DE69618934T2

DE69618934T2 - Verbesserte organische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69618934T2
Application number: DE69618934T
Authority: DE
Inventors: Williams Dettmar; Andrew Dickson; Chadwick Hampson; Gordon Jolliffe; William Peers
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1996-03-05
Publication date: 2002-09-12
Anticipated expiration: 2016-03-06
Also published as: MX9706992A; CN1126533C; GB2298790B; CZ274497A3; AU712464B2; TR199700943T1; EP0814771A1; GB9604678D0; EP0814771B1; HUP9900800A2; JPH11501652A; NZ302741A; ZA962012B; CN1178458A; GB9505032D0; PL184407B1; ATE212539T1; NO974194L; NO974194D0; PL322065A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft mucoadhäsive Granulate eines Carbomers und insbesondere Granulate, die pharmazeutisch aktive Mittel enthalten und die zur verzögerten Freisetzung in den Gastrointestinaltrakt oder zur gezielten Abgabe in die Gastrointestinalmucosa geeignet sind.
Die mit einer herkömmlichen oralen Verabreichung von Arzneimitteln verbundenen Probleme sind wohlbekannt. Beispielsweise werden nach einer oralen Verabreichung eines Wirkstoffs maximale Blutspiegelkonzentrationen erreicht, die dann so lange abfallen, bis die Verabreichung wiederholt wird. Zur Aufrechterhaltung der mittleren Blutspiegelkonzentrationen auf einem therapeutischen Wert sind daher im allgemeinen entweder häufige Dosierungen oder weniger häufige Dosierungen aber in einer höheren Konzentration notwendig. Ersteres kann zu einer schlechten Akzeptanz durch den Patienten führen, während letzteres mit einem unannehmbaren Ausmaß an Nebeneffekten verbunden sein kann, die von dem jeweils genommenen Arzneimittel abhängen.
Es wurden daher bereits verschiedene Versuche zur Herstellung von Dosierungsformen mit einer verzögerten Freisetzung für oral verabreichte Arzneimittel unternommen. Dabei wurde eine Reihe unterschiedlicher Wege eingeschlagen. Einer der am üblichsten angewandten Wege besteht im Einsatz von Polymeren zur Beschichtung einer Arzneimittelsubstanz. Hierzu werden als Beschichtungspolymere gewöhnlich unter anderem Polymere verwendet, die unlöslich oder langsam löslich, aber permeabel sind und daher eine allmähliche Freisetzung von gelöstem Wirkstoff aus den Partikeln ermöglichen, während diese durch den Gastrointestinaltrakt wandern. Die Nachteile dieses Systems sind unter anderem die Möglichkeit zu einer plötzlichen Arzneimittelfreigabe, wenn der Überzug bricht, und die Abhängigkeit von der Durchgangszeit im Gastrointestinaltrakt, was zwischen den Individuen stark variiert.
Ein weiteres Verfahren zur verbesserten Wirkstoffabgabe, welches bereits vorgeschlagen wurde, ist eine Kombination des aktiven Mittels mit einem mucoadhäsiven Mittel. Es sind bereits verschiedene mucoadhäsive Mittel bekannt, von denen angenommen wird, daß sie sich an die Mucusschichten binden, welche den Magen und andere Regionen des Gastrointestinaltrakts bedecken. Dabei wird angenommen, daß die Verwendung solcher Mittel in Kombination mit einem aktiven Mittel dazu führt, daß das aktive Mittel, welches ebenfalls an die Mucusschicht gebunden ist, entweder zu einer langsamen Freisetzung in den Gastrointestinaltrakt oder einer direkten Abgabe in die Gastrointestinalmucosa führt.
Carbomere und deren Salze sind besonders geeignete Mittel ihr eine solche Wirkstoffabgabe, da sie eine gute mucoadhäsive Aktivität aufweisen. Ferner weiß man von Carbomeren, daß sie einen günstigen Einfluß auf den Gastrointestinaltrakt und den Gastrointestinalmucus haben.
In EP 0 455 475 A wird eine gastrische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung beschrieben, welche die Form von Granulaten oder Spheroiden hat, die mit einem mucoadhäsiven Polymer, wie einem Carbomer, beschichtet sind.
Ein Nachteil mucoadhäsiver Pulver ist die Möglichkeit, daß sie nach ihrer Ankunft im Magen große Aggregate bilden können, was zu einer schlechten Freisetzung der aktiven Mittel oder einem ungleichmäßigen Auftrag auf die Mucusschichten führt. Granulatartige Formen von Mucoadhäsiva gelten daher als bevorzugt. Weiter wäre es bevorzugt, wenn das aktive Mittel möglichst dicht mit dem mucoadhäsiven Granulat vermischt werden könnte, nämlich in den gleichen Granulaten vermischbar wäre. Besonders vorteilhaft wäre daher ein einfaches Verfahren zur Herstellung derartiger Granulate, das möglichst wenige Verfahrensstufen und möglichst wohlfeile Hilfsstoffe, wie Komplexbindemittel, erfordern würde.
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft daher die Bereitstellung mucoadhäsiver Granulate, enthaltend ein Gemisch aus
a) einem Carbomer und/oder einem Salz hiervon (im folgenden Komponente a genannt) und
b) einem inerten Füllstoff (im folgenden Komponente b genannt),
wobei die Granulate außer dem Carbomer und/oder den Salzen hiervon keine Bindemittel enthalten.
Carbomere sind synthetische hochmolekulare Polymere von Acrylsäure, die entweder mit Acrylestern von Saccharose oder mit Pentaerythrit vernetzt sind. Zu im Handel erhältlichen geeigneten Carbomersorten gehören unter anderem Carbopol 910, Carbopol 934P, Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 971P, Carbopol 974P, Carbopol 980, Carbopol 981, Carbopol 1342, Rheogic 252L und Rheogic 25OH, wobei die letzten beiden von Nikon Junyaku erhältlich sind, und Hostacerin PN 73, das von Hoechst UK erhältlich ist.
Carbomersalze können vollständige Salze, wenn alle Säuregruppen neutralisiert sind, oder Partialsalze sein, bei denen nur ein Teil der Säuregruppen neutralisiert ist. Wird daher von Carbomersalzen gesprochen, dann sind darunter vollständige Salze, Partialsalze oder Gemische hiervon zu verstehen.
