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DE69705516T2 - D-mannit und seine herstellung - Google Patents

D-mannit und seine herstellung

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Publication number
DE69705516T2
DE69705516T2 DE69705516T DE69705516T DE69705516T2 DE 69705516 T2 DE69705516 T2 DE 69705516T2 DE 69705516 T DE69705516 T DE 69705516T DE 69705516 T DE69705516 T DE 69705516T DE 69705516 T2 DE69705516 T2 DE 69705516T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
crystals
mannitol
examples
hydrochloride
specific surface
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69705516T
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English (en)
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DE69705516D1 (de
DE69705516T3 (de
Inventor
Shinji Maegata
Norbert Poellinger
Fritz Schueckler
Tomohiro Yoshinari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Bayer AG
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14109240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69705516(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer AG, Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Bayer AG
Publication of DE69705516D1 publication Critical patent/DE69705516D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69705516T2 publication Critical patent/DE69705516T2/de
Publication of DE69705516T3 publication Critical patent/DE69705516T3/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen neuen D-Mannit und seine Herstellung. Genauer bezieht sie sich auf D-Mannit, der als Arzneimittelgrundlage mit ausgezeichneter Verpreßbarkeit auf dem Gebiet der Herstellung von Arzneimitteln und der Nahrungsmittelverarbeitungsindustrie verwendet werden kann, und auf ein Verfahren zu seiner Herstellung.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • D-Mannit zeigt mit physiologisch aktiven Substanzen eine ausgezeichnete Sicherheit und Verträglichkeit. Da er nicht hygroskopisch ist und im wesentlichen keine Feuchtigkeit behält, ist er als Arzneimittelgrundlage zur Formulierung insbesondere einer physiologisch aktiven Substanz mit hoher Feuchtigkeitsempfindlichkeit zu Tabletten oder Kapseln von hohem Wert. Zum anderen hat D-Mannit eine schlechte Bindungsfähigkeit, wenn er einer Kompression ausgesetzt wird und daneben ist seine Reibung mit einer Metallwand stark. Diese Nachteile neigen dazu, beim Verpressen eine Stempelreibung oder eine Deckelbildung zu verursachen, was den angestrebten Tabletten keine ausreichende Härte verleiht, auf der Wand eines Prägestempels und auf der Seitenfläche eines Stanzstempels Abrieb verursacht, was sogar manchmal den Betrieb einer Tablettiermaschine schwierig machen kann. In Hinblick auf das Vorstehende ist die Verwendung von D-Mannit als Arzneimittelgrundlage auf sehr begrenzte Dosierungsformen wie etwa Kautabletten eingeschränkt.
  • D-Mannit ist ein kristallines Pulver mit polymorphen Formen, die durch Röntgenbeugungsmuster als eine α-Form, β-Form und δ-Form klassifiziert werden [Walter-Levy, L., Acad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779 (1968)]. Zum Verbessern der Verpreßbarkeit von kristallinem Pulver ist bekannt, daß Kristalle im allgemeinen zum Vermehren der Bindungspunkte unter Ergeben einer besseren Verpreßbarkeit fein zerkleinert werden. Im Falle von D-Mannit erhöht sein bloßes Zerkleinern zu einem feinen Pulver jedoch die Reibung mit der Metallwand, wenn er einem Verpressen unterzogen wird und bringt ferner Probleme bei seiner Handhabung wie etwa Stauben und Erniedrigung des Fließvermögens mit sich.
  • In Journal of Pharmaceutical Sciences, 53 (2), 188-192 (1964), gibt es einen Bericht über ein Verfahren zum Erhalten von D-Mannit mit verbesserter Verpreßbarkeit, das das Schmelzen von D-Mannit und unmittelbares Abkühlen umfaßt. Die durch dieses Verfahren erbrachte Verbesserung der Verpreßbarkeit ist jedoch keine, die die Erfordernisse des Formulierungsverfahren ausreichend erfüllt. Daneben ist das Verfahren speziell, so daß das Anwenden auf einen industriellen Herstellungsmaßstab schwierig ist, was unter dem Kostengesichtspunkt ein Problem hinterläßt.
    • ERFINDUNGSGEGENSTÄNDE
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen von D-Mannit mit ausgezeichneten Pulvereigenschaften und dramatisch verbesserter Verpreßbarkeit durch ein einfaches Verfahren.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines Verfahrens zur Herstellung von D-Mannit.
  • Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer D-Mannit als Arzneimittelgrundlage umfassenden festen Zusammensetzung.
  • Sowohl diese Gegenstände als auch andere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Beschreibung unter Bezug auf die begleitenden Zeichnungen ersichtlich.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die Härte der hierin nachstehend in Beispiel 1 hergestellten verpreßten Produkte und die der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellten verpreßten Produkte veranschaulicht. In Fig. 1 zeigen der leere Kreis beziehungsweise das leere Quadrat die unter Verwenden der unbehandelten Kristalle der δ-Form und β-Form verpreßten Vergleichsprodukte, während der gefüllte Kreis beziehungsweise das gefüllte Quadrat die Ergebnisse zeigen, die bei dem unter Verwenden behandelter Kristalle aus Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 verpreßten Produkt beobachtet werden.
  • Fig. 2 ist eine scanningelektronenmikroskopische Aufnahme des in Beispiel 1 hergestellten D-Mannits der vorliegenden Erfindung.
  • Fig. 3 ist eine scanningelektronenmikroskopische Aufnahme der Kristalle der δ- Form.
  • Fig. 4 ist das entsprechende Röntgenpulverbeugungsmuster des D-Mannits der vorliegenden Erfindung und der δ-Form und β-Form von D-Mannit.
  • Fig. 5 ist die entsprechende Härte des in Beispiel 2 hergestellten verpreßten Produkts und die des hierin nachstehend in Vergleichsbeispiel 2 hergestellten verpreßten Produkts.
  • Fig. 6 ist eine graphische Darstellung, die die entsprechende Härte des verpreßten Produkts von Beispiel 3 und die des verpreßten Produkts von Vergleichsbeispiel 3 hierin nachstehend veranschaulicht.
  • Fig. 7 ist eine graphische Darstellung, die die entsprechende Festigkeit des verpreßten Produkts von Beispiel 4 und die des verpreßten Produkts von Vergleichsbeispiel 4 veranschaulicht.
