DE69529345T2

DE69529345T2 - Wundheilendes sonnenschutzmittel

Info

Publication number: DE69529345T2
Application number: DE69529345T
Authority: DE
Inventors: Alain Martin
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1994-12-07
Filing date: 1995-10-05
Publication date: 2003-10-30
Anticipated expiration: 2015-10-06
Also published as: AU3859695A; EP0796107B1; AU690366B2; NZ295303A; MX9703556A; DE69529345D1; WO1996017624A1; EP0796107A1; US5674912A

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen, die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar sind. Insbesondere umfassen die Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen ein Sonnenschutzmittel, ein entzündungshemmendes Mittel und eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung und/oder deren Metabolite. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen und der pharmazeutischen Produkte, in denen die therapeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können.
Eine bevorzugte Ausführungsform der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst (a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für die Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.

2. Beschreibung des Hintergrunds

Wundheilung

Wunden sind innere oder äußere Körperverletzungen oder -läsionen, die durch physische Mittel, wie mechanische, chemische, virale, bakterielle oder thermische Mittel, die die normale Kontinuität der Strukturen zerstören, verursacht werden. Diese Körperverletzungen umfassen Prellungen, Wunden, bei denen die Haut unverletzt ist, Schnitte, Wunden, bei denen die Haut durch ein Schneideinstrument verletzt ist, und Fleischwunden, Wunden, bei denen die Haut durch ein stumpfes oder derbes Instrument verletzt wurde. Wunden können durch Unfälle oder durch operative Verfahren verursacht sein. Patienten, die an größeren Wunden leiden, könnten Nutzen aus einer Verstärkung des Wundheilungsprozesses ziehen.
Wundheilung besteht aus einer Reihe von Prozessen, durch die verletztes Gewebe repariert, spezialisiertes Gewebe regeneriert und neues Gewebe reorganisiert wird. Wundheilung besteht aus drei Hauptphasen: a) einer Entzündungsphase (0- 3 Tage), b) einer Zellproliferationsphase (3-12 Tage) und c) einer Umformungsphase (3 Tage-6 Monate).
Während der Entzündungsphase bilden Blutplättchenaggregation und -gerinnung eine Matrix, die Plasmaproteine und Blutzellen einfängt, wobei das Einströmen verschiedener Zellarten induziert wird. Während der Zellproliferationsphase werden neues Bindegewebe oder Granulationsgewebe und Blutgefäße gebildet. Während der Umformungsphase wird Granulationsgewebe durch ein Netzwerk von Collagen- und Elastinfasern ersetzt, was zur Bildung von Narbengewebe führt.
Wenn Zellen als Ergebnis einer Wunde verletzt oder zerstört werden, ist eine Wundheilungsstufe erwünscht, um die verletzten Zellen wiederherzustellen und neue Zellen als Ersatz der abgestorbenen Zellen herzustellen. Der Heilungsprozess erfordert die Aufhebung von Cytotoxizität, die Unterdrückung einer Entzündung und die Stimulierung der Zelllebensfähigkeit und -proliferation. Wunden benötigen in den Anfangsstufen der Heilung zur Unterdrückung einer oxidativen Schädigung geringe Sauerstoffkonzentrationen und in späteren Stufen der Heilung zur Förderung der Collagenbildung durch Fibroblasten höhere Sauerstoffkonzentrationen.
Säugetierzellen sind kontinuierlich aktivierten Sauerstoffspezies, wie Superoxid (O&sub2;&supmin;), Wasserstoffperoxid (H&sub2;O&sub2;), dem Hydroxylradikal (OH') und Singulettsauerstoff (¹O&sub2;), ausgesetzt. In vivo werden diese reaktiven Sauerstoffzwischenprodukte durch Zellen in Folge des aeroben Stoffwechsels, des Katabolismus von Arzneimitteln und anderen Xenobiotika, von Ultraviolett- und Röntgenstrahlung und des Respiratory Burst von Phagocytenzellen (wie weißen Blutkörperchen) zum Abtöten eindringender Bakterien, beispielsweise durch Wunden eingeführter Bakterien, erzeugt. Wasserstoffperoxid wird beispielsweise während der Atmung der meisten lebenden Organismen, insbesondere durch belastete und verletzte Zellen, produziert.
Diese aktive Sauerstoffspezies kann Zellen verletzen. Ein wichtiges Beispiel für eine solche Schädigung ist die Lipidperoxidation, die den oxidativen Abbau ungesättigter Lipide umfasst. Die Lipidperoxidation ist für die Membranstruktur und -funktion äußerst schädlich und kann zahlreiche cytopathologische Wirkungen verursachen. Zellen schützen sich vor einer Lipidperoxidation durch die Bildung von Radikalfängern, wie Superoxiddismutase, Katalase und Peroxidase. Verletzte Zellen weisen eine verminderte Fähigkeit zur Bildung von Radikalfängern auf. Überschüssiges Wasserstoffperoxid kann mit DNA reagieren, wobei ein Gerüstbruch verursacht, Mutationen gebildet und Basen geändert und freigesetzt werden. Wasserstoffperoxid kann auch mit Pyrimidinen unter Öffnung der 5,6-Doppelbindung reagieren, wobei diese Reaktion die Fähigkeit von Pyrimidinen zur Wasserstoffbrückenbindung mit komplementären Basen hemmt; Hallaender et al. (1971). Diese oxidative biochemische Verletzung kann zu einem Verlust der Unversehrtheit der Zellmembran, einer verminderten Enzymaktivität, Veränderungen der Transportkinetik, Veränderungen des Membranlipidgehalts und dem Ausströmen von Kallumionen, Aminosäuren und anderem Zellmaterial führen.
Es wurde gezeigt, dass Antioxidationsmittel eine mit einer aktiven Sauerstoffspezies verbundene Schädigung hemmen. Beispielsweise wurde berichtet, dass Pyruvat und andere α- Ketosäuren rasch und stöchiometrisch mit Wasserstoffperoxid reagieren, wobei sie Zellen vor cytolytischen Wirkungen schützen; O'Donnell-Tormey et al., J. Exp. Med., 165, S. 500-514 (1987).
Die US-Patente Nr. 3 920 835, 3 984 556 und 3 988 470, die alle an Van Scott et al. erteilt wurden, offenbaren Verfahren zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen bzw. Palmarkeratose, die aus der Applikation einer topischen Zusammensetzung, die etwa 1% bis etwa 20% einer niederen aliphatischen Verbindung, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, die aus der Gruppe von α-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren und Estern derselben und 3-Hydroxybuttersäure ausgewählt ist, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, auf die betroffen Fläche bestehen. Die aliphatischen Verbindungen umfassen Brenztraubensäure und Milchsäure.
Die US-Patente Nr. 4 105 783 und 4 197 316, die beide an Yu et al. erteilt wurden, offenbaren ein Verfahren bzw. eine Zusammensetzung zur Behandlung von trockener Haut, das aus der Applikation einer topischen Zusammensetzung, die etwa 1 % bis etwa 20% einer Verbindung, die aus der Gruppe von Amiden und Ammoniumsalzen von α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren und α-Ketosäuren ausgewählt ist, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, auf die betroffene Fläche besteht. Die Verbindungen umfassen die Amide und Ammoniumsalze von Brenztraubensäure und Milchsäure.
Das US-Patent Nr. 4 234 599, das an Van Scott et al. erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Behandlung von aktinischen und nichtaktinischen Hautkeratosen, das aus der Applikation einer topischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung, die aus der Gruppe von α- Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren und α-Ketosäuren ausgewählt ist, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, auf die betroffene Fläche besteht. Die sauren Verbindungen umfassen Brenztraubensäure und Milchsäure.
Das US-Patent Nr. 4 294 852, das an Wildnauer et al. erteilt wurde, offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung von Haut, das die im vorhergehenden durch Van Scott et al. offenbarten α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren und α- Ketosäuren in Kombination mit aliphatischen C&sub3;-C&sub8;-Alkoholen umfasst.
Das US-Patent Nr. 4 663 166, das an Veech erteilt wurde, offenbart eine Elektrolytlösung, die ein Gemisch von L- Lactat und Pyruvat in einem Verhältnis von 20 : 1 bis jeweils 1 : 1 oder ein Gemisch von D-β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat in einem Verhältnis von 6 : 1 bis jeweils 0,5 : 1 umfasst.
Es wurde berichtet, dass Natriumpyruvat die Zahl von Erosionen, Ulcera und Hämorrhagien auf der Magenschleimhaut von Meerschweinchen und Ratten, die durch Acetylsalicylsäure verursacht wurden, vermindert. Die analgetischen und antipyretischen Eigenschaften von Acetylsalicylsäure wurden durch Natriumpyruvat nicht beeinträchtigt; Puschmann, Arzneimittelforschung, 33, S. 401-415 und 415-416 (1983).
Es wurde berichtet, dass Pyruvat eine positive ionotrope Wirkung bei einem verstopften Myocard, was eine längere ventrikuläre Dysfunktion im Anschluss an kurze Perioden von Verschlüssen der Koronararterie ist, die keine irreversible Schädigung erzeugt, ausübt; Mentzer et al., Ann. Surg., 209, S. 629-633 (1989).
Es wurde berichtet, dass Pyruvat eine relative Stabilisierung des Drucks des linken Ventrikels und der Arbeitsparameter ergibt und die Größe von Infarkten vermindert. Pyruvat verbessert die Wiederaufnahme eines spontanen Herzschlags und die Wiederherstellung normaler Schlagzahlen und einer Druckentwicklung; Bunger et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 18, S. 423-438 (1986), Mochizuki et al., J. Physiol. (Paris), 76, S. 805-812 (1980), Regitz et al., Cardiovasc. Res., 15, S. 652-658 (1981), Giannelli et al., Ann. Thorac. Surg., 21, S. 386-396 (1976).
Es wurde berichtet, dass Natriumpyruvat als Antagonist gegen eine Cyanidintoxikation (vermutlich durch die Bildung eines Cyanohydrins) wirkt und vor den letalen Wirkungen von Natriumsulfid schützt und das Einsetzen und die Entwicklung funktioneller, morphologischer und biochemischer Symptome einer Acrylamidneuropathie der Axone verzögert; Schwartz et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 50, S. 437-442 (1979), Sabri et al., Brain Res., 483, S. 1-11 (1989).
Es wurde berichtet, dass eine chemotherapeutische Behandlung einer fortgeschrittenen L1210-Leukämie unter Verwendung von Natriumpyruvat anomal deformierte Erythrocyten auf normal zurückführte. Die deformierten Erythrocyten verhinderten eine adäquate Arzneimittelzufuhr zu Tumorzellen; Cohen, Cancer Chemother. Pharmacol., 5, S. 175-179 (1981).
Es wurde berichtet, dass primäre Kulturen eines in vivo mit 7,12-Dimethyl-benz(a)anthracen behandelten heterotopischen Tracheatransplantats in mit Natriumpyruvat ergänztem Anreicherungsmedium zusammen mit Kulturen von mit Interleukin-2 stimulierten peripheren Blutlymphocyten und Plasmacytomen und Hybridomen, Schweineembryos und humanen Blastocysten erfolgreich aufrechterhalten werden konnten; Shacter, J. Immunol. Methods, 99, S. 259-270 (1897), Marchok et al., Cancer Res., 37, S. 1811-1821 (1977), Davis, J. Reprod. Fertil. Suppl., 331 S. 115-124 (1985), Okamoto et al., No To Shinkei, 38, S. 593-598 (1986), Cohen et al., J. In Vitro Fert. Embryo Transfer, 2, S. 59-64 (1985).
Die US-Patente 4 158 057, 4 351 835, 4 415 576 und 4 645 764, die alle an Stanko erteilt wurden, offenbaren Verfahren zur Verhinderung der Ansammlung von Fett in der Leber eines Säugetiers aufgrund der Aufnahme von Alkohol, zur Steuerung des Gewichts bei einem Säugetier, zur Hemmung von Körperfett bei Erhöhen der Proteinkonzentration in einem Säugetier bzw. zur Kontrolle der Ablagerung von Körperfett in einem Lebewesen. Die Verfahren umfassen das Verabreichen eines therapeutischen Gemischs von Pyruvat und Dihydroxyaceton und optional Riboflavin an das Säugetier. Das US- Patent Nr. 4 548 937, das an Stanko erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Kontrolle der Gewichtszunahme eines Säugetiers, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von Pyruvat und optional Riboflavin an das Säugetier umfasst. Das US-Patent Nr. 4 812 479, das an Stanko erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Kontrolle der Gewichtszunahme eines Säugetiers, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von Dihydroxyaceton und optional Riboflavin und Pyruvat an das Säugetier umfasst.
Es wurde berichtet, dass Ratten, die mit einer lithogenen Calciumoxalatdiät einschließlich von Natriumpyruvat gefüttert wurden, weniger Harnsteine als Kontrollratten, die kein Natriumpyruvat erhielten, entwickelten; Ogawa et al., Hinyokika Kiyo, 32, S. 1341-1347 (1986).
Das US-Patent Nr. 4 521 375, das an Houlsby erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Sterilisation von Oberflächen, die mit Lebendgewebe in Verbindung kommen. Das Verfahren umfasst das Sterilisieren der Oberfläche mit wässrigem Wasserstoffperoxid und das anschließende Neutralisieren der Oberfläche mit Brenztraubensäure.
Das US-Patent Nr. 4 416 982, das an Tauda et al. erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Zersetzung von Wasserstoffperoxid durch Reaktion des Wasserstoffperoxids mit einem Phenol- oder Anilinderivat in Gegenwart von Peroxidase.
Das US-Patent Nr. 4 696 917, das an Lindstrom et al. erteilt wurde, offenbart eine Augenspüllösung, die Minimum Essential Medium von Eagle mit Earle-Salzen, Chondroitinsulfat, eine Pufferlösung, 2-Mercaptoethanol und ein Pyruvat umfasst. Die Spüllösung kann optional Ascorbinsäure und α-Tocopherol enthalten. Das US-Patent Nr. 4 725 585, das an Lindstrom et al. erteilt wurde, offenbart eine Spüllösung, die eine ausbalancierte Salzlösung, Chondroitinsulfat, eine Pufferlösung, 2-Mercaptoethanol, Natriumbicarbonat oder Dextrose, ein Pyruvat, ein Natriumphosphatpuffersystem und Cystin umfasst. Die Spüllösung kann optional Ascorbinsäure und γ-Tocopherol enthalten.
Das US-Patent Nr. 3 887 702, das an Baldwin erteilt wurde, offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung von Fingernägeln und Zehennägeln, die im wesentlichen aus Sojaöl oder Sonnenblumenöl in Kombination mit Vitamin E besteht.
Das US-Patent Nr. 4 847 069, das an Bissett et al. erteilt wurde, offenbart eine Lichtschutzzusammensetzung, die (a) eine Sorbohydroxamsäure, (b) ein entzündungshemmendes Mittel, das aus entzündungshemmenden Steroiden und einem natürlich vorkommenden entzündungshemmenden Mittel ausgewählt ist, und (c) einen topischen Träger umfasst. Fettsäuren können als erweichendes Mittel vorhanden sein. Das US- Patent Nr. 4 847 071, das an Bissett et al. erteilt wurde, offenbart eine Lichtschutzzusammensetzung, die (a) einen Tocopherol- oder Tocopherolesterradikalfänger, (b) ein entzündungshemmendes Mittel, das aus entzündungshemmenden Steroiden und einem natürlich vorkommenden entzündungshemmenden Mittel ausgewählt ist, und (c) einen topischen Träger umfasst. Das US-Patent Nr. 4 847 072, das an Bissett et al. erteilt wurde, offenbart eine topische Zusammensetzung, die nicht mehr als 25% Tocopherolsorbat in einem topischen Träger umfasst.
Das US-Patent Nr. 4 533 637, das an Yamane et al. erteilt wurde, offenbart ein Kulturmedium, das eine Kohlenstoffquelle, eine Vorverbindung einer Nucleinsäurequelle, Aminosäuren, Vitamine, Minerale, einen lipophilen Nährstoff und Serumalbumin und Cyclodextrine umfasst. Die lipophilen Substanzen umfassen ungesättigte Fettsäuren und lipophile Vitamine, wie Vitamin A, D und E. Ascorbinsäure kann ebenfalls vorhanden sein.
Die GB-Patentanmeldung Nr. 2 196 348A von Kovar et al. offenbart ein synthetisches Kulturmedium, das anorganische Salze, Monosaccharide, Aminosäuren, Vitamine, Puffermittel und optional Natriumpyruvat umfasst, wobei Magnesiumhydroxid oder Magnesiumoxid der Emulsion zugefügt wird. Die Ölphase kann Hühnerfett umfassen.
Das US-Patent Nr. 4 284 630, das an Yu et al. erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Stabilisierung einer Wasser-in-Öl-Emulsion, das die Zugabe von Magnesiumhydroxid oder Magnesiumoxid zu der Emulsion umfasst. Die Ölphase kann Hühnerfett umfassen.
Es wurde berichtet, dass PREPARATION die Wundheilungsrate bei künstlich erzeugten Rektumulcera erhöht. Die Wirkstoffe in PREPARATION H sind Hautatmungsfaktor und Haileberlöl; Subramanyam et al., Digestive Diseases and Sciences, 29, S. 829-832 (1984).
Es wurde berichtet, dass die Zugabe von Natriumpyruvat zu Bakterien- und Hefesystemen die Wasserstoffperoxidproduktion hemmt, das Wachstum fördert und die Systeme gegen die Toxizität reaktiver Sauerstoffzwischenprodukte schützt. Die in Hühnerfett enthaltenen ungesättigten Fettsäuren und gesättigten Fettsäuren verstärkten die Membranreparatur und sie verminderten die Cytotoxizität. Die Antioxidationsmittel Glutathion und Thioglycollat verminderten die durch Sauerstoffradikalspezies induzierte Verletzung; Martin, Ph.D. thesis (1987-89).
Das US-Patent Nr. 4 615 697, das an Robinson erteilte wurde, offenbart eine Behandlungszusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die ein Behandlungsmittel und ein Biohaftmittel, das ein wasserquellbares, jedoch wasserunlösliches faserartiges vernetztes carboxyfunktionelles Polymer umfasst, enthält.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0410696A1 von Kellaway et al. offenbart ein an der Schleimhaut haftendes Abgabesystem, das ein Behandlungsmittel und eine mit etwa 1% bis etwa 20 Gew.-% einer Polyhydroxyverbindung, wie Zucker, Cyclit, oder einem niederen mehrwertigen Alkohol vernetzte Polyacrylsäure umfasst.

Entzündung

Entzündung ist eine unspezifische Reaktion, die durch mehrere Verletzungsarten einschließlich des Eindringens von infektiösen Mitteln in den Wirt verursacht wird. Das unterscheidende Merkmal einer Entzündung ist die Erweiterung und erhöhte Durchlässigkeit winzinger Blutgefäße. Eine direkte Verletzung, wie eine durch von Mikroorganismen erzeugten Toxinen verursachte, führt zur Zerstörung des Gefäßendothels und erhöhten Durchlässigkeit für Plasmaproteine, insbesondere in den Äderchen und Äderchenkapillaren. Mediatoren einer sekundären Verletzung werden von der Stelle der direkten Verletzung freigesetzt. Infolgedessen bilden sich Lücken zwischen Gefäßendothelzellen, durch die Plasmaproteine austreten. Granulocyten, Monocyten und Erythrocyten können ebenfalls Gefäßkanäle verlassen. Mediatoren einer sekundären Verletzung umfassen unbekannte Substanzen und Histamin, Peptide (Kinine), kininbildende Enzyme (Kininogenasen) und einen Globulindurchlässigkeitsfaktor. Diese Mediatoren werden durch Antihistaminika und Sympathoamine an der Wirkung gehindert und zeigen die deutlichste Wirkung auf Äderchen, obwohl das Lymphgefäßendothel ebenfalls als Teil einer sekundären Verletzung poröser wird.
Die vorteilhafte Wirkung der Entzündungsreaktion ist die Produktion von: (1) Leukocyten in großer Zahl; (2) Plasmaproteinen, nicht-spezifischen und spezifischen humoralen Mitteln, Fibrinogen, das mit der Umwandlung zu Fibrin die Lokalisierung des infektiösen Prozesses unterstützt, wobei es als Matrix für die Phagozytose fungiert; und (3) einem erhöhten Blut- und Lymphstrom, der toxische Materialien verdünnt und wegspült, während eine lokale Temperaturerhöhung bewirkt wird.
In frühen Stadien einer Entzündung ist das Exsudat alkalisch und neutrophile polymorphonukleäre Leukocyten überwiegen. Wenn sich Milchsäure, vermutlich aufgrund von Glykolyse ansammelt, sinkt der pH-Wert und Makrophagen werden zum überwiegenden Zelltyp. Milchsäure und Antikörper im Entzündungsexsudat können Parasiten hemmen, doch ist die antiinfektiöse Hauptwirkung der Entzündungsreaktion Phagocytenzellen zuzurechnen.
Die Entzündungsreaktion besteht aus drei aufeinanderfolgenden Phasen: (a) erhöhte Gefäßdurchlässigkeit mit hierbei entstehendem Ödem und Schwellung, (b) Zellinfiltration und Phagocytosen und (c) Proliferation der Fibroblasten, wobei neues Bindegewebe zur Reparatur der Verletzung synthetisiert wird. Eine große Zahl sogenannter Mediatoren einer Entzündung sind am Entzündungsprozess primär im Hinblick auf deren Fähigkeit zum Einleiten einer Vasodilatation und Erhöhen der Durchlässigkeit beteiligt.
Auf die anfängliche Zunahme der Kapillardurchlässigkeit und Vasodilatation an einer entzündeten Verbindung folgt die Zunahme des Stoffwechsels der Verbindungsgewebe. Der Austritt von Fibrinogen in die Wunde, wo proteolytische Enzyme dieses in Fibrin umwandeln, bildet eine Kapillaren- und Lymphblockade. Die Konzentrationen von Komponenten der Grundsubstanz von Bindegewebekollagen, Mucopolysacchariden, Glykoproteinen und nicht-faserigen Proteinen sind während dieses Prozesses stark erhöht. Wenn die exsudative Phase der Entzündung abklingt, finden sich Fibroblasten als vorherrschende Zelle in der Wundzone. Sie proliferieren zunächst, synthetisieren dann extrazelluläres Material einschließlich von neuen Kollagenfasern und sauren Mucopolysacchariden, die zur Bildung der neuen Gewebematrix abgelagert werden.
Das Phänomen der Entzündung umfasst eine Fensterung des Mikrogefäßsystems, das Austreten der Elemente von Blut in die Zwischenräume und die Migration von Leukocyten in das entzündete Gewebe. Auf makroskopischer Ebene wird dies üblicherweise durch die bekannten klinischen Zeichen von Erythem, Ödemschmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) und Schmerz begleitet. Während dieser komplexen Reaktion werden chemische Mediatoren, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin (5- HT), langsam reagierende Anaphylaxe-Substanz (SRS-A), verschiedene chemotaktische Faktoren, Bradykinin und Prostaglandine lokal freigesetzt. Phagocytenzellen wandern in den Bereich und zelluläre Lysosommembranen können zerstört werden, wobei Lyseenzyme freigesetzt werden. Alle diese Ereignisse können zur Entzündungsreaktion beitragen.

Sonnenbrand

Sonnenbrand ist eine akute Reaktion der Haut auf übermäßiges Einwirken von Sonnenlicht. Ein üblicher Sonnenbrand entsteht bei einer Überbestrahlung der Haut mit UV-Wellen von etwa 3000 Angström. Die Symptome eines Sonnenbrands treten innerhalb von 1 bis 24 h auf und durchlaufen ihren Spitzenwert außer bei schweren Reaktionen nach 72 h. Nach dem Einwirken von Sonnenlicht wird die Epidermis dick und die Melanocyten produzieren Melanin mit einer erhöhten Rate, wodurch ein gewisser natürlicher Schutz vor einer weiteren Bestrahlung gebildet wird. Hautveränderungen reichen von einem leichten Erythem mit anschließendem vorübergehendem Schuppen zu Schmerzen, Schwellung, Hautempfindlichkeit und Blasen bei einem längeren Einwirken. Fieber, Schüttelfrost, Schwäche und Schock können auftreten, wenn ein großer Teil der Körperoberfläche betroffen ist. Eine sekundäre Infektion, insbesondere Furunkulose, ist die häufigste spätere Komplikation. Die Haut kann gegenüber Sonnenlicht eine bis mehrere Wochen überaus verletzlich bleiben, wenn eine starke Abschilferung erfolgt ist.
Sonnenschutzmittel sind für eine Verhinderung von Sonnenbrand sehr wirksam. Eine geeignete Sonnenschutzmittelformulierung ist 5% p-Aminobenzoesäure (PABA) in Ethylalkohol oder in einem Gel. Die Ester von p-Aminobenzoesäure in einer Alkoholgrundlage sind nur wenig geringer wirksam. Patienten, die p-Aminobenzoesäure oder deren Ester nicht tolerieren, können ein Benzophenon- oder Titandioxid- Sonnenschutzmittel verwenden. Die frühe Behandlung eines starken und schweren Sonnenbrands mit einem topischen oder systemischen Corticosteroid vermindert die Beschwerden beträchtlich.
Chronisches Einwirken von Sonnenlicht hat auf die Haut eine Alterungswirkung. Faltenbildung und Elastose (gelbe Verfärbung mit kleinen gelben Knötchen) sind die häufigsten Folgen einer Langzeitbestrahlung. Präcanceröse Keratoseläsionen (aktinische Keratosen) sind eine häufige störende Folge von Jahren einer übermäßigen Bestrahlung. Schwamm- und Basalzellenkarzinom der Haut sind bei Personen, die im Freien arbeiten, besonders häufig.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen, die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar sind. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge von (1) einem Sonnenschutzmittel; (2) einem entzündungshemmenden Mittel; und (3) einer Wundheilungszusammensetzung. Eine bevorzugte Ausführungsform der Wundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst (a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist; (b) ein Antioxidationsmittel; und (c) eine Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind. Die therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl pharmazeutischer Produkte verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen und die pharmazeutischen Produkte, in denen die therapeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner verstärkte therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen, die (1) ein Sonnenschutzmittel; (2) ein entzündungshemmendes Mittel; und (3) eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der verstärkten therapeutischen antikeratolytischen Wundheilungszusammensetzungen und die pharmazeutischen Produkte, in denen die verstärkten Zusammensetzungen verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung von
(1) einem Sonnenschutzmittel;
(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und
(3) einer Wundheilungszusammensetzung, die
(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;
(b) ein Antioxidationsmittel; und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, umfasst,
zur Herstellung einer Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, und die Verwendung von
(A)
(1) einem Sonnenschutzmittel;
(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und
(3) einer Wundheilungszusammensetzung, wobei die Wundheilungszusammensetzung
(a) ein Pyruvat, das aus der Grupe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;
(b) ein Antioxidationsmittel
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, umfasst; und
(B) einem zur Behandlung von Wunden geeigneten Medikament, zur Herstellung einer Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt in Balkendiagrammformat die Lebensfähigkeit von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken verschiedener Antioxidationsmittel (Beispiele 1-5) auf die Zellen.
Fig. 2 zeigt in Balkendiagrammformat die Lebensfähigkeit von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken von verschiedenen Kombinationen von Antioxidationsmitteln (Beispiele 6- 13) auf die Zellen.
Fig. 3 zeigt in Balkendiagrammformat die Wasserstoffperoxidmengen, die von U937-Monocytenzellen nach einem Einwirken verschiedener Antioxidationsmittel (Beispiele 14-18) auf die Zellen produziert wurden.
Fig. 4 zeigt in Balkendiagrammformat die Wasserstoffperoxidmengen, die von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken verschiedener Kombinationen von Antioxidationsmitteln (Beispiele 19-26) auf die Zellen produziert wurden.
Fig. 5 zeigt in Balkendiagrammformat die Wasserstoffperoxidmengen, die von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken verschiedener Kombinationen von Antioxidationsmitteln mit einem Gemisch gesättigter und ungesättigter Fettsäuren und ohne das Gemisch (Beispiele 27-32) auf die Zellen produziert wurden.
Fig. 6 zeigt in Balkendiagrammformat die Wasserstoffperoxidmengen, die von Epidermiskeratinocyten nach dem Einwirken verschiedener Antioxidationsmittel mit einem Gemisch gesättigter und ungesättigter Fettsäuren und ohne dieses (Beispiele 33-42) auf die Zellen produziert wurden.
Fig. 7 zeigt in Balkendiagrammformat die Wasserstoffperoxidmengen, die durch Epidermiskeratinocyten nach dem Einwirken verschiedener Kombinationen von Antioxidationsmitteln mit einem Gemisch gesättigter und ungesättigter Fettsäuren und ohne dieses (Beispiele 43-52) auf die Zellen produziert wurden.
Fig. 8 zeigt in Balkendiagrammformat eine zusammenfassende Analyse der Wasserstoffperoxidmengen, die von Epidermiskeratinocyten nach dem Einwirken der einzelnen Komponenten der Wundheilungszusammensetzung, verschiedener Kombinationen der Wundheilungszusammensetzung und der Wundheilungszusammensetzung auf die Zellen produziert wurden.
Fig. 9 ist eine Photographie verletzter Mäuse nach 4- tägiger Behandlung mit: Herstellungsbeispiel H (Beispiel A); einer Formulierung auf Vaselinebasis, die ein Derivat lebender Hefezellen, Haiöl und ein Gemisch von Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett enthält (Beispiel B); einer Formulierung auf Vaselinebasis, die ein Derivat lebender Hefezellen und Haiöl enthält (Beispiel C); und keiner Zusammensetzung (Beispiel E, Kontrolle).
Fig. 10 ist eine Photographie einer verletzten Maus nach einer 4-tägigen Behandlung mit lediglich einer Formulierung auf Vaselinebasis (Beispiel D).

