DE60103627T2

DE60103627T2 - SELBSTEMULGIERENDES ARZNEISTOFFVERABREICHUNGSSYSTEM, wobei das Fettmittel optional ist

Info

Publication number: DE60103627T2
Application number: DE60103627T
Authority: DE
Inventors: Christina Holmberg; Britta Siekmann
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2021-03-07
Also published as: PL202683B1; CN1416335B; KR20030011787A; ATE268162T1; US20030161846A1; CZ20023005A3; CN101862453A; EP1267832B1; HK1050632A1; RU2270675C2; CA2401498A1; IL151427A0; EE200200500A; DE60103627D1; EP1267832A1; PT1267832E; SE0000773D0; TR200401906T4; NZ521009A; CN1416335A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrates, eine diese Zusammensetzung enthaltende Einheitsdosisform, deren Verwendung in der Therapie sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Hintergrund und Stand der Technik
Nicht-steroidale antiinflammatorisch wirkende Medikamente, die allgemein als NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs) abgekürzt werden, sind gut bekannte Arzneimittel für die Behandlung von Schmerzen und Entzündungen. Ihre schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen sind einer der Hauptnachteile von NSAIDs. Patienten, die längere Zeit mit NSAIDs wie Naproxen behandelt werden, haben häufig Probleme mit den Magen betreffenden gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Es wurde vor kurzem gefunden, daß stickstoffmonoxidfreisetzende NSAID-Verbindungen (im folgenden als NO-freisetzende NSAIDs bezeichnet) ein verbessertes Nebenwirkungsprofil haben; siehe beispielsweise WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 und WO 95/30641.
Bei den NO-freisetzenden NSAIDs handelt es sich um lipophile Verbindungen, die schlecht wasserlöslich sind. Nach dem von Amidon et al. (Pharm. Res. 12 (1995) S. 413–420) vorgeschlagenen Biopharmaceutical Classification System können sie der Klasse 2 zugeordnet werden. Arzneimittel dieser Klasse sind dadurch gekennzeichnet, daß sie eine geringe Wasserlöslichkeit haben, jedoch über eine relativ gute Permeabilität verfügen. Ein biopharmazeutisches Problem mit diesen Verbindungen ist, daß ihre Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt (gastointestinal tract, GIT) durch die Auflösungsgeschwindigkeit eingeschränkt sein kann, was dazu führt, daß sie bei oraler Verabreichung schlecht bioverfügbar sind.
In WO 95/08983 wird eine selbstemulgierende Zusammensetzung für die orale Verabreichung offenbart, die, wenn sie mit biologischen Flüssigkeiten in Kontakt kommt, in situ eine Mikroemulsion bildet. Diese Zusammensetzung kann als ein selbstmikroemulgierendes Arzneistoffverabreichungssystem (self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS) charakterisiert werden und umfaßt wenigstens:

– einen Wirkstoff,
– eine lipophile, aus einer Mischung von Glyceriden und Fettsäureestern bestehende Phase,
– ein Tensid,
– ein Cotensid und
– eine hydrophile Phase, die man nach Ingestion durch die physiologische Flüssigkeit des Verdauungsmediums erhält.

Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich in mehreren Aspekten von der WO 95/08983 und anderen SMEDDS. Während die in WO 95/08983 offenbarten Zusammensetzungen in situ eine Mikroemulsion bilden, bilden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Emulsion. Bei den SMEDDS der WO 95/08983 ist zur Solubilisierung des Wirkstoffs das Vorhandensein einer lipophilen Phase erforderlich. Eine solche lipophile Solubilisatorphase wird bei der vorliegenden Erfindung nicht benötigt, da der Wirkstoff, das NO-freisetzende NSAID, dazu in der Lage ist, allein die Ölphase der insitu-Emulsion zu bilden. Die Zusammensetzungen der WO 95/08983 enthalten unter anderem zusätzlich zum Tensid ein Cotensid. Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist ein Vorhandensein eines Cotensids nicht erforderlich, wodurch toxikologische Bedenken auf ein Mindestmaß reduziert werden.
In der EP 274 870 wird eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die ein nicht-steroidales antiinflammatorisches Arzneimittel (NSAID) und ein Tensid enthält und dazu fähig ist, bei oraler Verabreichung das NSAID enthaltende Mizellen zu bilden. Es wurde gefunden, daß es sich bei diesen Mizellen um eine besonders gut für die orale Verabreichung von NSAID geeignete Form handelt, bei der deren Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt (GIT) abgemildert werden. Mizellen sind Aggregate, bei denen sich die Oberflächenmoleküle im allgemeinen in einer kugelförmigen Anordnung befinden, wobei in wäßriger Lösung die hydrophobe Region im Kern durch einen Mantel außenliegender hydrophiler Regionen von dem Wasser geschützt wird. Der Arzheistoff ist normalerweise im Tensid gelöst. Mizellen unterscheiden sich bezüglich ihrer Struktur von Emulsionen, die mit erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gebildet werden. Während es sich bei Mizellen um thermodynamisch stabile Einphasensysteme (nach Gibbs Phasengesetz) handelt, wobei diese Aggregate gewöhnlich einen Durchmesser von ungefähr zwei Längen des sie bildenden Tensidmoleküls haben, d.h. in der Größenordnung von ungefähr zehn bis einhundert Ångström (Å), sind Emulsionen sehr viel größere Aggregate mit einem Durchmesser in der Größenordnung von. Nanometern bis Mikrometer, die aus einem Ölkern bestehen, der von einer oder mehreren Schichten Tensid umgeben ist. Emulsionen sind im allgemeinen Zweiphasensysteme, die thermodynamisch instabil sind (jedoch kinetisch stabil sein können). Ein anderer wesentlicher Unterschied zwischen den Zusammensetzungen aus EP 274 870 und den der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffenheit des Wirkstoffs. Während NSAIDs von Natur aus kristalline Pulver sind, liegen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten NO-freisetzenden NSAIDs bzw. Mischungen von NO-freisetzenden NSAIDs in Form eines Öls oder eines thermisch erweichbaren Halbfeststoffs vor. Darüber hinaus erfordern Mizellen im allgemeinen verglichen mit dem zur Bildung einer Emulsion benötigten Öl-Tensid-Verhältnis ein sehr viel größeres Arzneimittel-Tensid-Verhältnis.
Eines der besonderen Merkmale von NO-freisetzenden NSAIDs ist, daß es sich bei vielen dieser Verbindungen um Öle oder thermisch erweichbare Halbfeststoffe handelt, die in Wasser praktisch unlöslich sind. Bei hochdosierten NO-freisetzenden NSAIDs, z.B. wenn die Dosis über etwa 350 mg beträgt, ist es aufgrund der großen Menge an Öl bzw. Habfeststoff schwierig, eine Tablette mit einer annehmbaren Größe zu formulieren. Die lipophilen NO-freisetzenden NSAIDs können jedoch als Öl-in-Wasser-Emulsionen formuliert werden, bei denen die Verbindung, aus der die Ölphase besteht bzw. die Teil der Ölphase ist, mit einem oder mehreren Tensiden in Wasser emulgiert wird.
