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DE69424487T2 - Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen Antiulcus Wirkstoff - Google Patents

Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen Antiulcus Wirkstoff

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Publication number
DE69424487T2
DE69424487T2 DE69424487T DE69424487T DE69424487T2 DE 69424487 T2 DE69424487 T2 DE 69424487T2 DE 69424487 T DE69424487 T DE 69424487T DE 69424487 T DE69424487 T DE 69424487T DE 69424487 T2 DE69424487 T2 DE 69424487T2
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DE
Germany
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solid preparation
gastrointestinal mucosa
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preparation
adheres
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DE69424487T
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Yohko Akiyama
Susumu Iwasa
Naoki Nagahara
Masafumi Nakao
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung, die eine antibakterielle Substanz und eine gegen Geschwüre wirksame Substanz umfasst, wobei wenigstens eine von beiden in ein festes Präparat eingearbeitet ist, das an der gastrointestinafen Schleimhaut haftet. Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird als Mittel gegen Geschwüre und für andere Zwecke verwendet.
  • Seit der Isolierung von Helicobacter pylori (im folgenden auch als HP bezeichnet) im Jahre 1983 [Lancet, 1, 1273 (1983)] hat dessen Verbindung zu Gastritis und Verdauungsgeschwüren Aufmerksamkeit erregt. Der Grund dafür ist, dass man HP mit hohen Positivitätsraten bei chronischer Gastritis oder Magengeschwüren findet [American Journal of Gastroenterology, 82, 2283 (1987)], obwohl man es normalerweise in der Schleimhaut von Gesunden nicht findet [APMIS, 96, 84 (1988)].
  • Andererseits führte die Entwicklung von H&sub2;-Blockern und Protonenpumpeninhibitoren (im folgenden auch afs PPI bezeichnet) zu merklich verbesserten Heilungserfolgen bei Magen/Zwölffingerdarm-Geschwüren. Es gibt jedoch einige kontraktile Fälle, bei denen trotz der fachgerechten Behandlung unter Verwendung dieser Medikamente keine Verbesserung erfolgt, was ein großes Problem ist. Gemäß einem Bericht über solche Fälle von kontraktilen Magengeschwüren [Japanese Journal of Gastroenterology, 89, 571 (1992)] ist die HP-Positivitätsrate extrem hoch, wobei eine Reduktion der Menge an Schleim auf der Magenschleimhaut auftritt, was dem durch HP erzeugten Ammoniak zuzuschreiben ist. Außerdem gibt es einige Berichte über anhaltende Infektionen mit HP, die die Geschwürabheilung verzögern oder am Rezidiv des Geschwürs beteiligt sind [Lancet, 335, 1233 (1990); New England Journal of Medicine, 328, 308 (1993)]. In Anbetracht dieser vielen klinischen Befunde glaubt man, das die HP- Eliminierung für die frühe Abheilung von Geschwüren oder Prävention von Rückfällen hilfreich ist.
  • Aus den oben beschriebenen Gründen wurden Patienten mit Magen/Zwölffingerdarm-Geschwüren verschiedene Anti-HP-Medikamente verabreicht. Es wurden zwar einige PPIs mit Anti-HP-Wirkung entwickelt, doch bleibt ihre Heilungswirkung unbefriedigend, wenn sie allein verwendet werden, da ihre antibakterielle Wirkung gegen HP nicht immer ausreichend ist. Außerdem wurde eine Kombinationstherapie mit brauchbaren therapeutischen Erfolgen durchgeführt, bei der gegen Geschwüre wirksame Mittel, wie H&sub2;-Blocker und PPI, in Kombination mit antibakteriellen Substanzen verwendet werden [Medical Journal of Australia, 151, 431 (1988); George LL et al., Medical Journal of Austrafia, 153, 145 (1990); Peterson WL et al., New England Journal of Medicine, 324, 1043 (1991); New England Journal of Medicine, 328, 308 (1993)].
  • Antibakterielle Substanzen, wie Amoxicillin (im folgenden auch als AMOX bezeichnet), Metronidazol (im folgenden auch als MZ bezeichnet), Bismutsubacetat und Tetracyclin, werden einzeln oder in Kombination gegen HP verwendet; ihre Verabreichung führt jedoch wegen der beträchtlich hohen Dosen (z. B. 750 mg AMOX oder 500 mg MZ, dreimal am Tag verabreicht) häufig zu Nebenwirkungen, wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Außerdem werden eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Anti- HP-Antibiotikum (z. B. AMOX) und Pantoprazol enthält (WO 92/03135), sowie eine Verabreichung, die AMOX und Omeprazol in Kombination umfasst (Scandinavian Journal of Gastroenterology, 24, 49 (1989)), beschrieben, aber ihre Wirkung gegen Geschwüre ist unbefriedigend, und ihre Verabreichung verursacht Nebenwirkungen, wie sie oben erwähnt sind. EP-A-0 533 281 beschreibt die Verwendung von sowohl (i) Ranitidinbismutcitrat als auch (ii) einem oder mehreren Helicobacter pylori hemmenden Antibiotika zur Behandlung oder Prävention von gastrointestinalen Störungen.
  • Inzwischen wurden an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende Matrices entwickelt, welche ermöglichen, dass das Präparat an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, um seine Verweildauer im Magen- Darm-Trakt zu verlängern und dadurch die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen zu verbessern. Obwohl gegen Geschwüre wirksame Mittel, Antigastritismittel usw. als Wirkstoffe, die zur Verwendung in dem oben beschriebenen Präparat geeignet sind, erwähnt wurden (EP-A-514 008), wurde keines davon auf eine Zubereitung für eine Kombinationstherapie angewendet, wobei wenigstens eines davon als festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, zubereitet wird. EP-A-0 514 008 beschreibt eine Matrixzusammensetzung, die bei Raumtemperatur fest ist und ein viskogenes Mittel, wie ein Acrylsäurepolymer, das bei Kontakt mit Wasser Viskosität entwickeln kann, umfasst, das wenigstens in der Nachbarschaft der Oberflächenschicht eines Matrixteilchens, das einen Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid und einen Wirkstoff enthält, dispergiert ist. Die feste Matrixzusammensetzung kann am Verdauungstrakt haften und längere Zeit dort verbleiben. Dies erhöht die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs.
  • Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zubereitung zur Behandlung eines gastrointestinalen Geschwürs, die gegen Geschwüre wirksam ist und eine stärkere Anti-HP-Wirkung aufweist.
  • Dieses Ziel sowie weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung wird der Fachmann aus der folgenden Beschreibung ersehen.
  • Die Erfinder führten Untersuchungen durch, um eine unbedenklichere therapeutische Zubereitung gegen Magen/Zwölffingerdarm-Geschwüre zu erhalten, die gegen Geschwüre wirksam ist und eine stärkere Anti-HP- Wirkung aufweist. Als Ergebnis fanden die Erfinder, dass eine Zubereitung, die ein Anti-HP-Antibiotikum und eine gegen Geschwüre wirksame Substanz umfasst, wobei wenigstens eines davon in ein festes Präparat eingearbeitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, die Anti-HP-Wirkung des Antibiotikums sowie die Wirkung der gegen Geschwüre wirksamen Substanz aufgrund der kombinierten Wirkung beider Mittel synergistisch verstärkt, was eine Zubereitung ergibt, die weniger Nebenwirkungen zeigt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse führten die Erfinder weitere Untersuchungen durch und entwickelten die vorliegende Erfindung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird folgendes bereitgestellt:
  • Eine Zubereitung, umfassend (i) Amoxicillin und (ii) eine Verbindung, die durch die Formel
  • dargestellt wird, wobei Ring A gegebenenfalls substituiert sein kann, R¹, R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, R² eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und n 0 oder 1 ist, oder ein Salz davon,
  • wobei wenigstens eine der Verbindungen (i) und (ii) zu einem festen Präparat zubereitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet.
  • Amoxicillin ist eine antibakterielle Substanz gegen Helicobacter pylori. Das gegen Geschwüre wirksame Mittel gemäß der obigen Formel ist ein Protonenpumpeninhibitor.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende feste Präparat eine Matrix umfassen, die einen Polyglycerinfettsäureester enthält. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende feste Präparat das Amoxicillin. Gemäß einer zweiten Ausführungsform kann das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende feste Präparat weiterhin ein viskogenes Mittel enthalten, das bei Kontakt mit wasser Viskosität entwickeln kann. Das viskogene Mittel kann in dem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, dispergiert sein. Weiterhin kann das viskogene Mittel das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, überziehen, und es kann aus einem Acrylsäurepolymer oder dessen Salz ausgewählt sein.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Set zur Verwendung bei der Behandlung eines gastrointestinalen Geschwürs bei Säugern, umfassend (i) Amoxicillin und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür sowie (ii) eine gegen Geschwüre wirksame Substanz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür, wobei wenigstens eine der Substanzen zu einem festen Präparat zubereitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, und wobei das gegen Geschwüre wirksame Mittel die oben beschriebene Formel hat.