Bevorzugte Salze von Carbomeren sind die mono- oder divalenten Salze, insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze.
Zu geeigneten inerten Füllstoffen gehören Kohlenhydrate, beispielsweise Dextrose, Saccharose, Mannit, Lactose, Stärke oder mikrokristalline Cellulose, oder anorganische Salze, beispielsweise Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat oder Magnesiumcarbonat.
Vorzugsweise ist der inerte Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate enthalten vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-% Carbomer und/oder ein Salz hiervon, insbesondere 10 bis 45 Gew.-% und besonders bevorzugt 15 bis 40 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate enthalten vorzugsweise 5 bis 94 Gew.-% eines inerten Füllstoffes und insbesondere 15 bis 75 Gew.-% hiervon.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate können auch ein wirksames Mittel enthalten, das geeignet ist zur verzögerten Freisetzung in den Gastrointestinaltrakt oder zur gezielten Abgabe in die Gastrointestinalmucosa.
Zur Erfindung gehören auch mucoadhäsive Granulate, enthaltend
a) ein Carbomer und/oder ein Salz hiervon,
b) einen inerten Füllstoff und
c) ein pharmazeutisch aktives Mittel (im folgenden Komponente c genannt), geeignet zur verzögerten Freisetzung in den Gastrointestinaltrakt oder zur gezielten Abgabe in die Gastrointestinalmucosa.
Pharmazeutisch aktive Mittel, die sich für eine verzögerte Freisetzung in den Gastrointestinaltrakt, nämlich als Komponente c1, eignen, sind wohlbekannt, und hierzu gehören beispielsweise antimikrobielle Mittel, Analgetika, Lokalanaesthetika, kardiovaskuläre Arzneimittel, Antacide, Antiinflammatorien, Antitussiva, H2-Rezeptorantagonisten und Antidepressiva. Vorzugsweise ist die Komponente c1 entweder eine Verbindung mit einer schlechten Löslichkeit im Gastrointestinallumen oder diese wird mit Mitteln kombiniert, die eine Freisetzung verzögern, so daß eine Freisetzung aus den erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulaten verzögert wird.
Zu aktiven Mitteln, die sich für eine gezielte Abgabe in die Gastrointestinalmucosa eignen, nämlich als Komponente c2, gehören unter anderem antimikrobielle Mittel, wie Antibiotika oder Antiseptika, Protonenpumpeninhibitoren, wie Omeprazol, prokinetische/gastrische Entleerungsmittel, wie Cisaprid, H2-Rezeptorantagonisten, Lokalanaesthetika, Antacide oder Ulcusheilmittel. Vorzugsweise hat die Komponente c2 eine schlechte Löslichkeit im Gastrointestinallumen.
Vorzugsweise ist die Solubilität der Komponente c2 in neutralen oder basischen Bedingungen größer als in sauren Bedingungen. Beispiel für eine Verbindung, welche die bevorzugten Eigenschaften der Komponente c2 hat, ist Triclosan.
Selbstverständlich können viele Verbindungen gleich geeignet sein zur Anwendung als Komponente c1 oder als Komponente c2.
Die Komponente c ist vorzugsweise ein antiniikrobielles Mittel, insbesondere Triclosan oder ein Derivat hiervon.
Unter dem Ausdruck Triclosan oder ein Derivat hiervon, wie er hierin verwendet wird, wird vorliegend die Anwendung einer solchen Menge eines Esters von Triclosan oder eines Derivats hiervon, oder eines kationischen Salzes oder eines Esters von Triclosan oder eines Derivats hiervon verstanden, welche für die äquivalente Menge an Triclosan oder einem Derivat hiervon sorgt.
Beispiele für Ester von Triclosan oder Ester der Derivate hiervon, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind die Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat, Glucuronid-, Succinat- und Glutamatester. Besonders bevorzugte Ester sind die Phosphatester von Triclosan.
Die Phosphatester können durch Phosphorylierung von Triclosan oder einem Derivat hiervon unter Anwendung wohlbekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Ester können in Form der kationischen Salze hiervon vorhanden sein, beispielsweise als Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze.
Erfindungsgemäß können auch die kationischen Salze von Triclosan verwendet werden, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.
Zu Derivaten von Triclosan, die erfindungsgemäß angewandt werden können, gehören ferner die Verbindungen, bei denen eine oder beide Phenylgruppen durch eine oder mehrere Substituentengruppen zusätzlich zu den bereits vorhandenen Chlorsubstituenten an den Phenyhlringen substituiert sind. Zu Beispielen für geeignete Substituenten gehören Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Allyl-, Amino- und Acetylgruppen. Die bevorzugten Substituenten sind Methyl-, Methoxy- und Trifluormethylgruppen. Ist das Triclosan durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, dann können diese Substituenten gleich oder verschieden sein.
Triclosan ist als Komponente c ganz besonders bevorzugt.
Ist in den erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulaten die Komponente c vorhanden, dann macht diese vorzugsweise 0,01 bis 70 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 50 Gew.-% und insbesondere 1 bis 35 Gew.-%, des Gesamtgewichts der Granulate aus.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate können wahlweise auch ein oder mehrere Zerfallhilfsmittel enthalten, wie Natriumstärkeglycolat, Croscarmellosenatrium oder Crospovidon. Werden Zerfallhilfsmittel verwendet, dann machen diese vorzugsweise nicht mehr als 30 Gew.-% der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate aus.
Ist die Komponente c Triclosan oder ein Derivat hiervon, dann enthalten die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate vorzugsweise auch ein Lösemittel und/oder ein wäßriges Solubilitätsverbesserungsmittel für das Triclosan oder das Derivat hiervon.