In WO 99/56727 wird ein Emulsionsvorkonzentrat beschrieben, das ein schlecht wasserlösliches therapeutisches Mittel, eine Ölkomponente mit einem HLB-Wert (HLB = hydrophilic-lipophilic balance) von ≤ 4 und ein Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 10 und 20 enthält. Es wird erwähnt, daß diese hydrophilen Lösungsmittel mit einem HLB-Wert von > 20 die Emulsion destabilisieren. Bei den hydrophilen Lösungsmitteln, die Erwähnung finden, handelt es sich um Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Polyoxypropylen-Blockcopolymere.
Es wird weiterhin angegeben, daß diese hydrophilen Lösungsmittel, wenn überhaupt, in einer Menge von weniger als 10 Gew.-% verwendet werden sollten, um zu verhindern, daß die Emulsion destabilisiert.
In pharmakokinetischen Tierversuchen wurde überraschenderweise gefunden, daß solche Öl-in-Wasser-Emulsionen von NO-freisetzenden NSAIDs im Vergleich zur nicht emulgierten Substanz eine sehr viel bessere Bioverfügbarkeit aufweisen. Ein Problem mit Emulsionen ist jedoch, daß sie thermodynamisch instabil sind und schlecht über längere Zeit haltbar sind, da sie häufig dazu neigen, zu koaleszieren, einen Rahm oder ein Sediment zu bilden oder eine Phasentrennung durchzumachen. Darüber hinaus stellen sie keine für die orale Verabreichung bequeme Dosierungsform dar, da häufig zur Aufnahme einer Dosis große Volumina erforderlich sind, und ein unangenehmer bitterer oder seifenartiger Geschmack kann ein größeres Problem sein. Es ist unter anderem nicht möglich, Öl-in-Wasser-Emulsionen in Gelatinekapseln abzufüllen, da der hohe Wassergehalt der Emulsion mit der Kapselhülle inkompatibel ist und diese auflösen würde.
Kurze Darstellung der Erfindung
Die oben erwähnten Aufgaben wurden nun durch die Bereitstellung eines neuen, für die orale Verabreichung geeigneten selbstemulgierenden Arzneistoffverabreichungssystems, gemeinhin als SEDDS bekannt, gelöst. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrats, enthaltend

(i) ein oder mehrere NO-freisetzende NSAID(s);
(ii) ein oder mehrere Tensid(e);
(iii) gegebenenfalls ein Öl oder ein halbfestes Fett;

Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls einen oder mehrere weitere kurzkettige Alkohole enthalten.
Die Zusammensetzung bildet, wenn sie mit gastrointestinalen Flüssigkeiten in Kontakt kommt, in situ eine Öl-in-Wasser-Emulsion kleiner Tröpfchen von einer Größe im Nanometer- bis Mikrometerbereich, wobei die Tröpfchen aus einem oder mehreren NO-freisetzenden NSAIDs bestehen, die den Kern des Tröpfchens bilden, der mit einer oder mehreren Tensidschichten überzogen ist. Die in situ gebildete Öl-in-Wasser-Emulsion sorgt dafür, daß das NO-freisetzende NSAID bei oraler Verabreichung gut bioverfügbar ist. Die Lagerungsfähigkeit der Emulsion ist kein Problem, da die Emulsion erst bei der Einnahme des Vorkonzentrats durch den Patienten gebildet wird, d.h. erst im Moment der Verabreichung. Der mögliche unangenehme Geschmack des Vorkonzentrats ist kein Problem, wenn man dieses in Kapseln abfüllt.
Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich zum Zeitpunt der Verabreichung an einen Patienten um ein Emulsionsvorkonzentrat. Das Emulsionsvorkonzentrat kann in einzelne Einheitsdosierungsformen wie Kapseln, Trinkampullen und Dosiskissen abgefüllt werden oder alternativ dazu als andere geeignete Dosierungsformen wie weichen Kaupillen und Lutschtabletten mit kaubarer Basis gebildet werden.
Kommt das Emulsionsvorkonzentrat mit wäßrigen Medien wie gastrointestinalen Flüssigkeiten in Kontakt, so wandelt es sich in eine Öl-in-Wasser-Emulsion um. Die Zusammensetzung bildet also im Magen-Darm-Trakt (GI-Trakt) in situ eine Öl-in-Wasser-Emulsion. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel freigesetzt wird, hängt von der Tröpfchengröße der in-situ-Emulsion und der Polarität der Emulsiontröpfchen ab, wobei letztere durch das hydrophile-lipophile-Gleichgewicht (hydrophilic-lipophilic balance, HLB) der Mischung aus Arzneimittel und Tensid und die Konzentration des Tensids vorgegeben ist. Im allgemeinen führt eine kleine Tröpfchengröße und eine hohe Polarität zu einer hohen Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit (N.H. Shah et al., Int. J. Pharm., 106 (1994), S. 15–23).
Der Ausdruck „NSAID" ist definiert als ein nicht-teroidales antiinflammatorisch wirkendes Medikament, d.h. als ein beliebiges Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung, wobei die Verbindung jedoch nicht zur Klasse der „Steroide" zählt. Dem Fachmann wird bekannt sein, ob eine Verbindung unter die Definition NSAID fällt. Beispiele für einzelne NSAIDs sind Naproxen, Diclofenac, Aceclofenac, Indomethacin, Ketorolac, Sulindac, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Azapropazon, Nabumeton, Carprofen, Tiaprofensäure, Suprofen, Indoprofen, Etodolac, Fenoprofen, Fenbufen, Flurbiprofen, Bermoprofen, Pirazolac, Zaltoprofen, Nabumeton, Bromfenac, Ampiroxicam und Lornoxicam. Die Aufzählung sollte jedoch keinesfalls als erschöpfend betrachtet werden. Der Ausdruck „NO-freisetzendes NSAID" soll alle nicht-steroidalen antiinflammatorisch wirkenden Medikamente (NSAID) und deren Salze und Enantiomere einschließen, die dazu in der Lage sind, Sickstoffmonoxid freizusetzen.
Bei den NO-freisetzenden NSAIDs handelt es sich um lipophile Verbindungen, die schlecht wasserlöslich sind. Nach dem von Amidon et al. (Pharm. Res. 12 (1995) S. 413–420) vorgeschlagenen Biopharmaceutical Classification System können sie der Klasse 2 zugeordnet werden. Arzneimittel dieser Klasse sind dadurch gekennzeichnet, daß sie eine geringe Wasserlöslichkeit haben, jedoch über eine relativ gute Permeabilität verfügen. Ein biopharmazeutisches Problem mit diesen Verbindungen ist, daß ihre Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt (gastrointestinal tract, GIT) durch die Auflösungsgeschwindigkeit eingeschränkt sein kann, was dazu führt, daß sie bei oraler Verabreichung schlecht bioverfügbar sind.
Bevorzugte NO-freisetzende NSAIDs gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I
wobei
X für einen Spacer, d.h. eine Verbindung, die eine Brücke zwischen der stickstoffmonoxidspendenden Gruppe und dem NSAID bildet, steht und
M aus den folgenden Resten ausgewählt ist
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Spacer X aus geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkengruppen -(CH₂)-_n, wobei n für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht; –(CH₂)m-O-(CH₂)p-, wobei m und p für ganze Zahlen von 2 bis 10 stehen; und -CH₂-pC₆H₄-CH₂- ausgewählt.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem/den als Wirkstoff (e) in den SEDDS-Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogenen NO-freisetzenden NSAID(s) um die in WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 und WO 95/30641 (die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden) offenbarten und beanspruchten Verbindungen.