  • Zu den geeigneten antibakteriellen Substanzen gehören antibakterielle Substanzen gegen Helicobacter pylori, Bismutsalze, Imidazolverbindungen, Chinolonverbindungen und dergleichen. Amoxicillin wird in der Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet, weil es bei niedrigen Konzentrationen eine starke antibakterielle Wirkung gegen HP aufweist.
  • Die obigen Benzimidazolverbindungen sind in USP 4,045,563, USP 4,255,431, USP 4,359,465, USP 4,472,409, USP 4,508,905, JP-A- 59181277, USP 4,628,098, USP 4,738,975, USP 5,045,321, USP 4,786,505, USP 4,853,230, USP 5,045,552, EP-A-295603, USP 5,312,824, EP-A-166287, EP-A-519365 und anderen Veröffentlichungen beschrieben.
  • In der obigen Formel (I) umfasst der Substituent, der an Ring A gegebenenfalls vorhanden sein kann, Halogenatome, Alkylgruppen, die substituiert sein können, Cycloalkylgruppen, die substituiert sein können, Alkenylgruppen, die substituiert sein können, Alkoxygruppen, die substituiert sein können, Cyangruppen, Carboxygruppen, Carboalkoxygruppen, Carboalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Acylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Nitrogruppen, Acyloxygruppen, Arylgruppen, Aryloxygruppen, Alkylthiogruppen und Alkylsulfinylgruppen und dergleichen.
  • Die obigen Substituenten werden im folgenden beschrieben.
  • Zu den Halogenatomen gehören Fluor, Chlor, Brom und Iod. Fluor und Chlor sind bevorzugt, wobei Fluor besonders bevorzugt ist.
  • Beispiele für die Alkylgruppe bei der Alkylgruppe, die substituiert sein kann, sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl). Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind. Zu den Substituenten an der substituierten Alkylgruppe gehören Halogene, Nitro, Cyangruppen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Amidinogruppen, Guanidinogruppen, Carbamoylgruppen, Aminogruppen, die 1 bis 2 Alkylgruppen aufweisen können, Acylgruppen oder andere Substituenten und dergleichen.
  • Beispiele für die Cycloalkylgruppe in der Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl usw. Die Cycloalkylgruppe kann zum Beispiel mit Halogenen, Nitro, Cyangruppen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Amidinogruppen, Guanidinogruppen, Carbamoylgruppen, Aminogruppen, die 1 bis 2 Alkylgruppen aufweisen können, Acylgruppen oder anderen Substituenten und dergleichen substituiert sein.
  • Beispiele für die Alkenylgruppe bei der Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, sind geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Alkenylgruppen gehören Allyl, Vinyl, Crotyl, 2-Penten-1-yl, 3-Penten-1-yl, 2-Hexen-1-yl, 3-Hexen-1-yl, 2-Methyl-2- propen-1-yl und 3-Methyl-2-buten-1-yl. Geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind. Die Alkenylgruppe kann zum Beispiel mit Halogenen, Nitro, Cyangruppen, Amidinogruppen, Guanidinogruppen, Aminogruppen, die 1 bis 2 Alkylgruppen aufweisen können, Acylgruppen oder andere Substituenten und dergleichen substituiert sein. Zu der oben genannten Alkenylgruppe gehören auch Isomere (E- und Z-Konfiguration) bezüglich einer Doppelbindung.
  • Beispiele für die Alkoxygruppe bei der Alkoxygruppe, die substituiert sein kann, sind Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy und Cyclohexyloxy. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind. Die Alkoxygruppe kann zum Beispiel mit Halogenen, Nitro, Amidinogruppen, Guanidinogruppen, Aminogruppen, die 1 bis 2 Alkylgruppen aufweisen können, Acylgruppen oder anderen Substituenten und dergleichen substituiert sein.
  • Beispiele für das Halogen als Substituent an der oben beschriebenen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe sind Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Bevorzugte Beispiele für die Alkylgruppe in der Alkylaminogruppe als Substituent an der oben beschriebenen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Unter anderem sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Beispiele für die Acylgruppe in der Acylaminogruppe als Substituent an der oben beschriebenen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe sind Acylgruppen, die von organischen Carbonsäuren abgeleitet sind, wobei Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Zu diesen Alkanoylgruppen gehören Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl, wobei Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind.
  • Die Anzahl der Substituenten an der oben beschriebenen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe beträgt 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3.
  • Zu den substituierten Alkylgruppen gehören unter anderem Trifluormethyl, Trifluorethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2,2-Dimethoxyethyl, 2,2-Diethoxyethyl und 2-Diethylphosphorylethyl. Difluormethyl, Trifluormethyl und Hydroxymethyl sind bevorzugt, wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt ist.
  • Zu den substituierten Cycloalkylgruppen gehören unter anderem 2-Aminocyclopropan-1-yl, 4-Hydroxycyclopentan-1-yl und 2,2-Difluorcyclopentan-1-yl.
  • Zu den substituierten Alkenylgruppen gehören unter anderem 2,2-Dichlorvinyl, 3-Hydroxy-2-propen-1-yl und 2-Methoxyvinyl.
  • Zu den substituierten Alkoxygruppen gehören unter anderem Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Methoxyethoxy, 4- Chlorbenzyloxy und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethoxy. Difluormethoxy ist bevorzugt.
  • Beispiele für die Alkoxygruppe in der Carboalkoxygruppe sind Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy).
  • Beispiele für die Alkoxygruppe in der Carboalkoxyalkylgruppe sind Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy). Beispiele für die Alkylgruppe in der Carboxyalkoxyalkylgruppe sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl). Zu diesen Carboalkoxyalkylgruppen gehören Carbomethoxymethyl, 2-Carbomethoxyethyl, 2-Carbomethoxypropyl, Carboethoxymethyl, 2-Carboethoxyethyl, 1-Carbomethoxypropyl, Carbopropoxymethyl und Carbobutoxymethyl.
  • Beispiele für die Alkylgruppe in der Carbamoylalkylgruppe sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl).
  • Beispiele für die Alkylgruppe in der Hydroxyalkylgruppe sind Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl).
  • Beispiele für die Acylgruppe als solche oder die Acylgruppe in der Acyloxygruppe sind Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
  • Beispiele für die Arylgruppe als solche oder die Arylgruppe in der Aryloxygruppe sind Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl).
  • Beispiele für das Alkyl in der Alkylthiogruppe oder Alkylsulfinylgruppe sind Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl).
  • Die Anzahl der Substituenten an dem substituierten Ring A beträgt vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 2. Diese Substituenten am Benzolring können sich auf 4- oder 5-Position befinden, wobei die 5- Position bevorzugt ist.
  • Der Ring A ist vorzugsweise ein Ring A, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit i) einem Halogenatom, ii) einer Alkylgruppe, die substituiert sein kann, iii) einer Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, iv) einer Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, oder v) einer Alkoxygruppe, die substituiert sein kann.
  • Beispiele für die Alkylgruppe für R¹, R³ oder R&sup4; sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind.
  • Beispiele für die Alkoxygruppe für R¹, R³ oder R&sup4; sind Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy und Cyclohexyloxy. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind.
  • Beispiele für die Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, für R² sind Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl), Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, Methylallyl, 3-Butenyl, 2- Pentenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl), Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Ethinyl, Propargyl, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-2-yl, 1-Pentin-3-yl, 3-Pentin-1-yl, 4-Pentin-2-yl, 3-Hexin-1-yl), Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl), Cycloalkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl), Aralkylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyl, 1-Phenetyl, 2-Phenetyl) und Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl). Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl) sind bevorzugt, wobei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind.
  • Beispiele für die Substituentengruppe in der substituierten Kohlenwasserstoffgruppe sind C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppen (z. B. Phenyl, Naphthyl), Amino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylaminogruppen (z. B. Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino), Di- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppen (z. B. Dimethylamino, Diethylamino), N-Aralkyl-Ncycloalkylaminogruppen (z. B. N-Benzyl-N-cyclohexylamino), N-Aralkyl-Nalkylaminogruppen (z. B. N-(1-Naphthylmethyl)-N-ethylamino), Azide, Nitro, Halogene (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppen (z. B. Phenoxy, Naphthyloxy), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthiogruppen (z. B. Phenylthio, Naphthylthio), Cyan, Carbamoylgruppen, Carboxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl gruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylgruppen · (z. B. Phenoxycarbonyl, 1-Naphthyloxycarbonyl, 2-Naphthyloxycarbonyl), Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (z. B. Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy), C&sub1;&sub6;-Alkanoylgruppen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppen (z. B. Benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen (z. B. Benzolsulfonyl, 1-Naphthylsulfonyl, 2-Naphthylsulfonyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppen (z. B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinylgruppen (z. B. Benzolsulfinyl, 1-Naphthylsulfinyl, 2-Naphthylsulfinyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppen (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl), 5- oder 6-giiedrige heterocyclische Gruppen (z. B. 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Thiazolyl, 4-Imidazolyl, 4- Pyridyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1-Methyl-5-tetrazolyl), die 1 bis 4 Heteroatome (z. B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) enthalten, 5- oder 6- gliedrige Heterocyclus-Carbonylgruppen (z. B. 2-Furoyl, 2-Thienoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl), die 1 bis 4 Heteroatome (z. B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) enthalten, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus-Thiogruppen (z. B. 4-Pyridylthio, 2-Pyrimidylthio, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 1- Methyl-5-tetrazolylthio), die 1 bis 4 Heteroatome (z. B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) enthalten. Die heterocyclische Thiogruppe kann mit dem Benzolring unter Bildung einer bicyclischen kondensierten Thiogruppe (z. B. 2-Benzothiazolylthio, 8-Chinolylthio) kondensiert sein. Halogene (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy) sind bevorzugt.
