DE69805473T2 - Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate - Google Patents
ArylsulfonylaminohydroxamsäurederivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate. Diese Verbindungen sind Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen oder der Erzeugung von Tumor- Nekrose-Faktor (nachstehend auch als TNF bezeichnet) und sind als solche bei der Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebsulceration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolyse bullosa, Skleritis, Knochenresorption, dem Lockern von künstlichen Gelenksimplantaten, Arteriosklerose, multipler Sklerose, okularer Angiogenese und anderen durch Matrix-Metalloproteinaseaktivität gekennzeichneten Erkrankungen, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Erkrankungen, die die Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) bei einem Säuger einbeziehen, verwendbar.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren der Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen bei Säugern, insbesondere Menschen, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dafür verwendbar sind.
- Es gibt eine Vielzahl von Enzymen, die den Zerfall von strukturellen Proteinen bewirken und die strukturell bezogene Metalloproteasen darstellen. Matrix-abbauende Metalloproteinasen, wie Gelatinase, Stromelysin und Collagenase, sind in den Gewebsmatrixabbau (beispielsweise Collagenzusammenfall) einbezogen und wurden in viele pathologische Zustände, einschließlich anormales Bindegewebe und Grundmembran- Matrixmetabolismus, wie Arthrose (beispielsweise Osteoarthrose und rheumatische Arthrose), Gewebsulceration (beispielsweise corneale, epidermale und gastrische Ulceration), anormales Wundheilen, periodontale Erkrankungen, Knochenkrankheiten (beispielsweise Paget's Krankheit und Osteoporose), Tumormetastasie oder -Befall, sowie HIV-Infektion (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992) verwickelt.
- Tumor-Nekrose-Faktor ist bekanntlich in viele infektiöse und Autoimmunerkrankungen einbezogen (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Weiterhin wurde gezeigt, dass TNF der primäre Mediator der entzündlichen Reaktion, die man bei Sepsis und septischem Schock beobachtet, darstellt (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, S.11).
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
- oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin
- n 1 bis 6 ist;
- X Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy oder NR¹R² darstellt, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Piperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperidyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl- (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, R&sup5;(C&sub2;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl(CHR&sup5;)(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, worin R&sup5; Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Piperazinyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylthio, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfinyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfinyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylsulfoxyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfoxyl, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperazinyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylpiperazinyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, (C&sub2;- C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl; R&sup6;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl(CHR&sup6;)(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, worin R&sup6; Piperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperidyl oder (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl darstellt; und CH(R&sup7;)COR&sup8;, worin R&sup7; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)- Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Arylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-Arylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, R&sup9;R¹&sup0;NCO(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder R&sup9;OCO(C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl darstellt, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;) alkyl und (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, darstellt; und R&sup8; R¹¹O oder R¹¹R¹²N darstellt, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl und (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, darstellt;
- oder R¹ und R² oder R&sup9; und R¹&sup0; oder R¹¹ und R¹² zusammengenommen einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, (C&sub1;-C&sub6;)- Acylpiperazinyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperazinyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperazinyl-, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperazinyl- oder einen überbrückten Diazabicycloalkyl-Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
- worin r 1, 2 oder 3 ist;
- m 1 oder 2 ist;
- p 0 oder 1 ist;
- Q Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl darstellt, bilden können;
- R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(difluormethylen), (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl(difluormethylen)(C&sub1;-C&sub3;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl, (C&sub2;- C&sub9;)-Heteroaryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl- (C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl(C&sub1;- C&sub6;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Piperazinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Acylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Piperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperidyl, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)- alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Arylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-Arylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, R¹³CO(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, worin R¹³ R²&sup0;O oder R²&sup0;R²¹N darstellt, worin R²&sup0; und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl oder (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, darstellt; oder R¹&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, worin R¹&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperazinyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Arylpiperazinyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperazinyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperazinyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperidyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperidyl darstellt;
- oder R³ und R&sup4; oder R²&sup0; und R²¹ zusammengenommen einen (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-, Oxacyclohexyl-, Thiocyclohexyl-, Indanyl- oder Tetralinyl-Ring oder eine Gruppe der Formel
- worin R¹&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl darstellt, bilden können; und
- Ar (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl darstellt;
- mit der Maßgabe, dass, wenn entweder R¹ oder R² CH(R&sup7;)COR&sup8;, wobei R&sup7; und R&sup8; wie vorstehend definiert sind, darstellt, der andere von R¹ oder R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl oder Benzyl darstellt.
- Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
- Der wie hierin verwendete Begriff "Alkoxy" schließt O-Alkylgruppen ein, wenn "Alkyl" wie vorstehend definiert ist.
- Der wie hierin verwendete Begriff "(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen organischen Rest, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem Wasserstoffatom, wie Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, ein.
- Der wie hierin verwendete Begriff "(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen organischen Rest, abgeleitet von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernen von einem Wasserstoffatom, wie Pyridyl, Furyl, Pyrroyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, ein.
- Der wie hierin verwendete Begriff "Acyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen Rest der allgemeinen Formel RCO, worin R Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder Arylalkyloxy darstellt, und die Begriffe "Alkyl" oder "Aryl" wie vorstehend definiert sind, ein.
- Der wie hierin verwendete Begriff "Acyloxy" schließt O-Acylgruppen, worin "Acyl" wie vorstehend definiert ist, ein.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saures Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3- naphthoat)]-Salze.
- Die Erfindung betrifft auch Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen von pharmazeutisch verträglichen Basensalzen der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, die saurer Natur sind, sind jene, die mit solchen Verbindungen nichttoxische Basensalze bilden. Solche nichttoxischen Basensalze schließen pharmakologisch verträgliche Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), Ammonium- oder in Wasser lösliche Aminadditionssalze, wie N- Methylglucamin-(Meglumin), und die Niederalkanolammonium- und anderen Basensalze von pharmazeutisch verträglichen organischen Ammen ein, sind jedoch nicht auf solche begrenzt.