Einzelne NO-freisetzende Substanzen, die gemäß der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind:
NSAIDs liegen naturgemäß in Form eines Pulvers vor, während NO-freisetzende NSAIDs aufgrund des Spacers vorwiegend Verbindungen in halbfester Form oder Ölform liefern. Dieses besondere Merkmal hat den Vorteil, daß man dem Emulsionsvorkonzentrat von außen kein lipophiles Öl bzw. keine halbfeste Matrix zuzusetzen braucht, da dies dem Arzneimittel eigene Merkmale sind. Darüber hinaus kann man der pharmazeutischen Zusammensetzung als Füllstoff oder Mittel zur Regulierung der Viskosität ein pharmakologisch inertes Öl oder ein halbfestes Fett zusetzen. Es kann erforderlich sein, zur Verbesserung der Dosierungsgenauigkeit bei niedrig dosierten Verbindungen einen Füllstoff zuzugeben. Ein Mittel zur Regulierung der Viskosität kann erforderlich sein, um eine für das Abfüllen der Zusammensetzung, zum Beispiel in Kapseln, optimale Viskosität einzustellen. Insbesondere beim Füllen von Kapseln bei hohen Geschwindigkeiten ist ein vorsichtiges Einstellen der Viskosität innerhalb eines Bereichs, bei dem ein Spritzen am Ende mit niedriger Viskosität und eine Fadenbildung am Ende mit hoher Viskosität vermieden wird, erforderlich. Außerdem ist der Viskositätsbereich so auszuwählen, daß man eine pumpbare Formulierung erhält. Der für das Füllen von Kapseln mit Flüssigkeit typischerweise in Frage kommende Viskositätsbereich liegt zwischen 0,1 und 25 Pa.s.
Die Gesamtmenge an dem/den in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendeten NO-freisetzenden NSAID(s) liegt vorzugsweise im Bereich von 50–1500 mg pro Einheitsdosis. In noch einer weiter bevorzugten Ausführungsform beträgt die Menge an dem/den in der Zusammensetzung verwendeten NSAID(s) 125–500 mg pro Einheitsdosis.
Der Ausdruck „Einheitsdosis" ist definiert als die in einer einzelnen Kapsel verabreichten bzw. in einem Glas Wasser gelösten Menge an Wirkstoff.
Der Ausdruck „Tensid" ist definiert als oberflächenaktive amphiphile Verbindungen wie Block-Copolymere. Erfindungsgemäß bevorzugte Tenside sind nichtionische Tenside, beispielsweise die, die Polyethylenglykol- (PEG-) Ketten enthalten, insbesondere Block-Copolymere wie Poloxamere.
Beispiele für geeignete Poloxamere sind Poloxamer 407 (Pluronic F127^®); Poloxamer 401 (Pluronic L121^®); Poloxamer 237 (Pluronic F87^®); Poloxamer 338 (Pluronic F138^®); Poloxamer 331 (Pluronic L101^®); Poloxamer 231 (Pluronic L81^®); das tetrafunktionelle Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer von Ethylendiamin, das als Poloxamin 908 (Tetronic 908^® bekannt ist; Poloxamin 1307 (Tetronic 1307^® ; Poloxamin 1107 und das Polyoxyethylen-Polyoxybutylen-Blockcopolymer, das als Polyglycol BM45^® bekannt ist. Diese Aufzählung soll lediglich zur beispielhaften Veranschaulichung von gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbaren Tensiden dienen und in keiner Weise als erschöpfend oder die Erfindung einschränkend angesehen werden.
Alle oben beschriebenen Tenside sind im Handel erhältlich, beispielsweise von BASF, Dow Chemicals und Gattefossé.
Die Gesamtmenge an Tensid(en) gemäß der Erfindung kann im Bereich von 12,5 bis 6000 mg, vorzugsweise von 100 bis 500 mg, liegen.
Das Verhältnis NO-freisetzendes NSAID:Tensid kann zwischen 1:0,1 bis 1:10 liegen und liegt vorzugsweise zwischen 1:0,3 und 1:3.
Wird die pharmazeutische Zusammensetzung mit einem zusätzlichen Öl versetzt, so kann es sich hierbei um ein beliebiges Öl handeln, vorausgesetzt es ist inert und mit dem Kapselmaterial kompatibel und für eine Verwendung in Pharmazeutika annehmbar. Dem Fachmann wird bekannt sein, welches Öl für die beabsichtigte Verwendung auszuwählen ist. Beispiele für für eine Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Öle sind Pflanzenöle wie Kokusnußöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Rapsöl, Safloröl und Rizinusöl. Tierische Öle wie Fischöl und Triglyceride sind ebenfalls für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet.
Verwendet man ein halbfestes Öl als Füllstoff für die pharmazeutische Zusammensetzung, so wird dies vorzugsweise aus Mono-, Di- und Triglyceriden und Fettsäurealkoholen wie Stearylalkohol ausgewählt. Gelucires 33/01^®, 39/01^®, 43/01^®, Glycerylpalmitostearat wie Precirol ATO5^®. Bei Gelucire handelt es sich um eine Mischung, die man durch Mischen von Mono-, Di-, und Triestern von Glycerin, Mono- und Diestern von PEG, oder freiem PEG erhält.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verwendet man als Wirkstoff ein öliges (lipophiles) oder halbfestes NO-freisetzendes NSAID.
Verwendet man in der pharmazeutischen Zusammensetzung ein zusätzliches Öl oder ein halbfestes Fett, so kann dies als Füllstoff oder als Mittel zum Einstellen der Viskosität dienen.
Der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck „kurzkettige Alkohole" ist hier definiert als geradkettige oder verzweigte Mono-, Di- oder Trialkohole mit 1–6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche erfindungsgemäß geeigneten kurzkettigen Alkohole sind Ethanol, Propylenglycol und Glycerin.