  • Die Anzahl der Substituenten beträgt normalerweise 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3.
  • R¹ ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, besonders bevorzugt C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl.
  • R³ ist vorzugsweise Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R² ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, das gegebenenfalls mit i) Halogen, ii) Hydroxy oder iii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, besonders bevorzugt C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, das gegebenenfalls mit i) Halogen oder ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann.
  • R&sup4; ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Beispiele für Benzimidazolverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind 2-[2-[3-Methyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)pyridyl]methylthio]benzimidazol (im folgenden als Verbindung A bezeichnet), 2-[2-[3- Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridyl]methylsulfinyl]benzimidazol (Lansoprazol), 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol (Timoprazol), 2-[2- (3,5-Dimethyl-4-methoxypyridyl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazol (Omeprazol), das Natriumsalz von 2-[2-[4-(3-Methoxypropoxy)-3- methylpyridyl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazol und 2-[2-(3,4-Dimethoxy)pyridyl]methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol (Pantoprazol).
  • Eine Benzimidazolverbindung (oder ein Salz davon) für die vorliegende Erfindung wird zum Beispiel nach den oben beschriebenen bekannten Verfahren, die in Japanischen oder Europäischen Patentschriften und US- Patenten beschrieben sind, oder Modifikationen davon hergestellt.
  • Das Salz einer Benzimidazolverbindung wird vorzugsweise als physiologisch annehmbares Salz verwendet. Zu den physiologisch annehmbaren Salzen gehören Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen und Salze mit basischen Aminosäuren. Zu den geeigneten anorganischen Basen gehören Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium) und Erdalka limetalle (z. B. Calcium, Magnesium). Zu den geeigneten organischen Basen gehören Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, N,N- Dibenzylethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Trishydroxymethylaminomethan und Dicyclohexylamin. Zu den geeigneten basischen Aminosäuren gehören Arginin und Lysin.
  • Diese Salze werden nach bekannten Verfahren, wie sie etwa in EP-A- 295603 und USP 4,738,974 beschrieben sind, oder Modifikationen davon hergestellt.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird verwendet als (1) eine Kombination aus der gegen Geschwüre wirksamen Substanz und einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und Amoxicillin enthält, (2) eine Kombination aus Amoxicillin und einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und die gegen Geschwüre wirksame Substanz enthält, (3) festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und sowohl Amoxicillin als auch die gegen Geschwüre wirksame Substanz enthält, oder (4) eine Kombination aus einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und Amoxicillin enthält, und einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und die gegen Geschwüre wirksame Substanz enthält. Die Kombination aus der gegen Geschwüre wirksamen Substanz und einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und Amoxicillin enthält, ist bevorzugt.
  • Bei dem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und eine antibakterielle Substanz und/oder eine gegen Geschwüre wirksame Substanz enthält, kann es sich um jedes an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende feste Präparat handeln, solange es an einer bestimmten Stelle im Magen-Darm-Trakt haftet, seine Retentionszeit im Magen-Darm-Trakt lang ist und/oder es die Resorption von Wirkstoffen an der Resorptionsstelle fördert. Zu den geeigneten Präparaten dieser Art gehört ein an der gastrointestinalen Schleimhaut haftendes festes Präparat, das Matrices umfasst, die einen Polyglycerinfettsäureester enthalten. Bevorzugt ist ein an der gastrointestinalen Schleimhaut haftendes festes Präparat, das Matrices umfasst, die einen Polyglycerinfettsäureester sowie eine Substanz, die bei Kontakt mit Wasser Viskosität entwickeln (im folgenden auch als viskogenes Mittel bezeichnet), enthalten. Weiterhin können an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende Matrices, die ein Lipid und ein viskogenes Mittel enthalten, ebenfalls für die vorliegende Erfindung geeignet sein. Vorzugsweise wird eine an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende Matrix verwendet, die einen Polyglycerinfettsäureester und ein viskogenes Mittel enthält. Hinsichtlich der an der gastrointestinalen Schleimhaut haftenden Matrix ist vorzugsweise ein viskogenes Mittel in einer Matrix dispergiert, die einen Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid enthält, oder eine Matrix, die einen Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid enthält, ist mit einem viskogenen Mittel überzogen. Der Schmelzpunkt der an der gastrointestinalen Schleimhaut haftenden Matrix beträgt etwa 30-120ºC, vorzugsweise etwa 40-120ºC.
  • Der Polyglycerinfettsäureester kann zu jedem Typ gehören, ob Mono-, Di- oder Polyester, solange er ein Ester von Polyglycerin und Fettsäure ist. Polyglycerinfettsäureester sind in Gegenwart von Wirkstoffen längere Zeit stabil, wobei es fast zu gar keiner Desaktivierung von Wirkstoffen kommt, da sie keinen kristallinen Polymorphismus zeigen und fast keine Wechselwirkung mit Wirkstoffen zeigen.
  • Ein Polyglycerin ist definiert als "mehrwertiger Alkohol mit n (cyclisch) bis (n + 2) (linear oder verzweigt) Hydroxygruppen und (n - 1) (linear oder verzweigt) bis n (cyclisch) Etherbindungen in jedem Molekül" [Polyglycerol Ester, herausgegeben von Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd., veröf fentlicht am 2. Mai 1986, S. 12]. Das Polyglycerin kann linear oder verzweigt sein. Ein Beispiel dafür ist eine Verbindung, die durch die folgende Formel (III) dargestellt wird:
  • wobei n, das den Polymerisationsgrad darstellt, eine ganze Zahl von wenigstens 2 ist. In der obigen Formel (III) ist n normalerweise eine ganze Zahl von 2 bis 50, vorzugsweise 2 bis 20 und besonders bevorzugt 2 bis 10. Zu diesen Polygfycerinen gehören Diglycerin, Triglycerin, Tetraglycerin, Pentaglycerin, Hexaglycerin, Heptaglycerin, Octaglycerin, Nonaglycerin, Decaglycerin, Pentadecaglycerin, Eicosaglycerin und Triacontaglycerin. Von diesen Polyglycerinen werden zum Beispiel Tetraglycerin, Hexaglycerin und Decaglycerin häufig verwendet.
  • Zu den Fettsäuren des Polyglycerinfettsäureesters gehören gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 22 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Fettsäuren gehören Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Myristinsäure, Laurinsäure, Ricinolsäure, Caprylsäure, Caprinsäure und Behensäure. Von diesen Fettsäuren sind Stearinsäure, Oleinsäure, Laurinsäure, Linolsäure und Behensäure bevorzugt.
  • Beispiele für Polyglycerinfettsäureester sind Behensäurehexa(tetra)glycerid, Caprylsäuremono(deca)glycerid, Caprylsäuredi(tri)glycerid, Caprinsäuredi(tri)glycerid, Laurinsäuremono(tetra)glycerid, Laurinsäuremono- (hexa)glycerid, Laurinsäuremono(deca)glycerid, Oleinsäuremono(tetra)- glycerid, Oleinsäuremono(hexa)glycerid, Oleinsäuremono(deca)glycerid, Oleinsäuredi(tri)glycerid, Oleinsäuredi(tetra)glycerid, Oleinsäuresesqui- (deca)glycerid, Oleinsäurepenta(tetra)glycerid, Oleinsäurepenta(hexa)- glycerid, Oleinsäuredeca(deca)glycerid, Linolsäuremono(hepta)glycerid, Linolsäuredi(tri)glycerid, Linolsäuredi(tetra)glycerid, Linolsäuredi(hexa)- glycerid, Stearinsäuremono(di)glycerid, Stearinsäuremono(tetra)glycerid, Stearinsäuremono(hexa)glycerid, Stearinsäuremono(deca)glycerid, Stearinsäuretri(tetra)glycerid, Stearinsäuretri(hexa)glycerid, Stearinsäuresesqui(hexa)glycerid, Stearinsäurepenta(tetra)glycerid, Stearinsäurepenta(hexa)glycerid, Stearinsäuredeca(deca)glycerid, Palmitinsäuremono(tetra)glycerid, Palmitinsäuremono(hexa)glycerid, Palmitinsäuremono- (deca)glycerid, Palmitinsäuretri(tetra)glycerid, Palmitinsäuretri(hexa)glycerid, Palmitinsäuresesqui(hexa)glycerid, Palmitinsäurepenta(tetra)glycerid, Palmitinsäurepenta(hexa)glycerid und Palmitinsäuredeca(deca)glycerid. Zu den bevorzugten Polyglycerinfettsäureestern gehören Behensäurehexa(tetra)glycerid [z. B. Poem J-46B (Handelsname), hergestellt von Riken Vitamin K. K., HB-310 (Handelsname), hergestellt von Sakamoto Yakuhin Kogyo K. K.], Stearinsäurepenta(tetra)glycerid [z. B. PS-310 (Handelsname), hergestellt von Sakamoto Yakuhin Kogyo K. K.], Stearinsäuremono(tetra)glycerid [z. B. MS-310 (Handelsname), hergestellt von Sakamoto Yakuhin Kogyo K. K.], Stearinsäurepenta(hexa)glycerid [z. B. PS-500 (Handelsname), hergestellt von Sakamoto Yakuhin Kogyo K. K.], Stearinsäuresesqui(hexa)glycerid [z. B. SS-500 (Handelsname), hergestellt von Sakamoto Yakuhin Kogyo K. K.], Stearinsäuremono(deca)- glycerid und Gemische davon.