- Die Verbindung der Formel I kann chirale Zentren aufweisen und liegt deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin n 2 ist.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, 4-Chlorphenyl-phenyl oder Phenyl-phenyl darstellt.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin entweder R³ oder R&sup4; nicht Wasserstoff darstellt.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin n 1 ist, X NR¹R² darstellt und entweder R¹ oder R² nicht Wasserstoff darstellt.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin X Hydroxy darstellt, Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder 4-Chlorphenyl-phenyl darstellt und entweder R³ oder R&sup4; nicht Wasserstoff darstellt.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin X Alkoxy darstellt, Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder 4-Chlorphenyl-phenyl darstellt und entweder R³ oder R&sup4; nicht Wasserstoff darstellt.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder 4-Chlorphenyl-phenyl darstellt und R³ und R&sup4; zusammengenommen (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkanyl, Oxacyclohexanyl, Thiocyclohexanyl, Indanyl oder eine Gruppe der Formel
- worin R¹&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl darstellt, bilden.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder 4-Chlorphenyl-phenyl darstellt und R³ und R&sup4; jeweils (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl darstellen, vorzugsweise ist jeder von R³ und R&sup4; Methyl.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin X Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy darstellt.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin n 2 ist, X NR¹R² darstellt und R¹ und R² zusammengenommen werden, unter Bildung eines Heterocyclus, ausgewählt aus Piperazinyl und Morpholinyl. Bevorzugtere Verbindungen der Formel I sind jene, worin Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder 4-Chlorphenyl-phenyl darstellt.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
- 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäuremethylester,
- 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure,
- 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoyl- 1-methyl-ethyl)amino]propionsäureethylester und
- 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoyl- 1-methyl-ethyl)amino]propionsäure.
- Andere Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
- 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäure,
- 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäureethylester,
- 3-[(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäure,
- 3-[(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäureethylester,
- 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin- 1-ylpropyl)amino]cyclopentancarbonsäurehydroxyamid,
- 4-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin- 1-ylpropyl)amino]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid,
- 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(3-morpholin-4-yl-3- oxopropyl)amino]cyclopentancarbonsäurehydroxyamid,
- 2-[(Biphenyl-4-sulfonyl)-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid,
- 1-{(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-[3-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-3-oxo-propyl]amino}-cyclopentancarbonsäurehydroxyamid,
- 4-{(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-[3-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-3-oxo-propyl]-amino}-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid,
- 3-[(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl)-(4'-fluor-biphenyl-4-sulfonyl)-amino]-propionsäure und
- 3-[(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl)-(4'-fluor-biphenyl-4-sulfonyl)-amino]-propionsäureethylester.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für (a) die Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebsulceration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolyse bullosa, Skleritis, Knochenresorption, Lockern von künstlichen Gelenksimplantaten, Arteriosklerose, multipler Sklerose, okularer Angiogenese (beispielsweise Makularabbau) oder anderen durch Matrix-Metalloproteinaseaktivität gekennzeichneten Erkrankungen, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Erkrankungen, die die Erzeugung von Tumor- Nekrose-Faktor (TNF) bei einem Säuger einbeziehen, oder (b) die Inhibierung von Matrix-Metalloproteinasen oder der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine bei einer solchen Behandlungen oder Inhibierung wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Inhibierung von (a) Matrix-Metalloproteinasen oder (b) der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebsulceration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolyse bullosa, Skleritis, Knochenresorption, Lockern von künstlichen Gelenksimplantaten, Arteriosklerose, multipler Sklerose, okularer Angiogenese (beispielsweise Makularabbau) oder anderen durch Matrix- Metalloproteinaseaktivität gekennzeichneten Erkrankungen, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Erkrankungen, die die Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, einbeziehen, umfassend Verabreichen einer beim Behandeln eines solchen Zustands wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
- Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Prodrugs von Verbindungen der Formel I und Verfahren zur Behandlung oder Prävention, die das Verabreichen derselben umfassen. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, worin ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten durch Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen der Verbindungen der Formel I kovalent gebunden sind. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch drei Buchstabensymbole bezeichnet werden, ein und schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Citrulin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, die kovalent an die vorstehenden Substituenten der Formel I durch die Carbonyl-Kohlenstoff-Prodrug-Seitenkette gebunden sind, ein.
- Die nachstehenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind in den Reaktionsschemata und der folgenden Erörterung R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R²&sup0;, R²¹, m, n, p, r, X, Q und Ar wie vorstehend definiert. Schema 1 Schema 1 Fortsetzung Schema 2 Schema 3 Schema 4 Schema 4 Fortsetzung
- Schema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X NR¹R² darstellt und n 1, 3, 4, 5 oder 6 ist, aus Verbindungen der Formel VII. Bezugnehmend auf Schema 1, wird die Aminosäureverbindung der Formel VII, worin R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzyl, Allyl oder tert-Butyl darstellt, zu der entsprechenden Verbindung der Formel VI durch Reaktion mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Arylsulfonsäureverbindung, wie einem Arylsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und eines polaren Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Acetonitril, vorzugsweise eines Gemischs von Dioxan und Wasser, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 60 Minuten, gerührt.
- Die Arylsulfonylaminoverbindung der Formel VI, worin R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzyl, Allyl oder tert-Butyl darstellt, wird durch Reaktion mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der Formel
- wie dem Chlorid-, Bromid- oder Jodidderivat, vorzugsweise dem Bromidderivat, worin die R¹&sup7;-Schutzgruppe (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, Benzyl, Allyl oder tert-Butyl darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, und eines polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, zu der entsprechenden Verbindung der Formel V, worin n 1, 3, 4, 5 oder 6 ist, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 60 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, gerührt. Die R¹&sup7;-Schutzgruppe ist derart ausgewählt, dass sie in Gegenwart von oder ohne den Verlust der R¹&sup6;- Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann; deshalb kann R¹&sup7; nicht das Gleiche wie R¹&sup6; sein.
- Das Entfernen der R¹&sup7;-Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel V, unter Gewinnung der entsprechenden Carbonsäure der Formel IV, wird unter geeigneten Bedingungen für jene besondere R¹&sup7;-Schutzgruppe, deren Verwendung nicht die R¹&sup6;- Schutzgruppe beeinflussen wird, ausgeführt. Solche Bedingungen schließen ein: (a) Verseifung, worin R¹&sup7;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt und R¹&sup6; tert-Butyl darstellt, (b) Hydrogenolyse, worin R¹&sup7; Benzyl darstellt und R¹&sup6; tert-Butyl oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl darstellt, (c) Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, worin R¹&sup7; tert-Butyl darstellt und R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzyl oder Allyl darstellt, oder (d) Behandlung mit Tributylzinnhydrid und Essigsäure in Gegenwart von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, worin R¹&sup7; Allyl darstellt und R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzyl oder tert-Butyl darstellt.