Zu einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gehören daher auch mucoadhäsive Granulate, enthaltend
a) ein Carbomer und/oder ein Salz hiervon,
b) einen inerten Füllstoff,
c) Triclosan oder ein Derivat hiervon und
d) ein Lösemittel und/oder ein wäßriges Solubilitätsverbesserungsmittel für das Triclosan (im folgenden als Komponente d bezeichnet).
Die Komponente d ist aus Mitteln ausgewählt, in denen das Triclosan oder dessen Derivate löslich sind und/oder bei denen es sich um Mittel handelt, welche die wäßrige Solubilität von Triclosan oder dessen Derivaten verbessern.
Die Komponente d ist vorzugsweise ausgewählt aus Alkoholen, Polyalkoholen, oberflächenaktiven Mitteln oder Gemischen hiervon. Bevorzugter ist die Komponente d ausgewählt aus Polyethylenglycolen, Propylenglycol, anionischen oberflächenaktiven Mitteln oder Gemischen hiervon. Insbesondere besteht die Komponente d aus Propylenglycol, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen hiervon.
Ist die Komponente d ein Alkohol oder ein Polyalkohol, dann macht diese vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% und insbesondere 2 bis 15 Gew.-% des Gesamtgewichts der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate aus.
Ist die Komponente d ein oberflächenaktives Mittel, dann macht dieses vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 3 Gew.-%, der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate aus.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate, bei denen die Komponente c Triclosan oder ein Derivat hiervon ist, eignen sich besonders zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Gastrointestinalstörungen, die mit Infektionen durch Helicobacter pylori assoziiert sind.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate lassen sich besonders leicht und wirtschaftlich herstellen, da das Carbomer und/oder die Carbomersalze als Bindemittel wirken, so daß die Notwendigkeit für gesonderte Hilfsstoffe entfällt.
Es ist daher bevorzugt, daß bei der Herstellung der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate in der Stufe der Granulierung keine Bindemittel außer Carbomeren und/oder Salzen hiervon verwendet werden. Besonders bevorzugt ist es, daß in der Granulierungsstufe der Herstellung der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate keine in Wasser unlöslichen anionischen Polymere als Bindemittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate können daher einfach dadurch hergestellt werden, daß die Komponenten a und b miteinander vermischt und das Ganze mit einer Granulierungsflüssigkeit granuliert wird. Die so gebildeten Granulate können in feuchtem Zustand verwendet oder in herkömmlicher Weise getrocknet werden.
Soll die Komponente c in die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate eingearbeitet werden, dann kann diese entweder mit den Komponenten a und b zugegeben oder in der Granulierungsflüssigkeit gelöst werden.
Zur Erfindung gehört somit auch ein Verfahren zur Herstellung von mucoadhäsiven Granulaten durch
i) Vermischung eines Carbomers und/oder eines Salzes hiervon (Komponente a) mit der Komponente b und gegebenenfalls der Komponente c,
ii) Behandlung des Gemisches i) mit einer Granulierungsflüssigkeit (die gegebenenfalls die Komponente c enthält) während der Vermischung, und gegebenenfalls
iii) Trocknung der hergestellten Granulate.
Die Granulierungsflüssigkeit kann jede geeignete Flüssigkeit sein, welche mit den Komponenten der Granulate verträglich ist. Diese Granulierungsflüssigkeit sollte während der Trocknung verhältnismäßig leicht von den Granulaten entfernbar sein oder für einen Verbrauch durch Menschen sicher sein, wenn die Granulate nicht getrocknet werden. Vorzugsweise ist die Granulierungsflüssigkeit ein Alkohol, wie Ethanol oder Propanol, ein Polyalkohol, wie Glycerin oder Polyethylenglycol 300, Wasser oder ein Gemisch hiervon. Wasser wird als Granulierungsflüssigkeit am meisten bevorzugt.
Die Menge an benötigter Granulierungsflüssigkeit ist abhängig von der Art der verwendeten Komponenten, der Art der Granulierungsflüssigkeit und dem Herstellungsmaßstab. Die hiervon jeweils erforderliche Menge läßt sich durch einfache Beobachtung der feuchten Granulate bestimmen.
Die Granulierungszeiten und die Trocknungszeiten einschließlich der dabei angewandten Temperaturen sind ebenfalls von der Art der Komponenten und dem Herstellungsmaßstab abhängig. Sie lassen sich durch einfaches Experimentieren bestimmen.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß, falls die Komponente a ein Salz eines Carbomers oder ein Gemisch aus einem Carbomer und einem Salz hiervon ist, die Salze dann in situ als Teil des Verfahrens hergestellt werden können. Dies läßt sich durch Verwendung einer Base oder eines basischen Salzes erreichen, das mit dem Carbomer unter Bildung eines Salzes hiervon reagiert. Die Base oder das basische Salz können entweder in der Stufe i) oder der Stufe ii) zugesetzt werden.
Zur Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate, worin die Komponente a ein Carbomersalz oder ein Gemisch aus einem Carbomer und einem Salz hiervon ist, durch
i) Vermischung eines Carbomers mit der Komponente b plus gegebenenfalls der Komponente c,
ii) Behandlung des Gemisches i) mit einer Granulierungsflüssigkeit (die gegebenenfalls die Komponente c enthält) während der Vermischung, und gegebenenfalls
iii) Trocknung der hergestellten Granulate,
worin entweder bei der Stufe i) oder der Stufe ii) eine Base oder ein basisches Salz zugesetzt wird.
Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate, worin die Komponente a ein Carbomersalz oder ein Gemisch aus einem Carbomer und einem Salz hiervon ist, durch