Setzt man der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung einen kurzkettigen Alkohol zu, so wird die Löslichkeit verbessert, und die benötigte Menge an Tensid ist kleiner.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung verwendet man als Wirkstoffe zwei oder mehr NO-freisetzende NSAIDs, wobei beliebige der angeführten Arzneimittel als Öl oder als Halbfeststoff vorliegen können, oder wobei wenigstens eines der Arzneimittel als Öl oder Halbfeststoff vorliegt und das/die andere(n) als Feststoff vorliegend kann/können, der in der öligen bzw. halbfesten Verbindung gelöst oder suspendiert ist. Kombinationen von zwei oder mehr NO-freisetzenden NSAIDs können in solchen Fällen vorteilhaft sein, bei denen man die hohe NO-Ladung eines hochdosierten NO-freisetzenden NSAID mit geringer Wirksamkeit durch eine niedrige Dosis eines NO-freisetzenden NSAID mit hoher Wirksamkeit ergänzen will.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Kombination eines oder mehrerer NO-freisetzenden NSAIDs und eines säureempfindlichen Protonenpumpenhemmers (proton pump inhibitor, PPI). Die NO-NSAIDs sollten so formuliert werden, daß sie im Magen emulgiert werden, d.h. als eine wie oben beschriebene SEDDS-Formulierung, während der säureempfindliche Protonenpumpenhemmer (PPI) gegen Kontakt mit dem sauren Magensaft beispielsweise durch einen magensaftresistenten Überzug zu schützen ist. Der magensaftresistent beschichtete PPI bleibt unversehrt, bis er den Darm erreicht, wo der PPI freigesetzt wird. Man kann einzeln hergestellte, magensaftresistent beschichtete Einheiten des Protonenpumpenhemmers (PPI) in die SEDDS-Schmelze mischen. Alternativ dazu kann man die PPIs in eine mit verfestigtem SEDDS gefüllte Kapsel geben, wobei zwischen SEDDS und den hergestellten PPI-Pellets eine Schicht schützenden Paraffins erforderlich sein kann. Bei einer weiteren alternativen Ausführungsform kann man die hergestellten PPI-Pellets in eine flüssige SEDDS-Formulierung mischen.
Bei der Kombination kann es sich um eine fixe Kombination handeln, d.h. eine Formulierung, bei der man das/die NO-freisetzende(n) NSAID (s) und den säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer mischt und anschließend in eine geeignete Dosierungseinheit füllt. Bei einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann man den säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer in eine Kapsel mit einer bereits verfestigten SEDDS-Formulierung eines oder mehrerer NO-freisetzenden/r NSAID (s) füllen – in diesem Fall kann eine Schicht schützenden Paraffins oder eines anderen inerten Materials zwischen der SEDDS-Formulierung und dem säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer erforderlich sein. Bei einer weiteren alternativen Ausführungsform mischt man den säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer in eine flüssige SEDDS-Formulierung des/der NO-freisetzenden NSAID(s).
Bei einer alternativen Ausführungsform der Erfindung können das/die NO-freisetzende(n) NSAID(s) und der PPI in Form eines Kits bereitgestellt werden, wobei das NO-freisetzende NSAID und der PPI sequentiell, d.h. eines nach dem anderen, verabreicht werden. Die Verabreichungsreihenfolge ist nicht entscheidend, was bedeutet, daß man entweder das NO-freisetzende NSAID oder den PPI vor dem anderen verabreichen kann. Eine Ausführungsform der Erfindung beinhaltet somit eine Kombinationsbehandlung, bei der man einem behandlungsbedürftigen Patienten eines oder mehrere NO-freisetzende NSAIDs verabreicht, woraufhin ein PPI verabreicht wird, oder umgekehrt.
Beispiele für Protonenpumpenhemmer, die sich für eine Kombination mit einem NO-freisetzenden NSAID gemäß der vorliegenden Erfindung wie oben angeführt eignen, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare alkalische Salze, und die einzelnen Enantiomere davon und alkalische Salze der einzelnen Enantiomere:
wobei
N in der Benzimidazolgruppe bedeutet, daß eines der durch R₆–R₉ substituierten Kohlenstoffatome gegebenenfalls gegen ein Stickstoffatom ohne Substituenten ausgetauscht werden kann;
R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind;
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind;
R₆' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy steht;
R₆–R₉ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl, Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R₆–R₉ Ringstrukturen bilden, die weiter substituiert sein können;
R₁₀ für Wasserstoff steht oder zusammen mit R₃ eine Alkylenkette bildet und
R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Halogen und Alkyl ausgewählt sind; wobei Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Teile davon verzweigte oder geradkettige C₁-C₉-Ketten sein oder cyclische Alkylgruppen enthalten können, wie z.B. Cycloalkylalkyl.
Beispiele für spezifische erfindungsgemäß geeignete Protonenpumpenhemmer sind
Die in den erfindungsgemäßen Dosierungsformen verwendeten säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer können in ihrer neutralen Form oder in der Form eines alkalischen Salzes wie beispielsweise der Mor²⁺-, Ca²⁺-, Na⁺-, K⁺- oder Li⁺-Salze, vorzugsweise der Mg²⁺-Salze, verwendet werden. Weiterhin können die oben aufgeführten Verbindungen gegebenenfalls in racemischer Form oder in Form eines im wesentlichen reinen Enantiomers davon oder eines alkalischen Salzes der einzelnen Enantiomere verwendet werden.
Geeignete Protonenpumpenhemmer sind beispielsweise in EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 und WO 90/06925 offenbart, und weitere besonders geeignete Verbindungen sind in WO 95/01977 und WO 94/27988 beschrieben.
Die in einer Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Protonenpumpenhemmer werden vorzugsweise als mit einem magensaftresistenten Überzug beschichtete Pellets bereitgestellt, die den säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer enthalten. Zur Zusammensetzung der mit einem magensaftresistenten Überzug beschichteten Pellets und zu deren Herstellung sei auf WO 96/01623 verwiesen, die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
Geeignete Kombinationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise ein NO-freisetzendes NSAID der Formel Ia und Omeprazol oder ein alkalisches Salz von Omeprazol, (S)-Omeprazol oder ein alkalisches Salz von (S)-Omeprazol; oder ein NO-freisetzendes NSAID der Formel Ii und Omeprazol oder ein alkalisches Salz von Omeprazol, (S)-Omeprazol oder ein alkalisches Salz von (S)-Omeprazol.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird in für eine orale Verabreichung geeignete Einzeldosierungsformen wie Kapseln, Trinkampullen und Dosiskissen abgefüllt oder kann als andere geeignete orale Dosierungsformen wie weichen Kaupillen und Lutschtabletten mit kaubarer Basis formuliert werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung füllt man die pharmazeutische Zusammensetzung in Hartgelatinekapseln; man kann jedoch auch Kapseln aus anderen Materialien wie Hüllen auf Methylcellulosebasis und Weichgelatinekapseln verwenden.
Bei einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann man die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise in einem Glass Wasser lösen, wodurch das Vorkonzentrat eine Emulsion bilden kann, die als solche verabreicht wird. Die für ein Auflösen vor der Verabreichung bestimmten Zusammensetzungen können zum Beispiel in Weichgelatinekapseln oder Kissen aus Kunststoff oder Aluminium oder Ampullen aus Kunststoff oder Glas gefüllt werden. Dieses Merkmal ist von besonderem Vorteil für hochdosierte Zusammensetzungen, die eine große Kapsel erfordern würden, für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben und für Pädiatriepatienten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Kapseln, bevorzugt Gelatinekapseln gefüllt, die hart oder weich sein können. Die Hartgelatinekapseln bestehen aus zwei Teilen, einer Kappe und einem Unterteil, die ineinanderpassen. Die Hartgelatinekapseln werden leer hergestellt und in einem getrennten Arbeitsschritt gefüllt. Bei der Weichgelatinekapsel handelt es sich um eine Kapsel, die in einem Arbeitsschritt hergestellt und gefüllt wird.
Wie oben erwähnt wandelt sich das Emulsionsvorkonzentrat, wenn es mit den gastrointestinalen Flüssigkeiten in Kontakt gerät, in eine Öl-in-Wasser-Emulsion um, wobei der Wirkstoff freigesetzt wird.