- Die Carbonsäure der Formel IV wird mit einem Amin, R¹R²NH, oder dem Salz davon kondensiert, unter Gewinnung der entsprechenden Amidverbindung der Formel III. Die Bildung der Amide aus primären oder sekundären Ammen oder Ammoniak und Carbonsäuren wird durch Umwandlung der Carbonsäure zu einem aktivierten funktionellen Derivat, das anschließend Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin oder Ammoniak unter Bildung des Amids eingeht, erreicht. Das aktivierte funktionelle Derivat kann vor der Reaktion mit dem primären oder sekundären Amin oder Ammoniak isoliert werden. Alternativ kann die Carbonsäure mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, bei einer Temperatur zwischen etwa 25ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise etwa 50ºC, behandelt werden, unter Gewinnung des entsprechenden funktionellen Säurechloridderivats. Das inerte Lösungsmittel und beliebiges verbleibendes Oxalylchlorid oder Thionylchlorid werden dann durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Das verbleibende funktionelle Säurechloridderivat wird dann mit dem primären oder sekundären Amin oder Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, unter Bildung des Amids umgesetzt. Das bevorzugte Verfahren zur Kondensation der Carbonsäure der Formel IV mit einem Amin, unter Bereitstellung der entsprechenden Amidverbindung der Formel III, ist die Behandlung von IV mit (Benzotriazol-1- yloxy)-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, unter Bereitstellung des Benzotriazol-1-oxyesters in situ, welcher wiederum mit dem Amin, R¹R²NH, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur reagiert, unter Gewinnung der Amidverbindung der Formel III.
- Entfernen der R¹&sup6;-Schutzgruppe von der Verbindung der Formel III, unter Gewinnung der entsprechenden Carbonsäure der Formel II, wird unter geeigneten Bedingungen für die besondere R¹&sup6;-Schutzgruppe bei der Verwendung ausgeführt. Solche Bedingungen schließen ein; (a) Verseifung, wenn R¹&sup6; Niederalkyl darstellt, (b) Hydrogenolyse, wenn R¹&sup6; Benzyl darstellt, (c) Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, wenn R¹&sup6; tert-Butyl darstellt, oder (d) Behandlung mit Tributylzinnhydrid und Essigsäure in Gegenwart von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, wenn R¹&sup6; Allyl darstellt.
- Die Carbonsäureverbindung der Formel II wird zu der Hydroxamsäureverbindung der Formel I durch Behandeln von II mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 1-Hydroxybenztriazol in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe von Hydroxylamin zu dem Reaktionsgemisch nach einem Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 30 Minuten, umgewandelt. Das Hydroxylamin wird vorzugsweise in situ aus einer Salzform, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, erzeugt. Alternativ kann ein geschütztes Derivat von Hydroxylamin oder dessen Salzform, worin die Hydroxylgruppe als ein tert-Butyl-, Benzyl- oder Allylether geschützt ist, in Gegenwart von (Benzotriazol-1-yloxy)tris- (dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat und einer Base, wie N-Methylmorpholin, verwendet werden. Entfernen der Hydroxylaminschutzgruppe wird durch Hydrogenolyse für eine Benzylschutzgruppe oder Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, für eine tert-Butylschutzgruppe ausgeführt. Die Allylschutzgruppe kann durch Behandlung mit Tributylzinnhydrid und Essigsäure in Gegenwart von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid entfernt werden. N,O-Bis(4-methoxybenzyl)hydroxylamin kann auch als das geschützte Hydroxylaminderivat verwendet werden, worin die Schutzgruppenentfernung unter Verwendung eines Gemisches von Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure erreicht wird.
- Schema 2 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist, aus Verbindungen der Formel VI. Bezugnehmend auf Schema 2, wird die Arylsulfonylaminoverbindung der Formel VI, worin R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzyl oder tert-Butyl darstellt, zu der entsprechenden Verbindung der Formel VIII, worin R¹&sup8; 2-Propenyl oder 3-Butenyl darstellt, durch Umsetzen von IX mit einem reaktiven funktionellen Derivat, wie dem Halogenid, vorzugsweise dem Jodidderivat, von 2-Propen-1-ol, wenn R¹&sup8; 2-Propenyl darstellt oder 3- Buten-1-ol, wenn R¹&sup8; 3-Butenyl darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, wenn R¹&sup8; 2-Propenyl darstellt oder Cäsiumcarbonat, wenn R¹&sup8; 3-Butenyl darstellt, umgewandelt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, gerührt.
- Die Verbindung der Formel VIII, worin R¹&sup8; 2-Propenyl darstellt, wird zu der Verbindung der Formel IV, worin n 2 ist, durch Reaktion mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex, gefolgt von sofortiger Oxidation, unter Verwendung von Chromtrioxid, in wässeriger Essigsäure umgewandelt. Die oxidative Spaltung der Endolefine zu Carbonsäuren kann durch verschiedene auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren erreicht werden. Das bevorzugte Verfahren für die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel VIII, worin R¹&sup8; 3-Butenyl darstellt, zur Gewinnung der Carbonsäureverbindung der Formel IV, besteht in der Umsetzung von VIII mit Natriumperjodat in Gegenwart einer katalytischen Menge Ruthenium(III)chlorid in einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril und Wasser.
- Alternativ wird die Verbindung der Formel VI, worin R¹&sup6; Benzyl darstellt, zu der entsprechenden Verbindung der Formel VIII, worin R¹&sup8; die Gruppe 3-tert-Butyldimethylsilanyloxypropanyl darstellt und R¹&sup6; Benzyl darstellt, durch Reaktion mit tert-Butyl-(halogen-propoxy)-dimethylsilan, vorzugsweise dem Jodidderivat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumhexamethyldisilazid, oder Natriumhydrid, vorzugsweise Kaliumhexamethyldisilazid, umgewandelt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, gerührt.
- Die Verbindung der Formel VIII, worin R¹&sup8; die Gruppe 3-tert-Butyldimethylsilanyloxypropanyl darstellt und R¹&sup6; Benzyl darstellt, wird zu dem Carbonsäurederivat der Formel IV durch Reaktion mit Bortrifluorid-Etherat-Komplex unter Bildung eines Zwischenproduktalkohols, gefolgt von sofortiger Oxidation, umgesetzt. Insbesondere wird die Reaktion mit Bortrifluorid-Etherat-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Raumtemperatur für etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, ausgeführt. Die Oxidation des Alkohols wird unter Verwendung von Chromtrioxid in wässeriger Schwefelsäure (Jones-Reagenz) bei etwa 0ºC für etwa eine bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, erleichtert.
- Die Verbindungen der Formel IV, worin n 2 ist, können zu Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist und X NR¹R² darstellt, gemäß den Verfahren von Schema 1 umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel IV, worin n 2 ist, können zu Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist und X Hydroxy oder (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy darstellt, gemäß den Verfahren von Schema 4 umgewandelt werden.
