oder (V-b) ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß L1-Ar2-Z Struktur (V-a) ist und X2 und X3 in Struktur (V-a) N sind.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Struktur (V):
    Figure 00710001
    ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung:
    Figure 00710002
    ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß L2 unsubstituiertes Alkylen, Methylen, substituiert mit Alkyl, oder -CH= ist; und/oder daß Ar1 fakultativ substituiertes Phenyl ist; und/oder daß die Substitution von Ar1 durch Halo, OR oder Alkyl erfolgt; und/oder daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si und NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von R4 an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält, oder R4 =O oder ein Oxim, Oximether, Oximester oder Ketal davon ist; daß m 0, 1 oder 2 ist; und/oder daß Ar2 ausgewählt ist aus:
    Figure 00720001
    wobei jeder Substituent auf Ar2 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl, Halo, OR, NR2, SR, SOR, SOR, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SOR, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si oder NO2 ist, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist und wobei zwei von besagten fakultativen Substituenten an benachbarten Positionen verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Substituent auf Ar2, wenn gebunden an ein Ring-Kohlenstoffatom, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl, NH-Aroyl und Halo; oder (b) aus OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, Alkyl-OOR, SOR, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2 CN, CF3, R3Si und NO2, wobei jedes R in den vorangehenden (b)-Auswahlen unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist; und wobei zwei der Substituenten auf Ar2 verknüpft sein können, um einen kondensierten, fakultativ substituierten aromatischen oder nicht-aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring zu bilden, der 3-8 Glieder enthält; wobei die Substituenten auf Ar2, wenn gebunden an ein Stickstoff-Ringatom, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (a) H oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylaryl; und (b) SOR, SOR, RCO, COOR, Alkyl-COR, SOR, CONR2, SONR2, CN, CF3 oder R3Si, wobei jedes R in den vorangehenden (b)-Auswahlen unabhängig H, Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten auf Ar2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Acyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Halo, OR, NR2, SR, NRCOR, Alkyl-OOR, RCO, COOR und CN, wobei jedes R unabhängig H, Alkyl oder Aryl oder Heteroformen davon ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen, die gekennzeichnet sind durch erhöhte p38-α-Aktivität, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie beansprucht in einem der vorangehenden Ansprüche, umfasst.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, die weiter einen zusätzlichen Wirkstoff enthält.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß besagter zusätzliche Wirkstoff ein Corticosteroid, ein monoklonaler Antikörper oder ein Inhibitor der Zellteilung ist.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung einer Arzneimittels.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Arzneimittel ein Arzneimittel zur Behandlung eines mit Entzündung assoziierten Zustandes ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Zustand multiple Sklerose, IBD, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis, andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Asthma, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Schlaganfall, Reperfusionsverletzung, ZNS-Verletzung, Psoriasis, Restenose, Zerebralmalaria, chronische entzündliche Lungenerkrankung, Silikose, Lungensarkose, einen Knochenresorptionserkrankung, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Alzheimer, Pyrese oder Herzerkrankung ist.
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