Die Zusammensetzung bildet somit im Magen-Darm-Trakt (GI-Trakt) in situ eine Öl-in-Wasser-Emulsion.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eignet sich insbesondere zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen. Der Ausdruck „Schmerzen" soll nozizeptive und neuropathische Schmerzen und Kombinationen davon einschließen: akute, wiederholt auftretende und chronische Schmerzen, Krebsschmerzen, Migräne und Kopfschmerzen ähnlichen Ursprungs. Der Ausdruck „Entzündungen" soll rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und juvenile Arthritis einschließen.
Herstellungsverfahren
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung läßt sich vor allem durch die folgenden alternativen Verfahren darstellen:
I. Das Mischen

a) Das ölige oder halbfeste NO-freisetzende NSAID wird in ein Gefäß gegeben und mit festem oder halbfestem Tensid und (gegebenenfalls) mit festem/öligem Fett versetzt. Die Mischung wird auf die dem Schmelzpunkt der Hilfsstoffe entsprechende Temperatur erhitzt, so daß die Formulierung flüssig wird, es wird gründlich durchgemischt, bis die Mischung homogen ist (visuelle Prüfung), und das Vorkonzentrat wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln gefüllt.
b) Alternativ dazu gibt man das ölige NO-freisetzende NSAID in ein Gefäß und versetzt mit flüssigem Tensid. Es wird gründlich durchgemischt, bis die Mischung homogen ist (visuelle Prüfung), und das Vorkonzentrat wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln gefüllt.
c) Bei einem weiteren alternativen Verfahren gibt man das ölige NO-freisetzende NSAID in ein Gefäß und versetzt mit fein gemahlenem (Teilchengröße < 177 μm) festem Tensid. Die flüssige Mischung wird gründlich durchgemischt, bis die Mischung homogen ist (visuelle Prüfung), und das Vorkonzentrat wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln gefüllt.
d) Bei noch einem weiteren alternativen Verfahren gibt man das/die halbfeste(n)/feste(n) Tensid(e) in ein Gefäß und versetzt mit einem oder mehreren Alkoholen. Die Mischung wird auf die dem Schmelzpunkt der Hilfsstoffe entsprechende Temperatur erhitzt, so daß die Formulierung flüssig wird, es wird gründlich durchgemischt, bis die Mischung homogen ist (visuelle Prüfung). Das NO-NSAID wird zugesetzt, und die Mischung wird gründlich durchgemischt, bis sie homogen ist (visuelle Prüfung). Das Vorkonzentrat wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln gefüllt.
e) Bei noch einem weiteren alternativen Verfahren gibt man das/die flüssige(n) Tensid e) in ein Gefäß und versetzt mit einem oder mehreren Alkoholen. Die Mischung wird gründlich durchgemischt, bis sie homogen ist (visuelle Prüfung). Das NO-NSAID wird zugesetzt, und die Mischung wird gründlich durchgemischt, bis sie homogen ist (visuelle Prüfung). Das Vorkonzentrat wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln gefüllt.

Zum Füllen einer aus zwei Teilen bestehenden Kapsel bzw. Weichgelkapsel mit einer Flüssigkeit muß die Viskosität der Formulierung bei der für das Verfahren geeigneten Abfülltemperatur innerhalb eines bestimmten, vom Hersteller vorgegebenen Bereichs liegen. Bei einer aus zwei Teilen bestehenden Kapsel beträgt die maximale Abfülltemperatur ungefähr 70°C. Die Viskosität der Formulierung bei der für den Abfüllvorgang gewählten Temperatur sollte normalerweise im Bereich von 50–1000 cPoises (= 0,05–1 Pa.s) liegen.
Beim Abfüllen der Formulierung in Weichgelkapseln darf die Verfahrenstemperatur 30–40°C nicht überschreiten (die genaue Temperatur hängt vom Hersteller ab). Bei der Formulierung muß es sich um eine Flüssigkeit handeln, mit einer Viskosität, die ein Pumpen bei der Abfülltemperatur erlaubt. Damit es sich bei der Formulierung um eine Flüssigkeit mit einer annehmbaren Viskosität handelt, kann man mehrere Zusatzstoffe verwenden, beispielsweise Cremophor EL^®.
II. Das Abfüllen
Für den Abfüllvorgang ist es erforderlich, daß die Zusammensetzung bei der Abfülltemperatur in flüssiger Form vorliegt. Halbfeste, thermisch erweichbare Zusammensetzungen werden daher über der Verflüssigungstemperatur abgefüllt. Weichgelatinekapseln werden in einem Arbeitsschritt hergestellt und gefüllt und können daher bei Temperaturen von bis zu 40°C gefüllt werden, während Hartgelatinekapseln bei Temperaturen von bis zu 70°C gefüllt werden können. Hartgelatinekapseln, die mit Zusammensetzungen gefüllt sind, die bei der Lagerungstemperatur flüssig bleiben, müssen, um ein Auslaufen zu verhindern, versiegelt werden, z.B. durch Gelatinestreifenbildung. Das Verfahren des Füllens von Hartgelatinekapseln mit Flüssigkeiten und die Anforderungen an die Produkte sind beispielsweise in W.J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe. Oktober 1998; V.M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, März 1999; und E.T. Coole, Pharmaceutical Technology International, September/Oktober 1989 beschrieben. Verwendet man aus zwei Teilen bestehende Kapseln, so ist es möglich, mehr als eine Phase in eine einzelne Kapsel zu füllen, was bei einer zwei- oder mehrphasigen Freisetzung des Arzneimittels wünschenswert sein kann (W. J. Bowtle et al., Int. J. Pharm. 141 (1996), S. 9–16). Es ist möglich, mehrere Phasen von sich verfestigendem Material in einzelnen Schritten abzufüllen. Bei der letzten Phase kann es sich, falls erforderlich, um eine flüssige Phase handeln. Die Anzahl an Phasen ist lediglich durch die Größe der Kapsel und das Volumen der einzelnen Phasen begrenzt. Dieses besondere Merkmal erlaubt auch eine kontrollierte Freisetzung oder eine Trennung verschiedener in der gleichen Kapsel formulierter Arzneimittelsubstanzen. Darüber hinaus kann man die Kapseln weiterverarbeiten, z.B. indem man sie magensaftresistent beschichtet.
III. Die Kombination mit PPIs
Das ölige oder halbfeste NO-freisetzende NSAID wird in ein Gefäß gegeben und mit festem oder halbfestem Tensid und (gegebenenfalls) mit festem/öligem Fett versetzt. Die Mischung wird auf die dem Schmelzpunkt der Hilfsstoffe entsprechende Temperatur erhitzt, wodurch die Formulierung flüssig wird, und bis zur Homogenität (visuelle Inspektion) gründlich durchmischt, und die Mischung wird mit vorbereiteten, mit einem magensaftresistenten Überzug beschichteten Pellets, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer enthalten, versetzt. Das Vorkonzentrat mit den darin suspendierten PPI-Pellets wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln abgefüllt, in denen es erstarrt.