i) Vermischung eines Carbomers mit der Komponente b und einer Base oder einem basischen Salz und gegebenenfalls der Komponente c,
ii) Behandlung des Gemisches i) mit einer Granulierungsflüssigkeit (die gegebenenfalls die Komponente c enthält) während der Vermischung, und gegebenenfalls
iii) Trocknung der hergestellten Granulate.
Weiter betrifft die Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate, worin die Komponente a ein Carbomersalz oder ein Gemisch aus einem Carbomer und einem Salz hiervon ist, durch
i) Vermischung eines Carbomers mit der Komponente b plus gegebenenfalls der Komponente c,
ii) Behandlung des Gemisches i) mit einer Granulierungsflüssigkeit, die ferner eine Base oder ein basisches Salz und gegebenenfalls die Komponente c enthält, während der Vermischung, und gegebenenfalls
iii) Trocknung der hergestellten Granulate.
Zu bevorzugten Basen, welche erfindungsgemäß verwendet werden, gehören Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Zu bevorzugten basischen Salzen gehören Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat.
Ist die Komponente c bei der Stufe 1 der Herstellung der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate eingeschlossen, dann kann dies entweder erfolgen durch
i) trockene Vermischung mit den Komponenten a und b oder
ii) falls die Komponente c nicht ohne weiteres in der Granulierungsflüssigkeit löslich ist, durch Lösung der Komponente c in einem geeigneten Lösemittel, Vermischung des Lösemittels mit den Komponenten a und b und gegebenenfalls Entfernung des Lösemittels durch Vortrocknung vor der Behandlung mit der Granulierungsflüssigkeit oder während der Trocknung der Granulate.
Soll in die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate die Komponente d eingearbeitet werden, dann kann diese hierzu entweder mit der Komponente a und b zugesetzt oder mit der Granulierungsflüssigkeit vermischt werden.
Irgendwelche weitere wahlweise Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulaten können entweder mit den Komponenten a und b zugegeben oder mit der Granulierungsflüssigkeit vermischt werden, und zwar in Abhängigkeit von ihren Verträglichkeiten sowie ihrer Form und dergleichen. Der Zusatz solcher wahlweisen Hilfsstoffe entspricht herkömmlichen Granulierungsverfahren.
Schließlich gehört zur Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung (im folgenden als pharmazeutische Zusammensetzung bezeichnet), welche erfindungsgemäße mucoadhäsive Granulate enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich zur verzögerten Freisetzung aktiver Mittel (oder eines Carbomers und/oder von Salzen eines Carbomers) in den Gastrointestinaltrakt oder zur gezielten Abgabe aktiver Mittel (oder eines Carbomers und/oder von Salzen eines Carbomers) in die Gastrointestinalmucosa. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben vorzugsweise die Form von Granulaten oder Tabletten unter Einschluß von Kautabletten. In Form von Granulaten werden diese Zusammensetzungen einem Patienten als Säckchen oder in Kapseln abgefüllt verabreicht.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch geeignete bekannte Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Füllstoffe, Zerfallhilfsmittel oder Brausesysteme, Schmiermittel, Gleitmittel, Aromen und Farbstoffe.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch weitere pharmazeutisch aktive Mittel enthalten. Diese weiteren pharmazeutisch aktiven Mittel können die gleichen sein wie bei der Komponente c, aber nicht in einer mucoadhäsiven Form, oder können geeignete komplementäre pharmazeutisch aktive Mittel darstellen.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate machen vorzugsweise bis zu 5 bis 100 Gew.-%, bevorzugter 25 bis 100 Gew.-%, und insbesondere 50 bis 99 Gew.-% der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen aus.
Handelt es sich bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen um Granulate, die in Gelatinekapseln abgefüllt sind, dann sind diese Kapseln vorzugsweise Hartgelatinekapseln.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate können unter Anwendung herkömmlicher Kapselfüllmaschinen in Kapseln abgefüllt werden.
Stellen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Tabletten (mit Ausnahme von Kautabletten) dar, dann enthalten diese vorzugsweise auch wenigstens ein Zerfallhilfsmittel.
Die Zerfallhilfsmittel können entweder in den erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulaten enthalten sein (intragranulär) oder getrennt mit den Granulaten vermischt werden (extragranulär). Intragranuläre und extragranuläre Zerfallhilfsmittel können in den gleichen Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sowohl intragranuläre als auch extragranuläre Zerfallhilfsmittel, dann können diese gleich oder verschieden sein.
Die extragranulären Zerfallhilfsmittel sind vorzugsweise schnell wirkende Zerfallhilfsmittel, beispielsweise Natriumstärkeglycolat, Croscarmellosenatrium, Croscarmellosecalcium oder Crospovidon.
Liegen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Tabletten vor, welche extragranuläre Zerfallhilfsmittel enthalten, dann enthalten diese Tabletten vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 1 bis 10 Gew.-%, und insbesondere 1 bis 5 Gew.-% des extragranulären Zerfallhilfsmittels.
Haben die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von Tabletten, dann lassen sich diese unter Anwendung herkömmlicher Tablettierverfahren herstellen.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, enthaltend
a) 50 bis 99 Gew.-% der erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Granulate und
b) 1 bis 5 Gew.-% eines extragranulären schnell wirkenden Tablettenzerfallhilfsmittels.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1