  • Die obigen Polyglycerinfettsäureester können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Das Molekulargewicht der Polyglycerinfettsäureester beträgt normalerweise etwa 200 bis etwa 5000, vorzugsweise etwa 300 bis etwa 2000 und besonders bevorzugt etwa 500 bis etwa 2000. Der HLB-Wert (hydrophillipophiles Gleichgewicht) des Polyglycerinfettsäureesters beträgt norma lerweise 1 bis 22, vorzugsweise 1 bis 15 und besonders bevorzugt 2 bis 9. Zwei oder mehr Polyglycerinfettsäureester mit verschiedenen HLB-Werten können in geeigneter Weise miteinander gemischt werden, so dass man den gewünschten HLB-Wert erhält. Durch die Einstellung des HLB-Werts eines Polyglycerinfettsäureesters kann die Freisetzung und Auflösung von Wirkstoffen gesteuert werden.
  • Polyglycerinfettsäureester können gemäß den Formen der Wirkstoffe, des viskogenen Mittels und der Matrix in geeigneter Weise ausgewählt werden; es werden diejenigen verwendet, die bei normaler Temperatur (etwa 15ºC) fest sind. Der Schmelzpunkt des Polyglycerinfettsäureesters beträgt normalerweise etwa 15-80ºC, vorzugsweise etwa 30-75ºC und besonders bevorzugt 45-75ºC.
  • Wenn zwei oder mehr Polyglycerinfettsäureester im Gemisch verwendet werden, können sie in Kombination mit flüssigen Polyglycerinfettsäureestern verwendet werden, solange die an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende Matrix bei normaler Temperatur fest ist.
  • Von den Lipiden werden solche verwendet, deren Schmelzpunkt etwa 40 bis etwa 120ºC, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 90ºC, beträgt.
  • Zu den Lipiden gehören gesättigte Fettsäuren mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen (z. B. Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure) oder Salze davon (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz), höhere Alkohole mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen (z. B. Cetylalkohol, Stearylalkohol), Fettsäureglycerinester, und zwar Mono-, Di- oder Triglyceride mit den obigen Fettsäuren (z. B. 1-Monostearin, 1-Monopalmitin), Öle und Fette (z. B. Ricinusöl, Baumwollsaatöl, Sojaöl, Rapsöl, Rindertalg usw. sowie gehärtete Öle/Fette davon), Wachse (z. B. Bienenwachs, Carnaubawachs, Walrat), Kohlenwasserstoffe (z. B. Paraffin, mikrokristallines Wachs) und Phospho lipide (z. B. hydriertes Lecithin). Bevorzugt von diesen Lipiden sind Öle und Fette, Wachse, gesättigte Fettsäuren mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen, höhere Alkohole mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen, Kohlenwasserstoffe und dergleichen. Von diesen Lipiden sind gehärtetes Baumwollsaatöl, gehärtetes Ricinusöl, gehärtetes Sojaöl, Carnaubawachs, Stearinsäure, Stearylalkohol und mikrokristallines Wachs bevorzugt.
  • Das viskogene Mittel, das bei Kontakt mit Wasser Viskosität entwickeln kann (viskogenes Mittel) unterliegt keiner Einschränkung, solange es bei Einwirkung von Wasser viskos wird und dann an der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts haftet und solange es pharmazeutisch annehmbar ist. Von diesen viskogenen Mitteln sind solche bevorzugt, die bei Einwirkung von Wasser quellen und hochviskos werden. Zu den viskogenen Mitteln gehören Polymere und natürliche viskose Substanzen. Vorzugsweise haben solche Polymere eine Viskosität von etwa 3 bis 50000 cP, vorzugsweise etwa 10 bis 30000 cP und besonders bevorzugt etwa 15 bis 30000 cP als 2%ige wässrige Lösung. Im Falle von Polymeren, die bei Neutralisation viskos werden, beträgt die Viskosität bei 20ºC jedoch normalerweise etwa 100 bis 500000 cP, vorzugsweise etwa 100 bis 200000 cP und besonders bevorzugt etwa 1500 bis 100000 cP als 0,2%ige neutrale Lösung.
  • Zu diesen Polymeren gehören saure Polymere, vorzugsweise Polymere mit Carboxy- oder Sulfogruppen oder Salze davon. Unter anderem sind Polymere mit Carboxygruppen oder Salze davon besonders bevorzugt.
  • Zu den Polymeren mit den Carboxygruppen oder Salzen davon gehören Acrylsäurepolymere (einschließlich Copolymeren), die Acrylsäure-Monomereinheiten umfassen, sowie Salze davon. Zu diesen Salzen gehören Salze einwertiger Metalle, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, und Salze zweiwertiger Metalle, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz. Zu den Acryl säurepolymeren oder Salzen davon gehören Polymere, die 58-63 Gew.- Carboxygruppen enthalten und ein Molekulargewicht von 200000 bis 6000000, vorzugsweise 1000000 bis 5000000, haben. Zu den bevorzugten Acrylsäurepolymeren oder Salzen davon gehören Acrylsäure- Homopolymere und Salze davon. Solche Polymere sind in den Non-officiaf Drugs Standards of Japan (Oktober 1986) als Carboxyvinylpolymere beschrieben. Beispiele für solche Polymere sind die Carbomere [Carbopol, Handelsname, The B. F. Goodrich Company] 940, 934, 934P, 940, 941, 1342 (NF XVII) usw., Hiviswako 103, 104, 105 (Wako Pure Chemical Industries), NOVEON AA1 [Handelsname von The B. F. Goodrich Company] und Calciumpolycarbophil (USP XXII).
  • Zu den natürlichen viskosen Substanzen gehören Mucin, Agar, Gelatine, Pectin, Carrageen, Natriumalginat, Johannisbrotgummi, Xanthangummi, Traganth, Gummi arabicum, Chitosan, Pullulan und Wachsstärke, Sucralfat, Cellulose und ihre Derivate (z. B. Cellulosesulfat usw.).
  • Das viskogene Mittel für die vorliegende Erfindung ist vorzugsweise ein Acrylsäurepolymer und sein Salz.
  • Diese viskogenen Mittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Die Menge des verwendeten viskogenen Mittels beträgt normalerweise etwa 0,005 bis etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 45 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 1 bis etwa 30 Gew.-% in der Matrix, die an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet. Wenn zum Beispiel ein viskogenes Mittel in der Matrix dispergiert ist, die einen Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid enthält, macht das viskogene Mittel normalerweise etwa 0,005 bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 30 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 5 bis etwa 25 Gew.-% des Gesamtgewichts aus. Wenn die Matrix mit einem viskogenen Mittel bedeckt ist, macht das viskogene Mittel normalerweise etwa 0,005 bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 30 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 5 bis etwa 25 Gew.-% des Gesamtgewichts aus.
  • Wenn die verwendete Matrix, die an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, eine an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende Matrix, die einen Polyglycerinfettsäureester und ein darin enthaltenes viskogenes Mittel umfasst, eine an der gastrointestinalen Schleimhaut haftende Matrix, die ein Lipid und ein darin enthaltenes viskogenes Mittel umfasst, oder dergleichen ist, sind die Mengen des verwendeten Polyglycerinfettsäureesters und des verwendeten Lipids etwa 0,001- bis 10000mal so groß, vorzugsweise etwa 0,001- bis 50mal so groß, wie die Menge der Wirkstoffe im festen Präparat, bezogen auf das Gewicht.
  • Die oben beschriebene Matrix, die einen Polyglycerinfettsäureester enthält, kann auch ein Lipid enthalten. Das Lipid ist eine pharmazeutisch annehmbare wasserunlösliche Substanz, die dazu dient, die Auflösungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen zu steuern; Beispiele dafür sind die oben genannten Lipide.
  • Wenn ein Lipid und ein Polyglycerinfettsäureester in Kombination verwendet werden, wird die Menge des verwendeten Lipids in einem Bereich gewählt, innerhalb dessen seine Haftung an der Schleimhaut des Magen- Darm-Trakts nicht gestört wird, z. B. etwa das 0,01- bis 100fache, vorzugsweise etwa das 1- bis 20fache, der Menge der Wirkstoffe, bezogen auf das Gewicht.