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen, die (1) ein Sonnenschutzmittel, (2) ein entzündungshemmendes Mittel und (3) eine Wundheilungszusammensetzung und/oder deren Metabolite umfassen. In einer Ausführungsform umfasst die Wundheilungszusammensetzung (a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Der Anmelder hat therapeutische Wundheilungszusammensetzungen zur Prophylaxe und Verminderung einer Verletzung von Säugetierzellen und zur Steigerung der Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen gefunden. Zellen, die mit den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, zeigen verminderte Menge der Wasserstoffperoxidproduktion, erhöhte Beständigkeit gegenüber cytotoxischen Mitteln, erhöhte Proliferationsraten und erhöhte Lebensfähigkeit. Zellkulturen, die die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen enthalten, zeigen gegenüber Kontrollkulturen eine verstärkte Differenzierung und Proliferation und sie bildeten rasch Haftstellen oder Tight Junctions zwischen den Zellen unter Bildung einer Epidermisschicht. Verletzte Säugetiere, die mit den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen behandelt wurden, zeigen ein deutlich verbessertes Schließen und Heilen der Wunde gegenüber unbehandelten Säugetieren und mit herkömmlichen Heilzusammensetzungen behandelten Säugetieren. Die Wundheilungszusammensetzungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verwendet werden.
Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind als Ausführungsform Eins beschrieben. Es gibt mehrere Aspekte für Ausführungsform Eins. In einem ersten Aspekt (I.A) umfasst die therapeutische Wundheilungszusammensetzung (a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind. In einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) umfasst die therapeutische Wundheilungszusammensetzung (a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) ein Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind. In einem dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) umfasst die therapeutische Wundheilungszusammensetzung (a) ein Antioxidationsmittel und (b) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind. In einem vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) umfasst die therapeutische Wundheilungszusammensetzung (a) ein Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden ferner mit einer therapeutisch wirksamen Menge von (1) einem Sonnenschutzmittel und (2) einem entzündungshemmenden Mittel (die gemeinsam als "X" bezeichnet werden) unter Bildung von therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen (I.A-D + X) kombiniert. Die therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen und die pharmazeutischen Produkte, in denen die therapeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können.
Die therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner mit einem oder mehreren zusätzlichen Arzneimitteln zur Behandlung von Wunden unter Bildung von Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen kombiniert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der verstärkten therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen und die pharmazeutischen Produkte, in denen die Zusammensetzungen verwendet werden können.
Der hier verwendete Ausdruck "verletzte Zelle" bedeutet eine Zelle, deren Aktivität aus irgendeinem Grund zerstört ist. Beispielsweise kann eine verletzte Zelle eine Zelle sein, die verletzte Membranen oder geschädigte DNA, RNA und Ribosome aufweist, beispielsweise eine Zelle, die (a) verletzte Membranen aufweist, so dass der Transport durch die Membranen vermindert ist, was zu einer Zunahme der Toxine und normalen Zellabfälle in der Zelle und einer Abnahme der Nährstoffe und anderer zur Zellreparatur notwendigen Komponenten in der Zelle führt, (b) eine Zunahme der Konzentration von Sauerstoffradikalen in der Zelle wegen der verminderten Fähigkeit der Zelle zur Herstellung von Antioxidationsmitteln und Enzymen aufweist, oder (c) geschädigte DNA, RNA und Ribosome aufweist, die vor der Wiederaufnahme normaler Zellfunktionen repariert oder ersetzt werden müssen. Der hier verwendete Ausdruck "Wiederherstellung" verletzter Säugetierzellen bedeutet die Aufhebung der Cytotoxizität, die Stabilisierung der Zellmembran, die Zunahme der Proliferationsrate der Zelle und/oder die Normalisierung von Zellfunktionen, wie die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren, Hormonen und dgl. Der hier verwendete Ausdruck "Cytotoxizität" bedeutet einen Zustand, der durch ein cytotoxisches Mittel, das die Zelle verletzt, verursacht wurde. Verletzte Zellen proliferieren nicht, da verletzte Zellen die gesamte Energie für die Zellreparatur einsetzen. Eine Unterstützung der Zellreparatur fördert die Zellproliferation.
Der hier verwendete Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die, bevor sie ihre pharmakologischen Wirkungen zeigen, eine biologische Transformation erfahren. Die chemische Modifizierung von Arzneimitteln, um pharmazeutische Probleme zu umgehen, wurde auch als "Arzneimittellatentierung" bezeichnet. Arzneimittellatentierung ist die chemische Modifizierung einer biologisch aktiven Verbindung zur Bildung einer neuen Verbindung, die bei einem enzymatischen Angriff in vivo die Stammverbindung freisetzt. Die chemischen Veränderungen der Stammverbindung sind derart, dass die Änderung der physikochemischen Eigenschaften die Absorption, Verteilung und den enzymatischen Stoffwechsel beeinflusst. Die Definition der Arzneimittellatentierung wurde auch so ausgeweitet, dass sie die nichtenzymatische Wiederherstellung der Stammverbindung umfasst. Eine Wiederherstellung findet als Folge hydrolytischer, dissoziativer und anderer Reaktionen, die nicht zwangsläufig enzymvermittelt sind, statt. Die Ausdrücke Prodrugs, latentierte Ärzneimittel und biologisch reversible Derivate werden austauschbar verwendet. Folglich impliziert Latentierung ein Zeitverzögerungselement oder eine Zeitkomponente, die bei der Wiederherstellung des biologisch aktiven Stammmoleküls in vivo eine Rolle spielt. Der Ausdruck Prodrug ist insofern allgemein, als er latentierte Arzneimittelderivate sowie Substanzen, die nach der Verabreichung in die aktuelle Substanz, die sich mit den Rezeptoren vereinigt, umgewandelt werden, umfasst. Der Ausdruck Prodrug ist ein generischer Begriff für Mittel, die eine biologische Transformation durchmachen, bevor sie ihre pharmakologischen Wirkungen zeigen. Für den Fall, dass das verabreichte Arzneimittel nicht das aktive Mittel ist, sondern in das aktive Mittel biologisch transformiert wird, umfasst der Ausdruck "Prodrug" auch Verbindungen, die nicht zwangsläufig eine biologische Transformation zum verabreichten Arzneimittel, sondern eine biologische Transformation zu dem aktiven Mittel, das die gewünschte pharmakologische Wirkung zeigt, erfahren.
Der hier verwendete Ausdruck "Metabolit" bezeichnet eine durch den Stoffwechsel oder durch ein Stoffwechselverfahren produzierte Substanz. Der hier verwendete Ausdruck "Stoffwechsel" bezeichnet die verschiedenen chemischen Reaktionen, die an der Umwandlung von Molekülen oder chemischen Verbindungen, die im Gewebe und den darin vorkommenden Zellen auftreten, beteiligt sind.

I. Wundheilungszusammensetzungen

A. Ausführungsform Eins (I.A-D)

Die Zellen, die mit den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen in der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind Säugetierzellen. Obwohl der Anmelder die vorliegenden therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen als für die Behandlung von Säugetierepidermiskeratinocyten und Säugetiermonocyten verwendbar beschreibt, ist der Anmelder der Meinung, dass die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen zum Schützen oder Wiederherstellen aller Säugetierzellen verwendet werden können. Keratinocyten sind repräsentativ für normale Säugetierzellen und sie sind die am schnellsten proliferierenden Zellen im Körper. Die Korrelation zwischen der Reaktion von Keratinocyten auf eine Verletzung und Therapie und der von Säugetierzellen ist im allgemeinen sehr hoch. Monocyten sind repräsentativ für spezialisierte Säugetierzellen, wie die Leukocyten im Immunsystem und die Organzellen in Leber, Niere, Herz und Hirn. Die Säugetierzellen können in vivo und in vitro behandelt werden.
Epidermiskeratinocyten sind die spezialisierten Epithelzellen der Epidermis, die Keratin, ein Skleroprotein, das der Hauptbestandteil von Epidermis, Haar, Nägeln, Horngewebe und der organischen Matrix des Zahnschmelz ist, synthetisieren. Säugetierepidermiskeratinocyten bilden etwa 95% der Epidermiszellen und sie bilden zusammen mit Melanocyten das binäre System der Epidermis. In den verschiedenen aufeinanderfolgenden Stufen sind Epidermiskeratinocyten auch als Basalzellen, Stachelzellen und Granulazellen bekannt.
Monocyten sind mononukleäre phagocytische Leukocyten, die Respiratory Bursting erfahren und an einer durch reaktiven Sauerstoff vermittelten Schädigung in der Epidermis beteiligt sind. Leukocyten sind weiße Blutzellen oder -körperchen, die in zwei Hauptgruppen klassifiziert werden können: granuläre Leukocyten (Granulocyten), die Leukocyten mit sehr vielen Granula im Cytoplasma sind, und nichtgranuläre Leukocyten (Nichtgranulocyten), die Leukocyten ohne spezifische Granula im Cytoplasma sind und die die Lymphocyten und Monocyten umfassen. Phagocytenzellen sind Zellen, die Mikroorganismen oder andere Zellen und Fremdpartikel verdauen. Monocyten sind auch als große mononukleäre Leukocyten und Hyalin- oder Übergangsleukocyten bekannt.
Epidermiskeratinocytenzellen und -monocytenzellen besitzen mehrere sauerstofferzeugende Mechanismen und der Grad, in dem jeder Mechanismustyp arbeitet, unterscheidet sich in jeder Zellart. In Monocyten ist beispielsweise der Prozess des Respiratory Bursting gegenüber Epidermiskeratinocyten stärker ausgeprägt. Daher können die Komponenten in den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von den am zu behandelnden Zustand beteiligten Zellarten variieren.
Wie im vorhergehenden angegeben umfasst in einem ersten Aspekt der Ausführungsform Eins (IA) die therapeutische Wundheilungszusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Epidermiskeratinocyten, (a) ein Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind. In einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) umfasst die therapeutische Wundheilungszusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Epidermiskeratinocyten, (a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) ein Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind. In einem dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) umfasst die therapeutische Wundheilungszusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Epidermiskeratinocyten, (a) ein Antioxidationsmittel und (b) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind. In einem vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) umfasst die therapeutische Wundheilungszusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Monocyten, (a) ein Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Brenztraubensäure (2-Oxopropansäure, α-Ketopropionsäure, CH&sub3;COCOOH) oder Pyruvat ist ein grundlegendes Zwischenprodukt im Protein- und Kohlehydratstoffwechsel und im Citronensäurecyclus. Der Citronensäurecyclus (Tricarbonsäurecyclus, Krebs-Zyklus) ist die Hauptreaktionsfolge, die die Reduktion von Sauerstoff zur Bildung von Adenosintriphosphat (ATP) durch Oxidation organischer Verbindungen in Atmungsgeweben ausführt, wobei Elektronen an das Transportsystem geliefert werden. Acetyl-Coenzym-A ("aktives Acetyl") wird in diesem Prozess oxidiert und danach in einer Vielzahl biologischer Prozesse verwendet, und es ist ein Vorläufer bei der Biosynthese vieler Fettsäuren und Sterole. Die zwei Hauptquellen von Acetyl-Coenzym-A stammen aus dem Stoffwechsel von Glucose und Fettsäuren. Die Glycolyse besteht aus einer Reihe von Transformationen, wobei jedes Glycosemolekül im Zellcytoplasma in zwei Moleküle Brenztraubensäure umgewandelt wird. Brenztraubensäure kann dann in die Mitochondrien eintreten, wo sie durch Coenzym A in Gegenwart von Enzymen und Cofaktoren zu Acetyl-Coenzym-A oxidiert wird. Acetyl-Coenzym-A kann dann in den Citronensäurecyclus eintreten.
Im Muskel kann (aus Glykogen stammende) Brenztraubensäure während des anaeroben Stoffwechsels, der während eines Trainings auftreten kann, zu Milchsäure reduziert werden. Milchsäure wird während einer Ruhephase erneut oxidiert und partiell in Glykogen zurückgewandelt. Pyruvat kann auch als Antioxidationsmittel zur Neutralisation von Sauerstoffradikalen in der Zelle fungieren und im Multifuktionsoxidasesystem zur Aufhebung von Cytotoxizität verwendet werden.
Das Pyruvat in der vorliegenden Erfindung kann aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure, Prodrugs von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt sein. Im allgemeinen können die pharmazeutisch akzeptablen Salze von Brenztraubensäure Alkalisalze und Erdalkalisalze sein. Üblicherweise ist das Pyruvat aus der Gruppe von Brenztraubensäure, Lithiumpyruvat, Natriumpyruvat, Kaliumpyruvat, Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Manganpyruvat, Methylpyruvat, α-Ketoglutarsäure und Gemischen derselben ausgewählt. Zweckmäßigerweise ist das Pyruvat aus der Gruppe von Salzen von Natriumpyruvat, Kaliumpyruvat, Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Manganpyruvat und dgl. und Gemischen derselben ausgewählt. Vorzugsweise ist das Pyruvat Natriumpyruvat.
Die in den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhandene Pyruvatmenge ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutisch wirksame Pyruvatmenge ist die Pyruvatmenge, die notwendig ist, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Verletzung von Säugetierzellen verhindert und vermindert oder die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen erhöht. Die genaue Pyruvatmenge ist eine Ermessenssache, die von Faktoren, wie der Art der zu behandelnden Erkrankung sowie den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung abhängt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Pyruvat in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 10% bis 50%, zweckmäßigerweise 20% bis 45% und vorzugsweise 25% bis 40%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhanden.
L-Milchsäure ((S)-2-Hydroxypropansäure, (+)- - Hydroxypropionsäure, CH&sub3;CHOHCOOH) oder Lactat tritt in kleinen Mengen im Blut und in der Muskelflüssigkeit von Säugetieren auf. Die Milchsäurekonzentration nimmt im Muskel und Blut nach starker Aktivität zu. Lactat ist eine Komponente im zellulären Rückkopplungsmechanismus und es hemmt den natürlichen Respiratory Bursting-Prozess von Zellen, wodurch die Bildung von Sauerstoffradikalen unterdrückt wird.
Das Lactat in der vorliegenden Erfindung kann aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure, Prodrugs von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt sein. Im allgemeinen können die pharmazeutisch akzeptablen Salze von Milchsäure Alkalisalze und Erdalkalisalze sein. Üblicherweise ist das Lactat aus der Gruppe von Milchsäure, Lithiumlactat, Natriumlactat, Kaliumlactat, Magnesiumlactat, Calciumlactat, Zinklactat, Manganlactat und dgl. und Gemischen derselben ausgewählt. Zweckmäßigerweise ist das Lactat aus der Gruppe von Salzen von Natriumlactat, Kaliumlactat, Magnesiumlactat, Calciumlactat, Zinklactat, Manganlactat und Gemischen derselben ausgewählt. Vorzugsweise ist das Lactat Milchsäure.
Die in den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhandene Lactatmenge ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutisch wirksame Lactatmenge ist die Lactatmenge, die notwendig ist, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Verletzung von Säugetierzellen verhindert und vermindert oder die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen erhöht. Für eine einnehmbare Zusammensetzung ist eine therapeutisch wirksame Lactatmenge die Menge, die zum Unterdrücken des Respiratory Bursting-Prozesses von weißen Blutzellen notwendig ist, um Säugetierzellen zu schützen und wiederherzustellen. Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Lactatmenge in einer einnehmbaren Zusammensetzung das 5- bis 10fache der normalerweise in Serum ermittelten Lactatmenge.
Die genaue Lactatmenge ist eine Ermessenssache, die Faktoren wie der zu behandelnden Erkrankung sowie den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung unterliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Lactat in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 10% bis 50%, zweckmäßigerweise 20% bis 45% und vorzugsweise 25% bis 40%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhanden.
Antioxidationsmittel sind Substanzen, die eine Oxidation hemmen oder durch Sauerstoff oder Peroxide geförderte Reaktionen unterdrücken. Antioxidationsmittel, insbesondere lipidlösliche Antioxidationsmittel, können in der Zellmembran absorbiert werden, wobei sie Sauerstoffradikale neutralisieren und dadurch die Membran schützen. Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Antioxidationsmittel können aus der Gruppe von allen Formen von Vitamin A (Retinol), allen Formen von Vitamin A&sub2; (3,4-Didehydroretinol), allen Formen von Carotin, wie α-Carotin, β-Carotin (Beta, β- Carotin), Gamma-Carotin, Delta-Carotin, allen Formen von Vitamin C (D-Ascorbinsäure, L-Ascorbinsäure,), allen Formen von Tocopherol, wie Vitamin E (α-Tocopherol, 3,4-Dihydro- 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltri-decyl)-2H-1- benzopyran-6-ol), β-Tocopherol, Gamma-Tocopherol, Delta- Tocopherol, Tocochinon, Tocotrienol und Vitamin-E-Estern, die ohne weiteres eine Hydrolyse zu Vitamin E erfahren, wie Vitamin-E-Acetat und Vitamin-E-Succinat, und pharmazeutisch akzeptablen Vitamin-E-Salzen, wie Vitamin-E-Phosphat, Prodrugs von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E und dgl. und Gemischen derselben besteht, ausgewählt sein. Zweckmäßigerweise ist das Antioxidationsmittel aus der Gruppe von lipidlöslichen Antioxidationsmitteln, die aus Vitamin A, β-Carotin, Vitamin E, Vitamin-E-Acetat und Gemischen derselben ausgewählt. Vorzugsweise ist das Antioxidationsmittel Vitamin E oder Vitamin-E-Acetat. Vorzugsweise ist das Antioxidationsmittel Vitamin-E-Acetat.
Die in den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhandene Antioxidationsmittelmenge ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutisch wirksame Menge des Antioxidationsmittels ist die Antioxidationsmittelmenge, die notwendig ist, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Verletzung von Säugetierzellen verhindert und vermindert oder die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen erhöht. Die genaue Antioxidationsmittelmenge ist eine Ermessenssache, die von Faktoren, wie der Art des zu behandelnden Zustands sowie den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung abhängt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Antioxidationsmittel in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 40%, zweckmäßigerweise 0,2% bis 30% und vorzugsweise 0,5% bis 20%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung, vorhanden.
Das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der vorliegenden Erfindung sind die Fettsäuren, die zur Reparatur von Säugetierzellmembranen und der Produktion neuer Zellen erforderlich sind. Fettsäuren sind Carbonsäureverbindungen, die in tierischem und pflanzlichem Fett und Öl vorkommen. Fettsäuren sind als Lipide klassifiziert und sie bestehen aus Ketten von Alkylgruppen, die 4-22 Kohlenstoffatome und 0-3 Doppelbindungen enthalten und durch eine terminale Carboxylgruppe -COOH gekennzeichnet sind. Fettsäuren können gesättigt oder ungesättigt sein und fest, halbfest oder flüssig sein. Die häufigsten gesättigten Fettsäuren sind Buttersäure (C&sub4;), Laurinsäure (C&sub1;&sub2;), Palmitinsäure (C&sub1;&sub6;) und Stearinsäure (C&sub1;&sub8;). Ungesättigte Fettsäuren stammen üblicherweise von Pflanzen und bestehen aus Alkylketten, die 16-22 Kohlenstoffatome und 0-3 Doppelbindungen enthalten, mit der charakteristischen terminalen Carboxylgruppe. Die häufigsten ungesättigten Fettsäuren sind Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure (alles C&sub1;&sub8;-Säuren).
Im allgemeinen kann das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, das für die Reparatur von Säugetierzellmembranen in der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, von tierischen und pflanzlichen Fetten und Wachsen, Prodrugs von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, und Gemischen derselben abgeleitet sein. Beispielsweise können die Fettsäuren in der therapeutisch Wundheilungszusammensetzung in der Form von Mono-, Di- oder Triglyceriden oder freien Fettsäuren oder Gemischen derselben, die zur Reparatur verletzter Zellen ohne weiteres verfügbar sind, sein. Zellen produzieren die für die Lebensfähigkeit von Zellen erforderlichen chemischen Komponenten und die erforderliche Energie und sie speichern überschüssige Energie in Form von Fett. Fett ist zwischen Organen des Körpers gespeichertes Gewebe zur Bildung einer Reserveenergieversorgung. Die bevorzugten tierischen Fette und Wachse besitzen eine Fettsäurezusammensetzung, die ähnlich der von humanem Fett und dem in humaner Brustmilch enthaltenen Fett ist. Die üblichen tierischen Fette und Wachse können aus der Gruppe von humanem Fett, Hühnerfett, Kuhfett (das hier als Hausrind ungeachtet des Geschlechts oder Alters definiert ist) Schaffett, Pferdefett, Schweinefett und Walfett ausgewählt sein. Die zweckmäßigen tierischen Fette und Wachse können aus der Gruppe von humanem Fett und Hühnerfett ausgewählt sein. Das bevorzugte tierische Fett ist humanes Fett. Gemische von anderen Fetten und Wachsen, beispielsweise pflanzlichen Wachsen (insbesondere Sonnenblumenöl), marinen Ölen (insbesondere Haileberöl) und synthetischen Wachsen und Ölen, die eine zu tierischen Fetten und Wachsen und insbesondere humanen Fetten und Wachsen ähnliche Fettsäurezusammensetzung aufweisen, können ebenfalls verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren eine zu humanem Fett ähnliche Zusammensetzung und es umfasst die folgenden Fettsäuren: Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Gadoleinsäure. Vorzugsweise sind Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Gadoleinsäure in dem Gemisch in etwa den folgenden jeweiligen Gewichtsprozenten vorhanden (die Kohlenstoffzahl in der Kette und die Zahl der ungesättigten Bindungen sind jeweils in Klammern angegeben): 0,2-0,4% (C&sub4;), 0,1% (C&sub6;), 0,3-0,8% (C&sub5;), 2,2- 3,5% (C&sub1;&sub0;), 0,9-5,5% (C&sub1;&sub2;), 2,8-8,5% (C&sub1;&sub4;) 0,1-0,6% (C14:1), 23,2-24,6% (C&sub1;&sub6;), 1,8-3,0% (C15:1), 6,99,9% (C&sub1;&sub8;), 36,0-36,5% (C18:1), 20-20,6% (C18:2), 5-7,8% (C18:3), 1,1- 4,9% (C&sub2;&sub0;) und 3,3-6,4% (C20:1).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren typischerweise Hühnerfett, das die folgenden Fettsäuren umfasst: Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Margarinsäure, Margaroleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Gadoleinsäure. Vorzugsweise sind Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Margarinsäure, Margaroleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Gadoleinsäure in dem Gemisch in etwa den folgenden jeweiligen Gewichtsprozenten vorhanden: 0,1% (C&sub1;&sub2;), 0,8% (C&sub1;&sub4;), 0,2% (C14:1), 0,1% (C&sub1;&sub5;) 25,3% (C&sub1;&sub6;), 7,2% (C15:1), 0,1% (C&sub1;&sub7;), 0,1% (C17:1), 6,5% (C&sub1;&sub8;), 37,7% (C19:1), 20,6% (C15:2), 0,8% (C13:3), 0,2% (C&sub2;&sub0;) und 0,3% (C20:1), alle Prozentangaben ±10%.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren Lecithin. Lecithin (Phosphatidylcholin) ist ein Phosphatid, das sich in allen lebenden Organismen (Pflanzen und Tieren) findet und es ist ein signifikanter Bestandteil von Nervengewebe und Hirnsubstanz. Lecithin ist ein Gemisch der Diglyceride von Stearin-, Palmitin- und Oleinsäure, die an den Cholinester von Phosphorsäure gebunden sind. Das Handelsprodukt ist vorwiegend Sojalecithin, das als Nebenprodukt bei der Herstellung von Sojaöl erhalten wird. Sojalecithin enthält 11,7% Palmitinsäure, 4,0% Stearinsäure, 8,6% Palmitoleinsäure, 9,8% Ölsäure, 55,0% Linolsäure, 4,0% Linolensäure, 5,5% C&sub2;&sub0;- bis C&sub2;&sub2;-Säuren (einschließlich von Arachidonsäure). Lecithin lässt sich darstellen durch die Formel:
worin R aus der Gruppe von Stearinsäure, Palmitinsäure und Ölsäure ausgewählt ist.
Die in dem Fettsäuregemisch vorhandenen obigen Fettsäuren und Prozentangaben derselben sind als Beispiel angegeben. Die genaue Art der in dem Fettsäuregemisch vorhandenen Fettsäure und die exakte Menge der in dem Fettsäuregemisch verwendeten Fettsäure kann variiert werden, um das im Endprodukt gewünschte Ergebnis zu erreichen, und diese Variationen liegen nun im Bereich der Fähigkeiten eines Fachmanns ohne die Notwendigkeit eines übermäßigen Arbeitsaufwands.
Die Menge der in den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhandenen Fettsäuren ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutisch wirksame Menge von Fettsäuren ist die Menge von Fettsäuren, die notwendig ist, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Verletzung von Säugetierzellen verhindert und vermindert und die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen erhöht. Die genaue Menge von Fettsäuren, die verwendet wird, unterliegt Faktoren, wie der Art und Verteilung der in dem Gemisch verwendeten Fettsäuren, der Art der behandelten Störung und den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Fettsäuren in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 10% bis 50%, zweckmäßigerweise 20% bis 45% und vorzugsweise 25% bis 40%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D) zur Behandlung von Säugetierzellen ausgewählt sein aus der Gruppe von:
(I.A)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.B)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist; und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.C)(a) einem Antioxidationsmittel und
(b) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.D)(a) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Üblicherweise können die Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Epidermiskeratinocyten ausgewählt sein aus der Gruppe von:
(I.A)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.B)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist; und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.C)(a) einem Antioxidationsmittel und
(b) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Zweckmäßigerweise können die Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetier¬ zellen, vorzugsweise Epidermiskeratinocyten, ausgewählt sein aus der Gruppe von:
(I.A)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.C)(a) einem Antioxidationsmittel und
(b) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Zweckmäßigerweise können die Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Epidermiskeratinocyten, ausgewählt sein aus der Gruppe von:
(I.A)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.B)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist; und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Vorzugsweise umfassen die Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Epidermiskeratinocyten:
(I.A)(a) ein Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) ein Antioxidationsmittel und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Vorzugsweise umfassen die Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise Monocyten:
(I.D)(a) ein Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist,
(b) ein Antioxidationsmittel und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Durchgängig in dieser Beschreibung schlägt der Anmelder verschiedene Theorien oder Mechanismen vor, von denen der Anmelder annimmt, dass die Komponenten in den therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen und das antivirale Mittel durch diese auf unerwartete synergistische Weise zusammenwirken, wobei sie eine Verletzung von Säugetierzellen verhindern und vermindern, die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen erhöhen und Virustiter vermindern.
Obwohl der Anmelder verschiedene Mechanismen zur Erklärung der vorliegenden Erfindung bietet, möchte der Anmelder nicht durch diese Theorie gebunden sein. Diese Theorien werden zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen, sollen jedoch den wirksamen Umfang der Ansprüche nicht beschränken.
Der Anmelder glaubt, dass im ersten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.A) das Pyruvat in eine Zelle transportiert werden kann, wo es als Antioxidationsmittel zur Neutralisation von Sauerstoffradikalen in der Zelle fungieren kann. Pyruvat kann auch in der Zelle im Citronensäurezyklus verwendet werden, um Energie zur Steigerung der Lebensfähigkeit der Zellen zu liefern, und als Vorläufer bei der Synthese von wichtigen Biomolekülen zur Förderung der Zellproliferation verwendet werden. Außerdem kann Pyruvat im Multifunktionsoxidasesystem zur Aufhebung von Cytotoxizität verwendet werden. Antioxidationsmittel, insbesondere lipidlösliche Antioxidationsmittel, können in der Zellmembran zur Neutralisation von Sauerstoffradikalen und dadurch zum Schützen der Membran absorbiert werden. Die gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der vorliegenden Erfindung sind die Fettsäuren, die zur Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlich sind und zur Reparatur verletzter Zellen und zur Proliferation neuer Zellen ohne weiteres verfügbar sind. Durch Sauerstoffradikale verletzte Zellen müssen ungesättigte Fettsäuren zur Reparatur der Zellmembranen produzieren. Die Produktion von ungesättigten Fettsäuren durch Zellen erfordert jedoch Sauerstoff. Daher benötigen die verletzten Zellen hohe Sauerstoffkonzentrationen zur Produktion von ungesättigten Fettsäuren und sie benötigen gleichzeitig eine Verminderung der Sauerstoffkonzentration in der Zelle zur Verminderung einer oxidativen Verletzung. Durch Versorgen der Zelle mit den zur Reparatur benötigten ungesättigten Fettsäuren wird der Bedarf der Zelle an ungesättigten Fettsäuren vermindert und der Bedarf an hohen Sauerstoffkonzentrationen ebenso vermindert.
Die Kombination von Pyruvat in der Zelle und eines Antioxidationsmittels in der Zellmembran funktioniert auf eine unerwartete synergistische Weise unter Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion in der Zelle auf Konzentrationen, die niedriger als die, die durch die Verwendung von jeder Komponentenart allein erreicht werden kann, ist. Das Vorhandensein von Gemischen von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung verstärkt die Fähigkeit des Pyruvats und des Antioxidationsmittels zur Hemmung der Produktion von reaktivem Sauerstoff signifikant. Durch Stabilisieren der Zellmembran verbessern ungesättigte Fettsäuren auch die Membranfunktion und sie verstärken den Pyruvattransport in die Zelle. Daher wirken die drei Komponenten im der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung des ersten Aspekts der Ausführungsform Eins in einer unerwarteten synergistischen Weise zusammen, wobei eine Verletzung von Säugetierzellen verhindert und vermindert und die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen erhöht wird.
Im zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) wird Lactat anstelle eines Antioxidationsmittels verwendet. Antioxidationsmittel reagieren mit Sauerstoffradikalen, nachdem die Radikale bereits gebildet sind, und neutralisieren diese. Lactat ist andererseits eine Komponente im zellulären Rückkopplungsmechanismus und es hemmt den Respiratory- Bursting-Prozess, wobei die Produktion einer aktiven Sauerstoffspezies unterdrückt wird. Die Kombination von Pyruvat zur Neutralisation einer aktiven Sauerstoffspezies und Lactat zur Unterdrückung des Respiratory-Bursting-Prozesses wirkt auf synergistische Weise, wobei die Wasserstoffperoxidproduktion in der Zelle auf geringere Mengen vermindert wird als durch die Verwendung von einer Komponentenart allein erreicht werden könnte. Das Vorhandensein von Gemischen gesättigter und ungesättigter Fettsäuren in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung verstärkt die Fähigkeit von Pyruvat und Lactat zur Hemmung der Produktion von reaktivem Sauerstoff signifikant. Daher wirken die drei Komponenten in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung im zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) auf synergistische Weise zusammen, wobei Säugetierzellen geschützt und wiederhergestellt werden.
Im dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) verstärkt das Vorhandensein von Gemischen gesättigter und ungesättigter Fettsäuren in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in dieser Ausführungsform die Fähigkeit des Antioxidationsmittels zur Hemmung der Produktion von reaktivem Sauerstoff signifikant. Die Kombination eines Antioxidationsmittels zur Neutralisation einer aktiven Sauerstoffspezies und von Fettsäuren zur Neubildung von Zellmembranen und Verminderung des Bedarfs der Zelle nach Sauerstoff wirkt auf synergistische Weise, wobei die Wasserstoffperoxidproduktion in der Zelle auf niedrigere Mengen verringert wird als durch eine Komponentenart alleine erreicht werden könnte. Daher wirken die Komponenten in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung im dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) auf synergistische Weise zusammen, wobei sie Säugetierzellen schützen und wiederherstellen.
Im vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) wird Lactat verwendet, da der Respiratory-Bursting-Prozess bei Monocyten stärker als bei Epidermiskeratinocyten ausgeprägt ist. Die Kombination von Lactat zur Unterdrückung des Respiratory-Bursting-Prozesses und eines Antioxidationsmittels zur Neutralisation einer aktiven Sauerstoffspezies wirkt auf synergistische Weise, wobei die Wasserstoffperoxidproduktion in der Zelle auf niedrigere Mengen vermindert wird als durch eine Komponente alleine erreicht werden könnte. Das Vorhandensein von Gemischen von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in dieser Ausführungsform verstärkt die Fähigkeit von Lactat und dem Antioxidationsmittel zur Hemmung der Produktion von reaktivem Sauerstoff signifikant. Daher wirken die drei Komponenten in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung im vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) auf unerwartete synergistische Weise zusammen, wobei Säugetierzellen geschützt und wiederhergestellt werden.
Daher wirkt die Kombination der in den obigen Ausführungsformen angegebenen Bestandteile auf verstärkte Weise zusammen, wobei eine Verletzung von Säugetierzellen verhindert und vermindert und die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen erhöht wird. Die therapeutische Wirkung der Kombination der Komponenten in jeder der obigen Ausführungsformen ist deutlich größer als die durch das bloße Hinzufügen der einzelnen therapeutischen Komponenten erwartete. Daher besitzen die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen des Anmelders zur Behandlung von Säugetierzellen die Fähigkeit, die intrazellulären Mengen der Wasserstoffperoxidproduktion zu vermindern, die Zellbeständigkeit gegenüber cytotoxischen Mitteln zu erhöhen, die Zellproliferationsraten zu erhöhen und die Lebensfähigkeit von Zellen zu erhöhen.

B. Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D)

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D). Im allgemeinen wird eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs der Komponenten der Zusammensetzung hergestellt. In einem ersten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.A) wird eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs von (a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (b) einem Antioxidationsmittel und (c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederzerstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, hergestellt. In einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) wird eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs von (a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (b) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, und (c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederzerstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, hergestellt. In einem dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) wird eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs von (a) einem Antioxidationsmittel und (b) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederzerstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, hergestellt. In einem vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) wird eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Bil¬ den eines Gemischs von (a) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist, (b) einem Antioxidationsmittel und (c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederzerstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, hergestellt.
Für einige Anwendungen kann das Gemisch in einem Lösemittel, wie Wasser, gebildet werden und ein Netzmittel bei Bedarf zugegeben werden. Falls notwendig, wird der pH-Wert des Lösemittels auf einen Bereich von 3,5 bis 8,0 und zweckmäßigerweise 4,5 bis 7,5 und vorzugsweise 6,0 bis 7,4 eingestellt. Das Gemisch wird dann sterilfiltriert. Andere Bestandteile können ebenfalls, wie dies durch die Natur der gewünschten Zusammensetzung erforderlich ist, was einem Fachmann üblicher Erfahrung geläufig ist, in die therapeutische Wundheilungszusammensetzung eingearbeitet werden. Die letztendlichen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen werden unter Verwendung von auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannten Verfahren ohne weiteres hergestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Wundheilungszusammensetzung (I.A) zur Verhinderung und Verminderung einer Verletzung von Säugetierzellen und Steigerung der Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen gerichtet, wobei das Verfahren die Stufen eines Mischens der folgenden Bestandteile umfasst:
(a) ein Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) ein Antioxidationsmittel und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Wiederherstellung verletzter Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind.
Die Wundarten, die unter Verwendung der Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D) der vorliegenden Erfindung geheilt werden können, sind Wunden, die von einer Verletzung, die eine Epidermisschädigung verursacht, wie Schnitte, Wunden, bei denen die Haut durch ein Schneideinstrument zerstört ist, und Fleischwunden, bei denen die Haut durch ein stumpfes oder derbes Instrument zerstört ist, herrühren. Die therapeutischen Zusammensetzungen können auch zur Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen, wie Hyperkeratose, Lichtalterung, Verbrennungen, Wunden von Hauttransplantaten auf der Spenderseite, Ulcera (Haut-, Dekubitus-, Venenstau- und Diabetesulcera), Psoriasis, Hautausschläge und Lichtreaktionsprozesse eines Sonnenbrands, verwendet werden. Die topischen therapeutischen Zusammensetzungen können auch oral in Form einer Mundspülung oder eines Mundsprays zum Schutz und zur Beschleunigung der Heilung von verletztem Mundgewebe, wie Mundbläschen und Verbrennungen, verwendet werden. Die topischen therapeutischen Zusammensetzungen können ferner in ophthalmologischen Zubereitungen zur Behandlung von Wunden, wie Wunden, die aufgrund von Corneaulcera, einer Radialkeratotomie, Corneatransplantaten, Epikeratophakie und anderen operativ verursachten Wunden am Auge entstehen, verwendet werden. Die topischen therapeutischen Zusammensetzungen können außerdem in anorektalen Cremes und Suppositorien zur Behandlung von Erkrankungen, wie Pruritus ani, Proktitis, Analfissuren und Hämorrhoiden, verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die therapeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Wunden, wie Schnitten und Fleischwunden, verwendet.
Die Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D) der vorliegenden Erfindung können in topischen Produkten, einnehmbaren Produkten und einem Gewebekulturmedium zum Schutz von Säugetierzellen und zur Steigerung der Wiederherstellungsrate von verletzten Säugetierzellen verwendet werden. Beispielsweise können die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen in topischen Hautpflegeprodukten zum Schutz und zur Steigerung der Wiederherstellungsrate von Hautgewebe, beispielsweise bei der Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen, wie Hyperkeratose, Lichtalterung und Photoreaktionsprozessen von Sonnenbrand, verwendet werden. Eine Verletzung der Haut kann aus verschiedensten Gründen erfolgen. Eine Verletzung tritt häufig bei Personen auf, die häufig die Hände waschen, die belastenden Umgebungsbedingungen (übermäßiges Einwirken von Sonne oder Chemikalien) ausgesetzt sind, oder bei älteren Personen oder Personen mit einer im Untergrund vorhandenen Erkrankung. Die Zugabe der Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu einer Lotion liefert der Haut eine Quelle für Antioxidationsmittel, die die Haut vor den Schadwirkungen von UV-Licht, Chemikalien und starkem Austrocknen schützen. Die Wundheilungszusammensetzungen können für die folgenden Indikationen verwendet werden: a) Befeuchten und Schützen, b) Heilen von trockener rissiger Haut, c) Behandeln von gereizter Haut, wie Windelausschlag, c) Heilen stark trockener Haut aufgrund anderer Erkrankungen (venöse Dermatitis), e) Behandeln von Psoriasis und anderen hyperproliferativen Erkrankungen, f) Schützen der Haut vor UV-Lichtschädigung (Ersatz von Antioxidationsmittel der Haut), g) Behandeln seborrhoischer Störungen und h) Behandeln von Rasierwunden in einer After-Shave-Lotion.
Die topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können auch oral in Form einer Mundspülung oder eines Mundsprays zum Schützen und Beschleunigen der Heilung von verletztem Mundgewebe, wie Mundbläschen und -verbrennungen, verwendet werden. Die topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können ferner in ophthalmologischen Zubereitungen, wie Augenpflegeprodukten, zur Neutralisation des bei der Reinigung von Kontaktlinsen verwendeten Wasserstoffperoxids verwendet werden. Die topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können außerdem in anorektalen Cremes und Suppositorien zur Behandlung von Erkrankungen, wie Pruritus ani, Proktitis, Analfissuren und Hämorrhoiden, verwendet werden. Am Anfang, wenn weiße Blutzellen in eine Wundstelle eindringen, setzen die Zellen Sauerstoffradikale frei, was die Antioxidationsmittel an der Wundstelle verbraucht, wodurch der Heilungsprozess beeinträchtigt wird. Das Einarbeiten der Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in eine Wundheilungsformulierung ermöglicht eine Heilung durch Versorgen der Stelle mit nutzbaren Antioxidationsmitteln und einer Quelle von zur Membranreparatur notwendigen Fettsäuren. Die Wundheilungszusammensetzungen können für die folgenden Indikationen verwendet werden: a) Heilen von Schnitten und Kratzern, b) Verbrennungen (Heilung von Verbrennungen mit geringerer Narbenbildung und Schorfbildung), c) Decubitusulcera, d) Bettherpes, Druckulcera, e) Fissuren, Hämorrhoiden, f) Verwendung in Kombination mit Immunstimulatoren (simulierte Heilung bei heilungsdefizienten Personen), g) postoperative Wunden, h) Bandagen, i) Diabetesulcera, j) Venengeschwüre und k) Verwendung in Kombination mit Wundreinigungsmitteln.
Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können auch in einnehmbaren Produkten zum Schutz und zur Steigerung der Wiederherstellungsrate von Erosionen, Magenulcera und Hämorrhagien in der Magenschleimhaut verwendet werden. Andere einnehmbare therapeutische Produkte umfassen: Schlaganfallmedikationen, Autoimmunerkrankungsmedikationen, Arthritismedikationen; Ulcusmedikationen; Krebsmedikationen (cytotoxische Mittel); eine Herzmedikation zur Verbesserung der regionalen Ventrikelfunktion und zur Wiederherstellung normaler Herzschlag- und -druckfunktionen; eine Lungenmedikation zur Reparatur von verletztem Gewebe; eine Lebermedikation zur Unterdrückung der Lipogenese alkoholischen Ursprungs und Verhinderung von Lebersteatose; eine Nierenmedikation zur Unterdrückung von Harnsteinen (Nierensteinen), eine Entgiftungsmedikation zur antagonistischen Wirkung auf eine Schwermetallvergiftung, Cyanidvergiftung, Natriumsulfidvergiftung, andere Vergiftungsarten; und die Reduktion und Neutralisation der Produktion von Sauerstoffradikalen, die eine Verletzung von Gewebe hervorrufen, zum Schutz und zur weiteren Verstärkung der Wiederherstellungsrate der verletzten Säugetierzellen. Die therapeutischen Wundhei¬ lungszusammensetzungen können in einnehmbaren Produkten zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Hepatitis, Gastritis, Colitis, Ösophagitis, Arthritis und Pankreatitis, verwendet werden.
Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in Gewebekulturmedien und Organtransplantatmedien zur Verhinderung und Verminderung einer Verletzung von Säugetierzellen und Steigerung der Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen verwendet werden. Gewebekulturen und Transplantationsorgane besitzen in den Kulturmedien durch die verletzten Zellen erzeugte reaktive Sauerstoffspezies. Organe, die für eine oxidative Schädigung während des Transports und einer Transplantation aufgrund einer Reperfusionsverletzung nach einer Ischämie besonders empfänglich sind, sind Hornhäute, Lebern, Herzen und Nieren. Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können zur Aufhebung einer Reperfusionsverletzung von derartigen Transplantationsorganen verwendbar sein.
In einer speziellen Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Konservierung von Säugetierzellen in einem Kulturmedium gerichtet, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
(A) Bereitstellen einer therapeutischen Wundheilungszusammensetzung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(I.A)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.B)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist; und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.C)(a) einem Antioxidationsmittel und
(b) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.D)(a) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind; und
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(B) Bereitstellen von Säugetierzellen in einem Kulturmedium; und
(C) Kontaktieren der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung von Stufe (A) mit den Säugetierzellen im Kulturmedium von Stufe (B).