  • Fig. 8 ist eine graphische Darstellung, die die Abhängigkeit der zur Behandlung der Kristalle der δ-Form verwendeten Menge gereinigten Wassers von den Eigenschaften des sich daraus ergebenden D-Mannits veranschaulicht.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder intensiv danach gesucht, ein Verfahren zum Herstellen von D-Mannit mit ausgezeichneten Pulvereigenschaften und verbesserter Verpreßbarkeit durch ein einfaches Verfahren zu schaffen. Als Ergebnis ist gefunden worden, daß wenn Kristalle der δ-Form mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel zusammengebracht werden, sie an der Berührungsfläche unter Ergeben feiner, kristalliner Ausfällungen in die β-Form überführt werden. Dieses Phänomen hat den Erfindern nahegelegt, daß aus einer Aggregation feiner Kristalle bestehender D-Mannit erhalten worden sein könnte. Die vorliegende Erfindung ist durch die weitere intensive Untersuchung der Erfinder auf der Grundlage dieser Anregung vervollständigt worden.
  • Das heißt, es wird gemäß der vorliegenden Erfindung D-Mannit mit einer spezifischen Oberfläche von nicht weniger als 1 m²/g, insbesondere ein solcher D- Mannit bereitgestellt, der ein Gemisch von Kristallen der δ-Form und Kristallen der β-Form umfaßt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von D-Mannit mit einer spezifischen Oberfläche von nicht weniger als 1 m²/g bereit, das das Behandeln von D-Mannitkristallen der δ-Form mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel, gefolgt vom Trocknen umfaßt. In diesem Aspekt ist es bevorzugt, das wasserlösliche Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 70 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der D-Mannitkristalle der δ-Form zu verwenden.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine feste Zusammensetzung bereit, die D-Mannit mit einer spezifischen Oberfläche von nicht weniger als 1 m²/g umfaßt. Vorzugsweise umfaßt die feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weiter einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, zum Beispiel einen in hohem Maße feuchtigkeitsempfindlichen Bestandteil, insbesondere Natrium-3R,5S-(+)-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5- methoxymethylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der D-Mannit der vorliegenden Erfindung ist die β-Kristallform allein oder ein Gemisch davon mit Kristallen der δ-Form und ist ein Aggregat von D-Mannitkristallen, deren spezifische Oberfläche nicht weniger als 1 m²/g, bevorzugter nicht weniger als 1,5 m²/g, normalerweise 1,5 bis 4 m²/g ist.
  • Die hierin verwendete spezifische Oberfläche ist die durch das im allgemeinen weitverbreitet verwendete BET-Verfahren berechnete.
  • Unter dem Gesichtspunkt der bequemen Verwendung als Additiv oder Arzneimittelgrundlage pharmazeutischer Zubereitungen oder Nahrungsmittelprodukte liegt D-Mannit vorzugsweise in granuliertem Zustand kristalliner Aggregate vor, insbesondere deren durchschnittliche Größe 0,05 bis 5,0 mm, bevorzugter 0,08 bis 2,0 mm Durchmesser ist. Die Formen des kristallinen Aggregats sind jedoch nicht besonders beschränkt und jede Form eines kristallinen Aggregats, die die Erfordernisse erfüllt und zum Beispiel netzartige oder dünnen Plättchen ähnliche sind in der vorliegenden Erfindung insoweit umfaßt, als daß das Aggregat die vorstehend beschriebenen Eigenschaften aufweist.
  • Die hierin beschriebenen D-Mannitkristalle der α-Form, β-Form und δ-Form sind gemäß der Klassifizierung polymorpher Formen durch das in Acad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779, (1968) durch Walter-Levy, L. mitgeteilte Verfahren definiert.
  • Der D-Mannit der vorliegenden Erfindung kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Behandeln als Ausgangsmaterial eingesetzter Kristalle der δ- Form mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel und anschließend Trocknen des behandelten Materials, vorzugsweise durch sein Unterziehen einem raschen Trocknen unter Bewirken einer Umwandlung der Oberfläche oder des Inneren der Ausgangskristalle in feine Kristalle der β-Form umfaßt. Genauer umfaßt das Verfahren einen Schritt der Befeuchtung der Oberfläche der Kristalle der β-Form mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel unter Bewirken einer aufeinanderfolgenden Umwandlung eines Teils oder aller Kristalle der δ-Form, die mit dem Lösungsmittel reagiert hatten, in die β-Form von der Oberfläche aus zum Inneren und einen Trockenschritt zum Unterdrücken des Wachstums der sich daraus ergebenden Kristalle der β-Form. Anschließend liegt der D-Mannit der vorliegenden Erfindung normalerweise als ein Gemisch von Kristallen der δ-Form und Kristallen der β- Form vor. Das Verhältnis von Kristallen der δ-Form und Kristallen der β-Form in dem Gemisch wird durch den vorstehenden Umwandlungsschritt der Kristallform und den Kristallwachstumsschritt definiert. Es ist jedoch nicht besonders beschränkt.
  • Zum Behandeln der Kristalle der δ-Form mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel kann jedes Mittel eingesetzt werden, das die Oberfläche einzelner Kristalle befeuchten kann, ohne sie in einem wasserlöslichen Lösungsmittel vollständig aufzulösen, zum Beispiel Sprühen eines wasserlöslichen Lösungsmittels auf eine dünne Schicht der Kristalle der δ-Form oder Rühren während ein wasserlösliches Lösungsmittel auf die δ-Form gesprüht oder getropft wird. Bei dieser Behandlung können gegebenenfalls auch andere Bestandteile gleichzeitig vorliegen, solange die Oberfläche von D-Mannitkristallen befeuchtet werden kann. Wie zum Beispiel in den Beispielen hierin nachstehend beschrieben fällt die Behandlung eines Teils oder des gesamten Gemisches eines D-Mannit enthaltenden formulierten Endprodukts mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel ebenfalls unter den Umfang dieser Erfindung.
  • Beispiele des wasserlöslichen Lösungsmittels schließen gereinigtes Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton oder ein Gemisch davon ein und das Mischungsverhältnis wird in Abhängigkeit von den Erfordernissen geeignet gewählt.