  • Das oben beschriebene feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, kann in Kombination mit einer geeigneten Menge einer organischen Säure verwendet werden, um die Resorption von Wirkstoffen zu fördern. Zu den organischen Säuren gehören Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Ascorbinsäure.
  • Das oben beschriebene feste Präparat kann auch Additive enthalten, die üblicherweise verwendet werden, um feste Pharmaka (z. B. feine Subtilate, Granulate) herzustellen. Zu diesen Additiven gehören Arzneimittelhilfsstoffe, wie Lactose, Maisstärke, Talk, kristalline Cellulose (z. B. Avicel), Pulverzucker, Magnesiumstearat, Mannit, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und L-Cystein, Bindemittel, wie Stärke, Saccharose, Gelatine, Gummiarabicum-Pulver, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan und Dextrin, Sprengmittel, wie Carboxymethylcellulose-Calcium, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und Kreuzcarmellose-Natrium, Tenside, z. B. anionische Tenside, wie Natriumalkylsulfat, und nichtionische Tenside, wie Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester und Polyoxyethylen-Ricinusöl-Derivat, Antacida oder Schleimhautprotektoren, wie Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Aluminiumhydroxid, Aluminiumsulfat, Magnesiummetasilicataluminat, Magnesiumsilicataluminat und Sucralfat, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Adsorbentien, Antiseptika, Netzmittel, antistatische Mittel und Zerfallsverzögerer. Die Menge dieser hinzugefügten Additive wird in einem Bereich, innerhalb dessen die Haftung an der Schleimhaut nicht verloren geht, in geeigneter Weise ausgewählt.
  • In dem oben beschriebenen festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und das ein viskogenes Mittel umfasst, das in einer Matrix dispergiert ist, die einen Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid enthält, sind der Polyglycerinfettsäureester oder das Lipid, das viskogene Mittel und die Wirkstoffe in dem festen Präparat dispergiert. Diese Dispersion wird durch bekannte Verfahren erreicht.
  • Das oben beschriebene feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, wird nach bekannten Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird ein Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid geschmolzen, indem man es über seinen Schmelzpunkt hinaus erhitzt, und ein viskogenes Mittel sowie Wirkstoffe werden gleichzeitig oder getrennt darin dispergiert, und dann lässt man abkühlen. Die Temperatur, auf die erhitzt wird, beträgt normalerweise etwa 40 bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 110ºC und besonders bevorzugt etwa 50 bis etwa 90ºC. Das obige Verfahren kann mit Hilfe eines gewöhnlichen Granulators bewerkstelligt werden; vorzugsweise wird das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, als sphärisches festes Präparat (z. B. feines Subtilat) hergestellt, zum Beispiel durch Sprühabschrecken. Das Sprühabschrecken lässt sich bewerkstelligen, indem man ein Gemisch aus einem viskogenen Mittel und Wirkstoffen, die in dem geschmolzenen Polyglycerinfettsäureester oder Lipid dispergiert sind, tropfenweise mit konstanter Fließgeschwindigkeit auf eine Hochgeschwindigkeitsdrehscheibe aufbringt, die sich mit 10 bis 6000 U/min. vorzugsweise 900 bis 6000 U/min und besonders bevorzugt mit 1000 bis 3000 U/min dreht. Zu den geeigneten Drehscheiben gehören glatte Scheiben, wie Aluminiumscheiben, mit einem Durchmesser von 5 bis 100 cm, vorzugsweise 10 bis 20 cm. Die Tropfgeschwindigkeit für das geschmolzene Gemisch kann je nach der gewünschten Teilchengröße gewählt werden und beträgt normalerweise etwa 2 bis 200 g/min. vorzugsweise etwa 5 bis 100 g/min. Die so erhaltenen Körner ermöglichen es, beim späteren Beschichtungsvorgang effizient einen gleichmäßigen Überzugsfilm zu bilden, da sie fast wirklich sphärisch sind.
  • Außer nach dem obigen Verfahren kann das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, auch dadurch hergestellt werden, dass man einen Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid, ein viskogenes Mittel und Wirkstoffe durch Kneten usw. dispergiert und granuliert. In diesem Fall werden übliche Lösungsmittel (z. B. Methanol, Acetonitril, Chloroform) verwendet.
  • Das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, kann auch durch Schmelzgranulation hergestellt werden. Schmelzgranulation kann nach einem Verfahren bewerkstelligt werden, bei dem ein Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid in der Nähe seines Schmelzpunkts, z. B. etwa 5ºC unterhalb des Schmelzpunkts, thermisch geschmolzen und dann granuliert wird, die resultierende Schmelze einer Granulierung unterzogen wird, zum Beispiel durch Sprühabschrecken, so dass ein feines Granulat entsteht, und das resultierende Granulat zusammen mit dem viskogenen Mittel und den Wirkstoffen in einem Luftstrom unter leichtem Erwärmen verwirbelt wird, so dass man eine medizinische, an der Schleimhaut haftende Matrix erhält. Da in diesem Fall eine thermische Einwirkung auf die Wirkstoffe unterdrückt wird, kann das gewünschte feste Präparat leicht erhalten werden, während die Inaktivierung der Wirkstoffe auch dann unterdrückt wird, wenn die Wirkstoffe Peptide, Proteine oder dergleichen sind.
  • Bei dem oben beschriebenen festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und bei dem eine Matrix, die einen Polyglycerinfettsäureester oder ein Lipid enthält, mit einem viskogenen Mittel überzogen ist, kann das feste Präparat selbst mit einem viskogenen Mittel überzogen sein, vorzugsweise mit einem Beschichtungsmittel, das wenigstens ein viskogenes Mittel enthält. Neben dem obigen viskogenen Mittel kann das Beschichtungsmittel wenigstens eine Komponente enthal ten, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den oben beschriebenen Polyglycerinfettsäureestern, den oben beschriebenen Lipiden und wasserunlöslichen Polymeren besteht. Wenn in diesem Fall ein viskogenes Mittel verwendet wird, das mit den oben beschriebenen Komponenten des festen Präparats schlecht verträglich oder unverträglich ist, kann das feste Präparat mit einem Film überzogen werden, in dem das viskogene Mittel dispergiert ist. Das Beschichtungsmittel kann Additive enthalten.
  • Zu den wasserunlöslichen Polymeren gehören Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (JP XI), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Carboxymethylethylcellulose (CMEC, hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd., Non-official Drugs Standards of Japan, 1986), Celluloseacetattrimellitat (hergestellt von Eastman), Celluloseacetatphthalat (JP XI), Ethylcellulose (FMC, hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), Aminoalkylmethacrylat-Copolymer (Eudragit E100, Handelsname, hergestellt von Rohm Pharma Company), Aminoalkylmethacrylat-Copolymer (Eudragit RS, RN100L, RSPML, RN100, RSPM, Handelsnamen, hergestellt von Rohm Pharma Company), Methacrylsäure-Copolymer L (Eudragit L100, Handelsname, hergestellt von Rohm Pharma Company), Methacrylsäure-Copolymer L-D (Eudragit L- 30-D-55, Handelsname, hergestellt von Rohm Pharma Company), Methacrylsäure-Copolymer S (Eudragit S-100, Handelsname, hergestellt von Rohm Pharma Company), Polyvinylacetatphthalat (hergestellt von COLORCON) und Eudragit NE30-D (Handelsname, hergestellt von Rohm Pharma Company). Diese wasserunlöslichen Polymere können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Die Menge des im Beschichtungsmittel verwendeten viskogenen Mittels beträgt normalerweise etwa 0,005 bis etwa 100 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 95 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 30 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% des Gesamtfeststoffgehalts des Beschichtungsmittels.
  • Wenn wenigstens ein Polyglycerinfettsäureester, ein Lipid oder ein wasserunlösliches Polymer und ein viskogenes Mittel in Kombination als Beschichtungsmittel verwendet werden, macht das viskogene Mittel etwa 0,005 bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 30 Gew. -% und besonders bevorzugt etwa 5 bis etwa 25 Gew.-% des Gesamtfeststoffgehalts des Beschichtungsmittels aus.
  • In dem Beschichtungsmittel können zwei oder mehr Komponenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polyglycerinfettsäureestern, Lipiden und wasserunlöslichen Polymeren besteht, in Kombination verwendet werden. In diesem Fall machen die anderen Komponenten, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Gesamtmenge von Polyglycerinfettsäureester und/oder Lipid, etwa 0,0001 bis 1000 Gewichtsteile, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 Gewichtsteile und besonders bevorzugt etwa 0,01 bis 10 Gewichtsteile aus.
  • Die Menge des aufgetragenen Beschichtungsmittels kann je nach Art des festen Präparats, der Haftung an der Zielschleimhaut und anderen Faktoren in geeigneter Weise gewählt werden. Die Menge der Beschichtung auf dem festen Präparat beträgt für Tabletten normalerweise 0,1 bis etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, für Pillen und Granulate 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, und für feine Subtilate 0,1 bis etwa 100 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 Gew.-%.