Granulate aus einem Carbomer und aus Natriumcarbomer werden nach folgendem Verfahren hergestellt.

g/Ansatz

Carbopol 934 P 1000
Mikrokristalline Cellulose 2730
Natriumbicarbonat* 200
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
* Ein Teil des Natriumbicarbonats geht während der Granulierung als Wasser und Kohlendioxid verloren.
Das Carbopol, die mikrokristalline Cellulose und das Natriumbicarbonat werden in einem Hochgeschwindigkeitsmischer/granulator vermischt.
Während der Vermischung werden etwa 1,5 l Wasser auf die Pulver gesprüht, bis die Granulierung vollständig ist.
Die feuchte Masse wird in einem Fließbetttrockner bei 60ºC so lange getrocknet, bis der restliche Wassergehalt weniger als 5 Gew.-% beträgt.
Die erhaltenen Granulate werden durch ein 20 mesh Sieb gesiebt.

Beispiel 2

Mucoadhäsive Granulate, die ein Carbomer, Natriumcarbomer und Triclosan enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

g/Ansatz

Triclosan 20
Carbopol 974 P 100
Mikrokristalline Cellulose 300
Natriumbicarbonat* 20
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
* Ein Teil des Natriumbicarbonats geht während der Granulierung als Wasser und Kohlendioxid verloren.
Das Carbopol und die mikrokristalline Cellulose werden in einem für Nahrungsmittel geeigneten Hochgeschwindigkeitsprozessor vermischt.
Das Triclosan wird in 50 ml Isopropylalkohol gelöst, und die Lösung wird während der Vermischung zum trockenen Gemisch gegeben.
Der Isopropylalkohol wird durch Zwangsumlufttrocknung bei 20ºC bis auf eine restliche Lösemittelkonzentration von weniger als 0,5 Gew.-% entfernt.
Das Pulver wird durch ein 20 mesh Sieb gesiebt, worauf das Natriumbicarbonat eingemischt wird.
Auf das Pulver werden dann unter Vermischung etwa 50 ml Wasser gesprüht, bis die Granulierung beendet ist.
Die feuchte Masse wird in einem Fließbetttrockner so lange bei 40ºC getrocknet, bis der restliche Wassergehalt weniger als 5 Gew.-% beträgt.
Abschließend werden die Granulate auf eine maximale Teilchengröße von 500 um gesiebt.