C. Formulierungen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D)

Wenn die erfindungsgemäßen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D) hergestellt sind, können sie zur weiteren Verwendung aufbewahrt oder in wirksamen Mengen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern zur Herstellung einer breiten Vielzahl pharmazeutischer Zusammensetzungen formuliert werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Träger sind pharmazeutische Mittel, topische Vehikel (nicht-orale und orale) und einnehmbare Vehikel.
Beispiele für pharmazeutische Mittel sind Nahtmaterial, Klemmen, Gaze, Bandagen, Brandauflagen, künstliche Haut, Liposom- oder Micellenformulzerungen, Mikrokapseln, wässrige Vehikel zum Tränken von Gazeauflagen und dgl. und Gemische derselben. Nicht-orale topische Zusammensetzungen umfassen nicht-orale topische Vehikel, wie Cremes, Gelformulierungen, Schäume, Einreibemittel und Sprays, Salben und Filme, die auf die Haut oder eine Körperhöhle appliziert und nicht über den Mund eingenommen werden sollen. Orale topische Zusammensetzungen umfassen orale Vehikel, wie Mundwässer, Spülungen, Mundsprays, Suspensionen und Dentalgele, die über den Mund aufgenommen, jedoch nicht eingenommen werden sollen. Einnehmbare Zusammensetzungen umfassen einnehmbare oder teilweise einnehmbare Vehikel, wie Süßwarenmassemittel, die harte und weiche Süßwaren, wie Pastillen, Tabletten, Toffees, Nougats, Suspensionen, Kaubonbons und Kaugummis umfassen.
In einer Form der Erfindung wird die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in ein therapeutisches Mittel, das in Form von Nahtmaterial, Klemmen, Gaze, Bandagen, Brandauflagen, künstlicher Haut, Liposomen- oder Micellenformulierungen, Mikrokapseln, wässrigen Vehikeln zum Tränken von Gazeauflagen und dgl. und Gemischen derselben sein kann, eingearbeitet. Eine Vielzahl herkömmlicher Bestandteile kann optional in der pharmazeutischen Zusammensetzung in wirksamen Mengen mitverwendet werden, beispielsweise Puffer, Konservierungsmittel, die Tonizität einstellende Mittel, Antioxidationsmittel, Polymere zum Einstellen der Viskosität oder zur Verwendung als Streckmittel, und Streckmittel und dgl. Spezielle Beispiele zur Erläuterung für derartige herkömmliche Bestandteile umfassen Acetat- und Boratpuffer; Thimerosol, Sorbinsäure, Methyl- und Propylparaben und Chlorbutanol als Konservierungsmittel; Natriumchlorid und Zucker zum Einstellen der Tonizität; und Streckmittel, wie Mannit, Lactose und Saccharose. Andere herkömmliche pharmazeutische Zusatzstoffe, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, können ebenfalls in der therapeutischen Zusammensetzung verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in dem pharmazeutischen Mittel verwendet werden. Diese Mengen lassen sich ohne weiteres vom Fachmann ohne unnötigen Arbeitsaufwand bestimmen. Die genaue Menge der verwendeten therapeutischen Wundheilungszusammensetzung unterliegt Faktoren, wie der Art und Konzentration der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung und der Art des verwendeten therapeutischen Mittels. Daher kann die Menge der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung variiert werden, um das im Endprodukt gewünschte Ergebnis zu erhalten, und diese Variationen liegen innerhalb der Fähigkeiten eines Fachmanns ohne die Notwendigkeit eines übermäßigen Arbeitsaufwands. In einer üblichen Ausführungsform umfasst die therapeutische Zusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 5%, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfasst die therapeutische Zusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 1%, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen. Im allgemeinen wird eine pharmazeutische Zusammensetzung durch Kontaktieren einer therapeutisch wirksamen Menge einer therapeutischen Wundheilungszusammensetzung mit einem pharmazeutischen Mittel und den anderen Bestandteilen der letztendlich gewünschten pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt. Die therapeutische Wundheilungszusammensetzung kann in einem Lösemittel sein und auf ein pharmazeutisches Mittel absorbiert werden.
Andere Bestandteile können in die Zusammensetzung eingearbeitet werden, wie dies durch die Natur der gewünschten Zusammensetzung erforderlich ist, was einem Fachmann geläufig ist. Die letztendlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden unter Verwendung von allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren problemlos hergestellt.
In einer weiteren Form der Erfindung wird die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in ein nicht-orales topisches Vehikel, das in Form einer Creme, eines Gels, Schaums, einer Salbe, eines Sprays und dgl. sein kann, eingearbeitet. Typische nichttoxische nicht-orale topische Vehikel, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die bevorzugten nicht-oralen topischen Vehikel sind Wasser und pharmazeutisch akzeptable, mit Wasser mischbare organische Lösemittel, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, Glycerin und dgl. und Gemische dieser Lösemittel. Wasser-Alkohol-Gemische sind besonders bevorzugt und sie werden im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 20 : 1, zweckmäßigerweise von 3 : 1 bis 20 : 1 und vorzugsweise von 3 : 1 bis 10 : 1 verwendet.
Die nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können auch herkömmliche Zusatzstoffe, die bei diesen Produkten verwendet werden, enthalten. Herkömmliche Zusatzstoffe umfassen Feuchthaltemittel, erweichende Mittel, Gleitmittel, Stabilisierungsmittel, Farbstoffe und Duftstoffe, vorausgesetzt, die Zusatzstoffe stören die therapeutischen Eigenschaften der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung nicht.
Geeignete Feuchthaltemittel, die in den nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen verwendbar sind, umfassen Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sorbitan, Fructose und dgl. und Gemische derselben. Wenn Feuchthaltemittel verwendet werden, können diese in Mengen von 10% bis 20%, bezogen auf das Gewicht der topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung, vorhanden sein.
Die Farbmittel (Farben, Färbemittel), die in der nicht- oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung verwendbar sind, werden in zur Bildung der gewünschten Farbe wirksamen Mengen verwendet. Diese Farbmittel umfassen Pigmente, die in Mengen bis zu 6 Gew.-% der nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung eingearbeitet werden können. Ein bevorzugtes Pigment, Titandioxid, kann in Mengen bis zu 2% und vorzugsweise weniger als 1%, bezogen auf das Gewicht der nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung eingearbeitet werden. Die Farbmittel können auch natürlich vorkommende Lebensmittelfarben und Farbstoffe, die für Nahrungsmittel-, Arzneimittel- und kosmetische Anwendungen geeignet sind, umfassen. Diese Farbmittel sind als F.D.&C.-Farbstoffe und -Lacke bekannt. Die für die genannten Verwendungszwecke akzeptablen Materialien sind vorzugsweise wasserlöslich. Nichtbeschränkende Beispiele zur Erläuterung umfassen den Indigoidfarbstoff, der als F.D.&C. Blue No. 2 bekannt ist, der das Dinatriumsalz von 5,5-Indigotindisulfonsäure ist. In ähnlicher Weise umfasst der als F.D.&C. Green No. 1 bekannte Farbstoff einen Triphenylmethanfarbstoff und er ist das Mononatriumsalz von 4[4-(N-Ethyl-p- sulfoniumbenzylamino)diphenylmethylen]-[1-(N-ethyl-N-p- sulfoniumbenzyl)-delta-2,5-cyclohexandienimin]. Eine vollständige Angabe aller F.D.&C.-Farbmittel und ihre entsprechenden chemischen Strukturen finden sich in der Kirk- Othmer Encylopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, in Band 5 auf den Seiten 857-884, wobei dieser Text hier als Bezug aufgenommen ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einem nicht-oralen topischen Vehikel unter Bildung einer topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung gemischt werden. Diese Mengen lassen sich von einem Fachmann ohne unnötigen Arbeitsaufwand problemlos bestimmen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 10 % und ein nicht-orales topisches Vehikel in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100% gebracht wird, bezogen auf das Gewicht der nicht- oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung. In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfassen die nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 5%, und in einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 2 % und ein nicht-orales topisches Vehikel in einer so ausreichenden Menge, dass das Gesamtgewicht der Zusammensetzung 100% beträgt, bezogen auf das Gewicht der nicht- oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen. Bei einem derartigen Verfahren wird die nicht-orale topische therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eines nicht-oralen topischen Vehikels hergestellt. Die endgültigen Zusammensetzungen werden unter Verwendung von Standardverfahren und -vorrichtungen, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannt sind, problemlos hergestellt. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Vorrichtung umfasst eine auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Mischvorrichtung und daher ist die Auswahl der speziellen Vorrichtung dem Ausführenden geläufig.
In einer weiteren Form der Erfindung wird die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in ein orales topisches Vehikel, das in Form einer Mundwäsche, Spülung, eines Mundsprays, einer Suspension, eines Dentalgels und dgl. sein kann, eingearbeitet. Typische nichttoxische orale Vehikel, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die bevorzugten oralen Vehikel sind Wasser, Ethanol und Wasser-Ethanol- Gemische. Die Wasser-Ethanol-Gemische werden im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 20 : 1, zweckmäßigerweise von 3 : 1 bis 20 : 1 und vorzugsweise 3 : 1 bis 10 : 1 verwendet. Der pH-Wert des oralen Vehikels beträgt allgemein 4 bis 7 und vorzugsweise 5 bis 6,5. Ein orales topisches Vehikel mit einem pH-Wert von unter 4 ist für die Mundhöhle im allgemeinen reizend und ein orales Vehikel mit einem pH- Wert von größer als 7 führt im allgemeinen zu einem unangenehmen Mundgefühl.
Die oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können auch herkömmliche Zusatzstoffe, die normalerweise in diesem Produkten verwendet werden, enthalten. Herkömmliche Zusatzstoffe umfassen eine fluorliefernde Verbindung, einen Süßstoff, einen Geschmacksstoff, ein Farbmittel, ein Feuchthaltemittel, einen Puffer und einen Emulgator, vorausgesetzt, die Zusatztstoffe stören die therapeutischen Eigenschaften der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung nicht.
Die Farbmittel und Feuchthaltemittel und die zu verwendenden Mengen dieser Zusatzstoffe, die im vorhergehenden als in der nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung verwendbar angegeben wurden, können in der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung verwendet werden.
Fluorliefernde Verbindungen können vollständig oder etwas wasserlöslich sein und sie sind durch ihre Fähigkeit zum Freisetzen von Fluoridionen oder fluoridhaltigen Ionen in Wasser und ihre fehlende Reaktion mit anderen Komponenten in der Zusammensetzung gekennzeichnet. Typische fluorliefernde Verbindungen sind organische Fluoridsalze, wie wasserlösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Kupfer(I)-fluorid, Zinkfluorid, Zinn(IV)- fluorid, Zinn(II)-fluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirconat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und difluorphosphate und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetallfluoride, Zinnfluorid und Monofluorphosphate, wie Natrium- und Zinn(II)-fluorid, Natriummonofluorphosphat und Gemische derselben sind bevorzugt.
Die Menge der in der vorliegenden oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhandenen fluorliefernden Verbindung hängt von der Art der verwendeten fluorliefernden Verbindung, der Löslichkeit der Fluorverbindung und der Natur der letztendlichen oralen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung ab. Die Menge der verwendeten fluorliefernden Verbindung muss eine nichttoxische Menge sein. Im allgemeinen ist die fluorliefernde Verbindung, wenn sie verwendet wird, in einer Menge von bis zu 1 %, zweckmäßigerweise von 0,001% bis 0,1% und vorzugsweise von 0,001% bis 0,05%, bezogen auf das Gewicht der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung, vorhanden.
Wenn Süßungsmittel (Süßstoffe) verwendet werden, können die einschlägig bekannten Süßstoffe einschließlich sowohl natürlich vorkommender als auch künstlicher Süßstoffe verwendet werden. Das verwendete Süßungsmittel kann aus einem großen Bereich von Materialien, die wasserlösliche Süßungsmittel, wasserlösliche künstliche Süßungsmittel, wasserlösliche Süßungsmittel, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßungsmitteln abgeleitet sind, Süßungsmittel auf Dipeptidbasis und Süßungsmittel auf Proteinbasis einschließlich deren Gemische umfassen, ausgewählt sein. Ohne auf spezielle Süßungsmittel beschränkt zu sein, umfassen repräsentative Kategorien und Beispiele:
(a) wasserlösliche Süßungsmittel, wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose, Ribose, Glucose (Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Lävulose), Saccharose (Zucker), Maltose, Invertzucker (ein von Saccharose abgeleitetes Gemisch von Fructose und Glucose), partiell hydrolysierte Stärke, Maissirupfeststoffe, Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside und Glycyrrhizin und Gemische derselben;
(b) wasserlösliche künstliche Süßstoffe, wie lösliche Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, das Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, das Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxid (Acesulfame-K), die Form der freien Säure von Saccharin und dgl.;
c) Süßstoffe auf Dipeptidbasis, wie von L-Asparaginsäure abgeleitete Süßstoffe, wie L-Aspartyl-L-phenyl- alaninmethylester (Aspartame), und Materialien gemäß der Beschreibung im US-Patent Nr. 3 492 131, L-α-Aspartyl-N- (2,2,4,4-tetramethyl-3-thiethanyl)-D-alanin-amidhydrat (Alitame), Methylester von L-Aspartyl-L-phenylglycerin und L-Aspartyl-L-2,5-dihydrophenyl-glycin, L-Aspartyl-2,5- dihydro-L-phenylalanin; L-Aspartyl-L-(1-cyclohexen)-alanin und dgl.
(d) wasserlösliche Süßstoffe, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßstoffen abgeleitet sind, wie chlorierte Derivate von gewöhnlichem Zucker (Saccharose), z. B. Chlordesoxyzuckerderivate, wie Derivate von Chlordesoxysaccharose oder Chlordesoxygalactosaccharose, die beispielsweise unter der Produktbezeichnung Sucralose bekannt sind; Beispiele für Chlordesoxysaccharose- oder Chlordesoxygalactosaccharose-Derivate umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein: 1-Chlor-1'-desoxysaccharose; 4-Chlor-4-desoxy-α-D- galactopyranosyl-α-D-fructofuranosid oder 4-Chlor-4- desoxygalactosaccharose; 4-Chlor-4-desoxy-α-D-galactopyranosyl-1-chlor-1-desoxy-β-D-fructo-furanosid oder 4,1'- Dichlor-4,1'-didesoxygalactosaccharose; 1',6'-Dichlor- 1',6'-didesoxysaccharose; 4-Chlor-4-desoxy-α-D-galactopyranosyl-1,6-dichlor-1,6-didesoxy-β-D-fructo-furanosid oder 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalacto-saccharose; 4,6-Dichlor-4,6-didesoxy-α-D-galacto-pyranosyl-6-chlor-6- desoxy-β-D-fructofuranosid oder 4,6,6'-Trichlor-4,6,6'- tridesoxygalactosaccharaose; 6,1',6'-Trichlor-6,1',6'- tridesoxysaccharose; 4,6-Dichlor-4,6-didesoxy-α-D-galactopyranosyl-1,6-dichlor-1,6-didesoxy-β-D-fructofuranosid oder 4,6,1',6'-Tetrachlor-4,6,1',6'-tetradesoxygalactosaccharose; und 4,6,1',6'-Tetrachlor-4,6,1',6'-tetradesoxysaccharose; und
(e) Süßstoffe auf Proteinbasis, wie Thaumaoccous danielli (Thaumatin I und II).
Im allgemeinen wird eine wirksame Menge eines Süßungsmittels zur Bereitstellung des gewünschten Süßegrades in der speziellen oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung verwendet und diese Menge variiert mit dem gewählten Süßungsmittel und dem gewünschten letztendlichen oralen therapeutischen Produkt. Die Menge des normalerweise vorhandenen Süßungsmittels liegt in Abhängigkeit vom verwendeten Süßungsmittel im Bereich von 0,0025% bis 90%, bezogen auf das Gewicht der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung. Der genaue Mengenbereich für jede Süßungsmittelart ist einschlägig bekannt und nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Geschmacksmittel (Geschmacksstoffe), die verwendet werden können, umfassen einem erfahrenen Fachmann bekannte Geschmacksstoffe, wie natürlich vorkommende und künstliche Geschmacksstoffe. Geeignete Geschmacksmittel umfassen Minzarten, wie Pfefferminze, Citrusgeschmacksstoffe, wie Orange und Zitrone, künstliche Vanille, Zimt, verschiedene Fruchtgeschmacksstoffe, sowohl einzeln als auch gemischt, und dgl.
Die Menge des in der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung verwendeten Geschmacksmittels ist normalerweise eine Ermessenssache, die Faktoren, wie der Art der letztendlichen oralen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung, dem verwendeten individuellen Geschmack und der gewünschten Geschmacksstärke unterliegt. Daher kann die Menge des Geschmacksmittels variiert werden, um das gewünschte Ergebnis im Endprodukt zu erhalten, und diese Variationen liegen im Rahmen der Fähigkeiten eines Fachmanns ohne die Notwendigkeit eines übermäßigen Arbeitsaufwands. Die Geschmacksstoffe werden, wenn sie verwendet werden, im allgemeinen in Mengen, die beispielsweise im Bereich von 0,05 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung liegen, verwendet.
Geeignete Pufferlösungen, die in den nicht-oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen verwendet werden können, umfassen eine Citronensäure/Natriumcitratlösung, Phosphorsäure/Natriumphosphatlösung und Essigsäure/Natriumacetatlösung in Mengen bis zu 1% und vorzugsweise von 0,05 bis 0,5 Gew.-% der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einem oralen topischen Vehikel unter Bildung einer topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung gemischt werden. Diese Mengen lassen sich ohne weiteres von einem Fachmann ohne die Notwendigkeit eines übermäßigen Arbeitsaufwands bestimmen. In einer üblichen Ausführungsform umfassen die topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 10 % und ein orales topisches Vehikel in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung 100% beträgt, bezogen auf das Gewicht der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung. In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfassen die oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 5 % und in einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 2% und ein orales topisches Vehikel in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung 100% beträgt, bezogen auf das Gewicht der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen. Bei einem derartigen Verfahren wird die orale topische therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eines oralen topischen Vehikels hergestellt. Die Endzusammensetzungen werden unter Verwendung von einem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannten Standardverfahren und -vorrichtungen hergestellt. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbaren Vorrichtungen umfassen auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Mischvorrichtungen und daher ist die Wahl der speziellen Vorrichtung dem Ausführenden klar.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine orale topische therapeutische Wundheilungszusammensetzung hergestellt, indem zunächst Farbmittel, Süßungsmittel und ähnliche Zusatzstoffe in Wasser gelöst werden. Die therapeutische Wundheilungszusammensetzung wird dann mit der wässrigen Lösung gemischt. Danach werden ausreichend Wasser oder Ethanol oder Gemische von Wasser und Ethanol zu der Lösung unter Vermischen bis zum Erreichen des endgültigen Lösungsvolumens zugegeben. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die therapeutische Wundheilungszusammensetzung als Endbestandteil zu der Lösung gegeben. Die letztendlichen oralen topischen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen werden unter Verwendung von im allgemeinen auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren ohne weiteres hergestellt.
Die orale therapeutische Wundheilungszusammensetzung kann auch in Form eines Dentalgels sein. Der hier verwendete Ausdruck "Gel" bedeutet ein festes oder halbfestes Kolloid, das beträchtliche Mengen Wasser enthält. Die Kolloidteilchen in einem Gel sind in einem zusammenhängenden Netzwerk, das das im Inneren des Netzwerks enthaltene Wasser immobilisiert, miteinander verbunden.
Die Dentalgelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können die im vorhergehenden für orale topische therapeutische Wundheilungszusammensetzungen, wie Mundwäschen, Spülungen, Mundsprays und Suspensionen, angegebenen herkömmlichen Zusatzstoffe enthalten, und sie können ferner weitere Zusatzstoffe, wie Poliermittel, ein Desensibilisierungsmittel und dgl. enthalten, vorausgesetzt, die weiteren Zusatzstoffe stören die therapeutischen Eigenschaften der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung nicht.
In einer Dentalgelzusammensetzung umfasst das orale Vehikel im allgemeinen Wasser, typischerweise in einer Menge von 10 % bis 90%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgelzusammensetzung. Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin und Gemische derselben können ebenfalls in dem Vehikel als Feuchthaltemittel oder Bindemittel in Mengen von 18% bis 30%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgelzusammensetzung, vorhanden sein. Besonders bevorzugte orale Vehikel umfassen Gemische von Wasser mit Polyethylenglykol oder Wasser mit Glycerin und Polypropylenglykol.
Die Dentalgele der vorliegenden Erfindung umfassen ein Geliermittel (Dickungsmittel), wie natürlichen oder synthetischen Gummi oder Gelatine. Geliermittel, wie Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Glycerin, Carboxypolymethylen und Gelatine und dgl., und Gemische derselben können verwendet werden. Das bevorzugte Geliermittel ist Hydroxyethylcellulose. Geliermittel können in Mengen von 0,5% bis 5% und vorzugsweise von 0,5% bis 2%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgelzusammensetzung, verwendet werden.
Die Dentalgelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Poliermittel umfassen. In klaren Gelen ist ein Poliermittel aus kolloidem Siliciumdioxid und/oder Al¬ kalimetallaluminosilicatkomplexen bevorzugt, da diese Materialien Brechungsindizes, die nahe den Brechungsindizes des üblicherweise in Dentalgelen verwendeten Geliersystems sind, aufweisen. In nicht-klaren Gelen kann ein Poliermittel aus Calciumcarbonat oder Calciumdihydrat verwendet werden. Diese Poliermittel können in Mengen bis zu 75% und vorzugsweise in Mengen bis zu 50%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgelzusammensetzung, verwendet werden.
Das Dentalgel kann auch ein Desensibilisierungsmittel, wie eine Kombination von Citronensäure und Natriumcitrat, enthalten. Citronensäure kann in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise von 0,2 bis 1 Gew.-% verwendet werden, und Natriumcitrat kann in einer Menge von 0,3% bis 9 % und vorzugsweise von 0,6% bis 3%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgelzusammensetzung, verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in die Dentalgelzusammensetzungen gemischt werden. Diese Mengen lassen sich ohne weiteres durch einen Fachmann ohne die Notwendigkeit eines übermäßigen Arbeitsaufwands bestimmen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Dentalgelzusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 10% und ein orales topisches Vehikel in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgelzusammensetzung gebracht wird. In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfassen die Dentalgelzusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 5%, und in einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Dentalgelzusammensetzungen die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 2 % und ein orales topisches Vehikel in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100 %, bezogen auf das Gewicht der Dentalgelzusammensetzung, gebracht wird.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Dentalgelzusammensetzungen. Bei einem derartigen Verfahren wird die Dentalgelzusammensetzung durch Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eines oralen topischen Vehikels hergestellt. Die endgültigen Zusammensetzungen lassen sich unter Verwendung von einem Fachmann auf dem Gebiet der Zahnheilkunde und der Pharmazie im allgemeinen bekannten Verfahren ohne weiteres herstellen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Vorrichtung umfasst eine auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Mischvorrichtung, und daher ist die Wahl der speziellen Vorrichtung dem Ausführenden klar.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine therapeutische Dentalgelzusammensetzung durch zunächst Dispergieren eines Geliermittels in einem Feuchthaltemittel oder Wasser oder einem Gemisch der beiden, das anschließende Mischen einer wässrigen Lösung der wasserlöslichen Zusatzstoffe, wie der fluorliefernden Verbindung, von Süßstoffen und dgl. mit der Dispersion, die anschließende Zugabe des Poliermittels und schließlich das Einmischen des Geschmacksstoffs und der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung hergestellt. Das fertige Gelgemisch wird dann in Tuben gefüllt oder anderweitig verpackt. Die Flüssigkeiten und Feststoffe in einem Gelprodukt werden in solchen Anteilen verwendet, dass eine cremige oder gelartige Masse gebildet wird, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einer zusammendrückbaren Tube extrudierbar ist. Die letztendlichen therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen werden unter Verwendung von auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannten Verfahren ohne weiteres hergestellt.
In einer weiteren Form der Erfindung wird die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in ein einnehmbares Vehikel eingearbeitet. Das einnehmbare Vehikel kann ein Süßwarenmassemittel in Form von Pastillen, Tabletten, Toffees, Nougats, Suspensionen, Kaubonbons, Kaugummis und dgl. sein. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können aus einem breiten Bereich von Materialien, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Verdünnungsmittel, Bindemittel und Haftstoffe, Gleitmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Farbmittel, Massemittel, Geschmacksmittel, Süßungsmittel und verschiedene Materialien, wie Puffer und Adsorptionsmittel, die zur Herstellung einer speziellen therapeutischen Süßware notwendig sein können, umfassen, hergestellt werden.
Die Herstellung von Süßwarenformulierungen ist historisch bekannt und hat sich über die Jahre wenig verändert. Süßwaren wurden als entweder "harte Süßwaren" oder "weiche Süßwaren" klassifiziert. Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Süßwarenzusammensetzungen durch Mischen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in herkömmliche harte und weiche Süßwaren eingearbeitet werden.
Der hier verwendete Ausdruck Süßwarenmaterial bedeutet ein Produkt, das ein Massemittel enthält, das ausgewählt ist aus einer breiten Vielzahl von Materialien, wie Zucker, Maissirup und im Falle von zuckerfreien Massemitteln, Zuckeralkohole, wie Sorbit und Mannit und Gemischen derselben. Süßwarenmaterial kann zum Beispiel Substanzen, wie Pastillen, Tabletten, Toffees, Nougats, Suspensionen, Kaubonbons, Kaugummis und dgl., umfassen. Das Massemittel ist in einer so ausreichenden Menge vorhanden, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100% gebracht wird. Im allgemeinen ist das Massemittel in Mengen bis zu 99,98%, zweckmäßigerweise in Mengen bis zu 99,9% und vorzugsweise in Mengen bis zu 99%, bezogen auf das Gewicht der einnehmbaren therapeutischen Wundheilungszusammensetzung, vorhanden.
Pastillen sind aromatisierte Arzneimitteldosierungsformen, die gelutscht und im Mund gehalten werden sollen. Pastillen können in verschiedenen Gestaltformen, wie flachen, kreisförmigen, achteckigen und bikonvexen Formen, sein. Die Pastillengrundlagen sind im allgemeinen in zwei Formen: harte gekochte Bonbonpastillen und Presstablettenpastillen.
Harte gekochte Bonbonpastillen können durch herkömmliche Mittel behandelt und formuliert sein. Im allgemeinen besitzt eine harte gekochte Bonbonpastille eine aus einem Gemisch von Zucker und anderen Kohlehydratmassemitteln bestehende Grundlage in einem amorphen oder glasartigen Zustand. Diese amorphe oder glasartige Form wird als fester Sirup aus Zuckern mit im allgemeinen 0,5% bis 15% Feuchtigkeit betrachtet. Derartige Materialien enthalten normalerweise bis zu 92% Maissirup, bis zu 55% Zucker und 0,1% bis 5% Wasser, bezogen auf das Gewicht der fertigen Zusammensetzung. Die Sirupkomponente wird im allgemeinen aus Maissirupen mit hohem Fructosegehalt hergestellt, sie kann jedoch andere Materialien umfassen. Weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel, Säuerungsmittel, Farbmittel und dgl. können ebenfalls zugegeben werden.
Gekochte Bonbonpastillen können ebenfalls aus nichtfermentierbaren Zuckern, wie Sorbit, Mannit und hydriertem Maissirup, hergestellt werden. Typische hydrierte Maissirupe sind Lycasin, ein im Handel erhältliches Produkt, hergestellt von Roquette Corporation, und Hystar, ein im Handel erhältliches Produkt, hergestellt von Lonza, Inc. Die Bonbonpastillen können bis zu 95% Sorbit, ein Gemisch von Sorbit und Mannit in einem Verhältnis von 9,5 : 0,5 bis zu 7,5 : 2,5, und hydrierten Maissirup bis zu 55%, bezogen auf das Gewicht der festen Sirupkomponente, enthalten.
Gekochte Bonbonpastillen können routinemäßig nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise solche unter Verwendung von Feuerkochern, Vakuumkochern und Kochern mit Abschabeoberfläche, die auch als atmosphärische Schnellkocher bezeichnet werden, hergestellt werden.
Feuerkocher verwenden das herkömmliche Verfahren zur Herstellung einer gekochten Bonbonpastillengrundlage. Bei diesem Verfahren wird die gewünschte Menge des Kohlehydratmassemittels in Wasser durch Erhitzen des Mittels in einem Kessel zum Auflösen des Massemittels gelöst. Weiteres Massemittel kann dann zugegeben und das Kochen bis zum Erreichen einer Endtemperatur von 145ºC bis 156ºC fortgesetzt werden. Die Charge wird dann gekühlt und als kunststoffähnliche Masse zum Einarbeiten von Zusatzstoffen, wie Geschmacksstoffen, Farbmitteln und dgl., bearbeitet.
Ein atmosphärischer Schnellkocher verwendet eine Wärmetauscheroberfläche, die das Ausbreiten einer Bonbonschicht auf einer Wärmetauscheroberfläche umfasst, wobei die Bonbonmasse in wenigen Minuten auf 165ºC bis 170ºC erhitzt wird. Die Bonbonmasse wird dann rasch auf 100ºC bis 120ºC gekühlt und als kunststoffähnliche Masse, die das Einarbeiten der Zusatzstoffe, wie Geschmacksstoffe, Farbmittel und dgl., ermöglicht, verarbeitet.
In Vakuumkochern wird das Kohlehydratmassemittel auf 120ºC bis 132ºC erhitzt, Vakuum wird angelegt und weiteres Wasser wird ohne zusätzliches Erhitzen abgedampft. Wenn das Kochen beendet ist, ist die Masse ein halbfester Stoff und sie besitzt eine kunststoffähnliche Konsistenz. An diesem Punkt werden Geschmacksstoffe, Farbmittel und andere Zusatzstoffe durch routinemäßige mechanische Mischvorgänge in die Masse gemischt.
Das zum gleichförmigen Vermischen der Aromatisierungsmittel, Farbmittel und anderen Zusatzstoffe erforderliche optimale Mischen während der herkömmlichen Herstellung von gekochten Bonbonpastillen wird durch die zum Erhalten einer gleichförmigen Verteilung der Materialien erforderliche Zeit bestimmt. Normalerweise wurden Mischzeiten von 4 bis 10 Minuten als akzeptabel ermittelt.
Sobald die gekochte Bonbonpastille passend temperiert ist, kann sie in verarbeitbare Teile geschnitten oder zu gewünschten Formen geformt werden. Eine Vielzahl von Formverfahren kann in Abhängigkeit von der gewünschten Form und Größe des Endprodukts verwendet werden. Eine allgemeine Diskussion der Zusammensetzung und Herstellung von harten Süßwaren findet sich bei H. A. Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Band 1 (1980), Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., auf den Seiten 339-469, wobei diese Offenbarung hier als Bezug aufgenommen ist.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Vorrichtung umfasst auf dem Gebiet der Süßwarenherstellung bekannte Koch- und Mischvorrichtungen, und daher ist die Wahl der speziellen Vorrichtung dem Durchführenden klar.