  • Von diesen werden vorzugsweise gereinigtes Wasser, Ethanol und ein Gemisch davon eingesetzt.
  • Die Menge des zu verwendenden wasserlöslichen Lösungsmittels wird gemäß einer besonderen Behandlung der Kristalle, einem besonderen zu verwendenden Lösungsmittel oder dergleichen normalerweise aus dem Bereich von etwa 3 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise etwa 15 Gew.-% bis etwa 40 Gew.- bezogen auf das Gewicht der Ausgangskristalle geeignet gewählt. Zum Beispiel wird im Falle des Einsetzens eines Verfahrens, das die Zugabe des wasserlöslichen Lösungsmittels zu den Ausgangskristallen und Rühren des Gemisches umfaßt, das wasserlösliche Lösungsmittel vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 Gew.-% oder mehr im Hinblick auf die Diffusionsgeschwindigkeit des wasserlöslichen Lösungsmittels zugesetzt.
  • Im Trockenschritt ist die zum Unterdrücken des Wachstums durch das vorstehend beschriebene Verfahren entwickelter feiner Kristalle erforderliche Zeit so kurz wie möglich. Deshalb ist normalerweise in vielen Fällen ein rasches Trocknen bevorzugt. Ansonsten setzen die Ausgangskristalle die durch die Behandlung mit dem wasserlöslichen Lösungsmittel bewirkte Umwandlung fort, bis der Übergang zur β-Form vollständig ist. Folglich wird das Trocknen bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von dem Verhältnis zur Umwandlungsgeschwindigkeit der Kristalle bestimmt und die Trocknungszeit ist somit nicht besonders beschränkt. Daher ist es zum Beispiel im Falle des Verfahrens, bei dem ein Mischen der Ausgangskristalle mit gereinigtem Wasser eingesetzt wird, bevorzugt, das gereinigte Wasser innerhalb von 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, bevorzugter 8 Stunden, nachdem die Kristalle und das gereinigte Wasser homogen gemischt worden sind, zu entfernen. Die Zeit kann mit zum Beispiel dem eingesetzten Behandlungsverfahren, Lösungsmittel und Trocknungsverfahren jedoch selbstverständlich verändert werden. Beispiele des Trocknungsverfahrens schließen Vakuumtrocknen, Lufttrocknen, Wirbelschichttrocknen und dielektrisches Hochfrequenztrocknen und dergleichen ein, worunter Vakuumtrocknen bevorzugt ist.
  • Der auf diese Weise erhaltene D-Mannit der vorliegenden Erfindung weist die vorstehend beschriebene spezifische Oberfläche auf und zeigt eine ausgezeichnete Verpreßbarkeit und kann als Arzneimittelgrundlage zum direkten Verpressen, der Naßgranulierung oder Trockengranulierung verwendet werden. Der Mannit kann als gute Arzneimittelgrundlage auf den Gebieten pharmazeutischer und Nahrungsmittelprodukte verwendet werden. Er ist zur Herstellung einer einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, einen Süßstoff oder dergleichen umfassenden festen Zusammensetzung besonders nützlich.
  • Die feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt D-Mannit mit einer spezifischen Oberfläche von nicht weniger als etwa 1 m²/g. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt weiter vorzugsweise einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, einen Süßstoff oder dergleichen. Die Zusammensetzung kann einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, einen Süßstoff oder dergleichen in einer wirksamen Menge davon enthalten. Insbesondere umfaßt die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise einen pharmakologisch aktiven Bestandteil.
  • Beispiele des pharmakologisch aktiven Bestandteils schließen physiologisch aktive Peptide, Arititumormittel, Antibiotika, Antipyretika, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, hustenstillende Expektoranzien, Bronchodilatoren, Sedativa, Muskelrelaxantien, Antiepileptika, ulkushemmende Mittel, Antidepressiva, Antiallergika, Kardiotonika, Antiarrhythmika, Vasodilatoren, hypotone Diuretika, Antidiabetika, Antilipidämika, Antikoagulantien, Hämostatika, Tuberkulostatika, Hormone, Narkotikaantagonisten, Knochenresorption-hemmende Mittel, Osteogenese-fördernde Mittel, Angiogenese-hemmende Mittel, Vitamine und dergleichen ein.
  • Beispiele der physiologisch aktiven Peptide schließen LH-RH-Agonisten (Luteinisierungshormon-freisetzendes Hormon) [US-Patente 3 853 837, 4 008 209 und 3 972 859; britisches Patent Nr. 1 423 083; Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 78, 6509-6512 (1981)], LH-RH- Antagonisten (US-Patente 4 086 219, 4 124 577, 4 253 997, 4 317 815 und 5 480 868), Insulin, Somatostatin, Somatostatinderivate (Sandostatin, US-Patent 4 087 390, 4 093 574, 4 100 117 und 4 253 998), Wachstumshormon, Prolactin, adrenokortikotropes Hormon (ACTH), ACTH-Derivate (z. B. Ebiratid usw.), Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH), Thyrotropin-freisetzendes Hormon (TRH) und seine Derivate (JP-A-50 121 273 und JP-A-52 116 465), Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), Luteinisierungshormon (LH), Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Vasopressin, Vasopressinderivate [Desmopressin (Nippon Naibunpi Gakkaishi, 54, 5, 676-691 (1978))], Oxytocin, Calcitonin, Parathormon (PTH), Glucagon, Gastrin, Sekretin, Pankreozymin, Cholezystokinin, Angiotensin, humanes Plazentalaktogen, humanes Choriongonadotropin (HCG), Enkephalin, Enkephalinderivate (US-Patent 4 277 394, EP-A-31 567), Endorphin, Kyotorphin, Interferone (z. B. IFN-α, β, γ usw.), Interleukine (z. B. IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 usw.), Tuftsin, Thymopoietin, Thymosin, Thymostimulin, Thymus- Serum-Faktor (THF), Blut-Thymus-Faktor (FTS) und seine Derivate (US-Patent 4 229 438) und andere Thymus-Faktoren [Igaku no Ayumi, 125, 10, 835-843 (1983)], Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF, GCSF, GMCSF, MCSF usw.), Motilin, Dynorphin, Bombesin, Neurotensin, Caerulin, Bradykinin, Urokinase, Asparaginase, Kallikrein, Substanz P, Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren (IGF-I, IGF-II), Nervenwachstumsfaktoren (NGF), Zellwachstumsfaktoren (EGF, TGF-α, TGF-β, PDGF, saurer FGF, basischer FGF usw.), Osteogenese-Faktor (BMP), neurotrophe Faktoren (NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF usw.), Blutgerinnungsfaktoren VIII und IX, Lysozymchlorid, Polymyxin B, Colistin, Gramicidin, Bacitracin und Erythropoietin (EPO), Thrombopoietin (TPO), Polypeptide mit Endothelin-antagonistischer Aktivität (EP- A-436 189, 457 195 und 496 452; JP-A-3 94 692, JP-A-3 130 299) und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antitumormitteln schließen Bleomycin, Methotrexat, Actinomycin D, Mytomycin C, Vinblasinsulfat, Vincristinsulfat, Daunorbicin, Adriamycin, Neocarzinostatin, Cytosinarabinosid, Fluoruracil, Tetrahydrofuryl-5-fluoruracil, Klestin, Picibanil, Lentinan, Levamisol, Bestatin, Azimexon, Glycyrrhizin, poly I : C, poly A : U, polyICLC und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antibiotika schließen Gentamicin, Dibekacin, Kanendomycin, Lividomycin, Tobramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomicin, Tetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Rofitetracyclin, Doxycyclinhydrochlorid, Ampicillin, Piperacillin, Ticarcillin, Cefalotin, Cefaloridin, Cefotiam, Cefsulodin, Cefmenoxim, Cefmetazol, Gefazolin, Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftizoxim, Moxalactam, Thienamycin, Sulfazecin, Azthreonam, Cefotiamhexetilhydrochlorid, Acetoxymethyl- (+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-(3-pyridyl)-4-thia-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antipyretika, Analgetika und entzündungshemmenden Mitteln schließen Salicylsäure, Sulpyrin, Flufenamsäure, Diclofenac, Indomethacin, Morphin, Pethidinhydrochlorid, Levorphanoltartrat, Oxymorphon und dergleichen ein.
  • Beispiele hustenstillender Expektorantien schließen Ephedrinhydrochlorid, Methylephedrinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Codeinphosphat, Dihydrocodeinphosphat, Alloclamidhydrochlorid, Clofedanolhydrochlorid, Picoperidaminhydrochlorid, Cloperastin, Protokylolhydrochlorid, Isoproterenolhydrochlorid, Salbutamolsulfat, Terbutalinsulfat und dergleichen ein.
  • Beispiele von Bronchodilatoren schließen Phenylpropanolaminhydrochlorid, Theophyllin, Salbutamolsulfat und dergleichen ein.
  • Beispiele von Sedativa schließen Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin, Atropinsulfat, Methylscopolaminbromid und dergleichen ein.
  • Beispiele von Muskelrelaxantien schließen Pridinolmethansulfonat, Tubocurarinchlorid, Pancuroniumbromid und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antiepileptika schließen Phenytoin, Ethosuximid, Acetazolamidnatrium, Chlordiazepoxid und dergleichen ein.
  • Beispiele von ulkushemmenden Mitteln schließen Benzimidazolverbindungen (US- Patente 4 045 563, 4 255 431 und 4 472 409; EP-A-45 200, 5 129, 174 726, 175 464 und 208 452; GB-A-2 134 523), Metoclopramid, Histidinhydrochlorid und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antidepressiva schließen Imipramin, Clomipramin, Noxiptilin, Phenelzinsulfat und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antiallergika schließen Diphenhydraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Tripelennaminhydrochlorid, Methdilazinhydrochlorid, Clemizolhydrochlorid, Diphenylpyralinhydrochlorid, Methoxyphenaminhydrochlorid und dergleichen ein.
  • Beispiele von Kardiotonika schließen trans-π-Oxocampher, Theophyllol, Aminophyllin, Etilefrinhydrochlorid und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antiarrhythmika schließen Propranolol, Alprenolol, Bufetolol, Oxprenolol und dergleichen ein.
  • Beispiele von Vasodilatoren schließen Oxyfedrinhydrochlorid, Diltiazem, Tolazolinhydrochlorid, Hexobendin, Bamethansulfat und dergleichen ein.
  • Beispiele hypotoner Diuretika schließen Hexamethoniumbromid, Pentrinium, Mecamylaminhydrochlorid, Ecarazinhydrochlorid, Clonidin und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antidiabetika schließen Insulinempfindlichkeitsverstärker (EP-A-749 751), Voglibose, Miglitol, Glymidinnatrium, Glipizid, Phenforminhydrochlorid, Buforminhydrochlorid, Metformin und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antilipidämika schließen Natrium-3R,5S-(+)-erythro-(E)-7-[4-(4- Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6- enoat, Pravastatinnatrium, Simvastatin, Clinofibrat, Clofibrat, Simfibrat, Bezafibrat und dergleichen ein.
  • Beispiele von Antikoagulantien schließen Heparinnatrium und dergleichen ein.
  • Beispiele von Hämostatika schließen Thromboplastin, Thrombin, Menadionnatriumbisulfit, Acetomenaphton, E-Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Carbazochromnatriumsulfonat, Adrenochrommonoaminoguanidinmethansulfonat und dergleichen ein.
  • Beispiele von Tuberkulostatika schließen Isoniazid, Ethambutol, p-Aminosalicylsäure und dergleichen ein.
  • Beispiele von Hormonen schließen Prednisolon, Prednisolonnatriumphosphat, Dexamethasonnatriumsulfat, Betamethasonnatriumphosphat, Hexoestrolphosphat, Hexoestrolacetat, Methimazol und dergleichen ein.
  • Beispiele von Narkotikaantagonisten schließen Levallorphantartrat, Nalorphinhydrochlorid, Naloxonhydrochlorid und dergleichen ein.
  • Beispiele Knochenresorption-hemmender Mittel schließen Ipriflavon und dergleichen ein.
  • Beispiele Osteogenese-fördernder Mittel schließen Polypeptide wie etwa BMP, PTH, TGF-β, IGF-1 und dergleichen, (2R,4S)-(-)-N-[4-(Diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylendioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carbonsäureamid, 2-(3-Pyridyl)ethan-1,1-diphosphonsäure und dergleichen ein.