Beispiel 3

Kapseln, die mucoadhäsive Granulate aus Carbomer, Natriumcarbomer und Triclosan enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
Die Granulate von Beispiel 2 werden mit 10 g Crospovidon und 2,5 g Magnesiumstearat vermischt und in einer solchen Menge in Hartgelatinekapseln der Größe 0 abgefüllt, daß sich ein Füllgewicht von 219 mg pro Kapsel ergibt.

Beispiel 4

Mucoadhäsive Granulate, die Carbomer, Natriumcarbomer und Triclosan enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

g/Ansatz

Triclosan 12,40
Carbopol 974 P 83,33
Calciumcarbonat 83,33
Dinatriumedetat 63,75
Mikrokristalline Cellulose 225,42
Natriumbicarbonat* 16,67
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
* Ein Teil des Natriumbicarbonats geht während der Granulierung als Wasser und Kohlendioxid verloren.
Das Carbopol, Calciumcarbonat, Dinatriumedetat und die mikrokristalline Cellulose werden in einem für Nahrungsmittel geeigneten Hochgeschwindigkeitsprozessor vermischt.
Das Triclosan wird in 30 ml Isopropylalkohol gelöst, und die Lösung wird während der Vermischung zum trockenen Gemisch gegeben.
Das restliche Lösemittel wird in einem Zwangsumluftofen so lange bei 20ºC entfernt, bis dessen Konzentration im Pulver weniger als 0,5 Gew.-% beträgt.
Hierauf wird das getrocknete Gemisch mit Natriumbicarbonat versetzt und das Ganze gründlich durchmischt.
Das Gemisch wird mit etwa 55 ml Wasser granuliert.
Die feuchte Masse wird in einem Fließbetttrockner so lange bei 40ºC getrocknet, bis der restliche Wassergehalt weniger als 5 Gew.-% beträgt.
Die getrockneten Granulate werden durch ein 20 mesh Sieb gesiebt.

Beispiel 5

Tabletten mit einem Gehalt an mucoadhäsiven Granulaten, welche Carbomer, Natriumcarbomer und Triclosan enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
Die Granulate von Beispiel 4 werden mit 25 g Natriumstärkeglycolat und 2,5 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse derart verpreßt, daß sich Tabletten mit einem Füllgewicht von 600 mg ergeben.

Beispiel 6

g/Ansatz

Triclosan 15
Carbopol 934 P 100
Mikrokristalline Cellulose 342
Natriumhydroxid 10
Das Carbomer und die mikrokristalline Cellulose werden trocken in einem für Nahrungsmittel geeigneten Hochgeschwindigkeitsprozessor vermischt.
Das Natriumhydroxid wird in einem getrennten Gefäß in 50 ml Wasser gelöst. Sodann wird das Triclosan unter gründlicher Vermischung zugesetzt.
Anschließend werden Granulate durch langsame Zugabe der alkalischen Lösung zum Pulvergemisch unter weiterer Durchmischung gebildet.
Die feuchte Masse wird in einem Fließbetttrockner bei 40ºC so lange getrocknet, bis der restliche Wassergehalt weniger als 5% beträgt.
Die Granulate werden durch ein 20 mesh Sieb gesiebt.

Beispiel 7

Tabletten mit einem Gehalt an mucoadhäsiven Granulaten, die Carbomer, Natriumcarbomer und Triclosan enthalten, werden nach folgendem Verfahren hergestellt.
Die Granulate von Beispiel 6 werden mit 30 g Croscarmellosenatrium und 3 g Magnesiumstearat vermischt.
Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse derart komprimiert, daß sich Tabletten mit einem Füllgewicht von 500 mg ergeben.

Beispiel 8

Mucoadhäsive Granulate, die Carbomer, Kaliumcarbomer und Amoxycillin enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

g/Ansatz

Amoxycillintrihydrat 125
Carbopol 934 P 125
Lactose 185,8
Kaliumbicarbonat* 30
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
* Ein Teil des Kaliumbicarbonats geht während der Granulierung als Wasser und Kohlendioxid verloren.
Amoxycillin, Carbomer, Lactose und Kaliumbicarbonat werden in einem für Nahrungsmittel geeigneten Hochgeschwindigkeitsprozessor vermischt.
Sodann wird das Pulver unter weiterer Vermischung unter hoher Geschwindigkeit mit etwa 50 ml Wasser versetzt, um so Granulate zu bilden.
Die Granulate werden bei 20ºC so lange in einem Fließbetttrockner getrocknet, bis ihr restlicher Wassergehalt weniger als 5% beträgt, worauf sie auf eine Granulatgröße von 850 um gesiebt werden.
Die erhaltenen Granulate können zu Tabletten geformt werden, indem man sie mit 50 g Calciumcarbonat und 2,5 g Magnesiumstearat vermischt und auf einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg verpreßt.