Im Gegensatz dazu enthalten Presstablettensüßwaren teilchenförmige Materialien, und sie werden unter Druck zu Strukturen geformt. Diese Süßwaren enthalten im allgemeinen Zucker in Mengen bis zu etwa 95 Gew.-% der Zusammensetzung und typische Tablettenstreckmittel, wie Bindemittel und Gleitmittel, sowie Aromatisierungsmittel, Farbmittel und dgl.
Zusätzlich zu harten Süßwarenmaterialien können die Pastillen der vorliegenden Erfindung aus weichen Süßwarenmaterialien, wie die in Nougat enthaltenen, hergestellt werden. Die Zubereitung weicher Süßwaren, wie Nougat, umfasst herkömmliche Verfahren, wie die Kombination von zwei primären Komponenten, nämlich (1) einem hochsiedenden Sirup, wie Maissirup, hydriertes Stärkehydrolysat oder dgl. und (2) einem Frappe mit relativ leichter Struktur, der im allgemeinen aus Eialbumin, Gelatine, pflanzlichen Proteinen, wie von Soja stammende Verbindungen, zuckerlosen, von Milch stammenden Verbindungen, wie Milchproteinen, und Gemischen derselben hergestellt wird. Der Frappe ist im allgemeinen relativ leicht und kann beispielsweise eine Dichte im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 0,7 g/cm³ aufweisen.
Der hochsiedende Sirup oder "Speisemasselsirup" der weichen Süßwaren ist relativ viskos und er besitzt eine höhere Dichte als die Frappekomponente und enthält häufig eine wesentliche Menge eines Kohlehydratmassemittels, wie ein hydriertes Stärkehydrolysat. Herkömmlicherweise wird die letztendliche Nougatzusammensetzung durch die Zugabe des "Speisemasselsirups" zu dem Frappe unter Rühren unter Bildung des Basisnougatgemischs hergestellt. Weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, ein weiteres Kohlehydratmassemittel, Farbmittel, Konservierungsmittel, Medikamente, Gemische derselben und dgl., können danach ebenfalls unter Rühren zugegeben werden. Eine allgemeine Diskussion der Zusammensetzung und Herstellung von Nougatsüßwaren findet sich bei B. W. Minifie, Chocolate, Cocoa and Confectionary: Science and Technology, 2. Auflage, AVT Publishing Co., Inc., Westport, Conn. (1980), auf den Seiten 424-425, wobei diese Offenbarung hier als Bezug aufgenommen ist.
Das Verfahren der Herstellung der weichen Süßwaren umfasst bekannte Verfahren. Im allgemeinen wird die Frappekomponenten als erstes hergestellt und danach wird die Sirupkomponente langsam unter Rühren bei einer Temperatur von mindestens 65ºC und vorzugsweise 100ºC zugegeben. Das Gemisch der Komponenten wird weiter unter Bildung eines gleichförmigen Gemischs gemischt, und danach wird das Gemisch auf eine Temperatur unter 80ºC gekühlt, und dann mit dem Aromatisierungsmittel ggf. versetzt. Das Gemisch wird über einen weiteren Zeitraum weiter gemischt, bis es zum Herausnehmen bereit ist, und zu geeigneten Süßwarenformen geformt.
Die einnehmbaren therapeutischen Wundheilungszusammenset¬ zungen können auch in Form einer pharmazeutischen Suspension sein. Pharmazeutische Suspensionen der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren, die seit langem auf dem Gebiet der pharmazeutischen Compoundierung geläufig sind, hergestellt werden. Suspensionen können Zusatzmaterialien, die bei der Formulierung der einschlägigen Suspensionen verwendet werden, enthalten. Die Suspensionen der vorliegenden Erfindung können umfassen:
(a) Konservierungsmittel, wie butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Benzoesäure, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben, Tocopherole und dgl. und Gemische derselben. Konservierungsmittel sind im allgemeinen in Mengen bis zu etwa 1% und vorzugsweise von 0,05% bis 0,5%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, vorhanden;
(b) Puffer, wie Citronensäure/Natriumcitrat, Phosphorsäure/Natriumphosphat und Essigsäure/Natriumacetat, in Mengen bis zu etwa 1% und vorzugsweise von 0,05% bis 0,5%, bezogen auf das Gewicht der Suspension;
(c) Suspendiermittel oder Dickungsmittel, beispielsweise Cellulosearten, wie Methylcellulose, Carrageenane, wie Al¬ ginsäure und deren Derivate, Xanthangummis, Gelatine, Akaziengummis und mikrokristalline Cellulose, in Mengen bis zu 20% und vorzugsweise von 1% bis 15%, bezogen auf das Gewicht der Suspension;
(d) Antischaumbildner, wie Dimethylpolysiloxan, in Mengen bis zu etwa 0,2% und vorzugsweise von 0,01% bis 0,1%, bezogen auf das Gewicht der Suspension;
(e) Süßungsmittel, wie die einschlägig bekannten Süßstoffe, die sowohl natürlich vorkommende als auch künstliche Süßstoffe umfassen. Süßungsmittel, wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose, Ribose, Glucose (Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Lävulose), Saccharose (Zucker), Maltose, Invertzucker (ein von Saccharose abgeleitetes Gemisch von Fructose und Glucose), partiell hydrolysierte Stärke, Maissirupfeststoffe, Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside, Glycyrrhizin und Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit, Maltit, hydrierte Stärkehydrolysate und Gemische derselben, können in Mengen bis zu 60% und vorzugsweise von 20% bis 50%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, verwendet werden. Wasserlösliche künstliche Süßstoffe, wie lösliche Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, das Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3- oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, das Kaliumsalz von 3,4-Dihydro- 6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid (Acesulfame-K), die Form der freien Säure von Saccharin und dgl., können in Mengen von 0,001% bis 5%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, verwendet werden;
(f) Aromatisierungsmittel, beispielsweise die einem Fachmann bekannten Geschmacksstoffe, wie natürlich vorkommende und künstliche Geschmacksstoffe und Minzen, wie Pfefferminze, Menthol, Citrusgeschmacksstoffe, wie Orange und Zitrone, künstliche Vanille, Zimt, verschiedene Fruchtgeschmacksstoffe, sowohl einzeln als auch vermischt und dgl. können in Mengen von 0,5% bis 5%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, verwendet werden;
(g) Farbmittel, wie Pigmente, können in Mengen bis zu 6 Gew.-% der Suspension eingearbeitet werden. Ein bevorzugtes Pigment, Titandioxid, kann in Mengen bis zu 2% und vorzugsweise weniger als 1%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, eingearbeitet werden. Die Farbmittel können auch natürliche Lebensmittelfarben und für Nahrungsmittel, Arzneimittel und kosmetische Anwendungen geeignete Farbstoffe umfassen. Diese Farbmittel sind als F.D.&C-Farbstoffe und Lacke bekannt. Die für die im vorhergehenden genannten Verwendungszwecke akzeptablen Materialien sind vorzugsweise wasserlöslich. Derartige Farbstoffe sind im allgemeinen in Mengen bis zu 0,25% und vorzugsweise von 0,05% bis 0,2%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, vorhanden;
(h) Entfärbungsmittel, wie Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure und dgl., können in die Suspension eingearbeitet werden, um Farbveränderungen aufgrund der Alterung zu verhindern. Im allgemeinen können Entfärbungsmittel in Mengen bis zu 0,25% und vorzugsweise von 0,05% bis 0,2%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, verwendet werden; und
(i) Solubilisierungsmittel, wie Alkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dgl. können zur Solubilisierung der Aromatisierungsmittel verwendet werden. Im allgemeinen können Solubilisierungsmittel in Mengen bis zu etwa 10% und vorzugsweise von 2% bis 5%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, verwendet werden.
Die pharmazeutischen Suspensionen der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Stufen hergestellt werden:
(A) Mischen des Dickungsmittels mit von 40ºC auf 95ºC, vorzugsweise von 40ºC auf 70ºC, erhitztem Wasser unter Bildung einer Dispersion, wenn das Dickungsmittel nicht wasserlöslich ist, oder einer Lösung, wenn das Dickungsmittel wasserlöslich ist;
(B) Mischen des Süßungsmittels mit Wasser unter Bildung einer Lösung;
(C) Mischen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung mit dem Dickungsmittel-Wasser-Gemisch unter Bildung einer gleichförmigen Dickungsmittel/therapeutischen Wundheilungszusammensetzung;
(D) Vereinigen der Süßungsmittellösung mit der Dickungsmittel/therapeutischen Wundheilungszusammensetzung und Vermischen bis zur Gleichförmigkeit; und
(E) Mischen der optionalen Zusatzmaterialien, wie Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Entfärbungsmittel, Solubilisierungsmittel, Entschäumungsmittel, Puffer, und von weiterem Wasser mit dem Gemisch von Stufe (D) zur Bildung der Suspension.
Die einnehmbaren therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in kaubarer Form sein. Um eine akzeptable Stabilität und Qualität sowie einen guten Geschmack und ein gutes Mundgefühl in einer kaubaren Formulierung zu erreichen, sind mehrere Überlegungen wichtig. Diese Überlegungen umfassen die Menge der aktiven Substanz pro Tablette, das verwendete Aromatisierungsmittel, den Grad der Kompressibilität der Tablette und die organoleptischen Eigenschaften der Zusammensetzung.
Eine kaubare therapeutische Bonbonmasse wird durch Verfahren, die ähnlich den zur Herstellung von weichen Süßwaren verwendeten sind, hergestellt. In einem typischen Verfahren wird ein gekochter Zucker/Maissirup-Gemisch gebildet, zu dem ein Frappegemisch gegeben wird. Das gekochter Zucker/Maissirup-Gemisch kann aus Zucker und Maissirup, die in einem Verhältnis der Gewichtsteile von 90 : 10 bis etwa 10 : 90 gemischt wurden, hergestellt werden. Das Zucker/Maissirup- Gemisch wird auf Temperaturen über 120ºC erhitzt, um Wasser zu entfernen und eine geschmolzene Masse zu bilden. Der Frappe wird im allgemeinen aus Gelatine, Eialbumin, Milchproteinen, wie Casein, und pflanzlichen Proteinen, wie Sojaprotein und dgl., die zu einer Gelatinelösung gegeben und rasch bei Umgebungstemperatur gemischt werden, wobei eine luftige schwammähnliche Masse gebildet wird, hergestellt. Der Frappe wird dann zu der geschmolzenen Bonbonmasse gegeben und bis zur Homogenität bei Temperaturen zwischen 65ºC und 120ºC gemischt.
Die einnehmbare therapeutische Wundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann dann zu dem homogenen Gemisch gegeben werden, während die Temperatur auf 65ºC bis 95ºC verringert wird, wobei dann weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel und Farbmittel, zugegeben werden können. Die Formulierung wird weiter gekühlt und zu Stücken gewünschter Abmessungen geformt.
Eine allgemeine Diskussion der Pastillen- und Kautablettenformen von Süßwaren findet sich bei H. A. Lieberman und L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Band 1, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., auf den Seiten 289-466, wobei diese Offenbarung hier als Bezug aufgenommen ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in die harten und weichen Süßwarenprodukte gemischt werden. Diese Mengen lassen sich ohne weiteres von einem Fachmann ohne die Notwendigkeit eines übermäßigen Arbeitsaufwands bestimmen. In einer üblichen Ausführungsform umfasst die einnehmbare therapeutische Wundheilungszusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 10% und ein einnehmbares Vehikel, das ist ein pharmazeutisch akzeptabler Träger, in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung 100%, bezogen auf das Gewicht der einnehmbaren therapeutischen Wundheilungszusammensetzung beträgt. In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfasst die einnehmbare Zusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 5 % und in einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die einnehmbare Zusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 2% und ein einnehmbares Vehikel in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung 100%, bezogen auf das Gewicht der einnehmbaren therapeutischen Wundheilungszusammensetzung beträgt.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der einnehmbaren therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen. Bei diesen Verfahren wird eine einnehmbare therapeutische Wundheilungszusammensetzung durch Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hergestellt. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Vorrichtung umfasst auf dem Gebiet der Süßwaren bekannte Misch- und Heizvorrichtungen und daher ist die Wahl der speziellen Vorrichtung dem Fachmann klar. Die letztendlichen einnehmbaren therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen werden unter Verwendung von allgemein auf dem Gebiet der Süßwaren bekannten Verfahren ohne weiteres hergestellt.
Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können auch in Kaugummis eingearbeitet werden. In dieser Form der Erfindung enthält die Kaugummizusammensetzung eine Gummigrundlage, ein Massemittel, die erfindungsgemäße therapeutische Wundheilungszusammensetzung und verschiedene Zusatzstoffe.
Die verwendete Gummigrundlage variiert stark in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie der gewünschten Art der Grundlage, der gewünschten Konsistenz des Gummis und den anderen in der Zusammensetzung verwendeten Komponenten zur Herstellung des Kaugummiendprodukts. Die Gummigrundlage kann eine beliebige wasserunlösliche einschlägig bekannte Gummigrundlage sein und sie umfasst die für Kaugummis und Bubble Gums verwendeten Gummigrundlagen. Beispiele für geeignete Polymere in Gummigrundlagen zur Erläuterung umfassen sowohl natürliche als auch synthetische Elastomere und Kautschuke. Beispielsweise umfassen die als Gummigrundlagen geeigneten Polymere ohne Einschränkung Substanzen pflanzlichen Ursprungs, wie Chicle, Kronengummi, Nispero, Rosadinha, Jelutong, Perillo, schwarzes Gutta, Tunu, Balata, Guttapercha, Lechicapsi, Sorva, Guttakay, Gemische derselben und dgl. Synthetische Elastomere, wie Butadien-Styrol- Copolymere, Polyisobutylen, Isobutylen-Isopren-Copolymere, Polyethylen, Gemische derselben und dgl. sind besonders geeignet.
Die Gummigrundlage kann ein nichttoxisches Vinylpolymer, wie Polyvinylacetat und dessen partielles Hydrolysat, Polyvinylalkohol und Gemische derselben umfassen. Wenn das Vinylpolymer verwendet wird, kann das Molekulargewicht desselben von etwa 2000 bis zu einschließlich etwa 94000 liegen.
Die verwendete Menge der Gummigrundlage variiert stark in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie der verwendeten Art der Grundlage, der Konsistenz des gewünschten Gummis und den anderen in der Zusammensetzung verwendeten Komponenten zur Herstellung des Kaugummiendprodukts. Im allgemeinen ist die Gummigrundlage in einer Menge von 5% bis 94 %, bezogen auf das Gewicht der Kaugummiendzusammensetzung, und üblicherweise in Mengen von 15% bis 45% und zweckmäßigerweise in Mengen von 15% bis 35% und vorzugsweise in Mengen von 20% bis 30%, bezogen auf das Gewicht der Kaugummiendzusammensetzung, vorhanden.
Die Gummigrundlagenzusammensetzung kann herkömmliche Elastomerlösemittel zur Unterstützung des Weichwerdens der Elastomergrundlagenkomponente enthalten. Derartige Elastomerlösemittel können Terpinenharze, wie Polymere von α-Pinen oder β-Pinen, Methyl-, Glycerin- oder Pentaerythritester von Kolophoniumarten oder modifizierte Kolophoniumarten und Gummis, wie hydrierte, dimerisierte oder polymerisierte Kolophoniumarten oder Gemische derselben, umfassen. Beispiele für hier verwendbare Elastomerlösemittel umfassen die Pentaerythritester von partiell hydriertem Holz- oder Gummikolophonium, den Pentaerythritester von Holz- oder Gummikolophonium, den Glycerinester von Holzkolophonium, den Glycerinester von partiell dimerisiertem Holz- oder Gummikolophonium, die Glycerinester von polymerisiertem Holz- oder Gummikolophonium, die Glycerinester von Walfettkolophonium, den Glycerinester von Holz- oder Gummikolophonium und partiell hydriertes Holz- oder Gummikolophonium und den partiell hydrierten Methylester von Holzkolophonium, Gemische derselben und dgl. Das Elastomerlösemittel kann in Mengen von 5% bis 75% und vorzugsweise von 45% bis 70%, bezogen auf das Gewicht der Gummigrundlage, verwendet werden.
Eine Vielzahl herkömmlicher Bestandteile kann in die Gummigrundlage in wirksamen Mengen eingearbeitet werden, beispielsweise Plastifizierungsmittel oder Weichmacher, wie Lanolin, Palmitinsäre, Ölsäure, Stearinsäure, Natriumstearat, Kaliumstearat, Glyceryltriacetat, Glyceryllecithin, Glycerylmonostearat, Propylenglykolmonostearat, acetyliertes Monoglycerid, Glycerin, Gemische derselben und dgl. können ebenfalls in die Gummigrundlage zur Bildung einer Vielzahl gewünschter Strukturen und Konsistenzeigenschaften eingearbeitet werden. Wachse, beispielsweise natürliche und synthetische Wachse, hydrierte pflanzliche Öle, Petroleumwachse, beispielsweise Polyurethanwachse, Polyethylenwachse, Paraffinwachse, mikrokristalline Wachse, fette Wachse, Sorbitanmonostearat, Talg, Propylenglykol, Gemische derselben und dgl. können ebenfalls in die Gummigrundlage zur Bildung einer Vielzahl gewünschter Strukturen und Konsistenzeigenschaften eingearbeitet werden. Diese herkömmlichen Zusatzstoffe werden im allgemeinen in Mengen bis zu 30 % und vorzugsweise in Mengen von 3% bis 20%, bezogen auf das Gewicht der Gummigrundlage, verwendet.
Die Gummigrundlage kann wirksame Mengen von Mineralhilfsstoffen, wie Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Aluminiumoxid, Aluminiumhydroxid, Aluminiumsilikat, Talkum, Tricalciumphosphat, Dicalciumphoshpat und dgl., sowie Gemische derselben umfassen. Diese Mineralhilfsstoffe können als Füllstoffe und Strukturmittel dienen. Diese Füllstoffe oder Hilfsstoffe können in der Gummigrundlage in verschiedenen Mengen verwendet werden. Die Menge des Füllstoffs, wenn dieser verwendet wird, ist vorzugsweise in einer Menge von bis zu 60%, bezogen auf das Gewicht der Kaugummigrundlage, vorhanden.
Die Kaugummigrundlage kann ferner die herkömmlichen Zusatzstoffe von Farbmitteln, Antioxidationsmitteln, Konservierungsmitteln und dgl. umfassen. Beispielsweise können Titandioxid und andere für Lebensmittel, Arzneimittel und kosmetische Anwendungen geeignete Farbstoffe, die als F.D.&C.-Farbstoffe bekannt sind, verwendet werden. Ein Antioxidationsmittel, wie butyliertes Hydroxytoluol (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Propylgallat, und Gemische derselben können ebenfalls eingearbeitet werden. Andere herkömmliche Kaugummizusatzstoffe, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet von Kaugummi bekannt sind, können ebenfalls in der Kaugummigrundlage verwendet werden.
Die Gummizusammensetzung kann wirksame Mengen herkömmlicher Zusatzstoffe, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Süßungsmitteln (Süßstoffe), Plastifizierungsmitteln, Weichmachern, Emulgatoren, Wachsen, Füllstoffen, Massemitteln, Mineralhilfsstoffen, Aromatisierungsmitteln (Geschmacksstoffe, Geschmacksmittel), Färbungsmitteln (Farbstoffen, Farbmitteln), Antioxidationsmitteln, Säuerungsmitteln, Dickungsmitteln, Gemischen derselben und dgl., umfassen. Einige dieser Zusatzstoffe können mehr als einem Zweck dienen. Beispielsweise kann in zuckerfreien Kaugummizusammensetzungen das Süßungsmittel, beispielsweise Sorbit oder ein anderer Zuckeralkohol oder Gemische derselben, auch als Massemittel fungieren. In ähnlicher Weise kann in zuckerhaltigen Gummizusammensetzungen der Zuckersüßstoff auch als Massemittel fungieren.
Die Plastifizierungsmittel, Weichmacher, Mineralhilfsstoffe, Farbmittel, Wachse und Antioxidantien, die im vorhergehenden als zur Verwendung in der Gummigrundlage geeignet diskutiert wurden, können auch in der Gummizusammensetzung verwendet werden. Beispiele für andere herkömmliche Zusatzstoffe, die Verwendet werden können, umfassen Emulgatoren, wie Lecithin und Glycerylmonostearat, Dickungsmittel, die allein oder in Kombination mit anderen Dickungsmitteln, wie Methylcellulose, Alginaten, Carrageen, Xanthangummi, Gelatine, Carob, Traganth, Johannisbrot und Carboxymethylcellulose, verwendet werden können, Säuerungsmittel, wie Äpfelsäure, Adipinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und Gemische derselben, und Füllstoffe, wie die im vorhergehenden unter der Kategorie der Mineralhilfsstoffe diskutierten. Die Füllstoffe können, wenn sie verwendet werden, in einer Menge bis zu 60 Gew.-% der Gummizusammensetzung verwendet werden.
Massemittel (Träger, Streckmittel), die zur Verwendung in Kaugummis geeignet sind, umfassen Süßungsmittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Monosacchariden, Disacchariden, Polysacchariden, Zuckeralkoholen und Gemischen derselben; Polydextrose; Maltodextrine; Mineralien, wie Calciumcarbonat, Talkum, Titandioxid, Dicalciumphosphat und dgl. Massemittel können in Mengen bis zu 90%, bezogen auf das Gewicht der Gummiendzusammensetzung, verwendet werden, wobei Mengen von 40% bis 70%, bezogen auf das Gewicht der Gummizusammensetzung, üblich, von 50% bis 65%, bezogen auf das Gewicht der Gummizusammensetzung, zweckmäßig und von 55% bis 60%, bezogen auf das Gewicht der Kaugummizusammensetzung, bevorzugt sind.
Die verwendeten Süßungsmittel können aus einem breiten Bereich von Materialien, die wasserlösliche Süßungsmittel, wasserlösliche künstliche Süßstoffe, wasserlösliche Süßstoffe, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßstoffen abgeleitet sind, Süßstoffe auf Dipeptidbasis und Süßstoffe auf Proteinbasis einschließlich deren Gemische umfassen, ausgewählt werden. Ohne auf spezielle Süßstoffe beschränkt zu sein, umfassen repräsentative Kategorien und Beispiele:
(a) wasserlösliche Süßungsmittel, wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose, Ribulose, Glucose (Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Lävulose), Saccharose (Zucker), Maltose, Invertzucker (ein aus Saccharose abgeleitetes Gemisch von Fructose und Glucose), partiell hydrolysierte Stärke, Maissirupfeststoffe, Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside, Glycyrrhizin und Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit, Maltit, hydrierte Stärkehydrolysate und Gemische derselben;
(b) wasserlösliche künstliche Süßstoffe, wie lösliche Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, das Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, das Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxid (Acesulfame-K), die Form der freien Säure von Saccharin und dgl.;
(c) Süßstoffe auf Dipeptidbasis, wie von L-Asparaginsäure abgeleitete Süßstoffe, wie L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartame) und Materialien gemäß der Beschreibung im US-Patent Nr. 3 492 131, L-α-Aspartyl-N-(2,2,4,4- tetramethyl-3-thiethanyl)-D-alanin-amidhydrat (Alitame), Methylester von L-Aspartyl-L-phenylglycerin und L-Aspartyl- L-2,5-dihydrophenyl-glycin, L-Aspartyl-2,5-dihydro-L- phenylalanin; L-Aspartyl-L-(1-cyclohexen)-alanin und dgl.;
(d) von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßstoffen abgeleitete wasserlösliche Süßstoffe, wie chlorierte Derivate von gewöhnlichem Zucker (Saccharose), die beispielsweise unter der Produktbezeichnung Sucralose bekannt sind; und
(e) Süßstoffe auf Proteinbasis, wie Thaumaoccous danielli (Thaumatin I und II).
Im allgemeinen wird eine wirksame Menge Süßstoff zur Bereitstellung des gewünschten Grades an Masse und/oder Süße verwendet, und diese Menge variiert mit dem gewählten Süßstoff. Diese Süßstoffmenge ist normalerweise in Mengen von 0,0025% bis 90%, bezogen auf das Gewicht der Gummizusammensetzung in Abhängigkeit vom verwendeten Süßstoff vorhanden. Der genaue Mengenbereich für jede Art des Süßstoffs ist einschlägig bekannt und nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die üblicherweise zum Erreichen des gewünschten Süßegrades notwendige Süßstoffmenge ist unabhängig von dem durch Aromatisierungsöle erreichten Aromatisierungsgrad.
Bevorzugte Süßstoffe auf Zuckerbasis sind Zucker (Saccharose), Maissirup und Gemische derselben. Bevorzugte zuckerfreie Süßstoffe sind die Zuckeralkohole, künstliche Süßstoffe, Süßstoffe auf Dipeptidbasis und Gemische derselben. Vorzugsweise werden Zuckeralkohole in den zuckerfreien Zusammensetzungen verwendet, da diese Süßstoffe in Mengen verwendet werden können, die zur Bereitstellung von Masse sowie des gewünschten Süßegrades ausreichend sind. Zweckmäßige Zuckeralkohole sind aus der Gruppe von Sorbit, Xylit, Maltit, Mannit und Gemischen derselben ausgewählt. Vorzugsweise werden Sorbit oder ein Gemisch von Sorbit und Mannit verwendet. Die Gamma-Form von Sorbit ist bevorzugt. Ein künstlicher Süßstoff oder ein Süßstoff auf Dipeptidbasis wird vorzugsweise zu den Gummizusammensetzungen, die Zuckeralkohole enthalten, gegeben.
Die in den Gummizusammensetzungen verwendbaren Farbmittel werden in zur Bildung der gewünschten Farbe wirksamen Mengen verwendet. Diese Farbmittel umfassen Pigmente, die in Mengen bis zu 6 Gew.-% der Gummizusammensetzung eingearbeitet werden können. Ein bevorzugtes Pigment, Titandioxid, kann in Mengen bis zu 2% und vorzugsweise weniger als 1 Gew.-% der Zusammensetzung eingearbeitet werden. Die Farbmittel können auch natürliche Lebensmittelfarben und für Lebensmittel, Arzneimittel und kosmetische Anwendungen geeignete Farbstoffe umfassen. Diese Farbmittel sind als F.D.&C.-Farbstoffe und -Lacke bekannt. Die für die im vorhergehenden genannten Verwendungszwecke akzeptablen Materialien sind vorzugsweise wasserlöslich. Nicht beschränkende Beispiele zur Erläuterung umfassen den Indigoidfarbstoff, der als F.D.&C. Blue No. 2 bekannt ist, der das Dinatriumsalz von 5,5-Indigotindisulfonsäure ist. In ähnlicher Weise umfasst der als F.D.&C. Green No. 1 bekannte Farbstoff einen Triphenylmethanfarbstoff und er ist das Mononatriumsalz von 4[4-(N-Ethyl-p-sulfoniumbenzylamino)diphenylmethylen]-[1-(N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-delta-2,5- cyclohexandienimin]. Eine vollständige Angabe aller F.D.&C.-Farbmittel und ihre entsprechenden chemischen Strukturen findet sich in der Kirk-Othmer Encylopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, in Band 5 auf den Seiten 857-884, wobei dieser Text hier als Bezug aufgenommen ist.
Geeignete Öle und Fette, die in Gummizusammensetzungen verwendbar sind, umfassen partiell hydrierte pflanzliche oder tierische Fette, wie Kokosnussöl, Palmkernöl, Rindertalg, Schmalz und dgl. Diese Bestandteile sind, wenn sie verwendet werden, im allgemeinen in Mengen bis zu etwa 7 Gew.-% und vorzugsweise bis zu etwa 3,5 Gew.-% der Gummizusammensetzung vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können therapeutisch wirksamen Mengen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einem Kaugummi gemischt werden. Diese Mengen lassen sich ohne weiteres von einem Fachmann ohne die Notwendigkeit eines übermäßigen Arbeitsaufwands bestimmen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Kaugummiendzusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 10% und eine Kaugummizusammensetzung in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung 100%, bezogen auf das Gewicht der Kaugummizusammensetzung, beträgt. In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfasst die Kaugummiendzusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 5%, und in einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Kaugummiendzusammensetzung die therapeutische Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,1% bis 2% und eine Kaugummizusammensetzung in einer so ausreichenden Menge, dass die Gesamtmenge der Zusammensetzung 100%, bezogen auf das Gewicht der Kaugummizusammensetzung, beträgt.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Kaugummizusammensetzungen. Die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen können in eine ansonsten herkömmliche Kaugummizusammensetzung unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Standardverfahren und -anlagen eingearbeitet werden. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Vorrichtung umfasst Misch- und Heizvorrichtungen, die auf dem Gebiet der Kaugummiherstellung bekannt sind, und daher ist die Wahl der spezifischen Vorrichtung dem Fachmann klar.
Beispielsweise wird eine Gummigrundlage auf eine so ausreichend hohe Temperatur, dass die Grundlage weich wird, ohne dass die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Grundlage nachteilig beeinflusst werden, erhitzt. Die verwendeten optimalen Temperaturen können in Abhängigkeit von der verwendeten Zusammensetzung der Gummigrundlage variieren, doch lassen sich diese Temperaturen ohne weiteres von einem Fachmann auf diesem Gebiet ohne übermäßigen Arbeitsaufwand bestimmen.
Die Gummigrundlage wird herkömmlicherweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 60ºC bis etwa 120ºC während eines zum Schmelzen der Grundlage ausreichenden Zeitraums geschmolzen. Beispielsweise kann die Gummigrundlage unter diesen Bedingungen während eines Zeitraums von etwa 30 min erhitzt werden, bevor sie unmittelbar darauf in Inkrementen mit den übrigen Bestandteilen der Grundlage, wie dem Plastifizierungsmittel, den Füllstoffen, dem Massemittel und/oder den Süßstoffen, dem Weichmacher und den Farbmitteln zum Plastifizieren des Gemischs sowie Modulieren der Härte, Viskoelastizität und Formbarkeit der Grundlage gemischt wird. Die Kaugummigrundlage wird dann mit der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die zuvor mit anderen herkömmlichen Bestandteilen gemischt werden kann, gemischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis ein gleichförmiges Gemisch der Gummizusammensetzung erhalten wird. Danach kann das Gummizusammensetzungsgemisch zu gewünschten Kaugummiformen geformt werden.
In einer speziellen Ausführungsform ist die Erfindung auf eine therapeutische pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Verminderung einer Verletzung von Säugetierzellen und Steigerung der Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen gerichtet, wobei die Zusammensetzung umfasst:
(A) eine therapeutisch wirksame Menge einer therapeutischen Wundheilungszusammensetzung der Ausführungsform Eins (I), die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(I.A)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.B)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist; und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zu einer Wiederherstellung verletzter Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.C)(a) einem Antioxidationsmittel und
(b) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.D)(a) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind; und
(B) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Der pharmazeutisch akzeptable Träger kann aus der Gruppe von pharmazeutischen Vorrichtungen, topischen Vorrichtungen und einnehmbaren Vehikeln ausgewählt sein.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Verminderung einer Verletzung von Säugetierzellen und Steigerung der Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen gerichtet, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
(A) Bereitstellen einer therapeutisch wirksamen Menge einer therapeutischen Wundheilungszusammensetzung der Ausführungsform Eins (I.A-D), die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(I.A)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.B)(a) einem Pyruvat, das aus der aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemischen derselben ausgewählt ist; und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.C)(a) einem Antioxidationsmittel und
(b) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind;
(I.D)(a) einem Lactat, das aus der Gruppe von Milchsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Milchsäure und Gemi¬ schen derselben ausgewählt ist,
(b) einem Antioxidationsmittel und
(c) einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind; und
(B) Bereitstellen eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers; und
(C) Mischen der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung aus Stufe (A) und des pharmazeutisch akzeptablen Trägers aus Stufe (B) zur Bildung einer therapeutischen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Durchgängig durch diese Anmeldung sind verschiedene Veröffentlichungen als Bezug angegeben. Die Offenbarungen in diesen Veröffentlichungen sind hier als Bezug aufgenommen, um den Stand der Technik vollständiger zu beschreiben.
Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele, die den wirksamen Umfang der Ansprüche nicht beschränken sollen, weiter erläutert. Alle Teile und Prozentangaben in den Beispielen und durchgängig durch die Beschreibung und die Ansprüche sind, falls nicht anders angegeben, auf das Gewicht der Endzusammensetzung bezogen.