- Schema 3 betrifft ein alternatives Verfahren für die Synthese der Hydroxamsäureverbindung der Formel I, worin n 1 ist und R³ und R&sup4; beide Wasserstoff darstellen. Bezugnehmend auf Schema 3, wird eine Iminoessigsäure oder ein Metall- oder Ammoniumsalz von Iminoessigsäure der Formel X mit einem funktionellen Derivat einer Arylsulfonsäureverbindung, wie einem Arylsulfonylchlorid, bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, und einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Acetonitril, vorzugsweise einem Gemisch von Dioxan und Wasser, unter Gewinnung der entsprechenden Dicarbonsäureverbindung der Formel XI umgesetzt. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis etwa 25ºC für einen Zeitraum von etwa 4 Stunden bis etwa 36 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, durchgeführt.
- Die Dicarbonsäureverbindung der Formel XI wird dehydratisiert, unter Gewinnung einer cyclischen Anhydridverbindung der Formel XII. Die Bildung von cyclischen Anhydriden durch Dehydratisierung von Dicarbonsäuren kann durch eine Vielzahl von Mitteln erreicht werden. Das bevorzugte Verfahren für die Dehydratisierung der Dicarbonsäureverbindung der Formel XI, unter Gewinnung einer cyclischen Anhydridverbindung der Formel XII, ist, XI mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa 25ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise etwa 60ºC, zu behandeln. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure, ein Nebenprodukt der Reaktion, werden durch Verdampfung unter vermindertem Druck, unter Hinterlassen einer cyclischen Anhydridverbindung der Formel XII, entfernt.
- Die cyclische Anhydridverbindung der Formel XII wird bei Raumtemperatur mit einem Amin, NHR¹R², oder einem Salz des Amins, wie dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, umgesetzt, unter Gewinnung der Carbonsäure der Formel II, worin n 1 ist und R³ und R&sup4; beide Wasserstoff darstellen. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind jene, die nicht mit den Ausgangsmaterialien reagieren werden, welche Chloroform, Methylenchlorid und Dimethylformamid, vorzugsweise Methylenchlorid, einschließen.
- Die Verbindung der Formel II wird gemäß dem in vorstehendem Schema 1 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt, unter Gewinnung der Hydroxamsäureverbindung der Formel I, worin n 1 ist und R³ und R&sup4; beide Wasserstoff darstellen.
- Schema 4 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy darstellt. Bezugnehmend auf Schema 4, wird die Carbonsäureverbindung der Formel IV, worin n 2 ist, zu der entsprechenden Verbindung der Formel XIII, worin R¹&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder tert- Butyl darstellt, durch Umsetzen von IV mit einer Verbindung der Formel
- (R¹&sup9;O)&sub2;CHN(CH&sub3;)&sub2;
- worin R&sub1;&sub9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder tert-Butyl darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur zwischen etwa 60ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 100ºC, für einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, umgewandelt.
- Alternativ wird die Carbonsäure der Formel IV in eine Verbindung der Formel XIII, worin R¹&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, durch Behandlung der freien Säure mit einem Alkylierungsmittel, wie R¹&sup9;-L, worin L eine Abgangsgruppe, wie Jod, Brom, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise Jod, darstellt und R¹&sup9; (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl darstellt, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin- 2-on oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dimethylformamid, für etwa 1 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, bei etwa Raumtemperatur umgewandelt.
- Die Arylsulfonylaminoverbindung der Formel VI, worin n 1, 3, 4, 5 oder 6 darstellt und R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzyl, Allyl oder tert-Butyl darstellt, wird zu der entsprechenden Verbindung der Formel XIII, worin R¹&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder tert- Butyl darstellt, durch Umsetzen von VI mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der Formel
- wie dem Chlorid-, Bromid- oder Jodidderivat, vorzugsweise dem Bromidderivat, worin R¹&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder tert- Butyl darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, und einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgewandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 60 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, gerührt. Die R¹&sup6;-Schutzgruppe der Verbindungen der Formeln IV und VI ist derart ausgewählt, dass sie in Gegenwart von und ohne Verlust der R¹&sup9;-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- oder tert- Butylgruppe, selektiv entfernt werden kann; deshalb kann R¹&sup6; nicht das Gleiche wie R¹&sup9; sein.
- Entfernen der R¹&sup6;-Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel XIII, unter Gewinnung der entsprechenden Carbonsäure der Formel XIV, worin n 1 bis 6 ist, wird unter Bedingungen ausgeführt, die für die jeweilige verwendete R¹&sup6;-Schutzgruppe, die nicht die R¹&sup9;-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- oder tert-Butylgruppe beeinflussen wird, geeignet sind. Solche Bedingungen schließen ein: (a) Verseifung, wenn R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt und R¹&sup9; tert-Butyl darstellt, (b) Hydrogenolyse wenn R¹&sup6; Benzyl darstellt und R¹&sup9; tert-Butyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, (c) Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, wenn R¹&sup6; tert-Butyl darstellt und R¹&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, oder (d) Behandlung mit Tributylzinnhydrid und Essigsäure in Gegenwart von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, wenn R¹&sup6; Allyl darstellt und R¹&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder tert-Butyl darstellt.
- Die Carbonsäure der Formel XIV wird durch Behandlung von XIV mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 1-Hydroxybenztriazol in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe von Hydroxylamin zu dem Reaktionsgemisch nach einem Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 30 Minuten, zu der Hydroxamsäureverbindung der Formel XV, worin n 1 bis 6 ist und R³&sup0; Wasserstoff darstellt, umgewandelt. Das Hydroxylamin wird vorzugsweise in situ aus einer Salzform, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, erzeugt. Alternativ kann ein geschütztes Derivat von Hydroxylamin oder dessen Salzform, worin die Hydroxylgruppe als ein tert-Butyl-, Benzyl- oder Allylether geschützt ist, in Gegenwart von (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat und einer Base, wie N-Methylmorpholin, verwendet werden. Entfernen der Hydroxylaminschutzgruppen wird durch Hydrogenolyse mit katalytischem Palladium-auf-Bariumsulfat für eine Benzylschutzgruppe oder Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, für eine tert-Butylschutzgruppe ausgeführt. Die Allylschutzgruppe kann durch Behandlung mit Tributylzinnhydrid und Essigsäure in Gegenwart von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid entfernt werden. N,O-Bis(4-methoxybenzyl)hydroxylamin kann auch verwendet werden, wenn R¹&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, als das geschützte Hydroxylaminderivat, wobei Schutzgruppenentfernung unter Verwendung eines Gemisches von Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure erreicht wird.
- Die Verbindungen der Formel XV, worin R³&sup0; Wasserstoff darstellt, sind Verbindungen der Formel I, worin X (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy darstellt.