Beispiel 9

Mucoadhäsive Granulate, die Carbomer, Natriumcarbomer und Calciumcarbonat enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

g/Ansatz

Carbopol 934 P 50
Calciumcarbonat 50
Natriumbicarbonat* 60
Mannit 258
Xylit 75
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
* Ein Teil des Natriumbicarbonats geht während der Granulierung als Wasser und Kohlendioxid verloren.
Alle trockenen Bestandteile werden in einem für Nahrungsmittel geeigneten Hochgeschwindigkeitsmischer vermischt.
Das erhaltene Pulver wird unter weiterer Vermischung so lange mit etwa 60 ml Wasser besprüht, bis die Granulierung beendet ist.
Die Granulate werden so lange in einem Fließbetttrockner bei 60ºC getrocknet, bis ihr restlicher Wassergehalt weniger als 5% beträgt.
Die getrockneten Granulate werden durch ein 500 um Sieb gesiebt.
Die erhaltenen Granulate können zu Tabletten geformt werden, indem man sie mit 12,5 g Orangenaroma, 1 g Aspartam und 1 g Magnesiumstearat vermischt und das erhaltene Gemisch zu Kautabletten von 1 g verpreßt.

Beispiel 10

Mucoadhäsive Granulate, die Carbomer, Natriumcarbomer und Famotidin enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

g/Ansatr

Famotidin 4
Carbopol 974 P 20
Mikrokristalline Cellulose 88,4
Natriumbicarbonat* 4
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
* Ein Teil des Natriumbicarbonats geht während der Granulierung als Wasser und Kohlendioxid verloren.
Alle trockenen Bestandteile werden unter hoher Geschwindigkeit in einem für Nahrungsmittel geeigneten Mischer vermischt.
Sodann wird das Pulver unter Besprühung mit 10 ml Wasser so lange vermischt, bis die Granulierung beendet ist.
Sodann werden die Granulate derart bei 40ºC in einem Fließbetttrockner getrocknet, bis ihr restlicher Wassergehalt weniger als 5% beträgt.
Die getrockneten Granulate werden auf eine Größe von 850 um gesiebt.
Die so gebildeten Granulate können zu Tabletten geformt werden, indem man sie mit 6 g Natriumstärkeglycolat und 0,6 g Magnesiumstearat vermischt und das Ganze dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 600 mg verpreßt.

Beispiel 11

Tabletten, die mcuoadhäsive Granulate aus Carbomer enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

g/Ansatz

Carbopol 974 P 1333
Mikrokristalline Cellulose 1980
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
Carbopol und mikrokristalline Cellulose werden in einem Hochleistungsmischgranulator vermischt.
Das erhaltene Pulver wird dann mit etwa 350 ml Wasser besprüht, bis die Granulierung beendet ist.
Die Granulate werden anschließend 45 Minuten bei 60ºC in einem Fließbetttrockner getrocknet.
Die Granulate werden auf eine Größe von weniger als 500 um vermahlen.
Die Granulate werden mit 666 g Calciumcarbonat und 20 g Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten von 600 mg verpreßt.

Beispiel 12

Mucoadhäsive Granulate, die Carbomer und Triclosan enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

g/Ansatz

Triclosan 1428,6
Carbopol 934 P 1428,6
Mikrokristalline Cellulose 785,7
Propylenglycol 357,1
Granulierungsflüssigkeit - Wasser
Triclosan, Carbopol und mikrokristalline Cellulose werden in einem Hochleistungsmischgranulator miteinander vermischt. Hierauf wird das Propylenglycol zugegeben und ebenfalls eingemischt.
Anschließend wird das Gemisch so lange mit etwa 400 ml Wasser besprüht, bis die Granulierung beendet ist.
Die feuchten Granulate werden durch ein 1 mm Sieb gesiebt und während 60 Minuten bei 40ºC in einem Fließbetttrockner getrocknet.
Die getrockneten Granulate werden auf eine Größe von weniger als 500 um vermahlen.

Beispiel 13

Tabletten mit einem Gehalt an mucoadhäsiven Granulaten, welche Carbomer und Triclosan enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
Man vermischt 2840 g der Granulate von Beispiel 12 mit 1014,3 g Calciumcarbonat, 277,9 g mikrokristalliner Cellulose, 63,9 g Natriumstärkeglycolat, 42,6 g Siliciumdioxid und 21,3 g Magnesiumstearat.
Das erhaltene Gemisch wird zu Tabletten mit einem Gewicht von 420 mg verpreßt.