  • Beispiele Angiogenese-hemmender Mittel schließen Angiogenese-hemmende Steroide [Science, 221, 719 (1983)], Fumagillin (EP-A-325 199), Fumagillolderivate (EP-A-357 061, 359 036, 386 667 und 415 294) und dergleichen ein.
  • Beispiele von Vitaminen schließen Cyanocobalamin, Thiamin, Ascorbinsäure, Pantothensäure und dergleichen ein.
  • Die vorstehend beschriebenen, pharmakologisch aktiven Bestandteile können in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Beispiele derartiger Salze schließen Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure usw.), organische Säuren (z. B. Kohlensäure, Bikohlensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure usw.), anorganische Basen (z. B. Alkalimetalle wie etwa Natrium, Kalium usw. und Erdalkalimetalle wie etwa Calcium, Magnesium usw.) und organische Basen (organische Amine wie etwa Triethylamin usw. und basische Aminosäuren wie etwa Arginin usw.) ein.
  • Unter den vorstehend beschriebenen, pharmakologisch aktiven Bestandteilen neigen die mit einer hohen Feuchtigkeitsempfindlichkeit dazu, während der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen durch eine herkömmliche pharmazeutische Technik Änderungen ihrer Eigenschaften zu zeigen und sind schwierig zu handhaben. Die vorliegende Erfindung ist selbst auf derartige hoch feuchtigkeitsempfindliche Bestandteile anwendbar und stellt ein neues Verfahren zum Herstellen pharmazeutischer Zubereitungen derartiger hoch feuchtigkeitsempfindlicher pharmakologischer Bestandteile bereit.
  • Der Ausdruck "hoch feuchtigkeitsempfindlicher Bestandteil" bedeutet einen Bestandteil, der aufgrund der Anwesenheit von Wasser chemische Veränderungen (Zersetzung, Verfärbung und dergleichen) oder physiologische Veränderungen (Veränderungen der Kristallform und dergleichen) erleidet.
  • Die pharmakologisch aktiven Bestandteile sind vorzugsweise physiologisch aktive Peptide, Antibiotika, Bronchodilatoren, Antilipidämika und Vitamine. Bevorzugter ist der pharmakologisch aktive Bestandteil ein Antilipidämikum, insbesondere Natrium-3R,5S-(+ )-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat.
  • Beispiele des Süßstoffs schließen Stärkezucker, reduzierte Maltose, Sorbit, Sucrose, Fructose, Lactose, Honig, Xylit, Saccharin, Glycyrriza und ihre Extrakte, Glycyrrhetinsäure, Hydrangeatee, Aspartam und dergleichen ein. Darunter ist Aspartam, das ein in hohem Maße feuchtigkeitsempfindlicher Bestandteil ist, bevorzogt.
  • Außer dem vorstehenden D-Mannit und Bestandteilen, kann die feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weiter irgendwelche anderen Arzneimittelgrundlagen, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Schmiermittel oder dergleichen enthalten, die zur Herstellung von Nahrungsmittelprodukten oder Arzneimitteln gemeinhin eingesetzt werden. Beispiele derartiger Arzneimittelgrundlagen schließen Lactose, Stärke, Sucrose, kristalline Cellulose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat und Calciumcarbonat ein. Zerfallhilfsmittel sind zum Beispiel niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Carmellose, Closcarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium, teilweise vorgelatinisierte Stärke und Crospovidon. Bindemittel sind zum Beispiel Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellufose, Carboxymethylcellulosenatrium, vorgelatinisierte Stärke, Acacia, Agar, Gelatine, Traganth, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol. Gleitmittel sind zum Beispiel Siliziumdioxidhydrat, leichte wasserfreie Kieselsäure, synthetiisches Aluminiumsilikat, synthetischer Hydrotalcit, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, Kaolin, Calciumsilicat und Magnesiummetasilicataluminat. Schmiermittel sind zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talkum, Natriumlaurylsulfat, hydriertes Pflanzenöl, mikrokristallines Wachs, Sucrosefettsäureester und Polyethylenglykol.
  • Während die feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung durch eine an sich bekannte Technik hergestellt werden kann, kann der D-Mannit der vorliegenden Erfindung in dem Produktionsschritt in einer vorher hergestellten Form eingesetzt oder in der Form von Ausgangskristallen zugesetzt werden, um sie während des Herstellungsverfahrens der pharmazeutischen Zubereitungen und Nahrungsmittelprodukte in die gewünschte Kristallform umgewandelt werden zu lassen.
  • Da der D-Mannit der vorliegenden Erfindung, der aufgrund der Mikrokristallisation der primären Teilchen vermehrte Bindungspunkte aufweist, während er die inhärenten chemischen und biologischen Eigenschaften behält, eine ausgezeichnete Verträglichkeit und Verpreßbarkeit aufweist, ist er als Arzneimittelgrundlage bemerkenswert nützlich. Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann D-Mannit bequem und sicher hergestellt werden. Somit trägt die vorliegende Erfindung zu einem großen Teil an der Ausgestaltung neuer pharmazeutischer Zubereitungen und Lebensmittelprodukte und an der Entwicklung pharmazeutischer Herstellungs- und Lebensmittelherstellungstechniken bei.
  • Die folgenden Vergleichsbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter, schränken den Umfang der vorliegenden Erfindung aber nicht ein.
  • In den Vergleichsbeispielen und Beispielen wurden die Mannitkristalle der β-Form und 3-Form auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in MICROSCOPE, 18, 279- 285 (1970), beschrieben hergestellt.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Zu 100 g D-Mannitkristalle der β-Form wurden 20 g gereinigtes Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Mörser 3 Minuten unter gleichmäßigem Anfeuchten der Kristalle gerührt und dem Vakuumtrocknen unterzogen (40ºC, 16 Stunden), gefolgt vom Pulverisieren durch ein Sieb der Nr. 16 Mesh. Die auf diese Weise erhaltenen Teilchen (spezifische Oberfläche: 0,5 m²/g) wurden dem Verpressen unter den folgenden Bedingungen unterzogen:
  • Preßmaschine: Autograph (Shimadz Seisakusho Ltd.)