- Die Verbindung der Formel XV, worin R³&sup0; Wasserstoff darstellt, wird zu der entsprechenden Carbonsäureverbindung der Formel XVI durch (a) Verseifung, wenn R¹&sup9; Niederalkyl darstellt, oder (b) Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, wenn R¹&sup9; tert- Butyl darstellt, umgewandelt. Verbindungen der Formel XVI sind Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy darstellt.
- Verbindungen der Formel VII und X sind kommerziell erhältlich oder können durch die dem Fachmann gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Verbindungen der Erfindung sind Salze, die mit Basen gebildet werden, nämlich kationische Salze, wie Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- sowie Ammoniumsalze, wie Ammonium-, Trimethylammonium-, Diethylammonium- und Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalze.
- In ähnlicher Weise sind auch Säureadditionssalze, wie von Mineralsäuren, organischen Carbon- und organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, möglich, vorausgesetzt eine basische Gruppe, wie Pyridyl, bildet einen Teil der Struktur.
- Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine breite Vielzahl verschiedener Salze bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung werden durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
- Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'- Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
- Jene Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, beispielsweise, worin R³ Wasserstoff darstellt, sind in der Lage, mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen Basensalze zu bilden. Beispiele solcher Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nichttoxischen Basensalze schließen jene ein, abgeleitet von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw.. Diese Salze werden leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässerigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch verträglichen Kationen enthält, und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt. Alternativ können sie auch durch Vermischen von niederalkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalimetallalkoxid miteinander und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorstehend hergestellt werden. In jedem Fall werden die stöchiometrischen Mengen der Reagenzien vorzugsweise angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten zu sichern.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze (nachstehend auch als die erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet), Matrix- Metalloproteinasen oder die Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) zu inhibieren und folglich deren Wirksamkeit zum Behandeln von Erkrankungen, die durch Matrix-Metalloproteinase oder die Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor gekennzeichnet sind, wird durch die nachstehenden in-vitro- Assaytests gezeigt.
- Humane, rekombinante Collagenase wird mit Trypsin, unter Verwendung des nachstehenden Verhältnisses, aktiviert: 10 mg Trypsin pro 100 mg Collagenase. Das Trypsin und Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 Minuten inkubiert, dann wird ein fünffacher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) Sojabohnentrypsin-Inhibitor zugesetzt.
- 10 mM Stammlösungen der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid aufgefüllt und dann unter Verwendung des nachstehenden Schemas verdünnt:
- 10 mM → 120 uM → 12 uM → 1,2 uM → 0,12 uM
- Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration werden dann in dreifacher Ausführung zu geeigneten Vertiefungen einer 96-Vertiefungs-Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Inhibitor wird eine 1 : 4-Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat sein. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in Vertiefungen D1-D6 eingefüllt und Blindproben (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in Vertiefungen D7-D12 eingefüllt.
- Collagenase wird auf 400 ng/ml verdünnt und anschließend werden 25 ml zu geeigneten Vertiefungen der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration von Collagenase in dem Assay ist 100 ng/ml.
- Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)- NH&sub2;) wird als eine 5 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann auf 20 mM in Assaypuffer verdünnt. Das Assay wird durch die Zugabe von 50 ml Substrat pro Vertiefung der Mikrofluorplatte gestartet, unter Erzeugung einer Endkonzentration von 10 mM.
- Die Fluoreszenzablesungen (360 nM Anregung, 460 nm Emission) wurden bei Zeit 0 und dann bei 20-Minuten-Intervallen genommen. Das Assay wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Assayzeit von 3 Stunden durchgeführt.
- Fluoreszenz gegen Zeit wird dann für sowohl die Blind- als auch Collagenase-enthaltenden Proben (Daten von dreifachen Bestimmungen werden gemittelt) aufgetragen. Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal bereitstellt (die Blindprobe) und jener, der sich auf einem linearen Teil der Kurve (gewöhnlich rund 120 Minuten) befindet, wird zum Bestimmen der IC&sub5;&sub0;-Werte ausgewählt. Die Null-Zeit wird als eine Blindprobe für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet, und diese Werte werden von den 120-Minuten-Daten subtrahiert. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen % Kontrolle (Inhibitor Fluoreszenz, dividiert durch Fluoreszenz von Collagenase allein · 100) aufgetragen. IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus der Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% von dem der Kontrolle ist, bestimmt.
- Wenn IC&sub5;&sub0;-Werte als < 0,03 mM angeführt werden, dann werden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM, 0,03 mM und 0,003 mM bewertet.
- Die Inhibierung der Gelatinaseaktivität wird unter Verwendung des Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH&sub2;- Substrats (10 mM) unter den gleichen Bedingungen wie die Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) bewertet.
- 72 kD Gelatinase wird mit 1 mM APMA (p-Aminophenylquecksilberacetat) für 15 Stunden bei 4ºC aktiviert und wird verdünnt, unter Gewinnung einer Endkonzentration in dem Assay von 100 mg/ml. Die Inhibitoren werden zur Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) verdünnt, unter Gewinnung von Endkonzentrationen in dem Assay von 30 mM, 3 mM, 0,3 mM und 0,03 mM. Jede Konzentration wird dreifach ausgeführt.
- Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 460 Emission) werden zur Zeit Null und dann bei 20-Minuten-Intervallen für 4 Stunden genommen.
- IC&sub5;&sub0;-Werte werden pro Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) bestimmt. Wenn IC&sub5;&sub0;-Werte als weniger als 0,03 mM angeführt werden, dann werden die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM und 0,003 mM bewertet.
- Die Inhibierung der Stromelysinaktivität basiert auf einem modifizierten spectrophotometrischen Assay, beschrieben von Weingarten und Feder (Weingarten, H. und Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). Die Hydrolyse des Thiopeptolidsubstrats [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]CO-Leu-Gly-OC&sub2;H&sub5;] ergibt ein Mercaptanfragment, das in Gegenwart von Ellman's- Reagenz verfolgt werden kann.
- Human-rekombinantes Prostromelysin wird mit Trypsin unter Verwendung eines Verhältnisses von 1 ml einer 10 mg/ml Trypsin-Stammlösung pro 26 mg Stromelysin aktiviert. Das Trypsin und Stromelysin werden 15 Minuten bei 37ºC inkubiert, gefolgt von 10 ml von 10 mg/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor für 10 Minuten bei 37ºC, für 10 Minuten bei 37ºC zum Stoppen der Trypsinaktivität.