Alternativ dazu gibt man das ölige oder halbfeste NO-freisetzende NSAID in ein Gefäß und versetzt mit festem Tensid und (gegebenenfalls) mit festem/öligem Fett. Die Mischung wird auf die dem Schmelzpunkt der Hilfsstoffe entsprechende Temperatur erhitzt, wodurch die Formulierung flüssig wird, und bis zur Homogenität (visuelle Inspektion) gründlich durchmischt. Das Vorkonzentrat wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln abgefüllt, in denen es erstarrt. Eine Schutzschicht an Paraffin oder einer beliebigen anderen inerten, thermisch erweichbaren, für die orale Verabreichung geeigneten Basis wird zugegeben und erstarren gelassen. Oben auf das Paraffin werden die vorbereiteten PPI-Pellets gegeben.
Bei einem weiteren alternativen Verfahren gibt man das ölige NO-freisetzende NSAID in ein Gefäß und versetzt mit flüssigem Tensid. Die Mischung wird bis zur Homogenität (visuelle Inspektion) gründlich durchmischt, und die vorbereiteten PPI-Pellets werden zur Mischung gegeben. Das Vorkonzentrat mit den darin suspendierten PPI-Pellets wird in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln abgefüllt.
IV. Die Charakterisierung der Formulierungen
Zur Charakterisierung von Formulierungen bestimmt man die zur Bildung einer Öl-in-Wasser-Emulsion beim Kontakt mit künstlichem Magensaft (simulated gastric fluid, SGF) (ohne Enzyme) benötigte Zeit und charakterisiert die gebildete Emulsion. SGF enthält 7 Milliliter konzentrierte Salzsäure, 2 Gramm Natriumchlorid und soviel destilliertes Wasser, daß die Lösung ein Gesamtvolumen von 1 l hat. Der „Emulsionsbildungstest" wird in Reagenzgläsern (Becherglas) unter magnetischem Rühren durchgeführt. Das Reagenzglas, das einen kleinen Magneten enthält, wird mit 12,5 ml SGF ohne Enzyme gefüllt, was einem Zehntel des durchschnittlichen Magensaftvolumens beim Menschen entspricht, und es wird eine einem Zehntel der Wirkstoffdosis entsprechende Menge an der Formulierung zugesetzt. Handelt es sich bei der Formulierung, die charakterisiert wird, um eine Kombination mit einem PPI, so werden die PPI-Pellets daraufhin überprüft, daß sie durch den SGF nicht beeinträchtigt werden, was durch visuelle Inspektion geschieht. Ist der magensaftresistente Überzug der PPI-Pellets beschädigt, so kann sich das bei einem pH-Wert von 1,2 negativ auf den PPI auswirken, was sich durch eine deutliche Farbänderung beobachten läßt.
Die für die Bildung der Emulsion benötigte Zeit liegt zwischen 30 Sekunden und bis zu 15 Minuten, je nach Zusammensetzung der Formulierung. Setzt man einen oder mehrere kurzkettige Alkohole zu, so liegt die für die Bildung der Emulsion benötigte Zeit zwischen 2–3 Sekunden und 3–4 Minuten. Weiterhin wird die durchschnittliche Teilchengröße der gebildeten Emulsion durch Laser-Diffraktion (LD) oder Photonen-Korrelationsspektroskopie (Photon Correlation Spectroscopy, PCS) untersucht. Je nach Teilchengröße kann man eine der beiden Methoden anwenden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung wird nun ausführlicher durch die folgenden Beispiele beschrieben, was nicht als eine Einschränkung der Erfindung verstanden werden soll.
Es wurden die folgenden Emulsionsvorkonzentrate hergestellt.
In den Beispielen 1–7 unten handelte es sich bei dem in den Formulierungen verwendeten Wirkstoff um eine Ver+bindung der Formel (Ia) oben.
Beispiel 1
Man erhielt eine halbfeste Formulierung durch Aufschmelzen von 1 kg Pluronic F127^® (Poloxamer 407) durch Erhitzen auf 62°C. Die Schmelze wurde gründlich durchgerührt, um sicherzustellen, daß keine festen Partikel vorhanden waren.
1 kg der Verbindung der Formel (Ia) wurde zum geschmolzenen Pluronic F127^® gegeben, und die Mischung wurde auf eine Temperatur von 62°C gebracht. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde). Die so erhaltene flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Beim Abkühlen (in der Kapsel) wird die Formulierung zu einem Halbfeststoff.
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Die Viskosität wurde in einem Stress-Tech Kegel-Platte-Viskosimeter, Meßsystem C 40 4 PC, bei einer Schergeschwindigkeit von 20 s^–1 gemessen. Das Fließverhalten entsprach mehr oder weniger dem Newtonschen.
Beispiel 2
Eine flüssige Formulierung wurde durch Mischen von 1 kg des flüssigen Tensids Poloxamer 401 mit 1 kg der Verbindung der Formel (Ia) bei Raumtemperatur hergestellt. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde). Die so erhaltene flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 3
Man erhielt eine Formulierung durch Mischen von 1 kg Polyglycol BM 45^® (Poloxamin 1107), 40 Gramm von als Cotensid fungierendem Natriumdodecylsulfat und 1 kg der Verbindung der Formel (Ia). Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde). Die so erhaltene flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 4
Für das Abfüllen der halbfesten Formulierung in Weichgelatinekapseln müssen die Verfahrenstemperaturen unter 30–40°C liegen (die genaue Temperatur hängt vom Hersteller ab). Dies bedeutet, daß die Formulierung unter 30–40°C flüssig und pumpbar sein muß. Zum Erhalt einer bei dieser Temperatur flüssigen Formulierung wurde ein Teil des Tensids durch Cremophor EL^® ersetzt. Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben eine Schmelze hergestellt, wobei allerdings 0,5 kg Tensid durch die gleiche Menge Cremophor EL^® ersetzt wurde.
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 5
Um sicherzustellen, daß niedrig dosierte Formulierungen genau abgefüllt werden können und daß eine Kapsel eines bestimmten Volumens so gefüllt werden kann, daß die Menge an vorhandener Luft minimal ist, kann man den Wirkstoff mit einer entsprechenden Menge Kokosnußöl auf das erforderliche Volumen auffüllen. Man erhielt eine halbfeste Formulierung durch Aufschmelzen von 1500 kg Pluronic F127^® (Poloxamer 407) durch Erhitzen auf 62°C. Die Schmelze wurde gründlich durchgerührt, um sicherzustellen, daß keine festen Partikel vorhanden waren. 1,250 kg der Verbindung der Formel (Ia) und 1880 kg fraktioniertes Kokosnußöl wurden zu dem geschmolzenen Pluronic F127^® gegeben, und die Mischung wurde auf eine Temperatur von 62°C gebracht. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde). Die so erhaltene flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Charakterisierung
Ein Zehntel der Formulierung wurde in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 6
Die Formulierung wurde wie oben für Beispiel 5 beschrieben hergestellt.
Charakterisierung
Die Charakterisierung erfolgte wie oben in Beispiel 5. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 7
Die Formulierung wurde wie oben für Beispiel 5 beschrieben hergestellt.
Charakterisierung
Die Charakterisierung erfolgte wie oben in Beispiel 5. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 8
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 8 wurde der Wirkstoff der Formel (Ib) verwendet.