D. Beispiele für die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D)

Untersuchung 1

Diese Untersuchung zeigt einen Vergleich der Lebensfähigkeit von U937-Monocytenzellen nach den Einwirken verschiedener Antioxidantien und Kombinationen von Antioxidantien auf die Zellen. Diese Untersuchung zeigt auch einen Vergleich der Wasserstoffperoxidmengen, die von U937-Monocytenzellen und Säugetierepidermiskeratinocyten nach dem Einwirken von verschiedenen Antioxidantien und Kombinationen von Antioxidantien auf die Zellen produziert wurden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Fig. 1-4 und den folgenden Beispielen 1-26 erläutert.
Säugetierepidermiskeratinocyten und Monocyten wurden verwendet, um die Fähigkeit verschiedener Antoixidantien zur Verminderung der Wasserstoffperoxidkonzentration in diesen Zellen zu prüfen. Wasserstoffperoxid wurde nach dem Einwirken von UV-Licht im Wellenlängenbereich von 290-320 nm (UV- B) oder der entzündungsauslösenden Verbindung 12-O-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA) auf die Zellen ermittelt. Natriumpyruvat wurde bei verschiedenen Konzentrationen getestet, um die Wirkung der Konzentrationen dieses Anti oxidationsmittels auf die Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiszellen und Monocyten zu bestimmen. Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat und Kombinationen von Natriumpyruvat mit Ascorbinsäure, Milchsäure und Vitamin E wurden dann getestet, um die Wirkung dieser Salze und von Kombinationen von Antioxidationsmitteln auf die Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiszellen und Monocyten zu bestimmen.
Säugetierepidermiskeratinocyten wurden durch Trypsinisierung von Epithelschichten isoliert und in mit Epidermiswachstumsfaktor, Rinderhypophysenextrakt und Hydrocortison ergänztem modifiziertem Basis-MCDB-153-Medium gezüchtet. Die Zellen wurden in einem befeuchteten Inkubator mit 5% Kohlendioxid bei 37ºC gehalten. Die Keratinocyten wurden in 60-mm-Kulturschalen mit einer Zelldichte von 3 · 10&sup5; Zellen pro Schale ausgesät und die Kulturen wurden mit einer 1-MED-Dosis von UV-B-Licht (100 mJ/cm²) belichtet oder mit 100 ng/ml TPA behandelt.
U937-Monocytenzellen sind eine gezüchtete Zelllinie, die in RPMI-Medium mit 10%igem Kalbsfetusserum gezüchtet wurde. Die Zellen wurden in einer 60-mm-Kulturschale mit 5% Kohlendioxid bei 37ºC mit einer Saatdichte von nicht mehr als 1 · 10&sup6; Zellen pro Schale gehalten.
Natriumpyruvat, Milchsäure, Ascorbinsäure und Vitamin E wurden in destilliertem Wasser mit ausreichend Netzmittel gelöst. Die Konzentrationen der hergestellten Natriumpyruvatlösungen betrugen 1 mM, 10 mM, 50 mM, 100 mM und 200 mM. Die Konzentrationen der hergestellten Milchsäurelösungen betrugen 1,0%, 0,1% und 0,05%. Die Konzentrationen der hergestellten Ascorbinsäurelösungen betrugen 1,0%, 0,1%, 0,05% und 0,025%. Die Konzentrationen der hergestellten Vitamin-E-Lösungen betrugen 1 U, 10 U, 50 U und 100 U. Die Testlösungen wurden mit 1,0 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und dann sterilfiltriert. Die entsprechende Konzentration der Testlösung oder einer Kombination von Testlösungen wurde zu den Zellen unmittelbar vor dem Einwirken von UV-B-Licht oder TPA [100 ng/ml] auf die Zellen gegeben. Stammlösungen wurden so hergestellt, dass das Vehikel nicht mehr als 1% des Gesamtvolumens des Kulturmediums bildete.
Die intrazelluläre Wasserstoffperoxidproduktion durch Säugetierepidermiskeratinocyten und U937-Monocyten wurde unter Verwendung von Dichlorfluoresceindiacetat (DCFH-DA, Molecular Probes, Eugene, Ore.) ermittelt. DCFH-DA ist eine unpolare nicht-fluoreszierende Verbindung, die problemlos in Zellen diffundiert, wo sie zu dem polaren nicht-fluoreszierenden Derivat DCFH hydrolysiert wird, das dann von den Zellen eingefangen wird. In Gegenwart von intrazellulärem Wasserstoffperoxid wird DCFH zu der stark fluoreszierenden Verbindung DCF oxidiert. Daher ist die Fluoreszenzintensität der Zellen direkt proportional zur produzierten intrazellulären Wasserstoffperoxidmenge. Die Fluoreszenzintensität der Zellen kann durch Fluorimetrie und Strömungscytometrie überwacht werden.
Säugetierepidermiskeratinocyten und gezüchtete U937- Monocyten (1 · 10&sup6; pro Schale) wurden mit 5 um DCFH-DA bei 37ºC inkubiert. Die Wasserstoffperoxidproduktion wurde unter Verwendung eines Coulter-Profile-Analysenströmungscytometers ermittelt. Die Daten der linearen und logarithmischen Intensität der grünen Fluoreszenz wurden gesammelt. Für jede Analyse wurde eine Menge von 10000 bis 20000 Ereignissen gesammelt. Die optische Ausrichtung des Instruments wurde täglich durchgeführt. Die Variationskoeffizienten der Streuung des austretenden Lichts und der integrierten grünen Fluoreszenz betrugen im allgemeinen weniger als 2. Jede Analyse wurde dreimal wiederholt und die Fluoreszenzmenge wurde in Form von Femtomolen (fmol, 10&supmin;¹&sup5; mol) von pro Zelle oxidiertem DCF, was ein direktes Maß des gebildeten intrazellulären Wasserstoffperoxids ist, ausgedrückt. Alternativ wurde in den Beispielen von gesättgiten und ungesättigten Fettsäuren in den Beispielen 27-52 Fluorimetrie zur Feststellung der DCF-Oxidation pro Zelle verwendet.
Die Lebensfähigkeit der U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken verschiedener Antioxidationsmittel während 24 h auf die Zellen wurde ermittelt. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde durch Einwirken des Farbstoffs Propidiumiodid auf die Zellen bestimmt. Permeable Zellmembranen, die den Farbstoff absorbierten, wurden nicht als lebensfähig betrachtet. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde als der Anteil der Zellen, die Propidiumiodid ausschlossen, angegeben. Fig. 1 zeigt in Balkendiagrammformat die Lebensfähigkeit von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken von keinem Antioxidationsmittel (Beispiel 1, Kontrolle), von Natriumpyruvat (Beispiel 2), von Ascorbinsäure (Beispiel 3), von Milchsäure (Beispiel 4) und von Vitamin E (Beispiel 5) auf die Zellen. Fig. 2 zeigt in Balkendiagrammformat die Lebensfähigkeit von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken von verschiedenen Kombinationen von Antioxidationsmitteln auf die Zellen. Insbesondere wurden die Lebensfähigkeit von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken von keinem Antioxidationsmittel (Beispiel 6, Kontrolle), von Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 7), von Ascorbinsäure und Vitamin E (Beispiel 8), von Natriumpyruvat und Ascorbinsäure (Beispiel 9), von Natriumpyruvat und Milchsäure (Beispiel 10), von Natriumpyruvat und Vitamin E (Beispiel 11), von Milchsäure und Vitamin E (Beispiel 12) und von Natriumpyruvat, Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 13) auf die Zellen ermittelt.
Fig. 1 zeigt, dass Ascorbinsäure gegenüber Monocyten mit Konzentrationen von nur 0,25% cytotoxisch ist. Fig. 2 zeigt, dass die Cytotoxizität von Ascorbinsäure durch die Zugabe von 10 mM Natriumpyruvat aufgehoben wurde. Fig. 1 und 2 zeigen, dass die Lebensfähigkeitsrate der Zellen bei einer Behandlung mit Ascorbinsäure von 15% bis 20% auf 95 % bis 98% bei Zugabe von Natriumpyruvat erhöht wurde. Milchsäure und Vitamin E hoben die Cytotoxizität von Ascorbinsäure nicht auf.
Natriumpyruvat wurde dann mit verschiedenen Konzentrationen getestet, um die Wirkung der Konzentrationen dieses Antioxidationsmittels auf die Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiszellen und Monocyten zu bestimmen. Auf Säugetierepidermiskeratinocyten und Monocyten wurden (a) eine 1-MED-Dosis von UV-B-Licht und (b) 100 ng/ml 12-O- Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) in Gegenwart von Natriumpyruvat mit den folgenden Konzentrationen: 200 mM, 100 mM, 50 mM, 10 mM, 1 mM, einwirken gelassen.
Als optimale Konzentration von Natriumpyruvat zur Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiszellen und Monocyten wurden 10 mM ermittelt. Konzentrationen von Natriumpyruvat von 50 mM und darüber waren sowohl gegenüber Epidermiskeratinocyten als auch Monocyten cytotoxisch.
Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Ascorbinsäure, Milchsäure und Vitamin E und Kombiationen von Natriumpyruvat mit Ascorbinsäure, Milchsäure und Vitamin E wurden dann getestet, um wie Wirkung dieser Salze und von Kombinationen von Antioxidationsmitteln auf die Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiszellen und Monocyten zu bestimmen. Die folgenden Testlösungen wurden hergestellt:
(a) Natriumpyruvat [10 mM],
(b) Zinksalz [10 mM]
(c) Magnesiumsalz [10 mM],
(d) Calciumsalz [10 mM],
(e) Natriumpyruvat [10 mM] und Ascorbinsäure [0,025%],
(f) Natriumpyruvat [10 mM] und Milchsäure [0,05%],
(g) Natriumpyruvat [10 mM], Milchsäure [0,05%] und Ascorbinsäure [0,025%],
(h) Milchsäure [1,0%, 0,1% und 0,05%],
(i) Ascorbinsäure [1,0%, 0,1%, 0,05% und 0,025%],
(j) Vitamin E [1 U, 10 U, 50 U und 100 U] und
(k) Vehikellösemittelkontrollen.
Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Zink-, Magnesium- und Calciumsalzen von Brenztraubensäure auf die Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiszellen und Monocyten. Die Zink- und Calciumsalze von Brenztraubensäure induzierten eine Differenzierung der Keratinocyten. Der Einfachkeit halber wurde das Natriumsalz in den folgenden Tests verwendet.
Als optimale Konzentration von Milchsäure zur Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiszellen und Monocyten wurden 0,05% ermittelt. Als optimale Konzentration von Ascorbinsäure wurde 0,025% ermittelt. Höhere Konzentrationen von beiden Verbindungen wurden als cytotoxisch gegenüber beiden Zellarten ermittelt. Als optimale Konzentration von Vitamin E wurden 50 U ermittelt.
Fig. 3 zeigt in Balkendiagrammformat die Wasserstoffperoxidmengen, die von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken von keinem Antioxidationsmittel (Beispiel 14, Kontrolle), von Natriumpyruvat (Beispiel 15), von Ascorbinsäure (Beispiel 16), von Milchsäure (Beispiel 17) und von Vitamin E (Beispiel 18) auf die Zellen produziert wurden. Natriumpyruvat und Vitamin E verminderten die Wasserstoffperoxidproduktion durch Monocyten signifikant.
Fig. 4 zeigt in Balkendiagrammformat die Wasserstoffperoxidmengen, die von U937-Monocytenzellen nach dem Einwirken von verschiedenen Kombinationen von Antioxidationsmitteln auf die Zellen produziert wurden. Insbesondere wurden die von U937-Monocytenzellen produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von keinem Antioxidationsmittel (Beispiel 19, Kontrolle), von Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 20), von Ascorbinsäure und Vitamin E (Beispiel 21), von Natriumpyruvat und Ascorbinsäure (Beispiel 22), von Natriumpyruvat und Milchsäure (Beispiel 23), von Natriumpyruvat und Vitamin E (Beispiel 24), von Milchsäure und Vitamin E (Beispiel 25) und von Natriumpyruvat, Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 26) ermittelt. Die Kombination von Milchsäure (0,05%) und Vitamin E (50 U) verringerte die Wasserstoffperoxidproduktion durch Monocyten signifikant.
Die morphologischen Veränderungen in Epidermiskeratinocyten wurden in Kontrollkulturen und in mit UV-B belichteten Kulturen beobachtet. Die Zellen in der zur Dermis nächstliegenden Schicht sind Basalkeratinocyten. Diese Zellen proliferieren und wandern in die Stachel- und Granulaschichten der Epidermis, wo die Zellen sich zu differenzieren beginnen. Das Differenzierungsmuster führt zu Zellen, die sich abschälen und verhornte Hüllen im obersten Teil der Epidermis, im Statum corneum, bilden. Die Differenzierung der Keratinocyten wird durch die Konzentrationen von Calcium, Magnesium und anderen Elementen im Medium kontrolliert. Zellen in Kultursystemen, die eine Differenzierung fördern, erscheinen als Epidermisschicht, die Haftstellen oder Tight Junctions miteinander bilden. Keratinocyten, die in dem Medium nicht-haftend werden oder schwimmen, wurden als auf ein cytotoxisches Ereignis reagierend betrachtet.
Die folgenden morphologischen Veränderungen in den Säugetierepidermiskeratinocyten wurden für die folgenden Kontrollkulturen beobachtet:
10 mM Natriumpyruvat: Tight Junctions von Zellen wurden gebildet und die Proliferationsrate der Zellen war höher als die Rate der Kontrollzellen.
0,025% Ascorbinsäure: Zellen schwammen in einer cytotoxischen Reaktion auf Ascorbinsäure.
0,025% Ascorbinsäure und 10 mM Natriumpyruvat: Wenige Tight Junctions von Zellen wurden beobachtet und die Zellen erschienen ähnlich den Zellen in der Natriumpyruvatkultur.
0,05% Milchsäure: Die Zellen erschienen drastisch verändert als Epidermisschicht und als flache Granulazellen.
0,05% Milchsäure und 10 mM Natriumpyruvat: Die Zellen bildeten eine Epidermisschicht, erschienen jedoch kleiner als die Zellen in der Milchsäurekultur.
50 U Vitamin E: Die Zellen erschienen genauso wie die Zellen in der Kontrollkultur.
50 U Vitamin E und 10 mM Natriumpyruvat: Die Zellen nahmen zahlenmäßig zu und sie veränderten ihr Aussehen ähnlich den Zellen in der Natriumpyruvatkultur.
Die folgenden morphologischen Veränderungen in den Säugetierepidermiskeratinocyten wurden für die entsprechenden Kulturen, die 24 h mit UV-B-Licht von 100 mJ belichtet wurden, beobachtet:
10 mM Natriumpyruvat: Die Zellen proliferierten schneller als die Zellen in der Kontrollkultur.
0,025% Ascorbinsäure: Die Zellen waren nicht-aneinanderhaftend und schwammen in einer stärkeren cytotoxischen Reaktion auf Ascorbinsäure als die cytotoxische Reaktion der entsprechenden Zellen ohne eine Belichtung mit UV-B-Licht.
0,05% Milchsäure: Die Zellen bildeten eine Epidermisschicht und waren körniger als die Zellen in der Kontrollkultur ohne eine Belichtung mit UV-B-Licht.
50 U Vitamin E: Das Zellwachstum wurde gehemmt, jedoch erschienen die Zellen ähnlich den Zellen in der Kontrollkultur ohne eine Belichtung mit UV-B-Licht.
50 U Vitamin E und 10 mM Natriumpyruvat: Die Zellen erschienen ähnlich den Zellen in der Kontrollkultur und sie proliferierten in größerem Maße als die Zellen in den Kontrollkulturen ohne eine Belichtung mit UV-B-Licht.
Die morphologischen Veränderungen in der U937-Monocytenzelllinie wurden ebenfalls für Kontrollkulturen und Kulturen, die 24 h mit UV-B-Licht von 100 mJ belichtet wurden, beobachtet. Die im folgenden angegebenen Verbindungen und Kombination von Verbindungen mit den im folgenden angegebenen Konzentrationen hemmten die durch U937-Monocytenzellen produzierten Wasserstoffperoxidmengen signifikant.
Natriumpyruvat mit 10 mM und 50 mM,
Vitamin E mit 50 U und 100 U, und
Milchsäure mit 0,05% und Vitamin E mit 50 U.

Beispiele für die therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D)

Untersuchung 2

Diese Untersuchung zeigt einen Vergleich der durch U937- Monocytenzellen und Epidermiskeratinocyten produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von verschiedenen Kombinationen von Antioxidationsmitteln mit einem und ohne ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren auf die Zellen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in den Fig. 5-7 und den folgenden Beispielen 27-52 erläutert.
Säugetierepidermiskeratinocyten und U937-Monocytenzellen und die Testlösungen von Natriumpyruvat, Milchsäure, Ascorbinsäure und Vitamin E wurden, wie im vorhergehenden für die Beispiele 1-26 beschrieben, hergestellt. Die intrazelluläre Wasserstoffperoxidproduktion durch die Säugetierepidermiskeratinocyten und U937-Monocyten wurde ebenfalls wie im vorhergehenden beschrieben ermittelt.
Ein Gemisch von aus Hühnerfett stammenden Fettsäuren wurde zur Zugabe zu den kultivierten Zellen durch Vermischen von 0,1% des Hühnerfetts mit dem Kulturmedium hergestellt. Bei der Temperatur des Kulturmediums von 37ºC war das Hühnerfett mischbar. Dieses Hühnerfettgemisch wurde vor dem Einwirken von UV-B-Licht oder einer TPA-Behandlung auf die Zellen zu Zellkulturen gegeben.
Wie in den Beispielen 1-26 angegeben, wurden auf Säugetierepidermiskeratinocyten und Monocyten (a) eine 1-MED- Dosis von UV-B-Licht und (b) 100 ng/ml 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat in Gegenwart von verschiedenen Antioxidationsmitteln und Kombinationen von Antioxidationsmitteln mit einem und ohne ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren [0,1%, 0,5% und 1,0% Hühnerfett] einwirken gelassen.
Fig. 5 zeigt in Balkendiagrammformat die durch U937- Monocytenzellen produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von verschiedenen Kombinationen von Antioxidationsmitteln mit einem und ohne ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren auf die Zellen. Insbesondere wurden die durch die U937-Monocytenzellen produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von Milchsäure und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 27) und mit Fettsäuren (Beispiel 28), von Ascorbinsäure und Milchsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 29) und mit Fettsäuren (Beispiel 30) und von Ascorbinsäure und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 31) und mit Fettsäuren (Beispiel 32) ermittelt. Die Fähigkeit der Kombinationen von Milchsäure und Vitamin E, Ascorbinsäure und Milchsäure, und Ascorbinsäure und Vitamin E zur Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion durch Monocyten war in Gegenwart von Fettsäuren erhöht. Die wirksamste Kombination zur Verminderunng der Wasserstoffperoxidproduktion von Monocyten war Milchsäure (0,05%) und Vitamin E (50 U) in Gegenwart eines Gemischs von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren (0,5%).
Fig. 6 zeigt in Balkendiagrammformat die durch Epidermiskeratinocyten produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von verschiedenen Antioxidationsmitteln mit einem und ohne ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren auf die Zellen. Insbesondere wurden die durch Epidermiskeratinocyten produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von keinem Antioxidationsmittel ohne Fettsäuren (Beispiel 33, Kontrolle) und mit Fettsäuren (Beispiel 34), von Natriumpyruvat ohne Fettsäuren (Beispiel 25) und mit Fettsäuren (Beispiel 36), von Ascorbinsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 37) und mit Fettsäuren (Beispiel 38), von Milchsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 39) und mit Fettsäuren (Beispiel 40) und von Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 41) und mit Fettsäuren (Beispiel 42) ermittelt. Die Fähigkeit von Natriumpyruvat und Vitamin E zur Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiskeratinocyten war in Gegenwart von Fettsäuren erhöht. Die wirksamsten Kombinationen zur Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion von Epidermiskeratinocyten waren Natriumpyruvat in Kombination mit einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren und Vitamin E in Kombination mit einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren.
Fig. 7 zeigt in Balkendiagrammformat die durch Epidermiskeratinocyten produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von verschiedenen Kombinationen von Antioxidationsmitteln mit einem und ohne ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren auf die Zellen. Insbesondere wurden die von Epidermiskeratinocyten produzierten Wasserstoffperoxidmengen nach dem Einwirken von keinem Antioxidationsmittel ohne Fettsäuren (Beispiel 43, Kontrolle) und mit Fettsäuren (Beispiel 44), von Natriumpyruvat und Ascorbinsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 45) und mit Fettsäuren (Beispiel 46), von Natriumpyruvat und Milchsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 37) und mit Fettsäuren (Beispiel 48), von Natriumpyruvat und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 49) und mit Fettsäuren (Beispiel 50) und von Ascorbinsäure und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 51) und mit Fettsäuren (Beispiel 52) ermittelt. Die Fähigkeit aller Kombinationen von Antioxidationsmitteln zur Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion durch Epidermiskeratinocyten war in Gegenwart von Fettsäuren erhöht. In der Reihenfolge der Wirksamkeit waren die wirksamsten Kombinationen zur Verminderung der Wasserstoffperoxidproduktion von Epidermiskeratinocyten Natriumpyruvat und Vitamin E, Natriumpyruvat und Milchsäure und Vitamin E, jeweils in Kombination mit einem Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren (0,5 %).
Wegen der Cytotoxizität von Zellen gegenüber Ascorbinsäure, die im vorhergehenden beschrieben wurde, wurden die Kombinationen mit Ascorbinsäure ohne Natriumpyruvat als von der Kontrolltestlösung nicht signifikant verschieden betrachtet.

Zusammenfassende Analyse der Daten der Untersuchungen 1 und 2

Humane Epidermiskeratinocyten wurden durch Trypsinisierung von Epithelschichten isoliert und in mit Epidermiswachstumsfaktor und Rinderhypophysenextrakt ergänztem modifiziertem Basis-MCDB-153-Medium gezüchtet. Die Zellen wurden in Kulturschalen mit einer Dichte von 3 · 10&sup5;/Schale ausgesät. Vor dem Einwirken von UV-B-Licht (100 mJ/cm²) oder einer Behandlung mit 100 ng/ml TPA wurden die Kulturen mit der entsprechenden Konzentration von Wundheilungskomponenten behandelt. Die intrazelluläre Produktion von Wasserstoffperoxid wurde unter Verwendung von DCFH-DA, einer unpolaren Verbindung, die ohne weiteres in Zellen diffundiert, und zu einem unpolaren Derivat hydrolysiert wird, ermittelt. In Gegenwart von intrazellulärem Wasserstoffperoxid wird DCFH zu einer stark fluoreszierenden Verbindung DCF oxidiert. Daher ist die Fluoreszenzintensität der Zellen direkt proportional zu den produzierten Wasserstoffperoxidmengen und sie kann durch Strömungscytometrie überwacht werden. Wasserstoffperoxid ist cytotoxisch, daher sind geringere Grade der Wasserstoffperoxidproduktion für die Lebensfähigkeit der Zellen günstig.
In allen Fällen übertraf die Wundheilungszusammensetzung aus drei Komponenten die vorhergesagten Ergebnisse, was deutlich eine nichtvorhergesagte Synergie belegt. Ergebnisse
Spalte 1 zeigt die verschiedenen Behandlungsgruppen.
Spalte 2 zeigt die Produktion von H&sub2;O&sub2; in Kontrollzellen (fmol/Zelle).
Spalte 3 zeigt die Produktion von H&sub2;O&sub2; nach einer Behandlung mit Wundheilungskomponenten.
Spalte 4 zeigt den Unterschied der Produktion von H&sub2;O&sub2; gegenüber der Kontrolle nach der Behandlung.
Alle Vergleiche wurden gegen die Kontrollen getestet, die 250 H&sub2;O&sub2; fmol/Zelle produzierten. Die positiven Zahlen bedeuten eine H&sub2;O&sub2;-Produktion im Überschuss zur Kontrolle und die negativen Zahlen bedeuten eine H&sub2;O&sub2;-Produktion unter der Kontrolle. Diese Ergebnisse sind in Fig. 8 angegeben.