- Assays werden in einem Gesamtvolumen von 250 ml Assaypuffer (200 mM Natriumchlorid, 50 mM MES und 10 mM Calciumchlorid, pH 6,0) in 96-Vertiefungs-Mikrotiterplatten durchgeführt. Aktiviertes Stromelysin wird in Assaypuffer auf 25 mg/ml verdünnt. Ellman's-Reagenz (3-Carboxy-4-nitrophenyldisulfid) wird als eine 1M-Stammlösung in Dimethylformamid hergestellt und auf 5 mM in Assaypuffer mit 50 ml pro Vertiefung verdünnt, unter Gewinnung von 1 mM Endkonzentration.
- 10 mM Stammlösungen von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und seriell in Assaypuffer verdünnt, sodass die Zugabe von 50 ml zu den geeigneten Vertiefungen Endkonzentrationen von 3 mM, 0,3 mM, 0,003 mM und 0,0003 mM ergibt. Alle Bedingungen werden dreifach ausgeführt.
- Eine 300 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösung des Peptidsubstrats wird auf 15 mM in Assaypuffer verdünnt und das Assay wird durch Zugabe von 50 ml zu jeder Vertiefung gestartet, unter Gewinnung einer Endkonzentration von 3 mM Substrat. Die Blindproben bestehen aus dem Peptidsubstrat und Ellman's-Reagenz, ohne das Enzym. Produktbildung wurde bei 405 nm mit einem Molecular Devices Uvmax-Plattenleser verfolgt.
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden in der gleichen Weise wie für Collagenase bestimmt.
- Human-rekombinantes MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p- Aminophenylquecksilberacetat) 1,5 Stunden bei 37ºC aktiviert und wird auf 400 mg/ml in Assaypuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 mM Zinkchlorid, 0,02% Brij) verdünnt. Fünfundzwanzig Mikroliter verdünntes Enzym werden pro Vertiefung einer 96-Vertiefungs- Mikrofluorplatte zugegeben. Das Enzym wird dann in einem Verhältnis von 1 : 4 in dem Assay durch die Zugabe von Inhibitor und Substrat verdünnt, unter Gewinnung einer Endkonzentration in dem Assay von 100 mg/ml.
- 10 mM Stammlösungen von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Assaypuffer gemäß dem Inhibitor-Verdünnungsschema zur Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) verdünnt: Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration werden in dreifacher Ausführung zu der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentrationen in dem Assay sind 30 mM, 3 mM, 0,3 mM und 0,03 mM.
- Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)- NH&sub2;) wird zur Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) hergestellt und 50 ml werden zu jeder Vertiefung gegeben, unter Gewinnung einer Endassaykonzentration von 10 mM. Fluoreszenzablesungen (360 nM Anregung, 450 Emission) werden zur Zeit 0 und alle 5 Minuten für 1 Stunde genommen.
- Positive Kontrollen bestehen aus Enzym und Substrat, ohne Inhibitor, und Blindproben bestehen nur aus Substrat.
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden als pro Inhibierung von Human- Collagenase (MMP-1) bestimmt. Wenn IC&sub5;&sub0;-Werte als weniger als 0,03 mM angeführt werden, werden anschließend die Inhibitoren auf Endkonzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM und 0,0003 mM bewertet.
- Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die Erzeugung von TNF zu inhibieren, und folglich deren Wirksamkeit zum Behandeln der Krankheiten, die die Erzeugung von TNF einbeziehen, aufzuzeigen, wird durch das nachstehende in-vitro-Assay gezeigt:
- Humane Einkernzellen wurden aus anti-koaguliertem Humanblut unter Verwendung einer Einschritt-Ficoll-Hypaque- Trenntechnik isoliert. (2) Die Einkernzellen wurden dreimal in Hank's-ausgeglichener Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und zu einer Dichte von 2 · 10&sup6;/ml in HBSS, enthaltend 1% BSA, resuspendiert. Differential-Zählungen, bestimmt unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 analyzer® wiesen aus, dass Monozyten im Bereich von 17 bis 24% der gesamten Zellen in diesen Zubereitungen lagen.
- Die Zellsuspension (180 ml) wurde in gleichen Mengen in 96-Vertiefungs-Flachbodenplatten (Costar) gegeben. Zugaben von Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergaben ein Endvolumen von 200 ml. Alle Bedingungen wurden dreifach durchgeführt. Nach 4 Stunden Inkubation bei 37ºC in einem CO&sub2;-Feucht-Inkubator wurden die Platten entfernt und zentrifugiert (10 Minuten bei ungefähr 250 · G) und die Überstände entfernt und auf TNFα unter Verwendung von R&D ELISA Kitt untersucht.
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte für Beispiele 1-4 werden in nachstehender Tabelle 1 angeführt. Tabelle 1
- Wie aus den in vorstehender Tabelle 1 angeführten Daten zu beobachten, besitzen die Verbindungen der Erfindung einen Trend zur MMP-13-Selektivität.
- Zur Verabreichung an Menschen zur Inhibierung von Matrix-Metalloproteinasen oder der Erzeugung von Tumor- Nekrose-Faktor (TNF) kann eine Vielzahl von herkömmlichen Wegen verwendet werden, einschließlich oral, parenteral und örtlich. Im Allgemeinen wird der Wirkstoff oral oder parenteral bei Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht für den zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Jedoch wird einige Variation der Dosierung notwendigerweise, in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auftreten. Die zur Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
- Zur oralen Verabreichung können verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthaltende Tabletten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, verwendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum für Tablettierungszwecke sehr verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln oder Farbstoffen, und, falls so gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
- Zur parenteralen Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung) wird gewöhnlich eine sterile injizierbare Lösung des Wirkstoffs hergestellt. Die Lösungen einer erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglycol können angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten geeigneterweise eingestellt und gepuffert sein, vorzugsweise bei einem pH-Wert von größer als 8, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken ausgeführt.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten werden in parts per million (δ) angeführt und sind auf das Deuterium-Lock-Signal des Probenlösungsmittels (Deuteriodimethylsulfoxid, sofern nicht anders ausgewiesen) bezogen. Kommerzielle Reagenzien werden ohne weitere Reinigung angewendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, ausgeführt unter Verwendung von 32-63 mm Kieselgel und unter Stickstoffdruck-(Flash-Chromatographie)-Bedingungen. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20 bis 25ºC. Alle nichtwässerigen Reaktionen wurden zweckmäßigerweise unter einer Stickstoffatmosphäre und zum Maximieren der Ausbeute ablaufen lassen. Aufkonzentrierung unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer angewendet wurde.
- (A) Zu einer Lösung von 1-Aminocyclopentancarbonsäurebenzylester-p-toluolsulfonsäuresalz (12,1 g, 30,9 mMol) und Triethylamin (10,0 ml, 72 mMol) in Wasser (150 ml) und 1,4-Dioxan (150 ml) wurde 4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylchlorid (8,8 g, 32,5 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das meiste Lösungsmittel durch Eindampfen unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäurelösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Hinterlassen von 1-(4'-Fluorbiphenyl- 4-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäurebenzylester als ein Feststoff, 12,33 g (76%).