  • Beim Beschichten können nach Bedarf die oben genannten häufig verwendeten Additive zu dem Beschichtungsmittel gegeben werden, und sie können getrennt von den oben genannten Additiven aufgetragen werden.
  • Die Menge der verwendeten Additive beträgt normalerweise 0,1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 20 bis etwa 50 Gew.-% des Gesamtfeststoffgehalts des Beschichtungsmittels.
  • Bekannte Beschichtungsverfahren können verwendet werden; dazu gehören Kesselbeschichtung, Wirbelbettbeschichtung und Taumelbeschichtung. Wenn das Beschichtungsmittel eine Lösung oder Dispersion in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel ist, ist auch die Sprühbeschichtung anwendbar. Die Menge dieses Wassers oder organischen Lösungsmittels beträgt etwa 25 bis etwa 99 Gew.-%. Jede Art von organischem Lösungsmittel kann verwendet werden, einschließlich Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Ketonen, wie Aceton, und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlormethan und Trichlorethan.
  • Wenn das Beschichtungsmittel einen Polyglycerinfettsäureester und/oder ein Lipid enthält, kann es als beschichtetes Präparat hergestellt werden, indem man den Polyglycerinfettsäureester und/oder das Lipid sowie, falls notwendig, andere Additive in einem thermisch geschmolzenen Zustand miteinander mischt, das Gemisch in Wasser emulgiert, die Emulsion über die Oberfläche eines festen Präparats sprüht und trocknet. Es kann auch als beschichtetes Präparat hergestellt werden, indem man ein Beschichtungsmittel in einer Vorrichtung wie einem Dragierkessel über einem mit einem Heißgebläse vorerhitzten festen Präparat schmilzt und ausbreitet.
  • Das feste Präparat wird normalerweise bei etwa 25 bis etwa 60ºC, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 40ºC, beschichtet.
  • Die Beschichtungszeit kann im Hinblick auf das Beschichtungsverfahren, die Eigenschaften des Beschichtungsmittels, die verwendete Menge, die Eigenschaften des festen Präparats und andere Faktoren in geeigneter Weise gewählt werden.
  • Das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, kann nach Bedarf mit einem üblicherweise verwendeten magensaftlöslichen oder wasserlöslichen Film usw. überzogen sein, solange die Haftfähigkeit des oben beschriebenen viskogenen Mittels an der Schleimhaut im Magen-Darm-Trakt erhalten bleibt.
  • Beispielhafte Darreichungsformen für feste Präparate, die an der gastrointestinalen Schleimhaut haften, sind feine Subtilate, Granulate, Pillen, Tabletten, die durch Tablettieren von feinen Subtilaten oder Granulaten hergestellt werden, und Kapseln, die durch Verpacken von feinen Subtilaten oder Granulaten in Kapseln hergestellt werden. Feine Subtilate und Granulate werden bevorzugt. Die Teilchengrößeverteilung von feinen Subtilaten ist normalerweise derart, dass 10 bis 500 um große Teilchen nicht weniger als 75 Gew.-% ausmachen, 500 um oder größere Teilchen nicht mehr als 5 Gew.-% ausmachen und 10 um oder kleinere Teilchen nicht mehr als 10 Gew.-% ausmachen. Vorzugsweise ist die Teilchengrößeverteilung von feinen Subtilaten derart, dass 105 bis 500 um große Teilchen nicht weniger als 75 Gew.-% ausmachen, 500 um oder größere Teilchen nicht mehr als 5 Gew.-% ausmachen und 74 um oder kleinere Teilchen nicht mehr als 10 Gew.-% ausmachen. Die Teilchengrößeverteilung von Granulaten ist normalerweise derart, dass 500 bis 1410 um große Teilchen nicht weniger als 90 Gew.-% ausmachen und 177 um oder kleinere Teilchen nicht mehr als 5 Gew.-% ausmachen.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung erfüllt ihren Zweck, solange wenigstens eine der beiden Komponenten antibakterielle Substanz und gegen Geschwüre wirksame Substanz in ein festes Präparat eingearbeitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet. Zum Beispiel 1) wird die antibakterielle Substanz allein in ein festes Präparat eingearbeitet, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, oder 2) die gegen Geschwüre wirksame Substanz wird allein in ein festes Präparat eingearbeitet, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, oder 3) die antibakterielle Substanz und die gegen Geschwüre wirksame Substanz werden beide gleichzeitig oder getrennt als feste Präparate verarbeitet, die an der gastrointestinalen Schleimhaut haften. Vorzugsweise wird die antibakterielle Substanz allein in ein festes Präparat eingearbeitet, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet.
  • Wenn der eine Wirkstoff in ein festes Präparat eingearbeitet wird, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, wird der andere zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelhilfsstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die hergestellt wird, indem man zum Beispiel Wirkstoffe nach einem bekannten Verfahren granuliert (z. B. Tabletten, Granulate, feine Subtilate, Kapseln) oder indem man Wirkstoffe zuvor als wässrige Lösung zubereitet, indem man Wirkstoffe durch Lyophilisierung als festes Gemisch zubereitet, eine wässrige Lösung von Wirkstoffen durch Lyophilisierung verfestigt wird, Wirkstoffe in Öl dispergiert werden oder Wirkstoffe in Sirup dispergiert werden. Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann in ein Set eingearbeitet werden, wobei jede Komponente ein getrenntes Präparat bildet.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird normalerweise in einer oralen oder nichtoralen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die diese Wirkstoffe sowie einen pharmakologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelhilfsstoff umfasst.
  • Für die Zubereitung der vorliegenden Erfindung werden die obigen Wirkstoffe nach einem bekannten Verfahren der pharmazeutischen Produktion zu einem einzigen Präparat vermischt, wobei man nach Wunsch pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, Arzneimittelhilfsstoffe und andere Additive verwendet. Jeder Wirkstoff kann als getrenntes Präparat zubereitet werden, wobei man nach Wunsch pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, Arzneimittelhilfsstoffe und andere Additive verwendet. Alternativ dazu können getrennte Präparate auch zu einem Set kombiniert werden. Zum Beispiel kann die Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet werden in (1) einem Set, das eine gegen Geschwüre wirksame Substanz sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und eine antibakterielle Substanz enthält, umfasst, (2) einem Set, das eine antibakterielle Substanz sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und eine gegen Geschwüre wirksame Substanz enthält, umfasst, (3) einem Set, das ein festes Präparat umfasst, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und das sowohl eine antibakterielle Substanz als auch eine gegen Geschwüre wirksame Substanz enthält, oder (4) einem Set, das ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und eine antibakterielle Substanz enthält, sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und eine gegen Geschwüre wirksame Substanz enthält, umfasst.
  • Wenn Wirkstoffe als getrennte Präparate zubereitet werden, können sie derselben Person gleichzeitig oder in zeitlichem Abstand auf demselben Weg oder auf verschiedenen Wegen verabreicht werden.
  • Die Gehalte der antibakteriellen Substanz und der gegen Geschwüre wirksamen Substanz in der Zubereitung der vorliegenden Erfindung können von Fall zu Fall in geeigneter Weise ausgewählt werden; zum Beispiel beträgt die Konzentration der antibakteriellen Substanz normalerweise etwa 0,1-95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1-95 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 10-90 Gew.-%. Die Konzentration der gegen Geschwüre wirksamen Substanz beträgt normalerweise etwa 0,1-95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1-95 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 10-90 Gew.-%.
  • Das Verhältnis der verwendeten antibakteriellen Substanz zu der gegen Geschwüre wirksamen Substanz beträgt normalerweise etwa das 0,001- bis 100fache (auf das Gewicht bezogen), vorzugsweise etwa das 0,005- bis 15fache (auf das Gewicht bezogen), des Gehalts der gegen Geschwüre wirksamen Substanz, obwohl es je nach den Kombinationen variiert.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind Tabletten, Pillen, Granulate, Pulver, Kapseln, Sirupe, Emulsionen und Suspensionen. Diese Zusammensetzungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wobei Lactose, Stärke, Saccharose, Magnesiumstearat und andere Substanzen als Träger oder Arzneimittelhilfsstoffe verwendet werden.
  • Zusammensetzungen für die nichtorale Verabreichung können als Suppositorien oder äußerliche Präparate zubereitet werden.
  • Zu den Suppositorien gehören rektale Suppositorien und vaginale Suppositorien. Zu den äußerlichen Präparaten gehören Salben (einschließlich Cremes), Vaginalpräparate, transnasale Präparate und perkutane Präparate.
  • Für ein Suppositorium kann eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nach einem bekannten Verfahren als öliges oder wässriges festes, halbfestes oder flüssiges Suppositorium zubereitet werden.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung eignet sich zur Behandlung von Säugern (z. B. Katzen, Hunden, Rindern, Pferden, Ziegen, Affen, Menschen), die Helicobacter pylari tragen, und zeigt eine deutliche Wirkung bei der Entfernung des Helicobacter pylori, das diese Tiere tragen. Zu den anvisierten Krankheiten gehören gastrointestinale Geschwüre, wie Gastritis und Verdauungsgeschwüre, wobei eine besondere Wirkung bei der Behandlung von Verdauungsgeschwüren erzielt wird.