  • Verpressungsgeschwindigkeit: 10 mm/min
  • Stempel: 10 mm ø, flach
  • Gewicht: 400 mg
    • Vergleichsbeispiel 2
  • In einem Rührgranulator (Powrex, Vertical Granulator Typ VG10) wurden 1500 g D-Mannitkristalle der β-Form mit 375 g gereinigtem Wasser (200 Upm, 2 min) gleichmäßig angefeuchtet und dem Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden) unterzogen, gefolgt vom Mahlen in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 1,5 mmø). Das auf diese Weise erhaltene Pulver (spezifische Oberfläche: 0,5 m²/g; hierin nachstehend "Kristalle der β-Form AG" genannt) wurde wie in der folgenden Formel gemischt und dem Tablettieren unter den folgenden Bedingungen unterzogen.
  • Formel:
  • Kristalle der β-Form AG 709,2 g
  • Phenylpropanolaminhydrochlorid 78,8 g
  • Magnesiumstearat, 12,0 g
  • Summe 800,0 g
  • Tablettiermaschine: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
  • Tablettierdruck: 1200-2400 kg/cm²
  • Umdrehungsfrequenz: 30 Upm
  • Stempel: 8,0 mmø, flach mit abgeschrägter Kante
  • Gewicht: 180 mg
    • Vergleichsbeispiel 3
  • In einem Rührwerksgranulator (Powrex, Vertical Granulator Typ VG 10) wurde ein Gemisch von 1267,2 g D-Mannitkristalle der β-Form und 316,8 g Phenylpropanolaminhydrochlorid mit 240 g gereinigtem Wasser gleichmäßig befeuchtet (200 Upm, 2 Minuten) und dem Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden) unterzogen, gefolgt vom Mahlen in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 1,5 mmø). Ein Gemisch von 792,0 g des auf diese Weise erhaltenen Pulvers und 8,0 g Magnesiumstearat wurde dem Tablettieren unter den folgenden Bedingungen unterzogen.
  • Tablettiermaschine: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
  • Tablettierdruck: 100-3000 kg/cm²
  • Umdrehungsfrequenz: 30 Upm
  • Stempel: 8,0 mmø, flach mit abgeschrägter Kante
  • Gewicht: 180 mg
    • Vergleichsbeispiel 4
  • In einem Rührwerksgranulator (Powrex, Vertical Granulator Typ VG 10) wurden 1500 g D-Mannitkristalle der β-Form mit 375 g gereinigtem Wasser gleichmäßig befeuchtet (200 Upm, 2 Minuten) und dem Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden) unterzogen, gefolgt vom Mahlen in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 1,5 mmø). Die Kristalle der β-Form AG (spezifische Oberfläche: 0,5 m²/g) wurden wie in der folgenden Formel gemischt und der Trockengranulierung unterzogen. Die auf diese Weise erhaltenen Brocken wurden in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 2,0 mmø) gemahlen. Formel:
  • Kristalle der β-Form AG 709,2 g
  • Phenylpropanolaminhydrochlorid 78,8 g
  • Magnesiumstearat 12,0 g
  • Summe 800,0 g
  • Maschine: Walzenverdichter (FREUND, Model-mini)
  • Umdrehungsfrequenz: 3 Upm
  • Pulverzufuhrrate: 20 Upm
  • Preßdruck: 50 kg/cm²
  • Flockendicke: etwa 2,0 mm
    • Beispiel 1
  • Zu 100 g D-Mannitkristalle der δ-Form wurden 20 g gereinigtes Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde unter gleichmäßigem Befeuchten der Kristalle 3 Minuten in einem Mörser gerührt und dem Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden) unterzogen, gefolgt vom Pulverisieren durch ein Sieb von 16 Mesh. Das auf diese Weise erhaltene Pulver (spezifische Oberfläche: 1,9 m²/g) wurde dem Formpressen unter denselben Bedingungen wie in Vergleichsbeispiel 1 unterzogen. Zum anderen wurden durch Verwenden unbehandelter D-Mannitkristalle der δ-Form (spezifische Oberfläche: 0,7 m²/g) und D-Mannitkristalle der β-Form (spezifische Oberfläche: 0,5 m²/g) verpreßte Produkte als Vergleichsprodukt auf im wesentlichen dieselbe Weise hergestellt. Die Härte des auf diese Weise erhaltenen verpreßten Produkts in Vergleichsbeispiel 1 wurde durch ein Meßinstrument für die Tablettenbruchfestigkeit (Toyama Sangyo) bestimmt. Als Ergebnis wurde beim Verwenden urbehandelter Kristalle der δ-Form, unbehandelter Kristalle der β- Form und behandelter Kristalle der β-Form (Vergleichsbeispiel 1) unter den vorstehend beschriebenen Preßbedingungen zwischen den drei verpreßten Produkten kein Unterschied der Härte bemerkt. Von der Härte des in diesem Beispiel 1 hergestellten verpreßten Produkts wurde gefunden, daß sie verglichen mit dem unter Verwendan unbehandelter Kristalle der δ-Form oder behandelter Kristalle der β-Form (Fig. 1) hergestellten verpreßten Produkt merklich höher war. Der D- Mannit dieses Beispiels 1 war auch nach der Beobachtung unter einem Scanningelektronenmikroskop anders als die Ausgangskristalle (Fig. 3) ein poröses Teilchen, das aus feinkristallinen Aggregaten aus D-Mannit bestand (Fig. 2), dessen Röntgenpulverbeugungsspektrum zum Bestätigen der Umwandlung der δ-Form in die β-Form gennessen wurde (Fig. 4).
    • Beispiel 2
  • In einem Rührwerksgranulator (Powrex, Vertical Granulator Typ VG 10) wurden 1500 g D-Mannitkristalle der δ-Form mit 375 g gereinigtem Wasser gleichmäßig befeuchtet (200 Upm, 2 Minuten) und dem Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden) unterzogen, gefolgt vom Mahlen in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 1,5 mmø). Das auf diese Weise erhaltene, hierin nachstehend "Kristalle der δ-Form AG" genannte Pulver (spezifische Oberfläche: 1,9 m²/g) wurde wie in der folgenden Formel gemischt und dem Tablettieren unterzogen. Die Härte des auf diese Weise erhaltenen verpreßten Produkts in Vergleichsbeispiel 2 wurde durch ein Meßinstrument für die Tablettenbruchfestigkeit (Toyama Sangyo) bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, daß das verpreßte Produkt dieses Beispiels 2 eine bemerkenswert ausgezeichnete Verpreßbarkeit zeigte und bei einem niedrigen Tablettierdruck eine ausreichende Härte lieferte, während das verpreßte Produkt aus Vergleichsbeispiel 2 eine schlechte Verpreßbarkeit zeigte und bei einem Tablettierdruck von 1800 kg/cm² oder mehr eine Deckelbildung auftrat und keine zufriedenstellenden Tabletten ergab (Fig. 5).