- (B) Zu einer Lösung von 1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäurebenzylester (23,0 g, 50,7 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (500 ml) bei Raumtemperatur wurde Kaliumhexamethyldisilazid (12,2 g, 61,1 mMol) und nach 45 Minuten tert-Butyl-(3-jodpropoxy)dimethylsilan (18,3 g, 60,9 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Kaliumhexamethyldisilazid (3,0 g, 15 mMol) und tert-Butyl-(3-jodpropoxy)dimethylsilan (4,5 g, 15 mMol) wurden dazugesetzt. Rühren bei Raumtemperatur wurde für weitere 5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt. Das N,N-Dimethylformamid wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter wässeriger Salzsäurelösung und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Diethylether verdampft, unter Bereitstellung eines gelben Öls. Zu diesem wurde Hexan und Methylenchlorid gegeben, um Kristallisation des Ausgangsmaterials einzuleiten, das durch Filtration gewonnen wurde. Verdampfung von Lösungsmitteln aus dem Filtrat lieferte rohen 1-[[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]- (4'-fluorbiphenyl-4-sulfonyl)amino]cyclopentancarbonsäurebenzylester als ein bernsteinfarbenes Öl (27,35 g).
- (C) Zu einer Lösung von rohem 1-[[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-(4'-fluorbiphenyl-4-sulfonyl)amino]cyclopentancarbonsäurebenzylester (27,35 g) in Methylenchlorid (450 ml) bei Raumtemperatur wurde Bortrifluoridetherat (11 ml, 89,4 mMol) gegeben. Nach 45 Minuten wurde die Reaktion durch aufeinanderfolgende Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser gestoppt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum lieferte rohen 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentancarbonsäurebenzylester als ein bernsteinfarbenes Öl (22,1 g).
- (D) Eine Lösung von rohem 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4- sulfonyl)-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentancarbonsäurebenzylester (22,1 g) in Aceton (400 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Jones-Reagenz (etwa 20 ml) behandelt, bis eine orange Farbe bestehen blieb. Dieses Gemisch wurde von 0ºC bis Raumtemperatur innerhalb 2 Stunden gerührt. Nach Stoppen wurde überschüssiges Oxidationsmittel mit Isopropanol (1 ml), CeliteTM zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von rohem 1-[(2-Carboxyethyl)-(4'-fluorbiphenyl-4-sulfonyl)amino]-cyclopentancarbonsäurebenzylester als ein Öl (21,4 g).
- (E) Zu einer Lösung von rohem 1-[(2-Carboxyethyl)- (4'-fluorbiphenyl-4-sulfonyl)amino]cyclopentancarbonsäurebenzylester (21,4 g) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) bei Raumtemperatur wurde Kaliumcarbonat (22,5 g, 163 mMol) und Methyljodid (3,7 ml, 59,4 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und unter Verwendung von 6 N wässeriger Salzsäurelösung angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Gemisch von Diethylether und Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrierung zu einem bernsteinfarbenen Öl wurde 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)- (2-methoxycarbonylethyl)amino]-cyclopentan-1-carbonsäurebenzylester (12,6 g) als weißer Feststoff durch Flash-Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit 15% Essigsäureethylester in Hexan isoliert.
- (F) Eine Lösung von 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)- (2-methoxycarbonylethyl)amino]-cyclopentan-1-carbonsäurebenzylester (12,1 g, 22,4 mMol) in Methanol (270 ml) wurde mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle behandelt und in einem ParrTM- Schüttler bei 3 Atmosphären Druck für 3,5 Stunden hydriert. Nach Filtration durch Nylon (Porengröße 0,45 um) zur Entfernung von Katalysator wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Bereitstellung von 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(2- methoxycarbonylethyl)amino]cyclopentan-1-carbonsäure als ein weißer Schaum (10,1 g, 100%).
- (G) Diisopropylethylamin (4,3 ml, 24,6 mMol) und (Benzotriazol-1-yloxy)tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (11,0 g, 24,9 mMol) wurden nacheinander zu einer Lösung von 1-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(2-methoxycarbonylethyl)amino]cyclopentan-1-carbonsäure (10,1 g, 22,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (170 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Weiteres Diisopropylethylamin (7,8 ml, 44,6 mMol) und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (4,64 g, 29,1 mMol) wurden dann zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Aufkonzentrierung unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N wässeriger Salzsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines Feststoffs, der nach Verreiben mit 7 : 3 : 1 Hexan/Essigsäureethylester/Methylenchlorid 3-[(1-Benzyloxycarbamoylcyclopentyl)-(4'-fluorbiphenyl-4-sulfonyl)amino]propionsäuremethylester als einen weißen, kristallinen Feststoff lieferte (10,65 g, 86%).
- (H) Eine Lösung von 3-[(1-Benzyloxycarbamoylcyclopentyl)-(4'-fluorbiphenyl-4-sulfonyl)amino]propionsäuremethylester (10,65 g, 19,2 mMol) in Methanol (250 ml) wurde mit 5%igem Palladium-auf-Bariumsulfat behandelt und in einem ParrTM-Schüttler bei 3 Atmosphären Druck für 3 Stunden hydriert. Nach Filtration durch Nylon (Porengröße 0,45 um) zum Entfernen von Katalysator wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Bereitstellung von 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1- hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäuremethylester als weißer Schaum (8,9 g, 100%).
- ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,80 (br s, 1H), 7,85-7,75 (m, 6 H), 7,32-7,25 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H).
- Eine Lösung von 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1- hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäuremethylester (8,9 g, 19,2 mMol) in Methanol (500 ml) wurde mit wässeriger 1 N Natriumhydroxidlösung (95 ml, 95 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert unter Entfernung von Methanol, mit Wasser verdünnt, mit 6 N wässeriger Salzsäurelösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Salzlösung wurde der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 3- [(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoyl-cyclopentyl)amino]propionsäure als ein weißer Schaum, der aus Essigsäureethylester kristallisiert wurde (6,74 g, 78%).
- Fp.: 163-164ºC. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12,30 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 7,89-7,74 (m, 6H), 7,31-7,27 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,24-2,22 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H). MS 449 (M-1). Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;FN&sub2;O&sub6;S: C 55,99; H 5,15; N 6,22. Gefunden: C 55,69; H 5,30; N 6,18.