Die Formulierung wurde auf die gleiche Weise wie in den vorherigen Beispielen hergestellt.
Charakterisierung
Beispiel 9
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 9 wurde der Wirkstoff der Formel (Ic) verwendet.
Die Formulierung wurde auf die gleiche Weise wie in den vorherigen Beispielen hergestellt.
Charakterisierung
Beispiel 10
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 10 wurde der Wirkstoff der Formel (Id) verwendet.
Die Formulierung wurde auf die gleiche Weise wie in den vorherigen Beispielen hergestellt.
Charakterisierung
Beispiel 11
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 11 wurde der Wirkstoff der Formel (Ie) verwendet.
Die Formulierung wurde auf die gleiche Weise wie in den vorherigen Beispielen hergestellt.
Charakterisierung
Beispiel 12
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 12 wurde der Wirkstoff der Formel (If) verwendet.
Die Formulierung wurde auf die gleiche Weise wie in den vorherigen Beispielen hergestellt.
Charakterisierung
Beispiel 13
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 13 wurde der Wirkstoff der Formel (Ig) verwendet.
Die Formulierung wurde auf die gleiche Weise wie in den vorherigen Beispielen hergestellt.
Charakterisierung
Beispiel 14
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 14 wurden die Wirkstoffe der Formeln (Ia) und (Ik) verwendet.
Die Formulierung wurde hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (Ih) in der Verbindung der Formel (Ia) löste, worauf diese Mischung mit Pluronic L121^® (Poloxamer 401) versetzt wurde. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde).
Charakterisierung
Die Formulierung wurde in 20 ml SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit einem Magnetrührer gerührt wurde. Es wurde die bis zur Bildung einer Emulsion benötigte Zeit bestimmt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 15
Für die Formulierung des vorliegenden Beispiels 15 wurden die Wirkstoffe der Formeln (Ia) und (Ii) verwendet.
Die Formulierung wurde wie für Beispiel 14 beschrieben hergestellt.
Charakterisierung
Durchgeführt wie oben im vorherigen Beispiel 14.
Beispiel 16
Man erhielt eine halbfeste Formulierung durch Aufschmelzen von 450 g Pluronic F127^® (Poloxamer 407) durch Erhitzen auf 62°C. Die Schmelze wurde gründlich gerührt, um sicherzustellen, daß keine festen Teilchen vorhanden waren. Das geschmolzene Pluronic F127^® wurde mit 750 g einer Verbindung der Formel (Ia) oben versetzt, und die Mischung wurde auf 62°C kommen gelassen. 20 g Omeprazol wurden in Form von mit einem magensaftresistenten Überzug beschichteten, das Mg-Salz von Omeprazol enthaltenden Pellets, die wie in WO 96/01623, Beispiel 2, beschrieben hergestellt worden waren, zugesetzt. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde) und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Beim Abkühlen (in der Kapsel) wurde die Formulierung zu einem Halbfeststoff.
Charakterisierung
120 mg der Formulierung wurden bei 37°C in 12,5 ml SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Die SEDDS bildete beim Kontakt mit dem SGF eine Emulsion, wobei die PPI-Pellets durch die SEDDS und den pH-Wert von 1,2 nicht beeinträchtigt wurden, was dadurch ersichtlich war, daß es zu keiner Farbveränderung kam. Die Zeit für die Emulsionsbildung betrug 12 Minuten.
Beispiel 17
Durch Mischen von 450 g des flüssigen Tensids Poloxamer 401 mit 750 g einer Verbindung der Formel (Ia) oben bei Raumtemperatur wurde einer flüssige Formulierung hergestellt. Die Mischung wurde mit 20 g Omeprazol in Form von mit einem magensaftresistenten Überzug beschichteten, das Mg-Salz von Omeprazol enthaltenden Pellets, die wie in WO 96/01623, Beispiel 2, beschrieben hergestellt worden waren, versetzt. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde) und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Charakterisierung
120 mg der Formulierung wurden bei 37°C in 12,5 ml SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Die SEDDS bildete beim Kontakt mit dem SGF eine Emulsion, wobei die PPI-Pellets durch die SEDDS und den pH-Wert von 1,2 nicht beeinträchtigt wurden, was dadurch ersichtlich war, daß es zu keiner Farbveränderung kam. Die Zeit für die Emulsionsbildung betrug 0,5 Minuten.
Beispiel 18
Man erhielt eine halbfeste Formulierung durch Aufschmelzen von 0,843 Gramm Pluronic F127^® (Poloxamer 407), 0,282 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,375 Gramm Glycerin durch Erhitzen auf 62°C. Die Schmelze wurde gründlich gerührt, um sicherzustellen, daß keine festen Teilchen vorhanden waren. 3 Gramm der Verbindung der Formel (Ia) wurden der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von 62°C kommen gelassen. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde). Die so erhaltene flüssige Formulierung wurde auf eine Temperatur von 30°C abkühlen gelassen und dann in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Beim Abkühlen wird die Formulierung (in der Kapsel) zu einem Halbfeststoff.
Charakterisierung
112 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 ml SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt das folgende Ergebnis:
Beispiel 19
Man erhielt eine halbfeste Formulierung durch Aufschmelzen von 0,843 Gramm Pluronic F127^® (Poloxamer 407), 0,282 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,375 Gramm Propylenglycol durch Erhitzen auf 62°C. Die Schmelze wurde gründlich gerührt, um sicherzustellen, daß keine festen Teilchen vorhanden waren. 3 Gramm der Verbindung der Formel (Ia) wurden der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von 62°C kommen gelassen. Die flüssige Formulierung wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde). Die so erhaltene flüssige Formulierung wurde auf eine Temperatur von 30°C abkühlen gelassen und dann in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Beim Abkühlen (in der Kapsel) bleibt die Formulierung flüssig.
Charakterisierung
112 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 ml SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt das folgende Ergebnis:
Beispiel 20
Es wurde eine flüssige Formulierung hergestellt. Eine Lösung von 0,506 Gramm Pluronic L101^® (Poloxamer 331), 0,169 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,225 Gramm Ethanol wurde bis zur Homogenität gemischt (was durch visuelle Inspektion geprüft wurde). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur mit 3 Gramm der Verbindung der Formel (Ia) versetzt. Die so erhaltene flüssige Formulierung wurde dann in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
Charakterisierung
97 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 ml SGF (ohne Enzyme) gegeben, wobei mit dem Magnetrührer gerührt wurde. Man erhielt das folgende Ergebnis:
in-vivo-Untersuchung der Formulierungen in Minischweinen
Nach oraler Verabreichung an nüchterne Minischweine wurden die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung einer Untersuchung zur biologischen Verfügbarkeit unterzogen.
Für die Studie wurden 6 männliche Göttinger SPF-Minischweine verwendet. Zu Beginn der Eingewöhnungszeit waren die Tiere 4 Monate alt und hatten ein Gewicht von 7,7 bis 10,1 kg.
Die Tiere wurden vor der Behandlung 12 Stunden lang und dann bis zur Entnahme der Blutprobe 4 Stunden nach der Behandlung nüchtern gehalten. Jeden Tag wurde autoklaviertes Heu zur Verfügung gestellt. Zweimal täglich erhielten die Schweine Trinkwasser von Leitungswasserqualität.