Kombination der Wirkungen einzelner Bestandteile

Fettsäuren (-20) und Vitamin E (+150) und Pyruvat (+240)
+370 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten
-130 ist die tatsächliche Wirkung der Wundheilungszusammensetzung
500 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung
und der tatsächlichen Wirkung
(Synergistische Wirkung)

Kombination von paarweisen und einzelnen Bestandteile

Pyruvat und Fettsäuren (+180) und Vitamin E (+150)
+330 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten
-130 ist die tatsächliche Wirkung der Wundheilungszusammensetzung
460 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung
und der tatsächlichen Wirkung,
(Synergistische Wirkung)
Vitamin E und Fettsäuren (-50) und Pyruvat (+240)
+190 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten
-130 ist die tatsächliche Wirkung der Wundheilungszusammensetzung
320 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung
und der tatsächlichen Wirkung
(Synergistische Wirkung)
Pyruvat und Vitamin E (+40) und Fettsäuren (-20)
+20 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten
-130 ist die tatsächliche Wirkung der Wundheilungszusammensetzung
150 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung
und der tatsächlichen Wirkung
(Synergistische Wirkung)
In allen Fällen übertraf die Wundheilungszusammensetzung aus drei Komponenten die vorhergesagten Wirkungen, was deutlich eine unvorhergesehene synergistische Wirkung belegt.

Untersuchung 3

Diese Untersuchung zeigt einen Vergleich der Wundheilungsfähigkeiten der therapeutischen Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gegenüber herkömmlichen Wundheilungszusammensetzungen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in den Beispielen A-D erläutert.
Die Wundheilungszusammensetzungen der Beispiele A-D wurden mit den in Tabelle A angegebenen Zusammensetzungen hergestellt. Tabelle A
* Diese Komponenten sind in PREPARATION H vorhanden.
Die Wundheilungszusammensetzung A war die im Handel erhältliche PREPARATION H Die Wundheilungszusammensetzung B war eine Formulierung auf Vaselinebasis, die ein Derivat lebender Hefezellen, Haiöl und ein Gemisch von Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett enthielt. Die Wundheilungszusammensetzung C war eine Formulierung auf Vaselinebasis, die ein Derivat lebender Hefezellen und Haiöl enthielt. Die Wundheilungszusammensetzung D war eine Formulierung auf lediglich Vaselinebasis.
Die Wundheilungsuntersuchungen wurden unter Verwendung von nackten Mäusen (SKR-1, Charles River) eines Alters von 6-8 Wochen durchgeführt. Eine Gruppe der Mäuse blieb als Kontrollgruppe unbehandelt und wurde als Beispiel E bezeichnet. In jeder Gruppe gab es 6 Mäuse zur Bewertung an entweder Tag 3 oder Tag 7 für eine Gesamtzahl von 60 Tieren in der Untersuchung. Die Mäuse wurden mit Äther betäubt und ein Längsschnitt an der Mittellinie von 3 cm der vollen Dicke wurde mit einer Skalpellschneide Nr. 10 gemacht. Die Schnitte wurden mit Stahlklammern in 1-cm-Abständen geschlossen. Die im vorhergehenden angegebenen Formulierungen A-D wurden in einer Zufallsblindstudie am Tag 0 2 h nach der Wundenbildung auf die Wunden appliziert und in 24-h- Abständen während der 7tägigen Untersuchung erneut appliziert. Wie Wunden wurden täglich untersucht und auf einer Basis von 0-5 bezüglich des Schließens an jedem Tag der Untersuchung punktmäßig bewertet, wobei eine Punktzahl von 5 die am besten geheilte Wunde darstellte.
Die Tiere wurden am Tag 3 und 7 unter Halsumdrehen getötet. Die Rückenhaut einschließlich des Schnitts wurde ohne das Subkutangewebe herausgeschnitten. Die Haut wurde in neutral gepuffertes Formalin gegeben und anschließend seziert und mit Hämatoxylin und Eosin eingefärbt. Die Wunden wurden mikroskopisch untersucht und repräsentative Gewebeschnitte wurden photographiert.
An den einzelnen Tagen des Experiments waren die Punktzahl und Rangreihenfolge der Formulierungen in Bezug auf das Schließen der Wunden und die Heilungsgeschwindigkeit die folgenden:
B(5) > > D(4) > > C(2) > /= E, Kontrolle(2) > A (1)
Photographien der verwundeten Mäuse am Tag 4 sind in Fig. 9 und 10 angegeben.
Fig. 9 und 10 zeigen, dass die Formulierung B, die eine Formulierung auf Vaselinebasis, die ein Derivat lebender Hefezellen, Haiöl und ein Gemisch von Natriumpyruvat, Vitamin A und Hühnerfett enthielt, war, ein signifikant besseres Wundheilungsmittel als die anderen Formulierungen war. Diese Ergebnisse werden durch die subjektive Einstufung des Heilens der Wunde und der Heilungsgeschwindigkeit an jedem Tag (1-7) des Experiments sowie die objektive histologische Untersuchung von Gewebeschnitten zur Ermittlung des Ausmaßes eines entzündlichen Zellinfiltrats in der Wunde und des Ausmaßes der Epithelbildung an den Wundrändern gestützt. Das Endergebnis war, dass an Tag 7 auf der mit Formulierung B behandelten Maus weniger Narbengewebe vorhanden war.
Die Formulierung D, die eine Formulierung aus lediglich weißer Vaseline war, wurde als signifikant wirksamer zur Förderung des Heilens als entweder Formulierung C, die eine Formulierung auf Vaselinebasis war, die Haileberöl und ein Derivat lebender Hefezellen enthielt, oder Formulierung A, die Preparation H war, beurteilt. Die höhere Fähigkeit der Formulierung D gegenüber der Formulierung C zur Verbesserung des Heilens kann von einer Verzögerung des Heilungsprozesses herrühren, die verursacht wird, wenn das Derivat der lebenden Hefezellen aufgebraucht ist und die Zellen sich zu einer alternativen Nahrungsquelle verschieben. Die Gegenwart des Gemischs von Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett in Formulierung B setzt den Verbrauch des Derivats lebender Hefezellen offensichtlich zurück.
Die Formulierung C, die eine Formulierung auf Vaselinebasis war, die ein Derivat lebender Hefezellen und Haiöl enthielt, wurde im Hinblick auf die Geschwindigkeit des Wundverschlusses und des Heilungsgrades als mit der Kontrolle (unbehandelte Wunde) vergleichbar beurteilt. Die Formulierung A, die Preparation H war, erschien sowohl im Hinblick auf die subjektive Beurteilung der Wundheilung als auch die objektive Überprüfung von Gewebeschnitten die am geringsten wirksame Heilungsformulierung zu sein. Die höhere Fähigkeit der Formulierung D und Formulierung C gegenüber der Formulierung A zur Verbesserung der Heilung kann auf ihrer Fähigkeit, als okkludierende Wundauflage zu wirken, was einen Wasserverlust über die Epidermis verhindert und dadurch Heilung und Wundverschluss fördert, beruhen. Die schlechte Fähigkeit der Formulierung A zur Verbesserung der Heilung kann auf der potentiellen Cyctotoxizität von Phenylquecksilber(II)nitrat, das in Preparation H als Konservierungsmittel vorhanden ist, beruhen.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die ein Gemisch von Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett umfassen, die Proliferation und Wiederherstellungsrate von Säugetierzellen erhöhen. Die Wundheilungszusammensetzungen vermitteln niedrige Sauerstoffkonzentrationen in den Anfangsstadien der Heilung zur Verhinderung einer oxidativen Schädigung und höhere Sauerstoffkonzentrationen in den späteren Stadien der Heilung zur Förderung der Kollagenbildung.

II. Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen

A. Ausführungsform Zwei (I.A-D + X)

Der Anmelder fand therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen (I.A-D + X), die eine therapeutisch wirksame Menge eines Sonnenschutzmittels und ein entzündungshemmendes Mittel (die gemeinsam als X bezeichnet werden) und die Wundheilungszusammensetzüngen der Ausführungsform Eins (I.A-D) umfassen. Die Wundheilungszusammensetzung (I.A) umfasst vorzugsweise (a) Pyruvat, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren. Sonnenschutzmittel können zur Verhinderung eines Sonnenbrands durch Abschirmen von UV-Licht beitragen, jedoch verletzte Säugetierzellen nicht heilen. Entzündungshemmende Mittel können eine Entzündung (Erythem) bei einem Patienten mindern, jedoch nicht den Wundheilungsprozess fördern. Wundheilungszusammensetzungen können die Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen und die Proliferationsrate neuer Säugetierzellen zum Ersetzen toter Zellen erhöhen. Wundheilungszusammensetzungen können auch eine Schädigung durch Sauerstoffradikale aufgrund von UV- Licht minimieren. Die Anmelder fanden heraus, dass die Kombination eines Sonnenschutzmittels, eines entzündungshemmenden Mittels und einer Wundheilungszusammensetzung zu therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen führt, die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar sind. Die Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen können optional eine therapeutisch wirksame Menge eines topischen Anästhetikums enthalten, um die Dauer und Schwere eines Sonnenbrands weiter zu verringern.
Durch die Kombination des Sonnenschutzmittels, des entzündungshemmenden Mittels und der Wundheilungszusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar ist und verstärkt die Fähigkeit zur Verhinderung und Verminderung einer Verletzung von Säugetierzellen und zur weiteren Steigerung der Wiederherstellungsrate verletzter Säugetierzellen aufweist. Es wird angenommen, dass die mit einem Sonnenbrand verbundene Gewebeschädigung durch die Produktion von zellulär produzierten aktiven Sauerstoffspezies verursacht wird. Die Kombination des Sonnenschutzmittels, entzündungshemmenden Mittels und der Wundheilungszusammensetzungen trägt zur Minderung einer derartigen mit reaktivem Sauerstoff verbundenen Gewebeschädigung bei.
Sonnenschutzmittel sind Verbindungen, die einen Schutz über ein breites Spektrum von UV-A- und UV-B-Licht vor der Sonne bieten. Die Sonnenschutzmittel in den Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können aus einem breiten Bereich therapeutischer Mittel und von Gemischen therapeutischer Mittel ausgewählt sein. Nicht beschränkende erläuternde spezielle Beispiele für Sonnenschutzmittel umfassen Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, Octylmethoxycinnamat, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure, 2- Ethylhexylsalicylat, Octylsalicylat, Menthylanthranilat, Octocrylen, Padimat-O, Titandioxid, Harnstoff und Oxybenzon. Vorzugsweise ist das Sonnenschutzmittel Oxybenzon.
Die Menge des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Sonnenschutzmittels ist eine therapeutisch wirksame Menge und sie kann in Abhängigkeit von der für das spezielle Sonnenschutzmittel empfohlenen oder erlaubten Dosierung variieren. Im allgemeinen ist die vorhandene Menge des Sonnenschutzmittels die übliche Dosis, die erforderlich ist, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten. Diese Dosierungen sind dem Nutzer mit Erfahrung auf dem Gebiet der Medizin bekannt und nicht Teil der vorliegenden Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Sonnenschutzmittel in der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung in einer Menge von 1-30 Gew.-%, zweckmäßigerweise 0,2-25 Gew.-% und vorzugsweise 0,4-20 Gew.-% vorhanden.
Entzündungshemmende Mittel sind Verbindungen, die gegen den Entzündungsprozess wirken oder diesen unterdrücken. Die entzündungshemmenden Mittel in der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung können aus einer großen Vielzahl steroider, nicht-steroider und wasserlöslicher und wasserunlöslicher Arzneimittel von Salicylat und deren Säureadditions- oder Metallsalzen ausgewählt sein. Sowohl organische als auch anorganische Salze können verwendet werden, vorausgesetzt, das entzündungshemmende Mittel behält seinen Wert als Arzneimittel. Die entzündungshemmenden Mittel können aus einem breiten Bereich von therapeutischen Mitteln und Gemischen therapeutischer Mittel gewählt sein, die in einer Form mit verzögerter Freisetzung oder verlängerter Wirkung verabreicht werden können. Nicht beschränkende erläuternde spezielle Beispiele für nicht-steroide entzündungshemmende Mittel umfassen die folgenden Arzneimittel: Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Diflunisal, Piroxicam, Indomethacin, Etodolac, Meclofenamat- Natrium, Fenoproben-Calcium, Ketoprofen, Mefenamsäure, Nabumeton, Ketorolactromethamin, Diclofenac und Nachtkerzenöl (das 72% Linolsäure und 9% γ-Linolensäure enthält). Nicht beschränkende erläuternde spezielle Beispiele für entzündungshemmende Mittel von Salicylat umfassen die folgenden Arzneimittel: Acetylsalicylsäure, Mesalamin, Salsalat, Diflunisal, Salicylsalicylsäure und Cholin- Magnesiumtrisalicylat. Nicht beschränkende erläuternde spezielle Beispiele für steroide entzündungshemmende Mittel umfassen die folgenden Arzneimittel: Flunisolid, Triamcinolin, Triamcinolinacetonid, Beclomethasondipropionat, Betamethasondipropionat, Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Predinison, Methylprednisolon und Prednisolon.
Zu verwendende zweckmäßige entzündungshemmende Mittel können ausgewählt sein aus der Gruppe von Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Diflunisal, Piroxicam, Indomethacin, Etodolac, Meclofenamat-Natrium, Fenoproben-Calcium, Ketoprofen, Mefenamsäure, Nabumeton, Ketorolactromethamin, Diclofenac, Nachtkerzenöl, Acetylsalicylsäure, Mesalamin, Salsalat, Diflunisal, Salicylsalicylsäure, Cholin-magnesiumtrisalicylat, Flunisolid, Triamcinolin, Triamcinolinacetonid, Beclomethasondipropionat, Betamethasondipropionat, Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Predinison, Methylprednisolon und Prednisolon. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel ausgewählt aus der Gruppe von Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Diflunisal, Piroxicam, Indomethacin, Etodolac, Meclofenamat-Natrium, Fenoproben-Calcium, Ketoprofen, Mefenamsäure, Nabumeton, Ketorolactromethamin, Diclofenac und Nachtkerzenöl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel Nachtkerzenöl.
Die entzündungshemmenden Mittel der vorliegenden Erfindung können in vielen unterschiedlichen physischen Formen, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind zur Bereitstellung einer Anfangsdosis des entzündungshemmenden Mittels und/oder in einer Form mit Freisetzung des entzündungshemmenden Mittels zu einem späteren Zeitpunkt verwendet werden. Ohne hierauf beschränkt zu sein umfassen diese physischen Formen freie Formen und eingekapselte Formen und Gemische derselben.
Die Menge des in der vorliegenden Erfindung verwendeten entzündungshemmenden Mittels ist eine therapeutisch wirksame Menge und sie kann in Abhängigkeit von der für das spezielle entzündungshemmende Mittel empfohlenen oder erlaubten therapeutischen Dosis variieren. Im allgemeinen ist die Menge eines vorhandenen entzündungshemmenden Mittels die übliche Dosis, die erforderlich ist, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten. Diese Dosierungen sind dem Nutzer mit Erfahrung auf dem Gebiet der Medizin bekannt und nicht Teil der vorliegenden Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel in der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung in einer Menge von 0,01- 10 Gew.-%, zweckmäßigerweise 0,1-5 Gew.-% und vorzugsweise 0,1-3% Gew.-% vorhanden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfassen die therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ferner ein topisches Anästhetikum. Anästhetika sind Verbindungen, die den Verlust der Tastempfindlichkeit und der Schmerzempfindung induzieren. Die Anästhetika in der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung können aus einem breiten Bereich von therapeutischen Mitteln und Gemischen therapeutischer Mittel gewählt werden. Nicht beschränkende erläuternde spezielle Beispiele für topische Anästhetika umfassen Pramoxinhydrochlorid, Lidocain und Benzocain.
Die Menge des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Anästhetikums ist eine therapeutisch wirksame Menge und sie kann in Abhängigkeit von der für die speziellen Anästhetika empfohlenen oder erlaubten therapeutischen Dosierungen variieren. Im allgemeinen ist die vorhandene Menge der Anästhetika die übliche Dosis, die erforderlich ist, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten. Diese Dosierungen sind dem Nutzer mit Erfahrung auf dem Gebiet der Medizin bekannt und nicht Teil der vorliegenden Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Anästhetikum in der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung in einer Menge von 1-30 Gew.-%, zweckmäßigerweise 2-25 Gew.-% und vorzugsweise 2,5-20 Gew.- % vorhanden.

B. Verfahren zur Herstellung der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-D + X)

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen (I.A-D + X). Im allgemeinen wird eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs aus den Wundheilungezusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D), einem Sonnenschutzmittel und einem entzündungshemmenden Mittel hergestellt. In einem ersten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.A + X) wird eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs aus einem Sonnenschutzmittel, einem entzündungshemmenden Mittel und einer Wundheilungszusammensetzung, die (a) ein Pyruvat, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren umfasst, hergestellt. In einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.B + X) wird eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs aus einem Sonnenschutzmittel, einem entzündungshemmenden Mittel und einer Wundheilungszusammensetzung, die (a) ein Pyruvat, (b) ein Lactat und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren umfasst, hergestellt. In einem dritten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.C + X) wird eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung durch Bilden eines Gemischs aus einem Sonnenschutzmittel, einem entzündungshemmenden Mittel und einer Wundheilungszusammensetzung, die (a) ein Antioxidationsmittel und (b) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren umfasst, hergestellt. In einem vierten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.D + X) wird eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammen¬ setzung durch Bilden eines Gemischs aus einem Sonnenschutzmittel, einem entzündungshemmenden Mittel und einer Wundheilungszusammensetzung, die (a) ein Lactat, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren umfasst, hergestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung (I.A + X), die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar ist, gerichtet, wobei das Verfahren die Stufen des Mischens einer therapeutisch wirksamen Menge der folgenden Bestandteile:
(1) ein Sonnenschutzmittel;
(2) ein entzündungshemmendes Mittel und
(3) eine Wundheilungszusammensetzung, die umfasst:
(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;
(b) ein Antioxidationsmittel und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur einer Reparatur von Zellmembranen und einer Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind umfasst.

C. Verstärkte Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung der Ausführungsform Zwei (I.A-D + X + M)

In einem weiteren Aspekt der Ausführungsform Zwei können die therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen (I.A-D + X) der vorliegenden Erfindung ferner mit zur Behandlung von Wunden geeigneten Medikamenten (M) zur Bildung von verstärkten Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen (I.A-D + X + M) kombiniert werden. In dieser Ausführungsform erfolgt durch die Kombination der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung und des zur Behandlung von Wunden geeigneten Medikaments die Bereitstellung einer verstärkten Wundheilungszusammensetzung mit der verstärkten Fähigkeit zur Steigerung der Proliferations- und Wiederherstellungsrate von Säugetierzellen. Beispielsweise können die therapeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit zur Behandlung von Wunden geeigneten Medikamenten, beispielsweise Immunstimulanzien (Betafectin ), antivirale Mittel, antikeratolytische Mittel, entzündungshemmende Mittel, Antifungusmittel, Tretinoin, andere Sonnenschutzmittel, dermatologische Mittel, topische Antihistaminika, antibakterielle Mittel, Biohaftmittel, Respiratory-Bursting- Inhibitoren (Milchsäure, Adenosin), Inhibitoren der Prostaglandinsynthese (Ibuprofen, Aspirin, Indomethacin, Meclofenomsäure, Retinoesäure, Padimat-O, Meclomen, Oxybenzon), steroide entzündungshemmende Mittel (Corticosteroide einschließlich von synthetischen Analoga), antimikrobielle Mittel (Neosporinsalbe, Silvadin), antiseptische Mittel, Anästhetika (Pramoxinhydrochlorid, Lidocain, Benzocain), Zellnährmedien, Verbrennungslinderungsmedikationen, Sonnenbrandmedikationen, Aknepräparate, Insektenbiss- und -stichmedikationen, Wundreinigungsmittel, Wundauflagen, Narbenverminderungsmittel (Vitamin E) und dgl., und Gemischen derselben verwendet werden, um die Proliferations- und Wiederherstellungsrate von Säugetierzellen weiter zu erhöhen. Zweckmäßigerweise ist das zur Behandlung von Wunden geeignete Medikament aus der Gruppe von Immunstimulanzien, antiviralen Mitteln, antikeratolytischen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Antifungusmitteln, Tretinoin, Sonnenschutzmitteln, dermatologischen Mitteln, topischen Antihistaminika, antibakteriellen Mitteln, Biohaftmitteln, Respiratory-Bursting-Inhibitoren, Inhibitoren der Prostaglandinsynthese, antimikrobiellen Mitteln, Zellnährmedien, Narbenverminderungsmitteln und Gemischen derselben ausgewählt. Vorzugsweise ist das zur Behandlung von Wunden geeignete Medikament aus der Gruppe von Immunstimulanzien, antiviralen Mitteln, antikeratolytischen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Antifungusmitteln, Aknebehandlungsmitteln, Sonnenschutzmitteln, dermatologischen Mitteln, Antihistaminika, antibakteriellen Mitteln, Biohaftmitteln und Gemischen derselben ausgewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf eine verstärkte Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung (I.A + X + M), die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar ist, gerichtet, wobei die Zusammensetzung umfasst:
(A) eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von:
(1) einem Sonnenschutzmittel;
(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und
(3) einer Wundheilungszusammensetzung, wobei die Wundheilungszusammensetzung umfasst:
(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;
(b) ein Antioxidationsmittel; und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, umfasst, und
(B) ein Medikament, das zur Behandlung von Wunden geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf Verfahren zur Herstellung der verstärkten Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen. Im allgemeinen werden die verstärkten Zusammensetzungen durch Mischen der therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung mit dem zur Behandlung von Wunden geeigneten Medikament gemischt, wobei die verstärkte Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung hergestellt wird.
Im allgemeinen wird eine verstärkte Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung durch Kontaktieren der Zusammensetzung mit der Haut, die der Sonne ausgesetzt wird, zur Minimierung und Behandlung eines Sonnenbrands bei einem Menschen mit einer verstärkten Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung (I.A + X + M) verwendet.
Die Wundenarten, die unter Verwendung der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen und der verstärkten Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geheilt werden können, sind durch Sonnenbrand induzierte Entzündungswunden. Die therapeutischen Zusammensetzungen können topisch verwendet werden, um das Heilen von verletztem Gewebe zu schützen und zu beschleunigen.
Das Behandeln eines Sonnenbrands bedeutet das topische Verabreichen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung direkt auf die Haut des Menschen vor dem Einwirken der Sonne. Die Zusammensetzung wird über einen Zeitraum im Kontakt mit der Haut gehalten, der ausreicht, um die Proliferations- und Wiederherstellungsrate der Zellen zu erhöhen.

D. Formulierungen der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-D + X) und (I.A-D + X + M)

Wenn die erfindungsgemäßen therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen und verstärkten Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen hergestellt sind, können sie zum späteren Gebrauch aufbewahrt oder in wirksamen Mengen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, wie pharmazeutischen Vorrichtungen und topischen Vehikeln, zur Herstellung einer breiteren Vielzahl pharmazeutischer Zusammensetzungen formuliert werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger, die verwendet werden können, und die Verfahren, die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wurden im vorhergehenden in Verbindung mit den Formulierungen der Wundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-D) beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf eine pharmazeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung gerichtet, wobei die Zusammensetzung umfasst:
(A) eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung (I.A + X), die eine therapeutisch wirksame Menge von:
(1) einem Sonnenschutzmittel;
(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und
(3) einer Wundheilungszusammensetzung, wobei die Wundheilungszusammensetzung umfasst:
(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;
(b) ein Antioxidationsmittel; und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, umfasst, und
(B) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, der aus der Gruppe von pharmazeutichen Vorrichtungen, Biohaftmitteln und okkludierenden Vehikeln ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Steigerung der Proliferations- und Wiederherstellungsrate von Säugetierzellen gerichtet, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
(A) Bereitstellen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung (I.A + X), die umfasst:
(1) ein Sonnenschutzmittel;
(2) ein entzündungshemmendes Mittel; und
(3) ein Wundheilungszusammensetzung, wobei die Wundheilungszusammensetzung umfasst:
(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;
(b) ein Antioxidationsmittel; und
(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die zur Reparatur von Zellmembranen und Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, und
(B) Bereitstellen eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers und
(C) Mischen der Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung aus Stufe (A) und des pharmazeutisch akzeptablen Trägers aus Stufe (B) zur Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

E. Beispiele für die Sonnenschutzwundheilungszusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-D + X)

Untersuchung 1

Zusammenfassung

Diese Untersuchung wurde durchgeführt, um das Potential von Formulierungen mit Feuchthaltemitteln und Antioxidationsmitteln zur wirksamen Verhinderung oder Verminderung eines von einer Sonnensimuliervorrichtung stammenden Erythems bei normalen Freiwilligen zu bestimmen und um zu bestimmen, ob das einmal festgestellte Erythem mit dem Testprodukt verbessert werden konnte. Das Konzept war, ein Produkt zu entwickeln, das Haut vor einer UV-Schädigung ohne die Verwendung von UV-Sonnenschutzblockern, d. h. PABA, Oxybenzol und dgl. schützen und heilen könnte. Dieser Schutz wäre äußerst vorteilhaft für Herpes labialis und Psoriaseläsionen, da bekannt ist, dass eine UV-Bestrahlung diese Hautkrankheiten verstärkt.
Zwei Produkte, eine Lotion und eine Creme, wurden auf ihr Sonnenschutzpotential (Phase I) und auf die Wirksamkeit des Produkts bei der Behandlung eines durch eine Sonnensimuliervorrichtung induzierten Erythems bewertet (Phase II). Zehn Personen führten die Phase I der Untersuchung durch. Dreizehn Personen führten die Phase II der Untersuchung durch. Eine 8%ige Homosalatlösung diente in Phase I als Kontrolle.
Unter den in dieser Untersuchung verwendeten Bedingungen ergaben sowohl die Creme- als auch Lotiontestprodukte einen geringgradigen Sonnenschutz (SPF-Werte kleiner als 2) und geringere Verbesserungen eines UV-induzierten Erythems im Vergleich zu nicht mit Testprodukten behandelten bestrahlten Kontrollstellen.

Einführung

Aufgabe

Diese Untersuchung wurde durchgeführt, um das Potential von zwei Wundheilungszusammensetzungen enthaltenden Formulierungen zur Verhinderung eines von einer Sonnensimuliervorrichtung stammenden Erythems bei normalen Freiwilligen zu bestimmen, und um zu bestimmen, ob das einmal festgestellte Erythem mit dem Testwundheilungszusammensetzungsprodukt verbessert werden konnte.