- Die Titelverbindung wurde gemäß einem Verfahren analog zu jenem, ausgewiesen in Beispiel 1, ausgehend von 2- Amino-2-methyl-propionsäurebenzylester-p-toluolsulfonsäuresalz und unter Verwendung von Ethyljodid, anstelle von Methyljodid in Schritt E, hergestellt.
- MS (Atmosphärendruck chemische Ionisierung) saurer Modus, 451 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,43 (s, 1H) 8,80 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,77-7,86 (m, 4H), 7,31-7,35 (m, 2H), 4,01 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,31-3,43 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O&sub6;S: C 55,74; H 5,57; N 6,19. Gefunden: C 55,59; H 5,46; N 6,28.
- Die Titelverbindung wurde aus 3-[(4'-Fluorbiphenyl-4- sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethyl)amino]-propionsäureethylester gemäß einem Verfahren analog zu jenem, beschrieben in Beispiel 2, hergestellt.
- MS (Atmosphärendruck chemische Ionisierung) saurer Modus, 423 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,4 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,75-7,83 (m, 4H), 7,27-7,32 (m, 2H), 3,32-3,36 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 2H), 1,42 (s, 6H).
Claims (16)
1. Verbindung der Formel
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
worin
n 1 bis 6 ist;
X Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy oder NR¹R² darstellt, wobei
R¹ und R² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Piperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperidyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-
Aryl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl,
(C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, R&sup5; (C&sub2;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(CHR&sup5;)(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, worin R&sup5; Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
Piperazinyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio,
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylthio, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfinyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfinyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfoxyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfoxyl, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino,
((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperazinyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperazinyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl; R&sup6;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-
Alkyl(CHR&sup6;)(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, worin R&sup6; Piperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperidyl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperidyl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperidyl oder (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl-
(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl darstellt; und CH(R&sup7;)COR&sup8;, worin R&sup7;
Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-
Arylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-
C&sub1;&sub0;)-Arylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, R&sup9;R¹&sup0;NCO(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder R&sup9;OCO(C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl darstellt, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig
ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-
C&sub6;) alkyl darstellt; und R&sup8; R¹¹O oder R¹¹R¹²N darstellt, worin
R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)-
alkyl und (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, darstellt;
oder R¹ und R² oder R&sup9; und R¹&sup0; oder R¹¹ und R¹²
zusammengenommen einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-,
Thiomorpholinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Piperazinyl-,
Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-
Acylpiperazinyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperazinyl-,
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperazinyl-, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperazinyl- oder einen
überbrückten Diazabicycloalkyl-Ring, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus
worin r 1, 2 oder 3 ist;
m 1 oder 2 ist;
p 0 oder 1 ist;
Q Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl
oder (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl
darstellt, bilden können;
R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Trifluormethyl,
Trifluormethyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(difluormethylen),
(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl(difluormethylen)(C&sub1;-C&sub3;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl, (C&sub2;-
C&sub9;)-Heteroaryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl-
(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-
aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl(C&sub1;-
C&sub6;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Piperazinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-
Acylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Piperidyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperidyl, (C&sub6;-
C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)-
alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-
Arylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-
C&sub1;&sub0;)-Arylsulfinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
R¹³CO(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, worin R¹³ R²&sup0;O oder R²&sup0;R²¹N darstellt, worin
R²&sup0; und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-
C&sub6;)alkyl oder (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl; oder R¹&sup4;(C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl, worin R¹&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperazinyl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperazinyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperazinyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperazinyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylpiperidyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylpiperidyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroarylpiperidyl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl,
(C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperidyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Acylpiperidyl darstellt;
oder R³ und R&sup4; oder R²&sup0; und R²¹ zusammengenommen einen
(C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-, Oxacyclohexyl-, Thiocyclohexyl-,
Indanyl- oder Tetralinyl-Ring oder eine Gruppe der Formel
worin R¹&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub9;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl darstellt, bilden können; und
Ar(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl darstellt;
mit der Maßgabe, dass, wenn entweder R¹ oder R²
CH(R&sup7;)COR&sup8;, wobei R&sup7; und R&sup8; wie vorstehend definiert sind,
darstellt, der andere von R¹ oder R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl oder Benzyl darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 2 ist.
3. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2, worin Ar 4-
Fluorphenyl-phenyl, 4-Chlorphenyl-phenyl oder Phenyl-phenyl
darstellt.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
entweder R³ oder R&sup4; nicht Wasserstoff darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar
4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder 4-Chlorphenyl-phenyl
darstellt und R³ und R&sup4; zusammengenommen (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkanyl,
Oxacyclohexanyl, Thiocyclohexanyl, Indanyl oder eine Gruppe
der Formel
worin R¹&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl(C&sub1;-
C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl darstellt, bilde.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar
4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder 4-Chlorphenyl-phenyl
darstellt und R³ und R&sup4; jeweils (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellen.
7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
worin X Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy darstellt.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
X NR¹R² darstellt und R¹ und R² zusammengenommen einen
Heterocyclus, ausgewählt aus Piperazinyl und Morpholinyl, bilden.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 1 ist, X NR¹R²
darstellt und entweder R¹ oder R² nicht Wasserstoff
darstellt.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Hydroxy
darstellt, Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder
4-Chlorphenyl-phenyl darstellt und entweder R³ oder R&sup4; nicht
Wasserstoff darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Alkoxy
darstellt, Ar 4-Fluorphenyl-phenyl, Phenyl-phenyl oder
4-Chlorphenyl-phenyl darstellt und entweder R³ oder R&sup4; nicht
Wasserstoff darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
aus der Gruppe, bestehend aus:
3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäuremethylester,
3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure,
3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoyl-
1-methyl-ethyl)amino]propionsäureethylester und
3-[(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)-(1-hydroxycarbamoyl-
1-methyl-ethyl)amino]propionsäure, ausgewählt ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung oder ein Salz nach einem der vorangehenden
Ansprüche, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
14. Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung
in der Medizin.
15. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1
bis 12 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
eines Zustands oder einer Erkrankung, worin eine vorteilhafte
Verbesserung durch die Inhibierung von (a)
Matrix-Metalloproteinasen oder (b) der Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor
(TNF) bei einem Säuger erhalten werden kann.
16. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1
bis 12 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Arthritis, Krebs, Gewebsulceration, Restenose,
Periodontalerkrankung, Epidermolyse bullosa, Skleritis,
Knochenresorption, dem Lockern von künstlichen Gelenksimplantaten,
Arteriosklerose, multipler Sklerose, okularer Angiogenese und
anderen durch Matrix-Metalloproteinaseaktivität gekennzeichneten
Erkrankungen, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen
Erkrankungen,
die die Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)
bei einem Säuger einbeziehen.
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