  • Mit ihrer geringen Toxizität kann die Zubereitung der vorliegenden Erfindung Säugern einschließlich des Menschen oral oder nichtoral verabreicht werden. Sie kann nach Wunsch im Gemisch mit pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Additiven (z. B. Verdünnungsmitteln, Arzneimittelhilfsstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Färbemitteln, Stabilisatoren) oder so, wie sie unter deren Verwendung zubereitet wurde, verwendet werden. Obwohl die Dosis der Zubereitung der vorliegenden Erfindung je nach der Darreichungsform, dem Verabreichungsverfahren, der Art der verwendeten Wirkstoffe und anderen Faktoren variiert, kann die erforderliche Dosis der antibakteriellen Substanz auf weniger als die übliche klinische Dosis reduziert werden, zum Beispiel auf etwa die Hälfte bis etwa ein Zehntel. Vorzugsweise werden die antibakterielle Substanz und die gegen Geschwüre wirksame Substanz in einer Menge von etwa 0,2 bis 10 mg/kg bzw. etwa 0,05 bis 40 mg/kg täglich für einen Erwachsenen verabreicht. Besonders bevorzugt beträgt die tägliche Dosis etwa 0,3 bis 6 mg/kg für die antibakterielle Substanz und etwa 0,1 bis 15 mg/kg für die gegen Geschwüre wirksame Substanz.
  • Was die Zubereitung der vorliegenden Erfindung betrifft, so können eine antibakterielle Substanz und eine gegen Geschwüre wirksame Substanz, getrennt hergestellt, demselben Patienten gleichzeitig verabreicht werden, oder sie können in dieser oder in der umgekehrten Reihenfolge in zeitli chem Abstand demselben Patienten verabreicht werden. Die Komponenten können auch unterschiedlich oft verabreicht werden.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung zeigt wegen ihrer Haftung an der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts eine lange Retentionszeit im Magen-Darm-Trakt, verstärkt die pharmazeutischen Wirkungen einer antibakteriellen Substanz und einer gegen Geschwüre wirksamen Substanz synergetisch bei sehr niedrigen Dosen der Wirkstoffe, insbesondere des Anti-HP-Antibiotikums, z. B. etwa der Hälfte bis etwa einem Zehntel der üblichen klinischen Dosis, wobei weniger Nebenwirkungen auftreten. Das vorliegende Mittei eignet sich als Mittel gegen Geschwüre, da es eine starke Anti-HP-Wirkung zeigt.
  • Die folgenden Bezugsbeispiele und Arbeitsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
    • Bezugsbeispiel 1 In-vitro-Bestimmung der Wirkung gegen Helicobacter pylori
  • Verfahren: 2 ml einer Lösung des Testantibiotikums in einer Verdünnungsreihe mit jeweils zweifacher Verdünnung wurde in eine Petri-Schale gegeben. In diese Schale wurden 18 ml 7-Gew.-%iger Rinderserum-Agar gegeben, dem Pferdeblut zugesetzt war und der zuvor bei etwa 50 ºC aufgelöst worden war, und danach wurde gleichmäßig gerührt und bei Raumtemperatur erstarren lassen, was eine Agarplatte für die tatsächliche Messung ergab. Dann wurde die Platte nach der Beimpfung mit 5 ul einer Bakteriensuspension mit 106 CFU/ml 4 Tage lang unter leicht aeroben Bedingungen in einer Gasverpackungsflasche, die CampyPakTM (BBL Company, USA) und wassergetränkte entfettete Watte enthielt, bei 37ºC inkubiert. Die hier verwendeten Antibiotika waren Benzylpenicillin, Amoxi cillin, Piperacillin, Mecillinam, Imipenem, Erythromycin, Tetracyclin und Streptomycin. Die verwendeten Bakterienstämme waren (1) Helicobacter pylori NCTC 11637, (2) Helicobacter pylori NCTC 11916 und (3) Helicobacter pylori CPY 433.
  • Die antibakterielle Wirkung wurde anhand der minimalen Antibiotikumkonzentration für ein makroskopisches Bakterienwachstum bestimmt.
  • Ergebnisse: Gemäß der Bestimmung nach dem obigen Verfahren erlaubten Benzylpenicillin, Amoxicillin, Piperacillin, Mecillinam, Imipenem, Erythromycin, Tetracyclin und Streptomycin bei Konzentrationen von unter 1,0 ul/ml alle kein Bakterienwachstum eines der obigen drei Stämme, was eine starke antibakterielle Wirkung beweist.
    • Bezugsbeispiel 2 Herstellung eines festen Präparats, das an der gastrointestinafen Schleimhaut haftet und das Verbindung A (2-[2-[3-Methyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)pyridyl]methylthio]benzimidazol) enthält.
  • 12 g Behensäurehexa(tetra)glycerid (HB-310, Handelsname, hergestellt von Sakamoto Yakuhin K. K.) wurde bei 85ºC thermisch geschmolzen, und 4 g Verbindung A sowie 4 g einer Polyacrylsäure (Hiviswako 104, Wako Pure Chemical Industries) wurden hinzugefügt, und anschließend wurde 15 Minuten lang bei 80ºC gerührt, was eine Dispersion ergab. Das resultierende geschmolzene Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 10 g/min tropfenweise auf eine Aluminiumscheibe mit 15 cm Durchmesser aufgebracht, die sich mit 1500 U/min drehte, was sphärische feine Subtilien ergab, die durch ein 30-mesh-Sieb gehen, jedoch nicht durch ein 80-mesh-Sieb (im folgenden als 30/80 mesh bezeichnet).
    • Bezugsbeispiel 3 Herstellung eines festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und das Amoxicillin (AMOX) enthält.
  • 75 g Behensäurehexa(tetra)glycerid (HB-310, Handelsname, hergestellt von Sakamoto Yakuhin K. K.) wurde bei 74ºC thermisch geschmolzen, und 10 g AMOX sowie 15 g einer Polyacrylsäure (Hiviswako 104, Wako Pure Chemical Industries) wurden hinzugefügt, und anschließend wurde 15 Minuten lang bei 74ºC gerührt, was eine Dispersion ergab. Das resultierende geschmolzene Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 10 g/min tropfenweise auf eine Aluminiumscheibe mit 15 cm Durchmesser aufgebracht, die sich mit 2400 U/min drehte, was sphärische feine Subtilien von 30/80 mesh ergab.
  • Für die orale Verabreichung an Menschen oder Tiere wurden 100 mg des obigen feinen Subtilats in Kapseln Nr. 4 verpackt, was ein Kapselpräparat ergab.
    • Bezugsbeispiel 4 Herstellung eines festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und das Verbindung A enthält.
  • 27,5 g Behensäurehexa(tetra)glycerid (HB-310, Handelsname, hergestellt von Sakamoto Yakuhin K. K.) wurde bei 85ºC thermisch geschmolzen, und 8 g Verbindung A, 7,5 g einer Polyacrylsäure (Hiviswako 104, Wako Pure Chemical Industries) sowie 10 g Weinsäure wurden hinzugefügt, und anschließend wurde 15 Minuten lang bei 80ºC gerührt, was eine Dispersion ergab. Das resultierende geschmolzene Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 10 g/min tropfenweise auf eine Aluminiumscheibe mit 15 cm Durchmesser aufgebracht, die sich mit 2400 U/min drehte, was sphärische feine Subtilien von 30/80 mesh ergab.
    • Beispiel 1 Herstellung eines festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und das sowohl Verbindung A als auch AMOX enthält.
  • Zu 65 g Behensäurehexa(tetra)glycerid (HB-310, Handelsname, hergestellt von Sakamoto Yakuhin K. K.), das bei 74ºC thermisch geschmolzen wurde, gab man 15 g Verbindung A, 5 g AMOX und 15 g einer Polyacrylsäure (Hiviswako 104, Wako Pure Chemical Industries), und anschließend wurde 15 Minuten lang bei 74ºC gerührt, was eine Dispersion ergab. Das resultierende geschmolzene Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 10 g/min tropfenweise auf eine Aluminiumscheibe mit 15 cm Durchmesser aufgebracht, die sich mit 2400 U/min drehte, was sphärische feine Subtilien von 30/80 mesh ergab, die sowohl Verbindung A als auch AMOX enthielten.
    • Beispiel 2 Herstellung einer Zubereitung, die ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und Verbindung A enthält, umfasst.
  • 50 g eines festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und Verbindung A enthält, wie es in Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde, und 100 mg eines festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, wie es in Bezugsbeispiel 3 erhalten wurde, wurden in Kapseln Nr. 4 verpackt, was ein Kapselpräparat ergab.
    • Beispiel 3 Herstellung einer Zubereitung, die Verbindung A sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, umfasst.
  • Unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (FD-35, Powrex) wurde ein Granulat, das Verbindung A enthält, wie folgt erhalten. Insbesondere wurde eine wässrige Dispersion, die 10 mg Verbindung A enthielt, über ein Pulver gesprüht, das aus 72 mg Lactose und 18 mg Maisstärke bestand, und eine wässrige Lösung, die 4 mg Hydroxypropylcellulose enthielt, wurde aufgesprüht, dann wurde granuliert, getrocknet, und die Korngrößen wurden angeglichen, was ein Granulat ergab, das Verbindung A enthält.
  • 100 mg des so erhaltenen Granulats, das Verbindung A enthält, und 100 mg eines festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, wie es in Bezugsbeispiel 3 erhalten wurde, wurden in Kapseln Nr. 3 verpackt, was Kapseln ergab.
    • Beispiel 4 Synergistischer Effekt von Verbindung A und einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält.
  • Crj:ICR-Mäuse (4 Tiere pro Gruppe), die man 30 Stunden lang hatte hungern lassen, wurden mit Helicobacter pylori CPY 433 durch orale Gabe in den Magen infiziert (107,3 Zellen/Maus). Dreizehn Tage später wurden (1) ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthielt, wie es in Bezugsbeispiel 3 erhalten wurde (in Tabelle 1 als Einzelwirkstoff (1) bezeichnet), und (2) eine 0,5%ige Methylcellulo sesuspension, die Verbindung A sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthielt, wie es in Bezugsbeispiel 3 erhalten wurde (in Tabelle 1 als Kombinationswirkstoff (2) bezeichnet), enthielt, in einer Menge von 50 mg/kg AMOX bzw. 30 mg/kg Verbindung A oral verabreicht. 6, 16, 24 bzw. 48 Stunden nach der Verabreichung wurden die Mägen herausgeschnitten, Magenwandaufschlussprodukte und Magenausspülungen wurden jeweils auf selektives Medium für HP aufgeimpft, und anschließend erfolgte eine viertägige Inkubation unter leicht aeroben Bedingungen; die lebensfähigen Zellen wurden gezählt, um Bakterienentfernungsraten (negative Mäuse/alle Mäuse) zu erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Hier ist die Anzahl der Mäuse, die eine negative Reaktion auf HP im Magen zeigten, als Bakterienentfernungsrate angegeben. Tabelle 1
  • * Bakterienentfernungsrate: Anzahl der Mäuse, die eine negative Reaktion auf Helicobacter pylori zeigten/Anzahl aller Mäuse Wenn Verbindung A und das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, verabreicht wurden, waren alle Mäuse 16 Stunden nach der Verabreichung negativ, während bei alleiniger Verabreichung des festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, die Hälfte der Mäuse eine positive Reaktion auf HP in der Magenwand zeigte.
    • Beispiel 5
  • Synergistischer Effekt von Verbindung A und einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält.
  • Methylcellulose wurde bis zu einer Konzentration von 0,5 Gew.-% in destilliertem Wasser suspendiert. Zu 1 ml dieser Suspension wurden 0,045 mg AMOX und 4,5 mg Verbindung A gegeben, was eine gemischte Suspension in Methylcellulose ergab.
  • In derselben Weise wie in Beispiel 4 wurden Crj:ICR-Mäuse (5 bis 6 Tiere pro Gruppe), die man 30 Stunden lang hatte hungern lassen, mit Helicobacter pylori CPY 433 infiziert. Beginnend 13 Tage nach der Infektion wurden (1) die obige gemischte Suspension von AMOX und Verbindung A in Methylcellulose (in Tabelle 2 als Suspension (1) bezeichnet) und (2) eine 0,5%ige Suspension von Verbindung A und einem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthielt, wie es in Bezugsbeispiel 3 erhalten wurde, in Methylcellulose (in Tabelle 2 als AMOX/Verbindung-A-Kombinationspräparat (2) bezeichnet) an 7 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Menge von 0 mg/kg oder 0,3 mg/kg für AMOX und 30 mg/kg für Verbindung A oral verabreicht. 20 Stunden nach der Verabreichung wurden die Mägen herausgeschnitten, Magenwandaufschlussprodukte und Magenausspülungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 4 getestet, um Bakterienentfernungsraten zu erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
  • * Bakterienentfernungsrate: Anzahl der Mäuse, die eine negative Reaktion auf Helicobacter pylori zeigten/Anzahl aller Mäuse
  • Im Vergleich zur Verabreichung einer gemischten Suspension von AMOX und Verbindung A in Methylcellulose führte die Verabreichung eines Präparats, das Verbindung A sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, umfasste, zu einer starken Anti-HP-Wirkung bei Mäusen.
    • Beispiel 6
  • Herstellung einer Zubereitung, die Lansoprazol sowie ein festes Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, umfasst.
  • 1) Granulat, das Lansoprazol enthält, wurde wie folgt hergestellt.
  • Bestandteile mg
  • Lansoprazol 30
  • Magnesiumcarbonat USP 22,4
  • Zuckerkugeln NF 110,0
  • Saccharose NF 59,8
  • Stä rke N F 36,4
  • niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose NF (L-HPC-31) 40,0
  • Hydroxypropylcellulose NF (HPC-L) 1,4
  • Methacrylsäure-Copolymer LD 44,6
  • (Eudragit L30D-55) (Röhm Pharma Co.) Polyethylenglycol NF (PEG-6000) 4,4
  • Titandioxid USP 4,4
  • Polysorbat 80 NF (Rheodol TW-0120) 2,0
  • Talk USP 14,0
  • kolloidales Siliciumdioxid NF (Aerosil) 0,6
  • gereinigtes Wasser* USP q. s.
  • insgesamt 370,0
  • *: während des Herstellungsvorgangs entfernt
  • USP: The United States Pharmacopeia
  • NF: The National Formulary
  • Zuckerkugeln wurden mit einem Gemisch von Lansoprazol, Magnesiumcarbonat, Saccharose, Stärke und L-HPC-31 überzogen, indem man eine wässrige HPC-L-Lösung in einem Zentrifugal-Wirbelbettgranulator (CF- 1000S, Freund Co.) aufsprühte, und das resultierende feuchte Granulat wurde etwa 18 Stunden lang in einem Vakuumofen bei etwa 40ºC getrocknet und dann gesiebt. Das erhaltene Granulat wurde in einem Wirbelbettbeschichter (F10-Coater FLO-60, Freund Co.) mit wässriger magensaftresistenter Eudragit-Suspension, die PEG-6000, Talk, Titandioxid und Rheodol TW-0120 enthielt, überzogen und gesiebt und dann etwa 18 Stunden lang in einem Vakuumofen bei etwa 42ºC getrocknet. Das erhaltene Granulat wurde mit Talk und Aerosil gemischt.
  • 2) 370 mg Granulat, das Lansoprazol enthielt, wie es oben in 1) erhalten wurde, und 100 mg eines festen Präparats, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet und AMOX enthält, wie es in Bezugsbeispiel 3 erhalten wurde, wurden in Kapseln Nr. 0 verpackt, was ein Kapselpräparat ergab.

Claims (10)

1. Zubereitung, umfassend (1) Amoxicillin und (ii) eine Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei Ring A gegebenenfalls substituiert sein kann, R¹, R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, R² eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und n 0 oder 1 ist, oder ein Salz davon,
wobei wenigstens eine der Verbindungen (i) und (ii) zu einem festen Präparat zubereitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet.
2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, eine Matrix umfasst, die einen Polyglycerinfettsäureester enthält.
3. Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, Amoxicillin enthält.
4. Zubereitung gemäß Anspruch 2, wobei das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, ein viskogenes Mittel umfasst, das beim Kontakt mit Wasser Viskosität entwickeln kann.
5. Zubereitung gemäß Anspruch 4, wobei das viskogene Mittel in dem festen Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, dispergiert ist.
6. Zubereitung gemäß Anspruch 4, wobei das viskogene Mittel das feste Präparat, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, überzieht.
7. Zubereitung gemäß Anspruch 4, wobei das viskogene Mittel ein Acrylsäurepolymer oder dessen Salz ist.
8. Zubereitung gemäß Anspruch 1, die Amoxicillin und 2-[2-[3-Methyl- 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)pyridyl]methylthio]benzimidazol (Lansoprazol) umfasst, wobei wenigstens eines der beiden zu einem festen Präparat zubereitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet.
9. Set zur Verwendung bei der Behandlung eines gastrointestinalen Geschwürs bei Säugern, umfassend (1) Amoxicillin und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür sowie (ii) eine Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei Ring A gegebenenfalls substituiert sein kann, R¹, R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, R² eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und n 0 oder 1 ist, oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür, wobei wenigstens eine der Verbindungen (i) und (ii) zu einem festen Präparat zubereitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet.
10. Verwendung von (1) Amoxicillin und (ii) einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei Ring A gegebenenfalls substituiert sein kann, R¹, R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, R² eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und n 0 oder 1 ist, oder eines Salzes davon, wobei wenigstens eine der Verbindungen (i) und (ii) zu einem festen Präparat zubereitet ist, das an der gastrointestinalen Schleimhaut haftet, zur Herstellung eines Präparats zur Behandlung eines gastrointestinalen Geschwürs bei Säugern.
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