Grundprinzip

Der Bedarf nach Sonnenschutz- und Hautpflegeprodukten ist der am schnellsten wachsende Kosmetiksektor in den Vereinigten Staaten. Das Wachstum bei Sonnenpflegeprodukten nimmt zu, da angenommen wird, dass ein übermäßiges Einwirken von Sonne viele krankmachende Wirkungen auf die Haut erzeugt. Es ist bekannt, dass selbst ein hoher Sonnenschutzfaktor (SPF-15) Haut nicht vollständig vor einer kumulativen Hautschädigung schützt. Es wird angenommen, dass die Natur dieser Schädigung mit der Gegenwart verschiedener "reaktiver" Sauerstoffspezies verbunden ist. Ein Produkt zur Verminderung der Konzentrationen von durch Licht erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies sollte bedeutende langzeitige Vorteile für Haut ergeben. Der Zweck dieses Experiments war es, zu bestimmen, ob eine Rezeptur, die Feuchthaltemittel und Antioxidationsmittel enthält; effektiv eine durch übermäßiges Einwirken von UV-Licht erzeugte Schädigung beseitigen oder vermindern kann. Die Aufgabe war auch, zu bestimmen, ob das Applizieren des Produkts vor und/oder nach einer UV-Schädigung vorteilhafte Wirkungen für den geschädigten Bereich ergibt.

Hintergrund

Zwei (2) Produkte wurden einem Test in dieser zweiphasigen Untersuchung unterzogen. Jede Untersuchungsgruppe bestand aus zehn (10) Freiwilligen. Die Produkte wurden als zum Testen an Menschen ausreichend sicher angesehen. Das Protokoll, das für die Phase I verfolgt wurde, war das Protokoll, das durch das OTC-Panel erstellt und in Federal Register, 25. August 1978 (Band 43, Nr. 166) veröffentlicht wurde.

Materialien und Verfahren

Eine Probe der jeweiligen Testmaterialien wurde aufbewahrt und über einen Zeitraum von fünf (5) Jahren gelagert. Am Ende der klinischen Untersuchung wurden das verbliebene Testmaterial bzw. die verbliebenen Testmaterialen verworfen. Alle Informationen in Bezug auf Empfang, Aufbewahrung und Disposition des Materials bzw. der Materialien wurden auch auf einer Clinical Material Record-Form aufgezeichnet. Alle Testmaterialien wurden in einem verschlossenen Produktlagerraum, der nur Mitgliedern des Klinikpersonals zugänglich war, aufbewahrt.

Testmaterialien

Indentifizierung von Produkt (1): Lotion
Beschreibung: weiße Lotion
Bereitgestellte Menge: 1 · 6 oz.
Applizierte Menge: 0,1 g/50 cm²
Indentifizierung von Produkt (2): Creme
Beschreibung: gelbe Creme
Bereitgestellte Menge: 1 · 4 oz.
Applizierte Menge: 0,1 g/50 cm²
Das Produkt (1) war Lubriderm -Lotion, die 2% Natriumpyruvat, 1% Vitamin E und 1% Hühnerfett enthielt. Das Produkt (2) war Lubriderm -Creme, die Aquaphor/Vaselinecreme mit 10 % Natriumpyruvat, 5% Vitamin E und 5% Hühnerfett enthielt.

Versuchsplan

Daten des Umfangs

Personen, die von der Untersuchung umfasst wurden, waren achtzehn (18) Jahre alt oder älter, waren hell und besaßen gleichförmig gefärbte Haut im unteren Brustkorbbereich des Rückens, was die Unterscheidung eines Erythems ermöglichte; sie waren frei von systemischen oder dermatologischen Erkrankungen, die die Testergebnisse stören könnten; sie hatten ein medizinisches Rasterformblatt für einen Lichttest und ein Formblatt der Kranken-/persönlichen Geschichte ausgefüllt, und sie hatten eine Zustimmungserklärung mit Informationen gelesen, verstanden und unterzeichnet.

Ausschlussdaten

Personen, die von der Untersuchung ausgeschlossen wurden, waren Personen, die an der Teststelle eine sichtbare Hauterkrankung aufwiesen, die die Testergebnisse stören könnte; die systemische oder topische Arzneimittel oder eine Medikation, wie Antihistaminika oder entzündungshemmende Mittel, die die Testergebnisse stören könnten, erhielten; die Arzneimittel einnahmen, bei denen der Verdacht bestand, dass sie photobiologische Reaktionen verursachen (d. h. Tetracycline, Thiazide und dgl.), die eine aktive atopische Dermatitis oder ein Ekzem aufwiesen; die Psoriasis hatten; die derzeit wegen Asthma behandelt wurden; die Grauen Star aufwiesen; die eine Vorgeschichte mit Hautkrebs aufwiesen; die schwanger waren oder eine Schwangerschaft planten oder ein Kind stillten; oder eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Kosmetika, Hautpflegeprodukten oder topischen Arzneimitteln in Verbindung mit den zu testenden Produkten besaßen.

Lichtquelle

Eine Xenonlichtbogen-Sonnensimuliervorrichtung (150 W) wurde verwendet, die ein kontinuierliches Emissionsspektrum im UVA- und UVB-Bereich (290-400 nm) aufwies. Weniger als 1% ihrer gesamten Energie bestand aus "nichtsonnenmäßigen" Wellenlängen unter 290 nm. Die Leistung wurde täglich unter Verwendung des Robert-Berge-Meters überwacht. Weitere Messungen der Energieleistung wurden nach Bedarf gemacht und aufgezeichnet.

Definitionen der Ausdrücke bei der klinischen Bewertung

MED, minimale Erythemdosis - Die Lichteinwirkungszeit, die erforderlich ist, um ein minimales erkennbares Erythem (Rö¬ tung) auf der Haut zu erzeugen, das sechzehn (16) bis vier¬ undzwanzig (24) Stunden später sichtbar ist.
SPF, Sonnenschutzfaktor - Die UV-Energie, die erforderlich ist, um eine MED auf geschützter Haut zu erzeugen, geteilt durch die UV-Energie, die erforderlich ist, um eine MED auf ungeschützter Haut zu erzeugen.

PCD, Bezeichnung der Produktkategorie

1. Produkt mit minimalem Sonnenschutz - Sonnenschutzprodukte, die einen SPF-Wert von 2-4 ergeben und den geringsten Schutz vor Sonnenbrand bieten, jedoch eine Sonnenbräunung erlauben.
2. Produkt mit mäßigem Sonnenschutz - Sonnenschutzprodukte, die einen SPF-Wert von 4-6 ergeben und einen mäßigen Schutz vor Sonnenbrand bieten und etwas Sonnenbräunung erlauben.
3. Produkt mit besonderem Sonnenschutz - Sonnenschutzprodukte, die einen SPF-Wert von 6-8 ergeben und einen besonderen Schutz vor Sonnenbrand bieten und eine begrenzte Sonnenbräunung erlauben.
4. Produkt mit maximalem Sonnenschutz - Sonnenschutzprodukte, die einen SPF-Wert von 8 bis unter 15 ergeben und einen maximalen Schutz vor Sonnenbrand bieten und wenig oder keine Sonnenbräunung erlauben.
5. Produkt mit sehr hohem Sonnenschutz - Sonnenschutzprodukte, die einen SPF-Wert von 15 oder größer ergeben und den größten Schutz vor Sonnenbrand bieten und keine Sonnenbräunung erlauben.

Phase I - Bestimmung der minimalen Erythemdosis (MED)

MED ist als die Lichteinwirkungszeit definiert, die erforderlich ist, um eine minimale sichtbare Erythemreaktion, die sechzehn (16) bis vierundzwanzig (24) Stunden nach der Bestrahlung unter Verwendung einer standardisierten UV- Lichtquelle, die UVB (290-320 nm) als gesamtes oder Teil von dessen Emissionsspektrum emitiert, sichtbar ist, hervorzurufen. Personen, die Kandidaten für diesen Test waren, besitzen Hauttypen, die üblicherweise als Fitzpatrick- Hauttypen der Kategorie I, II oder III gemäß den folgenden Definitionen bezeichnet werden:
Kategorie I Brennt immer leicht ab, bräunt nie.
Kategorie II Brennt immer leicht ab, bräunt minimal.
Kategorie III Brennt mäßig ab, bräunt allmählich (hellbraun)
Kategorie IV Brennt minimal ab, bräunt immer gut (mäßig braun)
Kategorie V Brennt selten ab, bräunt sehr gut (mäßig braun)
Kategorie VI Brennt nie ab, stark pigmentiert.
Eine von der Teststelle verschiedene Fläche wurde mit einem Markierungsstift auf dem Rücken der Person gezogen und in fünf (5) gleiche Stellen geteilt. Der vorabgeschätzte MED- Wert wurde aufgrund des Hauttyps (I, II oder III) der Person geschätzt und die Strahlungsgröße wurde auf der Grundlage der Energieleistung der Xenonlampe berechnet. Die (5) Stellen wurden auf der Basis einer geometrischen Reihe von 1,25, d. h. jede Stelle erhielt 25% mehr Belichtung als die Stelle zur Linken, bestrahlt. Sechzehn (16) bis vierundzwanzig (24) Stunden später wurde der MED-Wert durch Ermitteln der Stelle, die die geringste Menge eines wahrnehmbaren Erythems aufwies, bestimmt.

SPF-Bestimmung

Das Testmaterial wurde wie folgt appliziert:
Eine Fläche von 50 cm² wurde auf dem Rücken der Person markiert. Danach wurde eine gleichförmige Applikation von 0,1 g oder ml des Produkts unter sorgfältigem Verteilen und leichtem, jedoch sorgfältigem Verreiben über den gesamten markierten Bereich auf die Fläche appliziert. Das Produkt wurde fünfzehn (15) bis dreißig (30) min trocknen gelassen.
Der zuvor auf unbehandelter Haut bestimmte MED-Wert wurde mit dem erwarteten SPF des Produkts multipliziert. Beispielsweise beträgt bei einem MED-Wert von fünfundzwanzig (25) Sekunden und einem Testprodukt, dessen SPF auf zwei (2) geschätzt wurde, die mittlere Bestrahlungszeit für dieses Produkt 2 · 25 s = 50 s.
Die Bestrahlung für die Stellenbestrahlung wurde erneut auf der Basis einer geometrischen Reihe von 1,25 berechnet, wobei die rechte Stelle mehr Strahlung als die Stelle zur Linken erhält. Die Stellen wurden dann mit UV-Licht aus der Sonnensimuliervorrichtung bestrahlt. Das Verfahren wurde unter Verwendung des Kontrollprodukts, eines 8%igen Homosalatstandards, wiederholt.
Außerdem wurde ein Bereich unbehandelter Haut mit UV-Licht aus der Sonnensimuliervorrichtung bestrahlt, um erneut den MED-Wert ungeschützter Haut zu bestimmen. Sechzehn (16) bis vierundzwanzig (24) Stunden später wurden der MED-Wert für die behandelte und unbehandelten Haut bestimmt und der SPF berechnet.
Nach der Belichtung wurden alle unmittelbaren Reaktionen einer Rötung, Bläschenbildung, Bräunung, Dunkelfärbung der Haut und dgl. notiert.

Fließdiagramm der Untersuchung

Tag

1 Empfang der Zustimmung mit Information; Ausfüllen des medizinischen Rasterformblatts; Durchführung der UV-Bestrahlung zur MED-Bestimmung.
2 Bestimmung des MED-Werts; Berechnung der UV- Bestrahlungszeiten; bestrahlte Testproduktstelle, Kontrollproduktstelle und unbehandelte Stellen für zweite MED-Bestimmung.
3 Bewertung aller Stellen; Berechnen von SPF
Zur Sicherstellung der gleichförmigen Bewertung der Sonnenschutzprodukte wurde ein Standardsonnenschutz gleichzeitig im Testverfahren, insbesondere in Stufe 2, der bestrahlten Kontrollproduktstelle, verwendet. Dieses Kontrollprodukt war eine achtprozentige (8%) Homosalatzubereitung.

Zurückweisen von Testdaten

Es bestanden drei (3) Gründe zum Zurückweisen von Testdaten:
1. Manchmal löste die Bestrahlung keine MED-Reaktion an den behandelten oder ungeschützten Hautstellen aus oder sie löste Reaktionen an allen fünf (5) bestrahlten Stellen aus. In jedem Fall wurde der Test als technisch falsch angesehen und er musste verworfen werden. Wenn die Person auf eine oder mehrere Bestrahlungen an der ungeschützten Kontrollstelle, jedoch nicht an der behandelten Stelle reagierte, konnte eine Minimalabschätzung erhalten werden. Diese Abschätzung konnte jedoch nicht zum Feststellen des Mittelwerts der SPF-Werte verwendet werden.
2. Die Reaktion an den behandelten Stellen war regellos nicht vorhanden, was anzeigte, dass das Produkt nicht gleichmäßig verteilt war. Daher war kein Feststellen eines Schutzes möglich.
3. Wenn die experimentell erhaltenen SPF-Werte stark außerhalb des erwarteten Bereichs lagen, wurden die Werte verworfen.

Phase II - Behandlung eines Erythems

Zehn Personen, deren MED-Werte durch das vorherige Verfahren (Phase I) bestimmt worden waren, hatten zwölf Teststellenbereiche auf dem Rücken bezeichnet: fünf Stellen wurden mit der einfachen MED belichtet; fünf Stellen wurden mit der zweifachen MED belichtet und zwei Stellen wurden nicht mit UV-Licht belichtet. Das Cremetestprodukt wurde auf zwei der 1 · MED-Stellen, zwei der 2 · MED-Stellen und eine der nicht-bestrahlten Stellen appliziert (0,1 g/50 cm²) und an diesen verrieben. Das Lotiontestprodukt wurde auf zwei getrennte 1 · MED-Stellen, zwei getrennte 1 · MED-Stellen und eine getrennte nicht-bestrahlte Stelle appliziert. Die zwei verbliebenen bestrahlten Bereiche (ein Bereich mit 1 · MED und ein Bereich mit 2 · MED) dienten als Kontrollen und erhielten kein Produkt appliziert. Alle Stellen wurden mit einer Gazeauflage bedeckt, jedoch nicht verschlossen. Die Applikation des Produkts auf die gleichen Stellen wurde etwa sechs Stunden später und am folgenden Morgen und Nachmittag an vier aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt. Die Bewertung der Teststellen erfolgte jeden Nachmittag vor der Produktapplikation durch einen trainierten klinischen Bewerter, der an keinem anderen Aspekt des Untersuchungsverfahrens beteiligt war. Eine Endbewertung erfolgte am Morgen von Tag 8, wobei die letzte Produktapplikation am vorhergehenden Freitag (Tag 4) erfolgt war. Die Bewertung jeder Teststelle erfolgte nach der folgenden Skala:
0,0 - minimales oder zweifelhaftes Erythem
0,5 - schwaches Erythem
1,0 - deutliches, jedoch leichtes Erythem
2,0 - mäßiges Erythem

Ergebnisse und Diskussion

Phase I

Zwei (2) Produkte, eine Lotion und eine Creme, wurden einer Bewertung ihres Sonnenschutzpotentials unterzogen. Insgesamt zehn (10) Personen im Alter zwischen 25 und 54 wurden herangezogen und führten die Bewertung der Testprodukte und der Homosalatkontrolle durch.
Ein niedriger Sonnenschutzgrad wurde beobachtet; ein SPF- Wert von 1,9 ± 0,2 (N = 9) wurde für die Creme und ein Wert von 1,7 ± 0,3 (N = 8) wurde für die Lotion erhalten.

Phase II

Die gleichen zwei (2) Produkte wurden ebenfalls auf ihre Produktwirksamkeit bei der Behandlung eines von einer Sonnensimuliervorrichtung induzierten Erythems bewertet. Insgesamt fünfzehn (15) Personen im Alter zwischen 20 und 66 wurden herangezogen und dreizehn (13) Personen führten die Untersuchung durch. Zwei (2) Personen hörten aus persönlichen Gründen auf.
Mit Produkt behandelte Stellen, auf die zwei MED-Dosen Bestrahlung eingewirkt hatten, zeigten geringe Verbesserungen bezüglich Auflösen eines Erythems im Vergleich zu den bestrahlten Stellen, die nicht mit Produkt behandelt waren. Die Vergleiche zwischen den Erythemgraden am Tag 2 und den anschließenden Bewertungstagen wurde als Basis der Analyse verwendet. Der Tag 2 wurde als Grundlinientag verwendet, da häufig eine Zunahme des Erythems von Tag 1 zu Tag 2 erfolgte, jedoch am Tag 2 stabilisiert schien. Ein Vergleich der Erythemergebnisse an den Tagen 3, 4, 5 und 8 mit Tag 2 legt eine geringe Beschleunigung der Auflösung der Erythemreaktionen nahe. Insbesondere wurden in 12 Fällen von den 52 Vergleichen (23%) - dreizehn (13) Personen mit jeweils 4 Vergleichen, wobei Tag 2 mit den Tagen 3, 4, 5 und 8 verglichen wurde - Verringerungen des Erythems, die mit sowohl der Creme als auch der Lotion verbunden waren, festgestellt.
Obwohl mit Vorsicht festzustellen ist, dass sowohl der Anteil als auch der Grad der Verbesserung, der mit den Produktteststellen verbunden ist, gering waren, ist auch bemerkenswert, dass es nur einen Fall aus den insgesamt einhundertvier (104) Vergleichen für die zwei Produkte gab, bei dem die Kontrollstelle einen größeren Verbesserungsgrad als die Teststelle zeigte. Ferner erfolgte diese eine Verbesserung lediglich für den Vergleich von Tag 8 mit Tag 2.
Das Cremeprodukt zeigte eine Verbesserung gegenüber der Kontrollstelle bei zwei Personen für alle vier Vergleichsintervalle, bei einer Person in zwei der vier Intervalle und bei zwei anderen Personen in einem der vier Intervalle. In ähnlicher Weise zeigte das Lotionprodukt eine Verbesserung bei einer Person für alle vier Intervalle, bei einer Person in drei Intervallen, bei zwei Personen in zwei Intervallen und bei einer Person in einem Intervall. Umgekehrt zeigten acht von dreizehn Personen keinen Unterschied bei einem der vier Intervalle im Vergleich mit den Testproduktstellen und den Kontrollstellen für sowohl das Creme- als auch das Lotionprodukt. Während die hier angegebenen Wirkungen wiederum als minimal bezeichnet werden müssen, ist es dennoch bemerkenswert, dass Verbesserungen, wenn sie angegeben sind, Wirkungen der Testprodukte gegenüber der Kontrolle und nicht umgekehrt begünstigten: vierundzwanzig Fälle möglicher positiver Wirkungen der zwei Testprodukte im Vergleich zu einem derartigen möglichen Fall an der Kontrollstelle.
Eine ähnliche Analyse der mit den 1 · MED-Stellen verbundenen Daten ergab aufgrund der beobachteten geringen und variablen Erythemreaktionen nicht die gleichen Ergebnisse. Dies wird auf die Tatsache zurückgeführt, dass geringe Störungen an der UV-Lampe wahrscheinlich ausreichen, dass es zu Reaktionen unter einem Erythem und Reaktion eines milden Erythems selbst bei der gleichen Person bei benachbarten Stellen kommt.
Zusammenfassend ergaben unter den in dieser klinischen Untersuchung verwendeten Bedingungen sowohl die Creme- als auch Lotiontestprodukte einen geringgradigen Sonnenschutz und Anzeichen einer geringen Verbesserung eines UV- induzierten Erythems im Vergleich zu nicht mit Testprodukten behandelten bestrahlten Kontrollstellen. Es ist jedoch klar, dass diese Wirkungen bestenfalls gering sind und dass eine Verifizierung der Wirksamkeit einen größeren Anteil von Untersuchungspersonen erfordert. Formulierungsänderungen (Vehikel, Menge der Wundheilungszusammensetzung) oder die Produktapplikation (beispielsweise mehrfache Applikationen oder okkludierende Bedingungen) sollten auch erforscht werden.

Claims

1. Therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar ist und die eine therapeutisch wirksame Menge von

(1) einem Sonnenschutzmittel;

(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und

(3) einer Wundheilungszusammensetzung umfasst, wobei die Wundheilungszusammensetzung

(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztraubensäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;

(b) ein Antioxidationsmittel; und

(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, umfasst.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Sonnenschutzmittel aus der Gruppe von Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, Octylmethoxycinnamat, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure, 2-Ethylhexylsalicylat, Octylsalicylat, Menthylanthranilat, Octocrylen, Padimat-o, Titandioxid, Harnstoff und Oxybenzon ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Sonnenschutzmittel Oxybenzon ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das entzündungshemmende Mittel aus der Gruppe von Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Diflunisal, Piroxicam, Indomethacin, Etodolac, Meclofenamatnatrium, Fenoprobencalcium, Ketoprofen, Mefenamsäure, Nabumeton, Ketorolactromethamin, Diclofenac, Nachtker¬ zenöl, Acetylsalicylsäure, Mesalamin, Salsalat, Diflunisal, Salicylsalicylsäure, Cholinmagnesiumtrisalicylat, Flunisolid, Triamcinolin, Triamcinolinacetonid, Beclomethasondipropionat, Betamethasondipropionat, Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Predinison, Methylprednisolon und Prednisolon ausgewählt ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das entzündungshemmende Mittel Nachtkerzenöl ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Pyruvat aus der Gruppe von Brenztraubensäure, Lithiumpyruvat, Natriumpyruvat, Kaliumpyruvat, Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Manganpyruvat, Methylpyruvat, α-Ketoglutarsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure, Pro¬ drugs von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Pyruvat Natriumpyruvat ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Antioxidationsmittel aus der Gruppe von allen Formen von Vitamin A einschließlich von Retinol und 3,4-Didehydroretinol, allen Formen von Carotin einschließlich von α-Carotin, β-Carotin, γ- Carotin und δ-Carotin, allen Formen von Vitamin C einschließlich von D-Ascorbinsäure und L-Ascorbinsäure, allen Formen von Vitamin E einschließlich von α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, Tocochinon, Tocotrienol, Vitamin- E-Estern, die ohne weiteres zu Vitamin E hydrolysierbar sind, einschließlich von Vitamin-E-acetat und Vitamin-E-succinat, und pharmazeutisch akzeptablen Vitamin-E-Salzen, wie Vitamin- E-phosphat, Prodrugs von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E und Gemischen derselben aus¬ gewählt ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Antioxidationsmittel Vitamin-E-acetat ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren aus der Gruppe von tierischen und pflanzlichen Fetten und Wachsen ausgewählt ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren aus der Gruppe von humanem Fett, Hühnerfett, Kuhfett, Schaffett, Pferdefett, Schweinefett und Walfett ausgewählt ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuen Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Margarinsäure, Margaroleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidinsäure und Gadoleinsäure umfasst.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Sonnenschutzmittel in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Gew.-% der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhanden ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das entzündungshemmende Mittel in der therapeutischen Wundheilungszusammen¬ setzung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhanden ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei ein Pyruvat in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% der therapeutischen Wund¬ heilungszusammensetzung vorhanden ist.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Antioxidationsmittel in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 40 Gew.-% der the¬ rapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhanden ist.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung in einer Menge von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% der therapeutischen Wundheilungszusammensetzung vorhanden ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines topischen Anästhetikums um¬ fasst.

19. Verwendung von

(1) einem Sonnenschutzmittel;

(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und

(3) einer Wundheilungszusammensetzung, die

(b) ein Antioxidationsmittel; und

(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, umfasst,

zur Herstellung einer Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung.

20. Verwendung nach Anspruch 19, die ferner eine therapeu¬ tisch wirksame Menge eines topischen Anästhetikums umfasst.

21. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar ist, wobei das Verfahren die Stufen des Mischens einer therapeutisch wirksamen Menge der im folgenden angegegebenen Bestandteile umfasst:

(1) ein Sonnenschutzmittel;

(2) ein entzündungshemmenden Mittel; und

(3) eine Wundheilungszusammensetzung, die

(b) ein Antioxidationsmittel; und

(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, um¬ fasst.

22. Verfahren nach Anspruch 21, das ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines topischen Anästhetikums umfasst.

23. Verstärkte Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die zur Minimierung und Behandlung einer Sonnenbrandschädigung verwendbar ist, wobei diese umfasst:

(A) eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von

(1) einem Sonnenschutzmittel;

(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und

(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe von Brenztrauben¬ säure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Brenztraubensäure und Gemischen derselben ausgewählt ist;

(b) ein Antioxidationsmittel; und

(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, umfasst; und

(B) ein zur Behandlung von Wunden geeignetes Medikament.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines topischen Anästhetikums umfasst.

25. Verstärkte Antiaknewundheilungszusammensetzung nach Anspruch 23, wobei das zur Behandlung von Wunden geeignete Medikament aus der Gruppe von immunstimulierenden Mitteln, antiviralen Mitteln, antikeratolytischen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Antifungusmitteln, Aknebehandlungsmitteln, anderen Sonnenschutzmitteln, dermatologischen Mitteln, Antihistaminika, antibakteriellen Mitteln, Biohaftmitteln, Respiratory-Bursting-Inhibitoren, Inhibitoren der Prostaglandinsynthese, antimikrobiellen Mitteln, antiseptischen Mitteln, Betäubungsmitteln, Zellnährmedien, Ver¬ brennung lindernde Medikationen, Sonnenbrandmedikationen, Insektenbiss- und -stichmedikationen, Wundreinigungsmitteln, Wundauflagen, narbenvermindernden Mitteln und Gemischen derselben ausgewählt ist.

26. Verwendung von

(A)

(1) einem Sonnenschutzmittel;

(2) einem entzündungshemmenden Mittel; und

(3) einer Wundheilungszusammensetzung, wobei die Wundhei¬ lungszusammensetzung

(b) ein Antioxidationsmittel; und

(c) ein Gemisch von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren die für eine Reparatur von Zellmembranen und eine Wiederherstellung von Säugetierzellen erforderlichen Fettsäuren sind, um¬ fasst; und

(B) einem zur Behandlung von Wunden geeigneten Medikament zur Herstellung einer verstärkten Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung.

27. Verwendung nach Anspruch 26, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines topischen Anästhetikums umfasst.

28. Pharmazeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die

(A) eine therapeutische Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die

(1) ein Sonnenschutzmittel;

(2) ein entzündungshemmendes Mittel; und

(3) eine Wundheilungszusammensetzung umfasst, wobei die Wundheilungszusammensetzung

(b) ein Antioxidationsmittel; und

(B) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, der aus der Gruppe von pharmazeutischen Hilfsmitteln, Biohaftmitteln und okkludierenden Vehikeln ausgewählt ist, umfasst.

29. Zusammensetzung nach Anspruch 28, die ferner eine therapeutische wirksame Menge eines topischen Anästhetikums umfasst.