  • Formel:
  • Kristalleder β-Form AG 709,2 g
  • Phenylpropanolaminhydrochlorid 78,8 g
  • Magnesiumstearat 12,0 g
  • Summe 800,0 g
  • Tablettiermaschine: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
  • Tablettierdruck: 600-1800 kg/cm²
  • Umdrehungsfrequenz: 30 Upm
  • Stempel: 8,0 mmø, flach mit abgeschrägter Kante
  • Gewicht: 180 mg
    • Beispiel 3
  • In einem Rührwerksgranulator (Powrex, Vertical Granulator Typ VG 10) wurden 1267,2 g D = Mannitkristalle der δ-Form und 316,8 g Phenylpropanolaminhydrochlorid mit 240 g gereinigtem Wasser gleichmäßig befeuchtet (200 Upm, 2 Minuten) und dem Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden) unterzogen, gefolgt vom Mahlen in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 1,5 mmø). Ein Gemisch aus 792,0 g des auf diese Weise erhaltenen Pulvers und 8,0 g Magnesiumstearat wurde unter den folgenden Bedingungen dem Tablettieren unterzogen. Die Härte des auf diese Weise erhaltenen verpreßten Produkts in Vergleichsbeispiel 2 wurde durch ein Meßinstrument für die Tablettenbruchfestigkeit (Toyama Sangyo) bestimmt. Als Ergebnis zeigte das verpreßte Produkt dieses Beispiels 3 eine bemerkenswert ausgezeichnete Verpreßbarkeit und lieferte eine ausreichende Härte, während das verpreßte Produkt aus Vergleichsbeispiel 3, das durch Verwenden von D-Mannitkristallen der β-Form hergestellt worden war, eine schlechte Verpreßbarkeit zeigte und bei einem Tabiettierdruck von 2000 kg/cm² oder mehr eine Deckelbildung auftrat und keine zufriedenstellenden Tabletten (Fig. 6) ergab.
  • Tablettiermaschine: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
  • Tablettierdruck: 1000-3000 kg/cm²
  • Umdrehungsfrequenz: 30 Upm
  • Stempel: 8,0 mmø, flach mit abgeschrägter Kante
  • Gewicht: 180 mg
    • Beispiel 4
  • In einem Rührwerksgranulator (Powrex, Vertical Granulator Typ VG 10) wurden 1500 g D-Mannitkristalle der δ-Form mit 375 g gereinigtem Wasser gleichmäßig befeuchtet (200 Upm, 2 Minuten) und dem Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden) unterzogen, gefolgt vom Mahlen in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 15 mmø). Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle der δ-Form AG (spezifische Oberfläche: 1,9 m²/g) wurde wie in der folgenden Formel gemischt und dem Trockengranulieren unter denselben Bedingungen wie in Vergleichsbeispiel 4 unterzogen. Die auf diese Weise erhaltenen Brocken wurden in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 2,0 mmø) gemahlen. Die Festigkeit des auf diese Weise erhaltenen Granulats wurde durch ein Meßinstrument für die Granulatfestigkeit (Okada Seiko, Grano) bestimmt und die Ergebnisse werden in (Fig. 7) dargestellt, woraus die durchschnittliche Granulatfestigkeit beider Produkte berechnet wurde (n = 30; 1,0-2,0 mm) und gefunden wurde, daß die durchschnittliche Granulatfestigkeit des Granulats aus Beispiel 4 601,7 g war, während die des Granulats aus Vergleichsbeispiel 4 292,0 g war.
  • Wie aus den Ergebnissen deutlich wird, ergab die Formel in diesem Beispiel 4 unter Verwenden von Kristallen der δ-Form AG ein hartes Granulat, das wenig Mikropulver enthielt und ausgezeichnete Eigenschaften zum Füllen in Kapseln zeigte. Da zum anderen die Festigkeit des durch die Formel in Vergleichsbeispiel 4 unter Verwenden von Kristallen der β-Form AG erhaltenen Granulats nicht zufriedenstellend war, war ihre Verkapselung schwierig.
  • Formel:
  • Kristalle der β-Form AG 709,2 g
  • Phenylpropanolaminhydrochlorid 78,8 g
  • Magnesiumstearat 12,0 g
  • Summe 800,0 g
    • Beispiel 5
  • Rührwerksgranulatoren (Powrex, Vertical Granulator Typ VG 10), die jeweils 1000 g D-Mannitkristalle der δ-Form enthielten, wurden 50, 100, 150, 200, 250 beziehungsweise 300 g gereinigtes Wasser (5-30 Gew.-% bezogen auf das Mannitgewicht) auf einmal zugesetzt. Die entsprechenden Gemische wurden gerührt (2 Minuten, 200 Upm), gefolgt vom Vakuumtrocknen (40ºC, 16 Stunden). Jedes getrocknete Material wurde in einer Kraftmühle (Showa Kagaku, Typ P-3, Stempelgröße: 1,5 mmø) gemahlen. Das auf diese Weise erhaltene Pulver (spezifische Oberflächen: 1,0, 1,4, 1,7, 1,9, 3,5 beziehungsweise 2,7 m²/g) wurde dem Tablettieren unter den folgenden Bedingungen unterzogen. Die Härte des verpreßten Produkts wurde durch ein Meßinstrument für die Tablettenbruchfestigkeit (Toyama Sangyo) bestimmt. Die spezifische Oberfläche der Pulver wurde durch das BET-Verfahren gemessen. Die Ergebnisse zeigten, daß das für die Behandlung verwendete Volumen Wasser einen Einfluß auf die spezifische Oberfläche des durch Behandlung der Kristalle erhaltenen Produkts mit entsprechendem Einfluß auf die Härte des verpreßten Produkts hatte (Fig. 8), In Fig. 8 zeigen die Zahlenwerte in Klammern die Gew.-% des verwendeten gereinigten Wassers bezogen auf das Gewicht der D-Mannitkristalle der δ-Form.
  • Tablettiermaschine: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
  • Tablettierdruck: 2000 kg/cm²
  • Umdrehungsfrequenz: 30 Upm
  • Stempel: 8,0 mmø, flach mit abgeschrägter Kante
  • Gewicht: 180 mg
    • Beispiel 6
  • 5,043 kg D-Mannit der δ-Form wurden in einem Mischer mit hoher Scherkraft (Loedige MGT-30) mit einer Granulierungsflüssigkeit behandelt, die 6 g Natrium- 3R,5S-(+ )-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (Cerivastatin), 108 g Polyvinylpyrrolidon (Polyvidon 25) und 420 g gereinigtes Wasser umfaßte. Die feuchte Granulierungsmasse wurde zerrieben und anschließend in einem Wirbelschichttrockner (Lufteinlaßtemperatur: 60-80ºC) getrocknet, bis ein Restfeuchtigkeitsgehalt von vorzugsweise 1,5% oder weniger erreicht worden war. Das Granulat wurde gesiebt (Schwingsieb, 0,8 mm) und anschließend mit 162 g Crospovidon und 81 g Magnesiumstearat gemischt. Das Verpressen des Granulats unter den folgenden Bedingungen führte zu Tabletten mit vorteilhafter Härte.
  • Tablettiermaschine: Kilian T 200
  • Preßkraft: 6-8 kN
  • Stempelgröße: 6 mm Durchmesser 9 mm Kurvenradius
  • Tablettengewicht: 90 mg

Claims (8)

1. D-Mannit mit einer spezifischen Oberfläche von nicht weniger als 1 m²/g.
2. D-Mannit gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um ein Gemisch von Kristallen der δ-Form und Kristallen der β-Form handelt.
3. Verfahren zur Herstellung von D-Mannit mit einer spezifischen Oberfläche von nicht weniger als 1 m²/g, wobei es sich bei dem D-Mannit um Kristalle der β-Form allein oder um ein Gemisch davon mit den Kristallen der δ-Form handelt, umfassend das Behandeln von D-Mannitkristallen der δ-Form mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel und anschließendes Trocknen.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das wasserlösliche Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 70 Gew.-% verwendet wird, bezogen auf das Gewicht der D-Mannitkristalle der δ-Form.
5. Feste Zusammensetzung, die D-Mannit mit einer spezifischen Oberfläche von nicht weniger als 1 m²/g umfasst, wobei es sich bei dem D-Mannit um Kristalle der β-Form allein oder um ein Gemisch davon mit den Kristallen der δ-Form handelt.
6. Feste Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die weiterhin eine pharmakologische Wirkstoffkomponente umfasst.
7. Feste Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei die pharmakologische Wirkstoffkomponente eine in hohem Maße feuchtigkeitsempfindliche Komponente ist.
8. Feste Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei es sich bei der in hohem Maße feuchtigkeitsempfindlichen Komponente um Natrium-3R,5S- (+ )-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat handelt.
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TW (1) TW515787B (de)
WO (1) WO1997038960A1 (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10008506A1 (de) * 2000-02-24 2001-09-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen
FR2807034B1 (fr) † 2000-03-29 2002-06-14 Roquette Freres Mannitol pulverulent et son procede de fabrication
EP1319399A1 (de) * 2000-09-19 2003-06-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medizinische zusammensetzung
US6855333B1 (en) 2000-10-03 2005-02-15 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid thyroid drug formulations
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
DE10161402A1 (de) * 2001-12-13 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem beta-Mannit
WO2003096976A2 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Fmc Corporation Microcrystalline cewllulose compositions
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
US7879382B2 (en) * 2005-09-30 2011-02-01 Fmc Corporation Stabilizers and compositions and products comprising same
EP1967211A4 (de) * 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung eines sich in der mundhöhle zersetzenden feststoffpräparats
SG183583A1 (en) 2006-02-20 2012-09-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate
US7998505B2 (en) * 2006-10-27 2011-08-16 Fmc Corporation Dry granulation binders, products, and use thereof
CA2680536A1 (en) * 2007-03-13 2008-10-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oral disintegrating tablet
WO2008147811A1 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Ssci, Inc. Preparation of mannitol modification iii
DE102007052070A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Candesartancilexetil
HUE054747T2 (hu) 2010-12-17 2021-09-28 Merck Patent Gmbh Eljárás közvetlenül tablettázható delta-mannit elõállítására
ES2657648T3 (es) 2011-10-05 2018-03-06 Fmc Corporation Composición estabilizadora de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa co-reducida, método para elaborarla y usos
CN103842425B (zh) 2011-10-05 2017-05-24 Fmc有限公司 微晶纤维素和羧甲基纤维素的稳定剂组合物、制备方法和应用
CN103987273B (zh) 2011-12-09 2018-07-27 Fmc有限公司 具有优良胶强度的共磨碎的稳定剂组合物
CN106535661B (zh) * 2014-07-21 2020-08-04 罗盖特公司 用于通过直接压缩进行压片的糖组合物
IT201900002857A1 (it) 2019-02-27 2020-08-27 Ntc S R L Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere
CN113116843A (zh) * 2021-05-11 2021-07-16 福建海西新药创制有限公司 一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145146A (en) 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
DE3245170A1 (de) 1982-12-07 1984-06-07 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verbesserter sorbit, verfahren zur herstellung und verwendung
FR2571045B1 (fr) 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
FR2571046B1 (fr) 1984-10-03 1987-10-16 Roquette Freres Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible
JPH0653658B2 (ja) 1984-12-17 1994-07-20 中外製薬株式会社 安定な錠剤の製造法
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
ATE128959T1 (de) 1989-01-24 1995-10-15 Spi Polyols Inc Kryoschützende kristalline sorbitolkügelchen.
ATE99545T1 (de) 1989-03-29 1994-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zusammensetzung mit einer verbindung der vitamin b-gruppe und ihre herstellung.
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
FR2710637B1 (fr) † 1993-09-28 1995-12-08 Roquette Freres Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation.
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US6235947B1 (en) * 1997-04-14 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation

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