Beispiel 14

Die mucoadhäsive Wirkung und die den Wirkstoff abgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Granulate werden nach dem folgenden Verfahren gezeigt.
Der Magen eines frisch geschlachteten Schweins wird im Bereich des Fundus geöffnet, worauf der Mageninhalt ausgewaschen und die Öffnung vernäht wird.
Der Magen wird mit 500 ml eines simulierten Magenmediums bei 37ºC äquilibriert.
Sodann wird durch den Oesophagus eine gemäß Beispiel 1 hergestellte Tablette eingeführt, die man während 30 Minuten dispergieren läßt.
Hierauf wird der Magen über den Pylorus entleert, mit durch den Oesophagus eingeführtem Wasser gewaschen und wieder durch den Pylorus entleert.
Eine Prüfung der Magenwände nach dem Aufschneiden ergibt, daß Granulate der Tablette breit über den Magenmucus verteilt sind. Dabei zeigt sich auch, daß die Mucusschicht wesentlich viskoser ist als diejenige eines Magens, welche mit einer gemäß Beispiel 5 hergestellten Tablette geprüft worden ist, bei der das Carbomer aber weggelassen worden ist.
Eine Analyse des Mucus, der von der Magenwand abgekratzt worden ist, zeigt, daß mehr als 50% des Triclosans der gemäß Beispiel 5 hergestellten Tablette im Mucus vorhanden sind, wobei der Rest in dem simulierten Magenmedium und dem Waschwasser zu finden ist.

Claims

1. Mucoadhäsive Granulate, enthaltend ein Gemisch aus

a) einem Carbomer und/oder einem Salz hiervon (im folgenden Komponente a genannt) und

b) einem inerten Füllstoff (im folgenden Komponente b genannt), wobei die Granulate außer dem Carbomer und/oder den Salzen hiervon keine Bindemittel enthalten.

2. Mucoadhäsive Granulate nach Anspruch 1, enthaltend 5 bis 50 Gew.-% eines Carbomers und/oder eines Salzes hiervon.

3. Mucoadhäsive Granulate nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend 5 bis 94 Gew.-% eines inerten Füllstoffs.

4. Mucoadhäsive Granulate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend

a) ein Carbomer und/oder ein Salz hiervon,

b) einen inerten Füllstoff und

c) ein pharmazeutisch aktives Mittel (im folgenden Komponente c genannt), geeignet zur verzögerten Freisetzung in den Gastrointestinaltrakt oder zur gezielten Abgabe in die Gastrointestinalmucosa.

5. Mucoadhäsive Granulate nach Anspruch 4, worin das pharmazeutisch aktive Mittel, das zur verzögerten Freisetzung in den Gastrointestinaltrakt geeignet ist, ausgewählt ist aus antimikrobiellen Mitteln, Analgetika, Lokalanaesthetika, kardiovaskulären Arzneimitteln, Antaciden, Antünflammatorien, Antitussiva, H2-Rezeptorantagonisten und Antidepressiva.

6. Mucoadhäsive Granulate nach Anspruch 4, worin das pharmazeutisch aktive Mittel, das für eine gezielte Abgabe in die Gastrointestinalmucosa geeignet ist, ausgewählt ist aus antimikrobiellen Mitteln, Protonenpumpeninhibitoren, prokinetischen/gastrischen Entleerungsmitteln, H2-Rezeptorantagonisten, Lokalanaesthetika, Antaciden oder Ulcusheilmitteln.

7. Mucoadhäsive Granulate nach Anspruch 5 oder 6, worin das pharmazeutisch aktive Mittel Triclosan oder ein Derivat hiervon ist.

8. Mucoadhäsive Granulate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner ein oder mehr Zerfallhilfsmittel enthalten.

9. Mucoadhäsive Granulate, enthaltend

a) ein Carbomer und/oder ein Salz hiervon,

b) einen inerten Füllstoff,

c) Triclosan oder ein Derivat hiervon und

d) ein Lösemittel und/oder ein wäßriges Solubilitätsverbesserungsmittel für das Triclosan.

10. Verwendung der mucoadhäsiven Granulate nach Anspruch 7 oder 9 zur Herstellung eines Arzneimittels ihr die Behandlung von Gastrointestinalstörungen, die mit Infektionen durch Helicobacter pylori assoziiert sind.

11. Verfahren zur Herstellung der mucoadhäsiven Granulate nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen

i) Vermischung eines Carbomers und/oder eines Salzes hiervon (Komponente a) mit der Komponente b und gegebenenfalls der Komponente c,

ii) Behandlung des Gemisches i) mit einer Granulierungsflüssigkeit (die gegebenenfalls eine Komponente c enthält) während des Vermischens, und gegebenenfalls

iii) Trocknung der hergestellten Granulate.

12. Verfahren zur Herstellung der mucoadhäsiven Granulate nach Anspruch 1 bis 9, worin die Komponente a ein Carbomersalz oder ein Gemisch aus einem Carbomer und einem Salz hiervon ist, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen

i) Vermischung eines Carbomers mit der Komponente b plus gegebenenfalls der Komponente c,

iii) Trocknung der hergestellten Granulate,

worin entweder bei der Stufe i) oder der Stufe ü) eine Base oder ein basisches Salz zugesetzt wird.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mucoadhäsive Granulate nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält und in Form einer Tablette vorliegt.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13 in Form einer Tablette, die ferner wenigstens ein Zerfallhilfsmittel enthält.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, die 0,5 bis 20 Gew.-% eines extragranulären Zerfallhilfsmittels enthält.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, enthaltend

a) 50 bis 99 Gew.-% der mucoadhäsiven Granulate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und

b) 1 bis 5 Gew.-% eines extragranulären schnell wirkenden Tablettenzerfallhilfsmittels.