Jedem Tier wurde eine in eine geeignete erfindungsgemäße Einheitsdosierungsform abgefüllte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht. Die Dosierungen waren ungefähr 15 μmol/kg Körpergewicht. Dann wurden 10 ml Leitungswasser verabreicht, um das Schlucken der Kapsel bzw. der entsprechenden Einheitsdosis zu erleichtern.
Alle sichtbaren Krankheitssymptome und Anzeichen von Verhaltensänderungen wurden täglich notiert. Jegliche Abweichungen vom Normalzustand wurden hinsichtlich des Zeitpunkts des Auftretens, der Dauer und des Schweregrads festgehalten. Die tägliche Überprüfung des Gesundheitszustands schloß auch Bemerkungen hinsichtlich der Kotkonsistenz ein. Die Tiere wurden jeweils bei der Ankunft und am ersten Tag der Behandlungen gewogen.
Aus der Halsvene wurden Blutproben (5 ml) in heparinisierte Vacutainer-Röhrchen entnommen. Es wurden vor der Behandlung (0) und 15, 30 und 45 Minuten; 1, 1,5, 2, 4, 7 und 24 Stunden nach der Behandlung Blutproben entnommen.

Claims

Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrats, enthaltend (i) ein oder mehrere NO-freisetzende (N) nicht-steroidale antiinflammatorisch wirkende Medikament (e) [NSAID(s)], wobei es sich bei dem NO-freisetzenden NSAID um eine Verbindung der Formel I
handelt, wobei X für einen Spacer steht und M aus den folgenden Resten ausgewählt ist

(ii) ein oder mehrere Tenside; (iii) gegebenenfalls ein Öl oder ein halbfestes Fett; wobei die Zusammensetzung, wenn sie mit wäßrigen Medien wie gastrointestinalen Flüssigkeiten in Kontakt kommt, in situ eine Öl-in-Wasser-Emulsion bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin enthaltend einen oder mehrere kurzkettige Alkohole.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Spacer X des NO-freisetzenden NSAID aus geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkengruppen -(CH₂)_n, wobei n für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht; –(CH₂)_m-O-(CH₂)_p-, wobei m und p für ganze Zahlen von 2 bis 10 stehen; und -CH₂-pC₆H₄-CH₆- ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem NO-freisetzenden NSAID um eine aus den folgenden Verbindungen ausgewählte Verbindung handelt
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend individuell magensaftresistent beschichtete Einheiten eines säureempfindlichen Protonpumpenhemmers oder eines pharmazeutisch annehmbaren alkalischen Salzes davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der säureempfindliche Protonpumpenhemmer aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren alkalischen Salzen und einzelnen Enantiomeren davon und alkalischen Salzen der einzelnen Enantiomeren ausgewählt ist
wobei Het₁ für
steht; Het₂ für
steht; X =
wobei N in der Benzimidazolgruppe bedeutet, daß eines der durch R₆–R₉ substituierten Kohlenstoffatome gegebenenfalls gegen ein Stickstoffatom ohne Substituenten ausgetauscht werden kann; R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind; R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl auswählt sind; R₆' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy steht; R₆-R₉ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl, Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R₆–R₉ Ringstrukturen bilden, die weiter substituiert sein können; R₁₀ für Wasserstoff steht oder zusammen mit R₃ eine Alkylenkette bildet und R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Halogen und Alkyl ausgewählt sind; wobei Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Teile davon verzweigte oder geradkettige C₁-C₉-Ketten sein oder cyclische Alkylgruppen enthalten können, wie z.B. Cycloalkylalkyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der säureempfindliche Protonpumpenhemmer aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der säureempfindliche Protonenpumpenhemmer aus Omeprazol, einem alkalischen Salz von Omeprazol, (S)-Omeprazol und einem alkalischen Salz von (S)-Omeprazol ausgebildet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem alkalischen Salz von dem Omeprazol oder (S)-Omeprazol um ein Magnesiumsalz handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem NO-freisetzenden NSAID um eine Verbindung der Formel Ia handelt und der säureempfindliche Protonenpumpenhemmer aus Omeprazol, einem alkalischen Salz von dem Omeprazol, (S)-Omeprazol und einem alkalischen Salz von (S)-Omeprazol ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge an NO-freisetzendem NSAID 50–1500 mg pro Einheitsdosis beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Menge an NO-freisetzendem NSAID 125–500 mg pro Einheitsdosis beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Tensid um ein Blockcopolymer handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Tensid um ein nichtionisches Tensid handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei es sich bei dem nichtionischen Tensid um ein Poloxamer handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das Tensid aus einer der folgenden Verbindungen ausgewählt ist: Poloxamer 407; Poloxamer 401; Poloxamer 237; Poloxamer 338; Poloxamer 331; Poloxamer 231; Poloxamin 908; Poloxamin 1307; Poloxamin 1107; und Polyoxyethylen-Polyoxybutylen-Blockcopolymer.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gesamtmenge an Tensid(en) 12,5–6000 mg beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Gesamtmenge an Tensid(en) 100–500 mg beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis von NO-freisetzendem NSAID:Tensid im Bereich von 1:0,1 – 1:10 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei das Verhältnis von NO-freisetzendem NSAID:Tensid im Bereich von 1:0,3 – 1:3 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der ein Öl vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Öl um ein Pflanzenöl handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei das Pflanzenöl aus Kokusnußöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Rapsöl, Safloröl und Rizinusöl ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Öl um ein Tieröl handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei es sich bei dem Tieröl um ein Fischöl oder ein oder mehrere Mono-, Di- oder Triglyceride handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein halbfestes Fett als Füllstoff verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei das halbfeste Fett aus Mono-, Di- und Triglyceriden ausgebildet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Mono-, Di- und Triglyceride aus Glycerylpalmitostearat und einer Mischung von Mono-, Di- und Triestern von Glycerin, Mono- und Diestern von Polyethylenglycol oder freiem Polyethylenglycol ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2–28, wobei der kurzkettige Alkohol aus Ethanol, Propylenglycol und Glycerin ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend ein Cotensid.
Einheitsdosisform, gefüllt mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
Einheitsdosisform nach Anspruch 31, ausgewählt aus Kapseln, Trinkampullen, Dosiskissen, weichen Kaupillen und Lutschtabletten mit kaubarer Basis.
Einheitsdosisform nach Anspruch 32 in Form einer Kapsel.
Einheitsdosisform nach Anspruch 33, wobei es sich bei der Kapsel um eine Hartgelatinekapsel handelt.
Einheitsdosisform nach Anspruch 33, wobei es sich bei der Kapsel um eine Weichgelatinekapsel handelt.
Kit, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 in einer Einheitsdosisform in Kombination mit einem säureempfindlichen Protonpumpenhemmer.
Kit nach Anspruch 36, wobei der Protonpumpenhemmer magensaftresistent beschichtet ist.
Kit nach Anspruch 37, wobei es sich bei dem Protonpumpenhemmer um magensaftresistent beschichtetes Omeprazol handelt.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen.