DE69524963T2

DE69524963T2 - Rasierklingeneinheit mit wundenheilmittel

Info

Publication number: DE69524963T2
Application number: DE69524963T
Authority: DE
Inventors: R. Booth; Alain Martin; Elbert Vreeland
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2015-07-08
Also published as: IL114936A0; DE69524963D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine Einweg-Rasierkassette gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1, wie sie aus dem GB-A- 2009017 bekannt ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung dieser Erfindung umfasst a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus; b) ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einer weiteren Form der Erfindung umfasst die wundheilende Zusammensetzung ein Antioxidans.

2. Beschreibung des Hinterorunds

Wundheilung

Wunden sind innere oder äußere Verletzungen des Körpers oder Schäden, die durch physikalische Einflüsse verursacht werden, wie mechanische, chemische, virale, bakterielle oder thermische Einflüsse, und die die normale Kontinuität von Strukturen zerstören. Zu derartigen Verletzungen des Körpers gehören Quetschungen, Wunden, bei denen die Haut unzerstört ist, Schnitte, Wunden, bei denen die Haut durch ein Schneidewerkzeug geöffnet ist, und Zerreißungen, bei denen Haut durch ein stumpfes Werkzeug aufgebrochen ist. Wunden können durch Unfälle oder chirurgische Eingriffe hervor gerufen werden. Patienten, die unter größeren Wunden leiden, könnten von einer Verbesserung des Wundheilungsprozesses profitieren.
Die Wundheilung besteht aus einer Reihe von Prozessen, durch die verletztes Gewebe repariert wird, spezialisiertes Gewebe regeneriert wird und neues Gewebes reorganisiert wird. Die Wundheilung besteht aus drei Hauptphasen: a) einer Phase der Entzündung (0-3 Tage), b) einer Phase der Zellproliferation (3-12 Tage) und c) einer Phase der Remodellierung (3 Tage bis 6 Monate).
Während der Phase der Entzündung bildet die Aggregation von Blutplättchen und die Gerinnung eine Matrix, die Plasmaproteine und Blutzellen einfängt und dadurch den Einstrom verschiedener Zelltypen induziert. Während der Phase der Zellproliferation werden neues Bindegewebe oder Granulationsgewebe sowie Blutgefäße gebildet. Während der Phase der Remodellierung wird das Granulationsgewebe durch ein Netzwerk aus Collagen- und Elastin-Fasern ersetzt, was zur Bildung von Narbengewebe führt.
Wenn Zellen als Resultat einer Wunde verletzt oder abgetötet werden, ist ein Schritt der Wundheilung wünschenswert, um die verletzten Zellen wieder zu beleben und neue Zellen für die Ersetzung der toten Zellen zu erzeugen. Der Heilungsprozess erfordert die Beseitigung der Zytotoxizität, die Unterdrückung der Entzündung und die Stimulation der Zellvitalität und der Zellproliferation. Die Wunden benötigen in den Anfangsphasen der Heilung geringe Sauerstoffmengen, damit oxidative Schäden unterdrückt werden, und in den späteren Phasen der Heilung höhere Sauerstoffmengen, damit die Bildung von Collagen durch Fibroblasten gefördert wird.
Säugetierzellen sind permanent aktivierten Sauerstoffspezies ausgesetzt, beispielsweise Superoxid (O&sub2;&supmin;), Wasserstoffperoxid (H&sub2;O&sub2;), Hydroxylradikalen (OH·) und Singulett-Sauerstoff (¹O&sub2;). In vivo werden diese reaktiven Sauerstoffzwischenprodukte durch Zellen gebildet, und zwar als Folge des aeroben Metabolismus, des Abbaus von Arzneimitteln und anderen Fremdstoffen, durch ultraviolette Strahlen und Röntgenstrahlen und durch den "Respiratory Burst" von phagozytierenden Zellen (beispielsweise weißen Blutzellen) zur Abtötung eindringender Bakterien, beispielsweise denen, die durch Wunden eintreten.. Wasserstoffperoxid beispielsweise wird bei der Atmung der meisten lebenden Organismen gebildet, insbesondere durch gestresste und verletzte Zellen.
Diese aktiven Sauerstoffspezies können Zellen verletzen. Ein wichtiges Beispiel für eine solche Schädigung ist die Lipidperoxidaion, die den oxidativen Abbau ungesättigter Fette beinhaltet. Die Lipidperoxidaion hat äußerst schädliche Wirkungen auf die Struktur und Funktion von Membranen und kann zu zahlreichen zytopathologischen Wirkungen führen. Zellen schützen sich gegen die Lipidperoxidaion, indem sie Radikalfänger wie Superoxiddismutase, Katalase und Peroxidase bilden. Die Fähigkeit verletzter Zellen zur Bildung von Radikalfängern ist erniedrigt. Überschüssiges Wasserstoffperoxid kann mit der DNA reagieren und zum Strangbruch führen, Mutationen erzeugen und Basen verändern und freisetzen. Wasserstoffperoxid kann auch mit Pyrimidinen unter Öffnung der 5,6-Doppelbindung reagieren, und diese Reaktion hemmt die Fähigkeit von Pyrimidinen zur Wasserstoffbrückenbildung mit komplementären Basen (Hallaender et al. 1971). Derartige oxidative biochemische Schäden können zum Verlust der Integrität zellulärer Membranen führen, zu verringerter Enzymaktivität, zu Veränderungen von Transportkinetiken, zu Veränderungen des Lipidgehalts von Membranen und zum Austreten von Kaliumionen, Aminosäuren und anderem zellulären Material.
Es wurde gezeigt, dass Antioxidanzien die durch aktive Sauerstoffspezies verursachte Schädigung hemmen. Beispielsweise wurde von Pyruvat und anderen alpha-Ketosäuren berichtet, dass sie schnell und stöchiometrisch mit Wasserstoffperoxid reagieren und Zellen vor zytolytischen Wirkungen schützen (O'Donnell-Tormey et al., J. Exp. Med. 165, 500-514, 1987).
Die US-Patente Nr. 3 920 835, 3 984 556 und 3 988 470, die alle Van Scott et al. erteilt wurden, offenbaren Verfahren zur Behandlung von Akne, Schuppen bzw. der Handflächenkeratose, die daraus bestehen, dass auf den betreffenden Bereich eine topische Zusammensetzung, die ungefähr 1% bis ungefähr 20% einer niedermolekularen aliphatischen Verbindung umfasst, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus alpha-Hydroxysäuren, alpha-Ketosäuren und deren Estern sowie 3-Hydroxybuttersäure besteht, in einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufgetragen wird. Zu den aliphatischen Verbindungen gehören Brenztraubensäure und Milchsäure.
Die US-Patente Nr. 4 105 783 und 4 197 316, die beide Yu et al. erteilt wurden, offenbaren ein Verfahren bzw. eine Zusammensetzung zur Behandlung trockener Haut, das daraus besteht, dass auf den betroffenen Bereich eine topische Zusammensetzung, die ungefähr 1% bis ungefähr 20% einer Verbindung aufgetragen wird, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Amiden und Ammoniumsalzen von alpha-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren und alpha-Ketosäuren besteht, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger aufgetragen wird. Zu den Verbindungen gehören die Amide und Ammoniumsalze von Brenztraubensäure und Milchsäure.
Das US-Patent Nr. 4 234 599, das Van Scott et al. erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Behandlung aktinischer und nicht-aktinischer Hautkeratosen, das daraus besteht, dass auf das betroffenen Gebiet eine topische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus alpha-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren und alpha-Ketosäuren besteht, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger aufgetragen wird. Zu den sauren Verbindungen gehören Brenztraubensäure und Milchsäure.
Das US-Patent Nr. 4 294 852, das Wildnauer et al. erteilt wurde, offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung der Haut, die die alpha-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren und alpha-Ketosäuren umfasst, die von Van Scott et al., siehe oben, offenbart wurden, in Kombination mit aliphatischen C&sub3;-C&sub8;-Alkoholen.
Das US-Patent Nr. 4 663 166, das Veech erteilt wurde, offenbart eine Elektrolyt-Lösung, die eine Mischung aus L-Lactat und Pyruvat in einem Verhältnis von 20 : 1 bis 1 : 1 oder eine Mischung von D-β-Hydroxybuttersäure und Acetoacetat in einem Verhältnis von 6 : 1 bis 0,5 : 1 aufweist.
Es wurde berichtet, dass Natriumpyruvat bei Meerschweinchen und Ratten die Zahl der durch Acetylsalicylsäure hervorgerufenen Erosionen, Ulzerationen und Blutungen der Magenschleimhaut vermindert. Die analgetischen und antipyretischen Eigenschaften von Acetylsalicylsäure wurden durch Natriumpyruvat nicht beeinträchtigt (Puschmann, Arzneimittelforschung 33, 410-415 und 415-416, 1983).
Es wurde berichtet, dass Pyruvat einen positiv inotropen Effekt auf das betäubte Myokard, eine anhaltende ventrikuläre Fehlfunktion, die kurzen Perioden eines Verschlusses der Herzarterien folgt und nicht zu irreversiblen Schäden führt, ausübt (Mentzer et al., Ann. Surg. 209, 629-633, 1989).
Es wurde berichtet, dass Pyruvat eine relative Stabilisierung des Drucks im linken Ventrikel und von Leistungsparametern erzeugt und die Größe von Infarkten vermindert. Pyruvat verbessert die Wiederaufnahme des spontanen Herzschlags und die Wiederherstellung der normalen Geschwindigkeit und der normalen Druckentwicklung (Bunger et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 18, 423-438, 1986; Mochizuki et al., J. Physiol. (Paris) 76, 805-812, 1980; Regitz et al., Cardiovasc. Res. 15, 652-658, 1981; Giannelli et al., Ann. Thorac. Surg. 21, 386-396, 1976).
Es wurde berichtet, dass Natriumpyruvat als ein Antagonist einer Cyanid-Vergiftung wirkt (vermutlich über die Bildung eines Cyanhydrins), gegen die letalen Wirkungen von Natriumsulfid schützt und das Auftreten und die Entwicklung funktioneller, morphologischer und biochemischer Parameter einer Acrylamid-Neuropathie von Axonen verzögert (Schwartz et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 50, 437-442, 1979; Sabri et al., Brain Res. 483, 1-11 (1989).
Es wurde eine chemotherapeutische Heilung von fortgeschrittener L1210-Leukämie berichtet, wobei Natriumpyruvat zur Wiederherstellung abnormal deformierter roter Blutkörperchen verwendet wurde. Die deformierten roten Blutkörperchen verhinderten die ausreichende Zufuhr des Arzneimittels zu den Tumorzellen (Cohen, Cancer Chemother. Pharmacol. 5, 175-179, 1981)
Für Primärkulturen eines heterotopen Tracheal-Explantats, das in vivo gegen 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen exponiert wurde, wurde berichtet, dass sie erfolgreich in einem angereicherten Medium, das mit Natriumpyruvat supplementiert war, gehalten werden konnten, und auch für Kulturen von Interleukin-2-stimulierten Lymphozyten der peripheren Bluts sowie Plasmacytome und Hybridome, Schweine-Embryonen und menschliche Blastocysten (Shacter, J. Immunol. Methods 99, 259-270, 1987; Marchok et al., Cancer Res. 37, 1811-1821, 1977; Davis, J. Reprod. Fertil. Suppl. 33, 115-124, 1985; Okamoto et ah, No To Shinkei 38, 593-598, 1986:; Cohen et al., J. In Vitro Fert. Embyo Transfer 2, 59-64, 1985).
Die US-Patente Nr. 4 158 057, 4 351 835, 4 415 576 und 4 645 764, die alle Stanko erteilt wurden, offenbaren Verfahren zur Verhinderung einer Fettakkumulation in der Leber von Säugetieren als Folge der Aufnahme von Alkohol, zur Steuerung des Gewichts eines Säugetiers, zur Hemmung der Körperfettbildung bei gleichzeitiger Erhöhung der Protein-Konzentration bei einem Säugetier bzw. zur Steuerung der Ablagerung von Körperfett in einem Lebewesen. Die Verfahren umfassen die Zufuhr einer therapeutischen Mischung aus Pyruvat und Dihydroxyaceton und gegebenenfalls Riboflavin an ein Säugetier. Das US-Patent Nr. 4 548 937, das Stanko erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Steuerung des Gewichtszuwachses von Säugetieren, das darin besteht, einem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge von Pyruvat und gegebenenfalls Riboflavin zu verabreichen. Das US-Patent Nr. 4 812 479, das Stanko erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Steuerung des Gewichtszuwachses eines Säugetiers, das darin besteht, einem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge von Dihydroxyaceton und gegebenenfalls Riboflavin und Pyruvat zu verabreichen.
Von Ratten, denen eine lithogene Calciumoxalat-Diät, die Natriumpyruvat enthielt, gefüttert wurde, wurde berichtet, dass sie weniger Harncalculi (Steine) als Kontrollratten, denen kein Natriumpyruvat gegeben wurde, entwickelten (Ogawa et al., Hinyokika Kiyo 32, 1341-1347, 1986).
Das US-Patent Nr. 4 521 375, das Houlsby erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Sterilisierung von Oberflächen, die in Kontakt mit lebendem Gewebe kommen. Das Verfahren umfasst die Sterilisierung der Oberfläche mit wässrigem Wasserstoffperoxid und die anschließende Neutralisation der Oberfläche mit Brenztraubensäure.
Das US-Patent Nr. 4 416 982, das Tauda et al. erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Zerstörung von Wasserstoffperoxid durch das Umsetzen des Wasserstoffperoxids mit einem Derivat von Phenol oder Anilin in Gegenwart von Peroxidase.
Das US-Patent Nr. 4 696 917, das Lindstrom et al. erteilt wurde, offenbart eine Augenspüllösung, die aus Eagle's Minimum Essential Medium mit Earle's Salzen, Chondroitinsulfat, einer Pufferlösung, 2-Mercaptoethanol und einem Pyruvat besteht. Die Spüllösung kann gegebenenfalls Ascorbinsäure und alpha-Tocopherol enthalten. Das US-Patent Nr. 4 725 586, das Lindstrom et al. erteilt wurde, offenbart eine Spüllösung, die aus einer ausgewogenen Salzlösung, Chondroitinsulfat, einer Pufferlösung, 2-Mercaptoethanol, Natriumbicarbonat oder Dextrose, einem Pyruvat, einem Natriumphosphat-Puffersystem und Cystin besteht. Die Spüllösung kann gegebenenfalls Ascorbinsäure und gamma-Tocopherol enthalten.
Das US-Patent Nr. 3 887 702, das Baldwin erteilt wurde, offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung von Fingernägeln und Zehennägeln, die im wesentlichen aus Sojabohnenöl oder Sonnenblumenöl in Kombination mit Vitamin E besteht.
Das US-Patent Nr. 4 847 069, das Bissett et al. erteilt wurde, offenbart eine Lichtschutzzusammensetzung, die umfasst a) eine Sorbohydroxamsäure, b) ein entzündungshemmendes Mittel, das aus steroidalen entzündungshemmenden Mitteln ausgewählt ist, und ein natürliches entzündungshemmendes Mittel und c) einen topischen Träger. Fettsäuren können als Weichmacher vorhanden sein. Das US-Patent Nr. 4 847 071, das Bissett et al. erteilt wurde, offenbart eine Lichtschutzzusammensetzung, die umfasst a) einen Radikalfänger aus Tocopherol oder Tocopherolester, b) ein entzündungshemmendes Mittel, das aus steroidalen entzündungshemmenden Mitteln ausgewählt ist, und ein natürliches entzündungshemmendes Mittel und c) einen topischen Träger. Das US-Patent Nr. 4 847 072, das Bissett et al. erteilt wurde, offenbart eine topische Zusammensetzung, die nicht mehr als 25% Tocopherolsorbat in einem topischen Träger aufweist.
Das US-Patent Nr. 4 533 637, das Yamane et al. erteilt wurde, offenbart ein Kulturmedium, das eine Kohlenstoffquelle, einen Vorläufer für eine Nukleinsäure-Quelle, Aminosäuren, Vitamine, Mineralien, einen lipophilen Nährstoff und Serumalbumin sowie Cyclodextrine umfasst. Zu den lipophilen Substanzen gehören ungesättigte Fettsäuren und lipophile Vitamine, wie Vitamin A, D und E. Ascorbinsäure kann ebenfalls vorhanden sein.
Die britische Patentanmeldung Nr. 2 196 348A an Kovar et al. offenbart ein synthetisches Kulturmedium, das anorganische Salze, Monosaccharide, Aminosäuren, Vitamine, Puffersubstanzen und gegebenenfalls den Zusatz von Natriumpyruvat, Magnesiumhydroxid oder Magnesiumoxid zur Emulsion umfasst. Die Ölphase kann Hühnerfett enthalten.
Das US-Patent Nr. 4 284 630, das Yu et al. erteilt wurde, offenbart ein Verfahren zur Stabilisierung einer Wasserin-Öl-Emulsion, das das Zusetzen von Magnesiumhydroxid oder Magnesiumoxid zur Emulsion umfasst. Die Ölphase kann Hühnerfett enthalten.
Von der Präparation HTM wurde berichtet, dass sie die Geschwindigkeit der Wundheilung bei künstlich erzeugten rektalen Ulcera beschleunigt. Die aktiven Inhaltsstoffe der Präparation HTM sind der "Skin Respiratory Factor" und Haifischleberöl (Subramanyam et al., Digestive Diseases and Sciences, 29, 829-832, 1984).
Es wurde berichtet, dass der Zusatz von Natriumpyruvat zu bakteriellen Systemen und Hefesystemen die Erzeugung von Wasserstoffperoxid hemmt, das Wachstum beschleunigt und die Systeme vor der Toxizität reaktiver Sauerstoffzwischenprodukte schützt. Die ungesättigten Fettsäuren und die gesättigten Fettsäuren, die in Hühnerfett enthalten sind, verbesserten die Reparatur von Membranen und verminderten die Zytotoxizität. Die Antioxidanzien Glutathion und Thioglycolat verminderten die durch Sauerstoffradikalspezies hervorgerufene Schädigung (Martin, Doktorarbeit, 1987-89).
Das US-Patent Nr. 4 615 697, das Robinson erteilt wurde, offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung mittels einer verzögerten Freisetzung, die ein Mittel zur Behandlung und ein bioadhäsives Mittel umfasst, das ein durch Wasser quellbares, aber wasserunlösliches, fibröses, vernetztes carboxyfunktionelles Polymer umfasst.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0410696A1 an Kellaway et al. offenbart ein mucoadhäsives Abgabesystem, das ein Mittel zur Behandlung und eine Polyacrylsäure, die mit 1 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-% einer Polyhydroxy-Verbindung, wie einem Zucker, Cyclit oder einem kleinen polyfunktionellen Alkohol, vernetzt ist, umfasst.

Rasierkassetten

Herkömmliche Systeme für die Nassrasur enthalten einen Mehrwegrasierapparat mit einem Griff, in den Kassetten mit Einwegklingen eingeführt werden. Verbrauchte Kassetten werden aus dem Rasierapparat entfernt und durch frische Einheiten ersetzt.
Personen, die Nassrasursysteme verwenden, können Unbequemlichkeiten ausgesetzt sein als Folge des Reibungswiderstandes des Rasierapparats auf der Haut, eines Verstopfens von Teilen des Rasierapparats mit Bartstoppeln und Hautschuppen, Beschwerden durch Rasierverletzungen, einer Reizung durch bereits bestehende Hautschäden oder Ausschläge und eines unkontrollierten Blutens. Versuche, diese Probleme zu beheben, beinhalten die Verwendung von Preshave und Aftershave-Lotionen, von Seifenschaum zum Weichmachen des Bartes, von Blutkoagulanzien, von Beruhigungscremes und anderen medizinischen Mitteln. Der Rasierkomfort kann zwar in einem gewissen Ausmaß durch das eine oder das andere der obigen Hilfsmittel verbessert werden, aber die Wirksamkeit vorher aufgetragener Hilfen wird durch die Verdampfung oder die wiederholten Rasierbewegungen vermindert, und die Wirksamkeit nachträglich aufgetragener Hilfen wird dadurch vermindert, dass sie erst nach der Beanspruchung verwendet werden. Außerdem ist es unerwünscht, mehrere Rasierhilfen handhaben und nachfüllen zu müssen.
Das US-Patent Nr. 4 170 821 offenbart eine Einweg-Rasierkassette, die einen Klingensitz, eine Rasierklinge, eine Abdeckung und eine integrale, feste, wasserlösliche Rasierhilfe beinhaltet. Die Rasierhilfe ist permanent und unbeweglich an der Kassette fixiert.
Die Anmelder haben entdeckt, dass die Befestigung der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung dieser Erfindung an einer Rasierkassette zu einer therapeutischen Rasierkassette führt, die die Dauer und die Schwere von Rasierverletzungen vermindern kann.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft therapeutische wundheilende Zusammensetzungen, die zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen nützlich sind, wobei die Zusammensetzungen an Rasierkassetten fixiert sind, wodurch therapeutische Rasierkassetten mit wundheilenden zusammensetzungen gebildet werden. Bei einem Aspekt dieser Ausführungsform umfasst die therapeutische Rasierkassette
A) einen Sitz für eine Klinge;
B) wenigstens eine Rasierklinge;
C) eine Abdeckung und
D) ein System für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung, das an der Kassette befestigt ist, wobei die wundheilende Zusammensetzung im Abgabesystem umfasst:
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus;
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Rasierkassetten, die therapeutische wundheilende Zusammensetzungen aufweisen. Diese Erfindung betrifft ferner Rasierkassetten, die therapeutische wundheilende Zusammensetzungen aufweisen, die mit Medikamenten kombiniert sind, die für die Behandlung von Wunden nützlich sind, wodurch Rasierkassetten gebildet werden, die verbesserte wundheilende Zusammensetzungen enthalten.
Optionale Merkmale der Erfindung werden in den abhängigen Ansprüchen definiert.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1: stellt als Blockdiagramm die Vitalität von monocytischen U937-Zellen nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Antioxidanzien dar (Beispiele 1-5).
Fig. 2: stellt als Blockdiagramm die Vitalität von monocytischen U937-Zellen nach der Exposition der Zellen gegen Kombinationen verschiedener Antioxidanzien dar (Beispiele 6-13).
Fig. 3: stellt als Blockdiagramm die von monocytischen U937-Zellen erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Antioxidanzien dar (Beispiele 14-18).
Fig. 4: stellt als Blockdiagramm die von monocytischen U937-Zellen erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien dar (Beispiele 19-26).
Fig. 5. stellt als Blockdiagramm die von monocytischen U937-Zellen erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien mit oder ohne eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren dar (Beispiele 27-32).
Fig. 6: stellt als Blockdiagramm die von epidermalen Keratinozyten erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Antioxidanzien mit und ohne eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren dar (Beispiele 33-42).
Fig. 7: stellt als Blockdiagramm die von epidermalen Keratinozyten erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien mit und ohne eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren dar (Beispiele 43-52).
Fig. 8: stellt als Blockdiagramm eine zusammenfassende Analyse der von epidermalen Keratinozyten erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid nach der Exposition der Zellen gegen die einzelnen Komponenten der wundheilenden Zusammensetzung, gegen verschiedene Kombinationen der wundheilenden Zusammensetzung und gegen die wundheilende Zusammensetzung dar.
Die Fig. 9A-9D: sind Photographien verletzter Mäuse nach 4- tägiger Behandlung mit keiner Zusammensetzung (Fig. 9A, Kontrolle); einer Formulierung auf Petrolatum-Basis die Derivate lebender Hefezellen, Haifischöl und eine Mischung aus Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett enthält (Fig. 9B); einer Formulierung auf Petrolatum-Basis, die Derivate lebender Hefezellen und Haifischöl enthält (Fig. 9C); und der Präparation HTM (Fig. 9D).
Fig. 10: ist eine Photographie einer verletzten Maus nach 4-tägiger Behandlung mit lediglich einer Formulierung auf Petrolatum-Basis (Beispiel D).
Fig. 11: ist eine Ansicht einer Rasierkassette, die eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet. Zur Klarheit wurde eine doppelte Kreuzschraffur verwendet, um Abschnitte der Rasierkassette darzustellen, die ein an der Kassette befestigtes, integrales Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung enthalten.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft therapeutische wundheilende Zusammensetzungen und/oder ihre Metaboliten zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen, wobei die Zusammensetzungen an Rasierkassetten angebracht sind, wodurch therapeutische Rasierkassetten mit wundheilenden Zusammensetzungen erzeugt werden. Das Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form eines festen Streifens eines wasserlöslichen Verkapselungsmittels vor, das die mit einem polymeren Abgabesystem vorgemischte wundheilende Zusammensetzung enthält. Die wundheilenden Zusammensetzungen können die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen und die Proliferationsgeschwindigkeit neuer Säugetierzellen für den Ersatz toter Zellen erhöhen. Die Anmelder haben gefunden, dass das Anbringen einer wundheilenden Zusammensetzung an einer Rasierkassette zu einer therapeutischen Rasierkassette führt, die die Dauer und die Schwere von Rasierverletzungen vermindern kann.
Der Anmelder hat therapeutische wundheilende Zusammensetzungen zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen entdeckt. Zellen, die mit der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung dieser Erfindung behandelt wurden, zeigen erniedrigte Mengen an gebildetem Wasserstoffperoxid, eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegenüber zytotoxischen Agenzien, erhöhte Proliferationsgeschwindigkeiten und eine erhöhte Vitalität. Bei Zellkulturen, die die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen enthielten, zeigte sich gegenüber Kontrollkulturen eine erhöhte Differenzierung und Proliferation, und sie bildeten schnell Verknüpfungen oder "Tight Junctions" zwischen den Zellen, wodurch eine epidermale Schicht gebildet wurde. Bei verletzten Tieren, die mit den therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen behandelt wurden, zeigten sich gegenüber unbehandelten Säugetieren und Säugetieren, die mit herkömmlichen heilenden Zusammensetzungen behandelt wurden, ein erheblich verbesserter Wundschluss und eine erheblich verbesserte Wundheilung. Die wundheilenden Zusammensetzungen können allein oder zusammen mit anderen Medikamenten verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen oder ihre Metaboliten sind die "Ausführungsform Eins". Es gibt verschiedene Aspekte der Ausführungsform Eins. Bei einem ersten Aspekt (I.A) weist die therapeutische wundheilende Zusammensetzung auf a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem zweiten Aspekt (I.B) umfasst die therapeutische wundheilende Zusammensetzung a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) ein Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus und c) eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem dritten Aspekt (I.C) umfasst die therapeutische wundheilende Zusammensetzung a) ein Antioxidans und b) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem vierten Aspekt (I.D) umfasst die therapeutische wundheilende Zusammensetzung a) ein Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem fünften Aspekt (I.E) umfasst die therapeutische wundheilende Zusammensetzung ein Antioxidans.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können darüber hinaus mit einem Medikament oder mehreren zusätzlichen Medikamenten zur Behandlung von Wunden kombiniert werden, um Rasierkassetten zu bilden, die verstärkte wundheilende Zusammensetzungen aufweisen.
Der Begriff "verletzte Zelle", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass eine Zelle irgendeine Aktivität aufweist, die aus irgendeinem Grunde gestört wurde. Beispielsweise kann eine verletzte Zelle eine Zelle sein, die verletzte Membranen oder geschädigte DNA, RNA und Ribosomen aufweist, z. B. eine Zelle, die aufweist a) verletzte Membranen, so dass der Transport durch die Membranen verringert ist, was zu einem Anstieg der Toxine und der normalen zellulären Abfallstoffe im Inneren der Zelle und einer Abnahme der Nährstoffe und anderer Komponenten, die für eine zelluläre Reparatur im Inneren der Zelle erforderlich sind, im Inneren der Zelle führt, b) eine erhöhte Konzentration von Sauerstoffradikalen im Inneren der Zelle aufgrund der erniedrigten Fähigkeit der Zelle, Antioxidanzien und Enzyme zu erzeugen, oder c) geschädigte DNA, RNA und Ribosomen, die repariert oder ersetzt werden müssen, ehe die normalen zellulären Funktionen wieder aufgenommen werden können. Der Begriff "Wiederbelebung" verletzter Zellen, wie er hier verwendet wird, bedeutet die Rückgängigmachung der Zytotoxizität, die Stabilisierung der zellulären Membranen, eine Erhöhung der Proliferationsgeschwindigkeit der Zelle und/oder die Normalisierung zellulärer Funktionen, wie der Sekretion von Wachstumsfaktoren, Hormonen und dergleichen. Der Begriff "Zytotoxizität", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen Zustand, der durch ein zytotoxisches Mittel hervorgerufen wird, das die Zelle verletzt. Verletzte Zelle proliferieren nicht, da verletzte Zellen ihre ganze Energie für die zelluläre Reparatur aufwenden. Die Unterstützung der zellulären Reparatur fördert die Zellproliferation.
Der Begriff "Prodrug", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die eine Biotransformation durchlaufen, ehe sie ihre pharmakologischen Wirkungen entfalten. Die chemische Modifizierung von Arzneimitteln zur Überwindung pharmazeutischer Probleme ist auch als "Arzneimittel-Latenzierung" bezeichnet worden. Die Arzneimittel-Latenzierung ist die chemische Modifizierung einer biologisch aktiven Verbindung unter Erzeugung einer neuen Verbindung, die nach einem enzymatischen Angriff in vivo die Vorläuferverbindung freisetzt. Die chemischen Veränderungen der Vorläuferverbindung sind von der Art, dass die Veränderung der physikochemischen Eigenschaften die Aufnahme, die Verteilung und den enzymatischen Metabolismus beeinflusst. Die Definition der Arzneimittel-Latenzierung wurde auch erweitert, um die nicht-enzymatische Regenerierung der Ausgangsverbindung mit einzuschließen. Die Regenerierung erfolgt als Konsequenz hydrolytischer, dissoziativer und anderer Reaktionen, die nicht notwendigerweise enzymvermittelt ablaufen. Die Begriffe Prodrugs, latenzierte Arzneimittel und bioreversible Derivate werden hier gegeneinander austauschbar verwendet. Als Schlussfolgerung daraus impliziert eine Latenzierung ein Element einer Zeitverzögerung oder eine Zeitkomponente, die bei der Regenerierung des bioaktiven Ausgangsmoleküls in vivo eine Rolle spielt. Der Begriff Prodrug ist insofern allgemein, als er sowohl latenzierte Arzneimittelderivate als auch diejenigen Substanzen beinhaltet, die nach ihrer Verabreichung in die eigentliche Substanz, die in Wechselwirkung mit den Rezeptoren tritt, umgewandelt werden. Der Begriff Prodrug ist ein allgemeiner Begriff für Agenzien, die eine Biotransformation durchlaufen, ehe sie ihre pharmakologischen Wirkungen entfalten. In dem Falle, in dem das verabreichte Arzneimittel nicht das aktive Mittel ist, sondern zum aktiven Mittel biotransformiert wird, schließt der Begriff "Prodrug" auch Verbindungen ein, die nicht notwendigerweise eine Biotransformation zum verabreichten Arzneimittel durchlaufen müssen, sondern sie können eine Biotransformation zum aktiven Mittel durchlaufen, das den gewünschten pharmakologischen Effekt zeigt.
Der Begriff "Metabolit", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jede beliebige Substanz, die durch einen Metabolismus oder durch einen metabolischen Prozess erzeugt wird. "Metabolismus", wie der Begriff hier verwendet wird, bezieht sich auf die verschiedenen chemischen Reaktionen, die an der Transformation von Molekülen oder chemischen Verbindungen beteiligt sind und im Gewebe oder in dessen Zellen ablaufen.

I. Wundheilende Zusammensetzungen

A. Ausführungsform Eins (I.A-E)

Die Zellen, die mit den therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind Säugetierzellen. Der Anmelder wird zwar die vorliegenden therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen als nützlich für die Behandlung von epidermalen Keratinozyten von Säugetieren und von Monozyten von Säugetieren beschreiben, aber der Anmelder stellt sich vor, dass die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen verwendet werden können, um alle Säugetierzellen zu schützen oder wieder zu beleben. Keratinozyten sind repräsentativ für normale Säugetierzellen, und sie sind die am schnellsten proliferierenden Zellen im Körper. Die Korrelation zwischen der Reaktion von Keratinozyten auf eine Verletzung und auf eine Therapie und derjenigen von Säugetierzellen im allgemeinen ist sehr hoch. Monozyten sind repräsentativ für spezialisierte Säugetierzellen, wie die weißen Blutzellen im Immunsystem und die Organzellen in der Leber, der Niere, dem Herz und dem Gehirn. Die Säugetierzellen können in vivo und in vitro behandelt werden.
Epidermale Keratinozyten sind die spezialisierten epithelialen Zellen der Epidermis, die Keratin synthetisieren, ein Scleroprotein, das der prinzipielle Bestandteil der Epidermis, des Haars, der Nägel, des Horngewebes und der organischen Matrix des Zahnschmelzes ist. Die epidermalen Keratinozyten von Säugetieren machen ungefähr 95% der epidermalen Zellen aus, und zusammen mit Melanozyten bilden sie das binäre System der Epidermis. In ihren verschiedenen aufeinanderfolgenden Stadien sind epidermale Keratinozyten auch als Basalzellen, Stachelzellen und Granularzellen bekannt.
Monozyten sind mononukleare phagozytische Leukozyten, die fähig zum "Respiratory Burst" sind und in den durch reaktiven Sauerstoff vermittelten Schaden in der Epidermis involviert sind. Leukozyten sind weiße Blutzellen oder Korpuskel, die in zwei große Gruppen klassifiziert werden können: granuläre Leukozyten (Granulozyten), die Leukozyten mit vielen Granuala im Zytoplasma sind, und nichtgranuläre Leukozyten (Nongranulozyten), die Leukozyten ohne spezifische Granula im Zytoplasma sind, und zu denen die Lymphozyten und Monozyten gehören. Phagozytische Zellen sind Zellen, die Mikroorganismen oder andere Zellen oder fremde Teilchen aufnehmen. Monozyten sind auch bekannt als große mononukleare Leukozyten und als hyaline oder Übergangsleukozyten.
Epidermale Keratinozyten und Monozyten haben multiple Sauerstoff-erzeugende Mechanismen, und das Ausmaß, in dem jeder einzelne Mechanismustyp wirksam ist, ist in jedem Zelltyp anders. In Monozyten ist z. B. der Prozess des "Respiratory Burst" stärker ausgeprägt als in epidermalen Keratinozyten. Somit können die Komponenten der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von den beteiligten Zelltypen und der zu behandelnden Erkrankung variieren.
Wie oben dargelegt wurde umfasst bei einem ersten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.A) die therapeutische wundheilende Zusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von epidermalen Keratinozyten, a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) umfasst die therapeutische wundheilende Zusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von epidermalen Keratinozyten, a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) ein Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus und c) eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) umfasst die therapeutische wundheilende Zusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von epidermalen Keratinozyten, a) ein Antioxidans und b) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) umfasst die therapeutische wundheilende Zusammensetzung zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von Monozyten, a) ein Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und die Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
Brenztraubensäure (2-Oxopropansäure, alpha-Ketopropionsäure, CH&sub3;COCOOH), oder Pyruvat, ist ein wichtiges Zwischenprodukt im Protein- und Kohlenhydrat-Metabolismus und Im Zitronensäure-Zyklus. Der Zitronensäure-Zyklus (Tricarbonsäure-Zyklus, Krebs-Zyklus) ist die Hauptreaktionsfolge, die die Reduktion des Sauerstoffs zur Erzeugung von Adenosintriphosphat (ATP) durch die Oxidation organischer Verbindungen in atmenden Geweben zur Bereitstellung von Elektronen für das Transportsystem durchführt. Acetyl- Coenzym-A ("aktives Acetyl") wird in diesem Prozess oxidiert und anschließend in einer Vielzahl biologischer Prozesse verwendet, und es ist der Vorläufer in der Biosynthese vieler Fettsäuren und Steroide. Die beiden Hauptquellen für Acetyl-Coenzym-A leiten sich aus dem Metabolismus von Glucose und von Fettsäuren ab. Die Glycolyse besteht aus einer Reihe von Umwandlungen, bei denen jedes Glucose-Molekül im Zytoplasma der Zelle in zwei Moleküle Brenztraubensäure umgewandelt wird. Die Brenztraubensäure kann dann in die Mitochondrien eintreten, wo sie durch Coenzym A in Gegenwart von Enzymen und Kofaktoren zum Acetyl-Coenzym-A oxidiert wird. Das Acetyl-Coenzym-A kann dann in den Zitronensäure-Zyklus eintreten.
Im Muskel kann die Brenztraubensäure (die aus dem Glycogen stammt) beim anaeroben Metabolismus, zu dem es bei körperlicher Arbeit kommen kann, zu Milchsäure reduziert werden. Die Milchsäure wird während der Ruhe wieder reoxidiert und teilweise wieder in Glycogen umgewandelt. Pyruvat kann auch als Antioxidans wirken und in der Zelle Sauerstoffradikale neutralisieren, und es kann im System der multifunktionellen Oxidase zur Umkehrung von Zytotoxizität verwendet werden.
Das Pyruvat in der vorliegenden Erfindung kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Brenztraubensäure, Prodrugs der Brenztraubensäure und Mischungen daraus. Im allgemeinen können die pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Brenztraubensäure Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze sein. Vorzugsweise wird das Pyruvat aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Brenztraubensäure, Lithiumpyruvat, Natriumpyruvat, Kaliumpyruvat, Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Manganpyruvat, Methylpyruvat, alpha-Ketoglutarsäure und Mischungen daraus. Bevorzugter wird das Pyruvat aus der Gruppe von Salzen ausgewählt, die besteht aus Natriumpyruvat, Kaliumpyruvat, Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Manganpyruvat und dergleichen und Mischungen daraus. Am bevorzugtesten ist das Pyruvat Natriumpyruvat.
Die Menge des Pyruvats, die in den therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutische wirksame Pyruvatmenge ist diejenige Pyruvatmenge, die erforderlich ist, damit die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Verletzung von Säugetierzellen verhindern und vermindern kann oder die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen erhöhen kann. Die genaue Menge des Pyruvats hängt von solchen Faktoren ab wie der Art der Störung, die behandelt wird, sowie von den anderen Inhaltsstoffen in der Zusammensetzung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Pyruvat in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-% und noch bevorzugter von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, vorhanden.
L-Milchsäure ((S)-2-Hydroxypropansäure, (+ )alpha-Hydroxypropionsäure, CH&sub2;CHOHCOOH), oder Lactat, kommt in kleiner Menge im Blut und in der Muskelflüssigkeit von Säugetieren vor. Die Milchsäurekonzentration steigt im Muskel und im Blut nach hoher Aktivität an. Lactat ist eine Komponente des zellulären Rückkopplungsmechanismus und hemmt den natürlichen Prozess des "Respiratoy Burst" von Zellen und unterdrückt dadurch die Produktion von Sauerstoffradikalen.
Das Lactat der vorliegenden Erfindung kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Milchsäure, Prodrugs der Milchsäure und Mischungen daraus besteht. Im allgemeinen können die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Milchsäure Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze sein. Vorzugsweise wird das Lactat aus der Gruppe ausgewählt, die aus Milchsäure, Lithiumlactat, Natriumlactat, Kaliumlactat, Magnesiumlactat, Calciumlactat, Zinklactat, Manganlactat und dergleichen sowie aus Mischungen daraus besteht. Bevorzugter wird das Lactat aus der Gruppe ausgewählt, die aus Milchsäure, Natriumlactat, Kaliumlactat, Magnesiumlactat, Calciumlactat, Zinklactat, Manganlactat und Mischungen daraus besteht. Am bevorzugtesten ist das Lactat Milchsäure.
Die Menge des Lactats, die in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutisch wirksame Lactatmenge ist diejenige Lactatmenge, die erforderlich ist, damit die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Verletzung von Säugetierzellen verhindern und vermindern kann oder die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen erhöhen kann. Bei einer oral aufgenommen Zusammensetzung ist eine therapeutisch wirksam Lactatmenge diejenige Menge, die erforderlich ist, den Prozess des Respiratory Burst von weißen Blutzellen zu unterdrücken und die Säugetierzellen zu schützen und wieder zu beleben. Im allgemeinen ist eine therapeutisch wirksame Menge von Lactat in einer oral aufnehmbaren Zusammensetzung ungefähr 5- bis 10-mal die Menge von Lactat, die man normalerweise im Serum findet. Die genaue Menge des Lactats hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Typ der Erkrankung, die behandelt wird, sowie von den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lactat in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-%, und noch bevorzugter von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, vorhanden.
Antioxidanzien sind Substanzen, die die Oxidation hemmen oder Reaktionen unterdrücken, die durch Sauerstoff oder Peroxide gefördert werden. Antioxidanzien, insbesondere lipidlösliche Antioxidanzien, können in die Zellmembran aufgenommen werden, um Sauerstoffradikale zu neutralisieren und dadurch die Membran zu schützen. Die Antioxidanzien, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, können aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus allen Formen von Vitamin A (Retinol), allen Formen von Vitamin&sub2; (3,4-Didehydroretinol), allen Formen von Carotin, wie alpha-Carotin, β-Carotin, gamma-Carotin und delta- Carotin, allen Formen von Vitamin C (D-Ascorbinsäure, L- Ascorbinsäure), allen Formen von Tocopherol, wie Vitamin E (alpha-Tocopherol, 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-ol), β-Tocopherol, gamma-Tocopherol, delta-Tocopherol, Tocochinon, Tocotrienol und Vitamin-E-Estern, die leicht zu Vitamin E hydrolysiert werden können, wie Vitamin-E-Acetat und Vitamin-E-Succinat und pharmazeutisch annehmbaren Vitamin- E-Salzen, wie Vitamin-E-Phosphat, Prodrugs von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E und dergleichen und Mischungen daraus. Vorzugsweise wird das Antioxidans aus der Gruppe lipidlöslicher Antioxidanzien ausgewählt, die besteht aus Vitamin A, β-Carotin, Vitamin E, Vitamin-E-Acetat und Mischungen daraus. Noch bevorzugter ist das Antioxidans Vitamin E oder Vitamin-E- Acetat. Am bevorzugtesten ist das Antioxidans Vitamin-E- Acetat.
Die Menge des Antioxidans, die der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung vorhanden der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutisch wirksame Menge eines Antioxidans ist diejenige Menge des Antioxidans, die notwendig ist, damit die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Verletzung von Säugetierzellen verhindern und vermindern kann oder die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen erhöhen kann. Die genaue Menge des Antioxidans hängt von verschiedenen Faktoren, wie dem Typ der Erkrankung, die behandelt wird, sowie von den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung ab. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Antioxidans in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-% und noch bevorzugter von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, vorhanden.
Die Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren in der vorliegenden Erfindung besteht aus denjenigen Fettsäuren, die für die Reparatur der Zellmembranen der Säugetierzellen und für die Erzeugung neuer Zellen notwendig sind. Fettsäuren sind Carbonsäure-Verbindungen, die in tierischem und pflanzlichem Fett vorkommen. Fettsäuren werden zu den Lipiden gezählt und bestehen aus Ketten von Alkylgruppen, die 4 bis 22 Kohlenstoffatome und 0 bis 3 Doppelbindungen enthalten, und sie sind durch eine endständige Carboxy-Gruppe, -COOH, gekennzeichnet. Fettsäuren können gesättigt oder ungesättigt sein, und sie können fest, halbfest oder flüssig sein. Die häufigsten gesättigten Fettsäuren sind Buttersäure (C&sub4;), Laurinsäure (C&sub1;&sub2;), Palmitinsäure (C&sub1;&sub6;) und Stearinsäure (C&sub1;&sub8;). Ungesättigte Fettsäuren stammen üblicherweise aus Gemüse, und sie bestehen aus Alkylketten, die 16 bis 22 Kohlenstoffatome und 0 bis 3 Doppelbindungen enthalten, mit der charakteristischen endständigen Carboxy-Gruppe. Die häufigsten ungesättigten Fettsäuren sind Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure (alles C&sub1;&sub8;-Säuren).
Im allgemeinen kann die Mischung aus gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, die bei der vorliegenden Erfindung für die Reparatur der Zellmembranen von Säugetieren benötigt werden, aus tierischen und pflanzlichen Fetten oder Wachsen stammen, aus Prodrugs von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, und aus Mischungen daraus. Beispielsweise können die Fettsäuren der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung in Form von Mono-, Di- oder Triglyceriden oder von freien Fettsäuren oder Mischungen daraus vorliegen, die alle leicht für die Reparatur verletzter Zellen verfügbar sind. Zellen erzeugen die chemischen Komponenten und die Energie, die für die Vitalität der Zellen erforderlich sind, und sie speichern überschüssige Energie in Form von Fett. Fett ist Fettgewebe, das zwischen den Organen des Körpers gespeichert ist, um eine Reservequelle für Energie bereit zu stellen. Die bevorzugten tierischen Fette und Wachse haben eine Fettsäure-Zusammensetzung, die derjenigen von menschlichem Fett und vom Fett, das in der menschlichen Muttermilch enthalten ist, ähnlich ist. Die bevorzugten tierischen Fette und Wachse können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus menschlichem Fett, Hühnerfett, Kuhfett (die hier als ein Hausrind definiert ist, unabhängig vom Geschlecht oder Alter), Schafffett, Pferdefett, Schweinefett und Walfett. Die bevorzugteren tierischen Fette und Wachse können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus menschlichem Fett und Hühnerfett besteht. Das am stärksten bevorzugte tierische Fett ist menschliches Fett. Mischungen anderer Fette und Wachse, beispielsweise Wachse aus Gemüse (insbesondere Sonnenblumenöl), Öle von Meerestieren (insbesondere Haifischleberöl) und synthetische Wachse und Öle, die eine Fettsäure-Zusammensetzung aufweisen, die derjenigen tierischer Fette und Wachse und vorzugsweise derjenigen menschlicher Fette und Wachse ähnlich ist, können ebenfalls eingesetzt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat die Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren eine Zusammensetzung, die derjenigen von menschlichem Fett ähnlich ist, und sie umfasst die folgenden Fettsäuren: Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure und Gadoleinsäure. Vorzugsweise sind Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure und Gadolinsäure in der Mischung in ungefähr den folgenden Gew.-% vorhanden (die Zahl der Kohlenstoffatome in der Kette und die Zahl der ungesättigten Bindungen sind in der Klammer angegeben): 0,2%-0,4% (C&sub4;), 0,1 % (C&sub6;), 0,3%-0,8% (C&sub8;), 2,2%-3,5% (C&sub1;&sub0;), 0,9%-5,5% (C&sub1;&sub2;), 2,8%-8,5% (C&sub1;&sub4;), 0,1%-0,6% (C14:1), 23,2%- 24,6% (C&sub1;&sub6;), 1,8%-3,0% (C16:1), 6,9%-9,9% (C&sub1;&sub8;), 36,% -36,5% (C18:1), 20%-20,6% (C18:2), 7,5%-7,8% (C18:3), 1,1%-4,9% (C&sub2;&sub0;) und 3,3%-6,4% (C20:1).
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht die Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren vorzugsweise aus Hühnerfett, das die folgenden Fettsäuren umfasst: Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Margarinsäure, Margaroleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure und Gadoleinsäure. Vorzugsweise sind Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Margarinsäure, Margaroleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure und Gadolinsäure in der Mischung in ungefähr den folgenden Gew.-% vorhanden: 0,1% (C&sub1;&sub2;) 0,8% (C&sub1;&sub4;) 0,2% (C14:1) 0,1% (C&sub1;&sub5;), 25,3% (C&sub1;&sub6;), 7,2 % (C16:1), 0,1% (C&sub1;&sub7;), 0,1% (C17:1), 6,5% (C&sub1;&sub8;), 37,7% (C18:1), 20,6% (C18:2), 0,8% (018:3) 0,2% (C&sub2;&sub0;) und 0,3% (C20:1), alle Prozentangaben ±10%..
Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist die Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren Lecithin auf. Lecithin (Phosphatidylcholin) ist ein Phosphatid, das in allen lebenden Organismen (Pflanzen und Tieren) vorkommt und ein wichtiger Bestandteil des Nervengewebes und der Gehirnsubstanz ist. Lecithin ist eine Mischung der Diglyceride von Stearinsäure, Palmitinsäure und Ölsäure, die mit dem Cholinester von Phosphorsäure verknüpft sind. Das handelsübliche Produkt ist vorwiegend Sojabohnenlecithin, das als Nebenprodukt bei der Herstellung von Sojabohnenöl gewonnen wird. Lecithin aus Sojabohnen enthält 11,7% Palmitinsäure, 4,0% Stearinsäure, 8,6% Palmitoleinsäure, 9,8% Ölsäure, 55,0% Linolsäure, 4,0% Linolensäure, 5,5% C&sub2;&sub0;- bis C&sub2;&sub2;-Säuren (einschließlich von Arachidonsäure). Lecithin kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Stearinsäure, Palmitinsäure und Ölsäure besteht.
Die oben genannten Fettsäuren und ihr prozentuales Vorkommen in den Fettsäure-Mischungen sind als ein Beispiel angegeben. Der genaue Typ der in der Fettsäure-Mischung vorhandenen Fettsäure und die genaue Menge der Fettsäure, die in der Fettsäure-Mischung zum Einsatz kommt, können variiert werden, um das für das letztendliche Produkt gewünschte Ergebnis mit dem Ergebnis zu erhalten, und derartige Variationen kann ein Fachmann auf diesem Gebiet nun leicht durchführen, ohne dass unnötige experimentelle Arbeiten erforderlich wären.
Die Menge an Fettsäuren, die in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, ist eine therapeutisch wirksame Menge. Eine therapeutisch wirksame Menge an Fettsäuren ist diejenige Menge an Fettsäuren, die erforderlich ist, damit die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Verletzung von Säugetierzellen verhindern und vermindern kann oder die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen erhöhen kann. Die eingesetzte genaue Menge der Fettsäuren hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Typ und der Verteilung der Fettsäuren, die in der Mischung eingesetzt werden, dem Typ der Erkrankung, die behandelt wird, sowie von den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Fettsäuren in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-%, und noch bevorzugter von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E) zur Behandlung von Säugetierzellen aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
(I.A) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
(I.B) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
(I.C) a) einem Antioxidans und
b) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
(I.D) a) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und
(I.E) a) einem Antioxidans.
Vorzugsweise können die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von epidermalen Keratinozyten, aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
(I.A) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
(I.B) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und
(I.C) a) einem Antioxidans und
b) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
Bevorzugter können die wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von epidermalen Keratinozyten, aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
(I.A) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind und
(I.C) a) einem Antioxidans und
b) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
Bevorzugter können die wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von epidermalen Keratinozyten, aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
(I.A) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und
(I.B) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
Am bevorzugtesten umfassen die wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von epidermalen Keratinozyten:
(I.A) a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
Am bevorzugtesten umfassen die wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) zur Behandlung von Säugetierzellen, vorzugsweise von Monozyten:
(I.D) a) ein Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
In Rahmen dieser Offenbarung schlägt der Anmelder verschiedene Theorien oder Mechanismen vor, über die, wie der Anmelder annimmt, die Komponenten der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen und das antivirale Mittel auf unerwartete synergistische Weise zusammenwirken, um die Verletzung von Säugetierzellen zu verhindern und zu vermindern, die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen zu erhöhen und die Virus-Titer zu senken. Der Anmelder kann zwar verschiedene Mechanismen zur Erklärung der vorliegenden Erfindung vorschlagen, aber der Anmelder möchte nicht durch irgendeine Theorie gebunden sein. Diese Theorien werden vorgeschlagen, damit die vorliegende Erfindung besser verstanden wird, aber sie sollen den effektiven Umfang der Ansprüche nicht einschränken.
Beim ersten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.A) nimmt der Anmelder an, dass Pyruvat in eine Zelle transportiert werden kann, wo es als Antioxidans wirken und Sauerstoffradikale in der Zelle neutralisieren kann. Pyruvat kann auch im Inneren der Zelle im Zitronensäure-Zyklus zur Bereitstellung von Energie und zur Erhöhung der zellulären Vitalität verwendet werden, sowie als Vorläufer bei der Synthese wichtiger Biomoleküle, um dadurch die Zellproliferation zu fördern. Außerdem kann Pyruvat im multifunktionellen Oxidase-System zur Umkehrung der Zytotoxizität verwendet werden. Antioxidanzien, insbesondere fettlösliche Antioxidanzien, können in die Zellmembran aufgenommen werden, um Sauerstoffradikale zu neutralisieren und dadurch die Membran zu schützen. Die gesättigten und ungesättigten Fettsäuren der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Fettsäuren, die für die Wiederbelebung von Säugetierzellen benötigt werden, und die leicht für die Reparatur verletzter Zellen und die Proliferation neuer Zellen verfügbar sind. Zellen, die durch Sauerstoffradikale verletzt wurden, müssen ungesättigte Fettsäuren produzieren, um Zellmembranen zu reparieren. Allerdings erfordert die Produktion ungesättigter Fettsäuren durch Zellen Sauerstoff. Somit benötigen die verletzten Zellen große Mengen an Sauerstoff für die Erzeugung ungesättigter Fettsäuren, und gleichzeitig müssen sie den Sauerstoffspiegel in der Zelle erniedrigen, um oxidative Schäden zu vermindern. Durch die Bereitstellung von ungesättigten Fettsäuren, die für die Reparatur benötigt werden, wird der Bedarf der Zelle an ungesättigten Fettsäuren vermindert, und der Bedarf an hohen Sauerstoffspiegeln wird ebenfalls vermindert.
Die Kombination von Pyruvat im Inneren der Zelle mit einem Antioxidans in der Zellmembran bewirkt auf unerwartete synergistische Weise eine Verminderung der Wasserstoffperoxid-Produktion in der Zelle, und zwar auf ein Niveau, das niedriger ist, als es durch die Verwendung der einzelnen Komponenten allein erreicht werden kann. Die Anwesenheit von Mischungen der gesättigten und ungesättigten Fettsäuren der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung erhöht die Fähigkeit von Pyruvat und des Antioxidans zur Hemmung der Erzeugung von reaktivem Sauerstoff beträchtlich. Durch die Stabilisierung der Zellmembran verbessern die ungesättigten Fettsäuren auch die Membranfunktion, und sie erhöhen den Pyruvat-Transport in die Zelle. Somit wirken die drei Komponenten der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung des ersten Aspekts der Ausführungsform Eins (I.A) auf eine unerwartete synergistische Weise bei der Verhinderung und der Verminderung der Verletzung der Säugetierzellen und der Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen zusammen.
Beim zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) wird Lactat anstelle eines Antioxidans eingesetzt. Antioxidanzien reagieren mit und neutralisieren Sauerstoffradikale(n), nachdem diese bereits gebildet sind. Lactat ist andererseits ein Komponente des zellulären Rückkopplungsmechanismus und hemmt den Prozess des Respiratory Burst und unterdrückt dadurch die Produktion aktiver Sauerstoffspezies. Die Kombination von Pyruvat zur Neutralisierung aktiver Sauerstoffspezies und Lactat zur Unterdrückung des Prozesses des Respiratory Burst bewirkt auf eine synergistische Weise eine Absenkung der Produktion von Wasserstoffperoxid in der Zelle, und zwar auf niedrigere Spiegel, als sie durch eine der beiden Komponenten allein erzielt werden können. Die Anwesenheit von Mischungen der gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung erhöht die Fähigkeit von Pyruvat und Lactat zur Hemmung der Erzeugung von reaktivem Sauerstoff beträchtlich. Somit wirken die drei Komponenten der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung des zweiten Aspekts der Ausführungsform Eins (I.B) auf synergistische Weise beim Schutz und der Wiederbelebung der Säugetierzellen zusammen.
Beim dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) verbessert die Anwesenheit von Mischungen gesättigter und ungesättigter Fettsäuren in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung bei dieser Ausführungsform die Fähigkeit des Antioxidans zur Hemmung der Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies beträchtlich. Die Kombination eines Antioxidans zur Neutralisierung aktiver Sauerstoffspezies und von Fettsäuren für den Wiederaufbau von Zellmembranen und zur Verminderung des Bedarfs der Zelle an Sauerstoff bewirkt auf eine synergistische Weise eine Absenkung der Produktion von Wasserstoffperoxid in der Zelle, und zwar auf niedrigere Spiegel, als sie durch eine der beiden Komponenten allein erzielt werden können. Somit wirken die drei Komponenten der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung des dritten Aspekts der Ausführungsform Eins (I.C) auf eine unerwartete synergistische Weise bei der Verhinderung und der Verminderung der Verletzung der Säugetierzellen zusammen.
Beim vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) wird Lactat eingesetzt, da der Prozess des Respiratory Burst in Monozyten stärker ausgeprägt ist als in epidermalen Keratinozyten. Die Kombination von Lactat zur Unterdrückung des Prozesses des Respiratory Burst und eines Antioxidans zur Neutralisierung aktiver Sauerstoffspezies bewirkt auf eine synergistische Weise eine Absenkung der Produktion von Wasserstoffperoxid in der Zelle, und zwar auf niedrigere Spiegel, als sie durch eine der beiden Komponenten allein erzielt werden können. Die Anwesenheit von Mischungen der gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung dieser Ausführungsform erhöht die Fähigkeit von Lactat und des Antioxidans zur Hemmung der Erzeugung von reaktivem Sauerstoff beträchtlich. Somit wirken die drei Komponenten der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung im vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) auf unerwartete synergistische Weise beim Schutz und der Wiederbelebung der Säugetierzellen zusammen.
Demnach bewirkt die Kombination der Inhaltsstoffe, die in den obigen Ausführungsformen dargelegt ist, eine verstärkte Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und eine Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen. Die therapeutische Wirkung der Kombination der Komponenten in allen der obigen Ausführungsformen ist beträchtlich größer als diejenige, die einfach aufgrund der Zugabe der individuellen therapeutischen Komponenten erwartet worden wäre. Somit haben die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen des Anmelders zur Behandlung von Säugetierzellen die Fähigkeit, die intrazelluläre Wasserstoffperoxid-Produktion zu erniedrigen, die zelluläre Widerstandsfähigkeit gegenüber zytotoxischen Agenzien zu erhöhen, die Geschwindigkeit der Zellproliferation zu erhöhen und die Zellvitalität zu erhöhen.

B. Verfahren zur Herstellung der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E)

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf Verfahren zur Herstellung der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E). Allgemein wird eine therapeutische wundheilende Zusammensetzung durch die Bildung einer Mischung der Komponenten der Zusammensetzung hergestellt. Bei einem ersten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.A) wird eine therapeutische wundheilende Zusammensetzung hergestellt durch das Bilden einer Mischung aus a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) einem Antioxidans und c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) wird eine therapeutische wundheilende Zusammensetzung hergestellt durch das Bilden einer Mischung aus a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) wird eine therapeutische wundheilende Zusammensetzung hergestellt durch das Bilden einer Mischung aus a) einem Antioxidans und b) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) wird eine therapeutische wundheilende Zusammensetzung hergestellt durch das Bilden einer Mischung aus a) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, b) b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und c)einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind. Bei einem fünften Aspekt der Ausführungsform Eins (I.E) wird eine therapeutische wundheilende Zusammensetzung unter Verwendung eines Antioxidans hergestellt.
Für einige Anwendungen kann die Mischung in einem Lösemittel wie Wasser hergestellt werden, und es kann gegebenenfalls ein Tensid zugesetzt werden. Wenn es erforderlich ist, wird der pH des Lösemittels auf einen Bereich von ungefähr 3,5 bis ungefähr 8,0 eingestellt, und vorzugsweise von ungefähr 4, 5 bis ungefähr 7,5, und noch bevorzugter von ungefähr 6,0 bis ungefähr 7,4. Die Mischung wird dann steril filtriert. Es können auch andere Zutaten in die therapeutische wundheilende Zusammensetzung eingearbeitet werden, in Abhängigkeit davon, wie es von der Art der gewünschten Zusammensetzung vorgegeben wird, und wie es für einen Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist. Die letztendlichen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen werden auf einfache Weise mittels Verfahren zubereitet, die allgemein in der Pharmazie gut bekannt sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Zubereitung einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung (I.A) zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und auf die Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, wobei das Verfahren die Schritte des Vermischens der folgenden Zutaten umfasst:
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.

C. Verfahren zur Anwendung der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E)

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Anwendung der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I) in vitro und in vivo. Im allgemeinen wird eine therapeutische wundheilende Zusammensetzung angewendet, indem die therapeutische Zusammensetzung mit Säugetierzellen in Kontakt gebracht wird.
Bei einem ersten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.A) ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, das folgende Schritte umfasst: A) Bereitstellen einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, die umfasst a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind, und B) Inkontaktbringen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit den Säugetierzellen.
Bei einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.B) ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, das folgende Schritte umfasst: A) Bereitstellen einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, die umfasst a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus, b) ein Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind, und B) Inkontaktbringen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit den Säugetierzellen.
Bei einem dritten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.C) ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, das folgende Schritte umfasst: A) Bereitstellen einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, die umfasst a) ein Antioxidans und b) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind, und B) Inkontaktbringen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit den Säugetierzellen.
Bei einem vierten Aspekt der Ausführungsform Eins (I.D) ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, das folgende Schritte umfasst: A) Bereitstellen einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, die umfasst a) ein Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, b)ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind, und B) Inkontaktbringen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit den Säugetierzellen.
Bei einem fünften Aspekt der Ausführungsform Eins (I.E) ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, das folgende Schritte umfasst: A) Bereitstellen einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, die ein Antioxidans umfasst, und B) Inkontaktbringen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit den Säugetierzellen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Heilung einer Wunde bei einem Säugetier gerichtet, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:
A) Bereitstellen einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung (I.A), die umfasst.
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Wiederbelebung verletzter Säugetierzellen erforderlich sind, und
B) Inkontaktbringen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit der Wunde.
Die Typen von Wunden, die mittels der wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E) der vorliegenden Erfindung geheilt werden können, sind solche, die aus einer Verletzung resultieren, die einen epidermalen Schaden verursacht, wie Einschnitte, Wunden, bei denen die Haut durch ein Schneidewerkzeug geöffnet ist, und Rupturen, Wunden, bei denen die Haut mit einem stumpfen Instrument geöffnet ist. Die therapeutischen Zusammensetzungen können auch zur Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen verwendet werden, wie Hyperkeratose, Alterung durch Lichteinwirkung, Verbrennungen, Wunden auf der Spenderseite bei Hauttransplantationen, Ulzera (kutan, durch Wundliegen, venösen Stau, diabetisch), Psoriasis, Hautausschläge und Sonnenbrandprozesse. Die topischen therapeutischen Zusammensetzungen können auch oral in Form eines Mundwassers oder als Spray eingesetzt werden, um verletztes Mundgewebe zu schützen und dessen Heilung zu beschleunigen, beispielsweise bei Mundfäule und Verbrennungen. Die topischen therapeutischen Zusammensetzungen können darüber hinaus in ophthalmologischen Präparationen eingesetzt werden, um Wunden zu behandeln, wie sie aus Korneageschwüren, einer Radialkeratotomie, Hornhauttransplantationen, einer Epikeratophakia und anderen chirurgisch herbeigeführten Wunden im Auge resultieren können. Die topischen therapeutischen Zusammensetzungen können außerdem in anorektalen Cremes und Zäpfchen zur Behandlung von Erkrankungen wie Pruritis und Proctitis, Analfissuren und Hämorrhoiden eingesetzt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die therapeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Wunden wie Schnittwunden und Rupturen verwendet.
Die wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E) der vorliegenden Erfindung können in topischen Produkten, oral aufnehmbaren Produkten und in Gewebekultur-Medium eingesetzt werden, um Säugetierzellen zu schützen und die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen zu erhöhen. Beispielsweise können die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen in topischen Hautpflegeprodukten eingesetzt werden, um zu schützen und um die Wiederbelebungsgeschwindigkeit von Hautgewebe zu erhöhen, wie bei der Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen wie Hyperkeratose, Alterung durch Lichteinwirkung und photoreaktiver Sonnenbrandprozesse. Zu Hautverletzungen kann es aus verschiedenen Gründe kommen. Verletzungen treten oft bei Personen auf, die häufig ihre Hände waschen, bei Personen, die belastenden Umweltbedingungen ausgesetzt sind (Überexposition gegen Sonnenlicht oder Chemikalien) oder bei älteren Personen oder Personen mit einer Krankheit. Der Zusatz der wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu einer Lotion stellt der Haut eine Quelle für Antioxidanzien bereit, die die Haut vor den schädlichen Wirkungen von UV-Licht, Chemikalien und einer schweren Austrocknung 1 schützen. Die wundheilenden Zusammensetzungen können für die folgenden Indikationen eingesetzt werden: a) Befeuchten und Schützen; b) Heilen von trockener, gesprungener Haut; c) Behandeln gereizter Haut, wie Windelausschlag, d) Heilen von stark ausgetrockneter Haut als Folge anderer Krankheiten (venöse Dermatitis); e) Behandeln von Psoriasis und anderen hyperproliferativen Erkrankungen; f) Schützen der Haut vor einer Schädigung durch UV-Licht (Ersetzen der Antioxidanzien in der Haut); g) Behandeln von Erkrankungen, die mit Schuppenbildung verbunden sind und h) Behandeln von Rasierverletzungen mit einer Aftershave- Lotion.
Die topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können auch oral in Form eines Mundwassers oder eines Sprays verwendet werden, um zu schützen und um die Heilung von verletztem Gewebe des Mundes, wie bei Mundfäule und Verbrennungen, zu beschleunigen. Die topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können darüber hinaus in ophthalmologischen Präparationen wie Augenpflegeprodukten eingesetzt werden, um Wasserstoffperoxid zu neutralisieren, das für die Reinigung von Kontaktlinsen verwendet wird. Die topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können auch in anorektalen Cremes und Zäpfchen eingesetzt werden, um Erkrankungen wie Pruritus, Proctitis, Analfissuren und Hämorrhoiden zu behandeln. Am Anfang, wenn weiße Blutzellen die Stelle einer Wunde infiltrieren, setzten die Zellen Sauerstoffradikale frei, wodurch die Antioxidanzien an der Stelle der Wunde verbraucht werden, wodurch der Heilungsprozess beeinträchtigt wird. Die Einarbeitung der wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in eine wundheilende Formulierung erleichtert die Heilung, indem der Stelle verwendbare Antioxidanzien und eine Quelle für Fettsäuren, die für die Reparatur von Membranen benötigt werden, bereit gestellt werden. Die wundheilenden Zusammensetzungen können für die folgenden Indikationen verwendet werden: a) Heilung von Schnitten und Abschürfungen, b) Verbrennungen (heilen Verbrennungen mit weniger Narben- und Krustenbildung); c) Decubitus-Geschwüre; d) Bettgeschwüre, Druckulcera; e) Fissuren, Hämorrhoiden; f) Verwendung in Kombination mit Immunstimulatoren (stimulierte Heilung bei Personen mit Heilungsstörungen); g) Wunden nach Operationen; h) Bandagen; i) Diabetes-Geschwüren; j) Ulcus venosum und k) Verwendung in Kombination mit Wundreinigungsmitteln.
Die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können auch in oral aufnehmbaren Produkten verwendet werden, um zu schützen und die Geschwindigkeit der Erholung von Erosionen, Magengeschwüren und Blutungen der Magenschleimhaut zu erhöhen. Zu anderen oral aufnehmbaren therapeutischen Produkten gehören: Medikationen gegen Schlaganfall; Medikationen gegen Autoimmunerkrankungen; Medikationen gegen Arthritis; Medikationen gegen Geschwüre; Medikationen gegen Krebs (cytotoxische Mittel); Herzmittel zur Verbesserung der regionalen Ventrikelfunktion und zur Wiederherstellung der normalen Herzgeschwindigkeit und der Druckfunktionen; Lungenmittel zur Reparatur verletzten Gewebes, Lebermittel zur Unterdrückung der Alkoholbedingten Fettbildung und zur Verhinderung der Lebersteatose; Nierenmittel zur Unterdrückung von Harnsteinen (Nierensteinen); Medikation zur Detoxifizierung, um einer Vergiftung mit Schwermetallen, einer Cyanidvergiftung, einer Natriumsulfidvergiftung sowie anderen Typen einer Vergiftung entgegen zu wirken; und zur Verminderung und Neutralisierung der Produktion von Sauerstoffradikalen, die zu Gewebsverletzungen führen, um zu schützen und die Wiederbelebungsgeschwindigkeit der verletzten Säugetierzellen weiter zu verbessern. Die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können in oral aufnehmbaren Produkten verwendet werden, um entzündliche Erkrankungen wie Hepatitis, Gastritis, Colitis, Ösophagitis, Arthritis und Pankreatitis zu behandeln.
Die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in Gewebekultur-Medien und in Medien für eine Organtransplantation verwendet werden, um eine Verletzung von Säugetierzellen zu verhindern und zu vermindern und die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen zu erhöhen. Gewebekulturen und Organe für eine Transplantation sind reaktiven Sauerstoffspezies ausgesetzt, die im Kulturmedium durch die verletzten Zellen erzeugt werden. Organe, die besonders empfindlich gegenüber einer oxidativen Schädigung aufgrund eines Reperfusionsschadens nach einer Ischämie während des Transportes und der Transplantation sind, sind die Hornhäute, die Leber, das Herz und die Nieren. Die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können nützlich für die Vermeidung eines Reperfusionsschadens bei derartigen Organen für eine Transplantation sein.
Bei einer spezifischen Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Erhaltung von Säugetierzellen in einem Kulturmedium gerichtet, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
A) Bereitstellen einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
(I.A) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.B) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztrauben-säure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.C) a) einem Antioxidans und
b) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.D) a) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
d) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
B) Bereitstellen von Säugetierzellen in einem Kulturmedium; und
C) Inkontaktbringen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung aus Schritt A) mit den Säugetierzellen im Kulturmedium aus Schritt B).

D. Formulierungen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E)

Nach der Herstellung können die erfindungsgemäßen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E) für eine zukünftige Verwendung gelagert werden, oder sie können in wirksamen Mengen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, um eine große Vielzahl pharmazeutischer Zusammensetzungen zuzubereiten. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger sind pharmazeutische Vorrichtungen, topische Träger (nicht-oral und oral) und oral aufnehmbare Träger.
Beispiele für pharmazeutische Vorrichtungen sind Nähte, Klammern, Verbandsmull, Bandagen, Verbände für Verbrennungen, künstliche Haut, Formulierungen aus Liposomen und Micellen, Mikrokapseln, wässrige Träger für das Tränken von Mullverbänden und dergleichen sowie Mischungen daraus. Nicht-orale topische Zusammensetzungen setzen nicht-orale topische Träger ein, wie Cremes, Gel-Formulierungen, Schäume, Salben, Sprays sowie Filme, die für eine Auftragung auf die Haut oder in einen Körperhohlraum vorgesehen sind, und nicht für eine orale Applikation. Orale topische Zusammensetzungen setzen orale Träger ein, wie Mundwasser, Spülungen, Oralsprays, Suspensionen und Dentalgele, die für eine Aufnahme in den Mund vorgesehen sind, die aber nicht dafür vorgesehen sind, verschluckt zu werden. Zusammensetzungen, die verschluckt werden können, umfassen verzehrbare oder teilweise verzehrbare Träger, wie Füllmittel aus Süßwaren, zu denen harte und weiche Süßwaren wie Pastillen, Tabletten, Toffees, Nougatteilchen, Suspensionen, weiche Bonbons und Kaugummis gehören.
Bei einer Form der Erfindung wird die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in eine pharmazeutische Vorrichtung eingearbeitet, die in Form von Nähten, Klammern, Verbandsmull, Bandagen, Verbänden für Verbrennungen, künstlicher Haut, Formulierungen aus Liposomen und Micellen, Mikrokapseln, wässrigen Trägern für das Tränken von Mullverbänden und dergleichen sowie als Mischung davon vorliegen kann. Eine Vielzahl herkömmlicher Zutaten kann gegebenenfalls der pharmazeutischen Zusammensetzung in wirksamen Mengen zugegeben werden, wie Puffer, Konservierungsmittel, Mittel zur Einstellung der Tonizität, Antioxidanzien, Polymere für die Einstellung der Viskosität oder als Streckmittel sowie Hilfsstoffe und dergleichen. Spezifische veranschaulichende Beispiele derartiger herkömmlicher Zutaten umfassen Acetat- und Borat-Puffer; Thimerosal, Sorbinsäure, Methyl- und Propylparaben und Chlorbutanol-Konservierungsstoffe; Natriumchlorid und Zucker zur Einstellung der Tonizität; und Hilfsstoffe wie Mannit, Lactose und Saccharose. Es können auch andere herkömmliche pharmazeutische Zusätze, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden.
Gemäß der Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Vorrichtung eingesetzt werden. Diese Mengen können von einem Fachmann ohne übermäßige experimentelle Arbeit ermittelt werden. Die genaue Menge der eingesetzten therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung hängt von solchen Faktoren wie dem Typ und der Konzentration der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung und dem Typ der eingesetzten pharmazeutischen Vorrichtung ab. So kann die Menge der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung variiert werden, um das Ergebnis zu erhalten, das für das letztendliche Produkt gewünscht wird, und diese Variationen sind einem Fachmann auf diesem Gebiet ohne übermäßige experimentelle Arbeit ohne weiteres möglich. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5% des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 3% des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 1% des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen. Im allgemeinen wird eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, indem eine therapeutisch wirksame Menge einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit einer pharmazeutischen Vorrichtung und den anderen Bestandteilen der letztendlich gewünschten pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen gebracht wird. Die therapeutische wundheilende Zusammensetzung kann in einem Lösemittel vorliegen, und sie kann auf eine pharmazeutische Vorrichtung aufgetragen werden.
Gewöhnlich werden weitere Zutaten in die Zusammensetzung eingearbeitet, wie es von der Art der gewünschten Zusammensetzung vorgegeben wird, und wie es einem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt ist. Die fertigen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden leicht mittels Verfahren, die auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannt sind, hergestellt.
Bei einer weiteren Form der Erfindung wird die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einen nicht-oralen topischen Träger eingearbeitet, der in Form einer Creme, eines Gels, eines Schaums, einer Salbe, eines Sprays und dergleichen vorliegen kann. Es können typische nichttoxische, nicht-orale topische Träger, die in der pharmazeutischen Wissenschaft bekannt sind, in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Die bevorzugten nicht-oralen topischen Träger sind Wasser und pharmazeutisch annehmbare, wassermischbare organische Lösemittel wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglycol, Glycerin und dergleichen sowie Mischungen dieser Lösemittel. Wasser- Alkohol-Mischungen werden besonders bevorzugt, und sie werden im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 20 : 1 eingesetzt, vorzugsweise von ungefähr 3 : 1 bis ungefähr 20 : 1 und am bevorzugtesten von ungefähr 3 : 1 bis ungefähr 10 : 1.
Die nicht-oralen, topischen, therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können auch herkömmliche Zusätze enthalten, die in diesen Produkten eingesetzt werden. Zur herkömmlichen Zusätzen gehören Feuchthaltemittel, Weichmacher, Gleitmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe und Parfums, und zwar unter der Voraussetzung, dass die Zusätze die therapeutischen Eigenschaften der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung nicht stören.
Zu geeigneten Feuchthaltemitteln, die für die nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen nützlich sind, gehören Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Sorbit, Fructose und dergleichen sowie Mischungen daraus. Die Feuchthaltemittel, wenn sie eingesetzt werden, können in Mengen von ungefähr 10% bis ungefähr 20% des Gewichts der topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung vorliegen.
Die Farbstoffe (Farben, Färbemittel), die für die nichtoralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen nützlich sind, werden in Mengen eingesetzt, die die gewünschte Farbe erzeugen. Zu diesen Farbstoffen gehören Pigmente, die in Mengen von bis zu ungefähr 6% des Gewichts der nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung eingearbeitet werden können. Ein bevorzugtes Pigment, Titandioxid, kann in Mengen von bis zu ungefähr 2%, und vorzugsweise von weniger als ungefähr 1% des Gewichts der nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung eingearbeitet werden. Zu den Farbstoffen können auch natürliche Nahrungsmittelfarben und Farbstoffe gehören, die für Nahrungsmittel, für Arzneimittel und kosmetische Anwendungen geeignet sind. Diese Farbstoffe sind als F. D. & C.-Farbstoffe und -Farblacke bekannt. Die Materialien, die für die genannten Verwendungen annehmbar sind, sind vorzugsweise wasserlöslich. Zu den veranschaulichenden, nicht-einschränkenden Beispielen gehört der indigoide Farbstoff, der als F. D. & C. Blue Nr. 2 bekannt ist, was das Dinatriumsalz von 5,5- Indigotinsidisulfonsäure ist. Ähnlich besteht der Farbstoff, der als F. D. & C. Green Nr. 1 bekannt ist, aus einem Triphenylmethan-Farbstoff, und er ist das Mononatriumsalz von 4-[4-(N-Ethyl-p-sulfoniumbenzylamino)diphenylmethylen]-[1-(N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-delta-2,5-cyclohexadienimin]. Eine vollständige Auflistung aller F. D. & C.-Farbstoffe und ihrer entsprechenden chemischen Strukturen findet man in der Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, im Band 5 auf den Seiten 857-884, und dieser Text wird hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen.
Gemäß dieser Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einem nicht-oralen topischen Träger vermischt werden, um eine topische therapeutische wundheilende Zusammensetzung zu erzeugen. Diese Mengen können von Fachleuten auf diesem Gebiet ohne übermäßige Experimentierarbeit leicht bestimmt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die nichtoralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10% und einen nicht-oralen topischen Träger in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, zu bringen. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthalten die nichtoralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, und bei einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform enthalten die nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2% und einen nicht-oralen topischen Träger in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der nichtoralen topischen wundheilenden Zusammensetzung, zu bringen.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Zubereitung der nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen. Bei einem derartigen Verfahren wird die nicht-orale topische therapeutische wundheilende Zusammensetzung durch das Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem nicht-oralen topischen Träger zubereitet. Die letztendlichen Zusammensetzungen werden auf einfache Weise mittels Standardverfahren und Apparaturen zubereitet, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Die Apparatur, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfasst einen Mischapparat, der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt ist, und somit ist die Auswahl eines spezifischen Apparats für einen Fachmann ein leichtes.
Bei einer weiteren Form der Erfindung wird die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einen oralen topischen Träger eingearbeitet, der in Form eines Mundwassers, einer Spülung, eines Oralsprays, einer Suspension, eines Dentalgels und dergleichen vorliegen kann. Es können typische nicht-toxische, orale Träger, die in der pharmazeutischen Wissenschaft bekannt sind, in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Die bevorzugten oralen Träger sind Wasser, Ethanol und Wasser-Ethanol-Mischungen. Die Wasser-Ethanol-Mischungen werden im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 20 : 1 eingesetzt, vorzugsweise von ungefähr 3 : 1 bis ungefähr 20 : 1 und am bevorzugtesten von ungefähr 3 : 1 bis ungefähr 10 : 1. Der pH-Wert des oralen Trägers liegt im allgemeinen bei ungefähr 4 bis ungefähr 7, und vorzugsweise bei ungefähr 5 bis ungefähr 6,5. Ein oraler topischer Träger mit einem pH-Wert von unter ungefähr 4 reizt im allgemeinen die Mundhöhle, und ein oraler Träger mit einem pH-Wert von über ungefähr 7 fühlt sich im Mund im allgemeinen unangenehm an.
Die oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können auch herkömmliche Zusätze enthalten, die normalerweise in diesen Produkten eingesetzt werden. Zu herkömmlichen Zusätzen gehören eine Fluor-liefernde Verbindung, ein Süßstoff, ein Geschmacksstoff, ein Farbstoff, ein Feuchthaltemittel, ein Puffer und ein Emulgator, unter der Voraussetzung, dass die Zusätze die therapeutischen Eigenschaften der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung nicht stören.
Die Färbemittel und Feuchthaltemittel und die Mengen dieser Zusätze, die eingesetzt werden sollen und die oben als nützlich für die nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen beschrieben wurden, können in der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung verwendet werden.
Fluor-liefernde Verbindungen können vollständig oder leicht wasserlöslich sein, und sie sind durch ihre Fähigkeit gekennzeichnet, in Wasser Fluorid-Ionen oder Fluorid enthaltende Ionen freizusetzen, sowie dadurch, dass sie nicht mit anderen Komponenten in der Zusammensetzung reagieren. Typische Fluor-liefernde Verbindungen sind anorganische Fluoridsalze, wie wasserlösliche Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Schwermetallsalze, beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Kupferfluorid, Zinkfluorid, Zinn(IV)fluorid, Zinn(II)fluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilicat, Ammoniumfluorsilicat, Natriumfluorzirconat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -difluorphosphate und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetallfluoride, Zinnfluorid und Monofluorphosphate, wie Natrium- und Zinn(II)fluorid, Natriummonofluorphosphat und Mischungen daraus, werden bevorzugt.
Die Menge der Fluor-liefernden Verbindung, die in der vorliegenden oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung enthalten ist, hängt von der Art der Fluor-liefernden Verbindung ab, der Löslichkeit der Fluor- Verbindung und der Art der letztendlichen oralen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung. Die Menge der Fluor-liefernden Verbindung muss eine nicht-toxische Menge sein. Im allgemeinen liegt die Fluor-liefernde Verbindung, wenn eine solche verwendet wird, in einer Menge von bis zu ungefähr 1%, vorzugsweise von ungefähr 0,001% bis ungefähr 0,1%, und am stärksten bevorzugt von ungefähr 0,001% bis ungefähr 0,05% des Gewichts der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung vor.
Wenn Süßstoffe verwendet werden, dann können die auf diesem Gebiet gut bekannten Süßstoffe, zu denen sowohl natürliche als auch künstliche Süßstoffe gehören, verwendet werden. Der verwendete Süßstoff kann aus einem weiten Bereich von Materialien ausgewählt werden, zu denen wasserlösliche Süßstoffe, wasserlösliche künstliche Süßstoffe, wasserlösliche Süßstoffe, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßstoffen abstammen, Süßstoffe auf der Basis von Dipeptiden und Süßstoffe auf der Basis von Proteinen sowie Mischungen daraus eingesetzt werden. Zur repräsentativen Kategorien und Beispielen gehören, ohne sich auf bestimmte Süßstoffe einzuschränken:
a) wasserlösliche Süßstoffe wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose, Ribose, Glucose (Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Levulose), Saccharose (Zucker), Maltose, Invertzucker (eine Mischung aus Fructose und Glucose, die aus Saccharose stammt), partiell hydrolysierte Stärke, Maissirup-Feststoffe, Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside und Glycyrrhizin sowie Mischungen daraus;
b) wasserlösliche künstliche Süßstoffe wie lösliche Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, das Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, das Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid (Acesulfam-K), die freie Säure des Saccharins und dergleichen.
c) Süßstoffe auf der Basis von Dipeptiden, wie Süßstoffe, die von der L-Asparaginsäure abstammen, wie L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartam) und Materialien, die im US-Patent Nr. 3 492 131 beschrieben wurden, L-alpha-Aspartyl-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3-thietanyl)- D-alaninamidhydrat (Alitam), Methylester von L-Aspartyl-L- phenylglycerin und L-Aspartyl-L-2,5-dihydrophenylglycin, L-Aspartyl-2,5-dihydro-L-phenylalanin; L-Aspartyl-L-(1- cyclohexen)alanin und dergleichen;
d) wasserlösliche Süßstoffe, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßstoffen abstammen, wie chlorierte Derivate von gewöhnlichem Zucker (Saccharose), beispielsweise Derivate von Chlordesoxyzuckern, wie Derivate von Chlordesoxysaccharose oder Chlordesoxygalactosaccharose, die beispielsweise unter der Produktbezeichnung "Sucralose" bekannt sind; zu Beispielen für Derivate von Chlordesoxysaccharose und Chlordesoxygalactosaccharose gehören, ohne auf diese beschränkt zu sein: 1-Chlor-1'- desoxysaccharose; 4-Chlor-4-desoxy-alpha-D-galactopyranosyl-alpha-D-fructofuranosid oder 4-Chlor-4-desoxygalactosaccharose; 4-Chlor-4-desoxy-alpha-D-galactopyranosyl-1-chlor-1-desoxy-β-D-fructofuranosid oder 4,1'-Dichlor-4,1'-didesoxygalactosaccharose; 1',6'-Dichlor-1',6'- didesoxysaccharose; 4-Chlor-4-desoxy-alpha-D-galactopyranosyl-1,6-dichlor-1,6-didesoxy-β-D-fructofuranosid oder 4,1' 6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose; 4,6-Dichlor-4,6-didesoxy-alpha-D-galactopyranosyl-6-chlor- 6-desoxy-β-D-fructofuranosid oder 4,6,6'-Trichlor-4,6,6'- tridesoxygalactosaccharose; 6,1',6'-Trichlor-6,1',6'-tridesoxysaccharose; 4,6-Dichlor-4,6-didesoxy-alpha-Dgalactopyranosyl-1,6-dichlor-1,6-didesoxy-β-D-fructofuranosid oder 4,6,1',6'-Tetrachlor-4,6,1',6'-tetradesoxygalactosaccharose; und 4,6,1',6'-Tetrachlor-4,6,1',6'-tetradesoxysaccharose; und
e) Süßstoffe auf der Basis von Proteinen, wie Thaumaoccous danielli (Thaumatin I und II).
Im allgemeinen wird eine wirksame Menge eines Süßstoffs eingesetzt, um das Ausmaß an Süße bereit zu stellen, das in der jeweiligen oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung gewünscht wird, und diese Menge hängt vom ausgewählten Süßstoff und dem letztendlich gewünschten oralen therapeutischen Produkt ab. Die Menge des normalerweise vorhandenen Süßstoffs liegt im Bereich von ungefähr 0,0025% bis ungefähr 90% des Gewichts der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, in Abhängigkeit vom verwendeten Süßstoff. Der genaue Bereich der Mengen für jeden Typ von Süßstoff ist in diesem Fachgebiet gut bekannt und nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Geschmacksstoffe (Würzen), die verwendet werden können, umfassen diejenigen Geschmacksstoffe, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise natürliche und künstliche Geschmacksstoffe. Zu geeigneten Geschmacksstoffen gehören Minze wie Pefferminz, Citrus-Geschmacksstoffe wie Orange und Zitrone, künstliche Vanille, Zimt, verschiedene Fruchtaromen, sowohl einzeln und gemischt und dergleichen.
Die Menge des in der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung eingesetzten Geschmacksstoffs hängt normalerweise von solchen Faktoren wie dem Typ der letztendlichen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, dem jeweils eingesetzten Geschmacksstoff und der gewünschten Stärke des Geschmacks ab. So kann die Menge des Geschmacksstoffs variiert werden, um im letztendlichen Produkt das gewünschte Ergebnis zu erhalten, und diese Variationen kann ein Fachmann auf diesem Gebiet ohne übermäßige Experimentierarbeit durchführen. Die Geschmacksstoffe, wenn solche verwendet werden, werden im allgemeinen in Mengen eingesetzt, die z. B. bei ungefähr 0,05% bis ungefähr 6% des Gewichts der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung liegen.
Zu geeigneten Pufferlösungen, die für die nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen nützlich sind, gehören Zitronensäure-Natriumcitrat-Lösung, Phosphorsäure-Natriumphosphat-Lösung und Essigsäure-Natriumacetat-Lösung in Mengen von bis zu ungefähr 1%, und vorzugsweise von ungefähr 0,05% bis ungefähr 0,5% des Gewichts der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung.
Gemäß dieser Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einem oralen topischen Träger vermischt werden, um eine topische therapeutische wundheilende Zusammensetzung zu erzeugen. Diese Mengen können von Fachleuten auf diesem Gebiet ohne übermäßige Experimentierarbeit leicht bestimmt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10% und einen oralen topischen Träger in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der nicht-oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, zu bringen. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthalten die oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, und bei einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform enthalten die oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2% und einen oralen topischen Träger in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, zu bringen.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Zubereitung der oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen. Bei einem derartigen Verfahren wird die orale topische therapeutische wundheilende Zusammensetzung durch das Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem oralen topischen Träger zubereitet. Die letztendlichen Zusammensetzungen werden auf einfache Weise mittels Standardverfahren und Apparaturen zubereitet, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Die Apparatur, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfasst einen Mischapparat, der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt ist, und somit ist die Auswahl eines spezifischen Apparats für einen Fachmann ein leichtes.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird eine orale topische therapeutische wundheilende Zusammensetzung hergestellt, indem zuerst die Farbstoffe, die Süßstoffe und ähnliche Zusätze in Wasser gelöst werden. Die therapeutische wundheilende Zusammensetzung wird dann mit der wässrigen Lösung gemischt. Dann werden der Lösung genügend Wasser oder Ethanol oder Mischungen aus Wasser und Ethanol unter Mischen zugesetzt, bis das Gesamtvolumen erreicht wird. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform wird die therapeutische wundheilende Zusammensetzung der Lösung als letzter Bestandteil zugesetzt. Die fertige orale topische therapeutische wundheilende Zusammensetzung wird leicht mittels Verfahren, die in dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt.
Die orale therapeutische wundheilende Zusammensetzung kann auch in Form eines Dentalgels vorliegen. Wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "Gel" ein festes oder halbfestes Kolloid, das beträchtliche Mengen Wasser enthält. Die Kolloidteilchen in einem Gel sind zu einem zusammenhängenden Netzwerk verbunden, das das Wasser, das im Netzwerk enthalten ist, immobilisiert.
Die erfindungsgemäßen Dentalgel-Zusammensetzungen können die herkömmlichen Zusätze enthalten, die oben für oralen topischen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen dargelegt wurden, wie Mundwasser, Spülungen, Oralsprays und Suspensionen, und sie können zusätzliche weitere Zusätze enthalten, wie ein Poliermittel, ein Mittel zur Desensibilisierung und dergleichen, vorausgesetzt, dass die zusätzlichen Zusätze die therapeutischen Eigenschaften der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung nicht stören.
Bei einer Dentalgel-Zusammensetzung umfasst der orale Träger im allgemeinen Wasser, typischerweise in einer Menge von ungefähr 10% bis ungefähr 90% des Gewichts der Dentalgel-Zusammensetzung. Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Mischungen daraus können ebenfalls im Träger als Feuchthaltemittel oder Bindemittel in Mengen von ungefähr 18% bis ungefähr 30% des Gewichts der Dentalgel-Zusammensetzung enthalten sein. Besonders bevorzugte orale Träger sind Mischungen aus Wasser und Polyethylenglycol oder aus Wasser, Glycerin und Polypropylenglycol.
Die erfindungsgemäßen Dentalgele enthalten ein Geliermittel (Verdickungsmittel), beispielsweise einen natürlichen oder synthetischen Gummi oder Gelatine. Es können Geliermittel wie Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Glycerin, Carboxypolymethylen und Gelatine und dergleichen sowie Mischungen daraus verwendet werden. Das bevorzugte Geliermittel ist Hydroxyethylcellulose. Die Geliermittel können in Mengen von ungefähr 0,5% bis ungefähr 5% und vorzugsweise von 0,5% bis ungefähr 2% des Gewichts der Dentalgel-Zusammensetzung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Dentalgel-Zusammensetzungen können auch ein Poliermittel enthalten. Bei klaren Gelen wird ein Poliermittel aus kolloidalem Kieselgel und/oder Alkalimetall-Aluminosilicat-Komplexen bevorzugt, da diese Materialien Brechungsindizes aufweisen, die nahe bei den Brechungsindizes von Gelierungssystemen liegen, die üblicherweise in Dentalgelen verwendet werden. Bei Gelen, die nicht klar sind, kann ein Poliermittel aus Calciumcarbonat oder Calciumdihydrat verwendet werden. Diese Poliermittel können in Mengen von bis zu ungefähr 75% und vorzugsweise in Mengen von bis zu 50% des Gewichts der Dentalgel-Zusammensetzung verwendet werden.
Das Dentalgel kann auch ein Mittel zur Densensibilisierung, wie eine Kombination aus Zitronensäure und Natriumcitrat, enthalten. Zitronensäure kann in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 3%, vorzugsweise von ungefähr 0,2% bis ungefähr 1% verwendet werden, und Natriumcitrat kann in einer Menge von ungefähr 0,3% bis ungefähr 9%, vorzugsweise von ungefähr 0,6% bis ungefähr 3% des Gewichts der Dentalgel-Zusammensetzung verwendet werden.
Gemäß dieser Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit den Dentalgel-Zusammensetzungen gemischt werden. Diese Mengen können von Fachleuten auf diesem Gebiet ohne übermäßige Experimentierarbeit leicht bestimmt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Dentalgel-Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10% und einen oralen topischen Träger in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgel-Zusammensetzung, zu bringen. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthalten die Dentalgel-Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, und bei einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform enthalten die Dentalgel-Zusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2% und einen oralen topischen Träger in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der Dentalgel-Zusammensetzung, zu bringen.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Zubereitung der therapeutischen Dentalgel-Zusammensetzungen. Bei einem derartigen Verfahren wird die Dentalgel- Zusammensetzung durch das Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem oralen topischen Träger zubereitet. Die letztendlichen Zusammensetzungen werden auf einfache Weise mittels Standardverfahren und Apparaturen zubereitet, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Zahnheilkunde und der Pharmazie gut bekannt sind. Die Apparatur, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfasst einen Mischapparat, der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt ist, und somit ist die Auswahl eines spezifischen Apparats für einen Fachmann ein leichtes.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird eine therapeutische Dentalgel-Zusammensetzung hergestellt, indem zuerst ein Geliermittel in einem Feuchthaltemittel oder in Wasser, oder in einer Mischung aus beidem, dispergiert wird, dann der Dispersion eine wässrige Lösung der wasserlöslichen Zusätze, beispielsweise der Fluor-liefernden Verbindung, der Süßstoffe und dergleichen, zugesetzt wird, dann das Poliermittel zugesetzt wird und schließlich der Geschmacksstoff und die therapeutische wundheilende Zusammensetzung zugemischt werden. Die fertige Gelmischung wird dann in Tuben gefüllt oder auf sonstige Weise abgepackt. Die Flüssigkeiten und die Feststoffe in einem Gelprodukt werden in solchen Proportionen eingesetzt, dass eine cremeartige oder gelierte Masse erzeugt wird, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer zusammendrückbaren Tube extrudiert werden kann. Die fertigen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen werden leicht mittels Verfahren, die in dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannt sind, hergestellt.
Bei noch einer weiteren Form der Erfindung wird die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einen verzehrbaren Träger eingearbeitet. Der verzehrbare Träger kann ein Füllmittel aus einer Süßigkeit in Form von Pastillen, Tabletten, Toffees, Nougatstückchen, Suspensionen, weichen Bonbons, Kaugummis und dergleichen sein. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können aus einem weiten Bereich von Materialien hergestellt werden, zu denen, ohne auf sie beschränkt zu sein, Verdünnungsmittel, Bindemittel und Klebstoffe, Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Farbstoffe, Füllmittel, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und verschiedene andere Materialien, wie Puffer und Adsorbentien, gehören, die benötigt werden können, um eine bestimmte therapeutische Süßware herzustellen.
Die Zubereitung von Süßwaren-Formulierungen ist schon lange bekannt und hat sich über die Jahre kaum verändert. Die Süßwaren wurden entweder als "harte" Süßwaren oder als "weiche" Süßwaren klassifiziert. Die erfindungsgemäßen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können in Süßwarenzusammensetzungen eingearbeitet werden, indem die erfindungsgemäße Zusammensetzung in herkömmliche harte und weiche Süßwaren eingemischt wird.
Wie der Begriff hier verwendet wird bedeutet Süßwarenmaterial ein Produkt, das ein Füllmittel enthält, das aus einer großen Vielzahl von Materialien wie Zucker, Maissirup und, im Falle von zuckerfreien Füllmitteln, Zuckeralkoholen wie Sorbit und Mannit und Mischungen daraus ausgewählt ist. Zu den Süßwarenmaterialien können solche beispielhaften Formen wie Pastillen, Tabletten, Toffees, Nougatstückchen, Suspensionen, weiche Bonbons, Kaugummis und dergleichen gehören. Das Füllmittel ist in einer Menge vorhanden, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100% zu bringen. Im allgemeinen ist das Füllmittel in Mengen von bis zu ungefähr 99,98%, vorzugsweise in Mengen von bis zu ungefähr 99,9%, und noch bevorzugter in Mengen von bis zu ungefähr 99% des Gewichts der verzehrbaren wundheilenden Zusammensetzung vorhanden.
Pastillen sind mit Geschmacksstoffen versehene medizinische Dosierungsformen, die gelutscht und im Mund gehalten werden sollen. Pastillen können verschiedene Formen haben z. B. flach, rund, achteckig und bikonvex sein. Die Basis der Pastillen liegt normalerweise in zwei Formen vor: als Pastillen aus schwer gekochter Zuckermasse oder als Pastillen in Form komprimierter Tabletten.
Pastillen aus schwer gekochter Zuckermasse können mittels herkömmlicher Verfahren verarbeitet und formuliert werden. Im allgemeinen hat eine Pastille aus schwer gekochter Zuckermasse eine Basis aus einer Mischung aus Zucker und anderen Kohlenhydrat-Füllmitteln, die in einem amorphen oder glasartigen Zustand gehalten wird. Diese amorphe oder glasartige Form wird als ein fester Sirup von Zuckern betrachtet, der im allgemeinen ungefähr 0,5% bis ungefähr 1,5% Feuchtigkeit enthält. Derartige Materialien enthalten normalerweise bis zu ungefähr 92% Maissirup, bis zu ungefähr 55% Zucker und ungefähr 0,1% bis ungefähr 5% Wasser, bezogen auf das Gewicht der fertigen Zusammensetzung. Die Sirup-Komponente wird im allgemeinen aus Typen von Maissirup zubereitet, die einen hohen Fructose-Gehalt haben, aber sie kann auch noch andere Materialien enthalten. Es können auch weitere Zusätze wie Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Säuerungsmittel, Farbstoffe und dergleichen zugesetzt werden.
Pastillen aus schwer gekochter Zuckermasse können auch aus nicht fermentierbaren Zuckern, wie Sorbit, Mannit und hydriertem Maissirup zubereitet werden Typische hydrierte Maissirup-Arten sind Lycasin, ein im Handel erhältliches Produkt, das von Roquette Corporation hergestellt wird, sowie Hystar, ein im Handel erhältliches Produkt, das von Lonza Inc. hergestellt wird. Die Zuckerpastillen können bis zu ungefähr 95% Sorbit, eine Mischung aus Sorbit und Mannit in einem Verhältnis von ungefähr 9,5 : 0,5 bis ungefähr 7,5 : 2,5 und hydrierten Maissirup in einer Menge von bis zu ungefähr 55% des Gewichts der festen Komponente des Sirups enthalten.
Pastillen aus schwer gekochter Zuckermasse können routinemäßig mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, wie derjenigen, die mittels Feuerkochern, Vakuumkochern und Dünnschichtkochern, die auch als atmosphärische Hochgeschwindigkeitskocher bezeichnet werden, durchgeführt werden.
Mittels Feuerkochern wird das herkömmliche Verfahren zur Herstellung einer Basis aus schwer gekochter Zuckermasse für Pastillen durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird die gewünschte Menge des Kohlenhydrat-Füllmittels in Wasser aufgelöst, indem das Mittel in einem Kessel mit Wasser erhitzt wird, bis sich das Füllmittel auflöst. Es kann dann weiteres Füllmittel zugesetzt und das Kochen fortgesetzt werden, bis eine Endtemperatur von 145ºC bis 156ºC erreicht ist. Der Batch wird dann abgekühlt und als plastikartige Masse verarbeitet, wobei weitere Zusätze wie Geschmacksstoffe, Farbstoffe und dergleichen eingearbeitet werden.
Ein atmosphärischer Hochgeschwindigkeitskocher setzt eine Wärmeaustauscher-Oberfläche ein, wobei ein Film aus Zuckermasse auf einer Wärmeaustauscher-Oberfläche ausgebreitet wird und die Zuckermasse innerhalb weniger Minuten auf 165ºC bis 170ºC erhitzt wird. Die Zuckermasse wird dann schnell auf 100ºC bis 120ºC abgekühlt und als plas- 1 tikartige Masse verarbeitet, was die Einarbeitung von Zusätzen wie Geschmacksstoffen, Farbstoffen und dergleichen ermöglicht.
Bei Vakuumkochern wird der Kohlenhydrat-Füllstoff auf 125ºC bis 132ºC erhitzt, es wird ein Vakuum angelegt, und weiteres Wasser wird ohne weiteres Erhitzen abgedampft. Nach dem vollständigen Kochen ist die Masse halb fest und hat eine plastikartige Konsistenz. An diesem Punkt werden der Masse Geschmacksstoffe, Farbstoffe und weitere Zusätze mittels Routinemischverfahren zugesetzt.
Das optimale Mischen, das erforderlich ist, um die Geschmacksstoffe, die Farbstoffe und die weiteren Zusätze während der herkömmlichen Herstellung von Pastillen aus gekochter Zuckermasse gleichmäßig zu vermischen, wird anhand der Zeit bestimmt, die erforderlich ist, um eine gleichmäßige Verteilung der Materialien zu erhalten. Normalerweise haben sich Mischzeiten von 4 bis 10 Minuten als annehmbar herausgestellt.
Nach dem geeigneten Temperieren der Pastillen aus gekochter Zuckermasse kann diese in verarbeitbare Portionen geschnitten oder in gewünschte Formen gebracht werden. In Abhängigkeit von der gewünschten Form und Größe des fertigen Produktes können verschiedene Formungstechniken eingesetzt werden. Eine allgemeine Diskussion der Zusammensetzung und Zubereitung von harten Süßwaren findet sich bei H. A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume I (1980), Marcel Dekker Inc., New York, N. Y., auf den Seiten 339 bis 469, und diese Offenlegung wird hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen.
Die für die vorliegende Erfindung nützliche Apparatur umfasst einen Koch- und Mischapparat, der auf dem Gebiet der Herstellung von Süßwaren gut bekannt ist, und somit wird die Auswahl eines geeigneten Apparats für einen Fachmann ein leichtes sein.
Im Gegensatz dazu enthalten Süßwaren in Form gepresster Tabletten teilchenförmige Materialien, und sie werden durch Druck zu Strukturen geformt. Diese Süßwaren enthalten im allgemeinen Zucker in Mengen von bis zu 95% des Gewichts der Zusammensetzung sowie typische Tablettenhilfsstoffe, wie Bindemittel und Gleitmittel sowie Geschmacksstoffe, Farbstoffe und dergleichen.
Die Pastillen der vorliegenden Erfindung können nicht nur aus harten Süßwarenmaterialien hergestellt werden, sondern auch aus weichen Süßwarenmaterialien, beispielsweise denjenigen, die in Nougat enthalten sind. Die Zubereitung weicher Süßwaren, wie von Nougat, beruht auf herkömmlichen Verfahren, wie der Vermischung von zwei primären Komponenten, nämlich 1) eines hochkochenden Sirups wie Maissirup, eines hydrierten Stärkehydrolysats oder dergleichen, und 2) eines Frappe von relativ leichter Textur, das im allgemeinen aus Eialbumin, Gelatine, Gemüseproteinen, wie von Soja abstammenden Verbindungen, zuckerfreien, aus Milch stammender Verbindungen wie Milchproteinen und Mischungen daraus zubereitet wird. Das Frappe ist im allgemeinen relativ leicht, und seine Dichte kann beispielsweise bei ungefähr 0,5 bis ungefähr 0,7 Gramm/cm³ liegen.
Der hochkochende Sirup oder "Bob-Sirup" der weichen Süßwaren ist relativ viskös und hat eine höhere Dichte als die Frappe-Komponente, und er enthält häufig eine beträchtliche Menge eines Kohlenhydrat-Füllmittels, wie eines hydrierten Stärkehydrolysats. Herkömmlicherweise wird die letztendliche Nougat-Zusammensetzung durch die Zugabe des "Bob-Sirups" zum Frappe unter Rühren zubereitet, wodurch die Mischung der Nougatbasis gebildet wird. Danach können weitere Zutaten, wie Geschmacksstoffe, weiteres Kohlenhydrat-Füllmittel, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Medikamente, Mischungen daraus und dergleichen ebenfalls unter Rühren zugesetzt werden. Eine allgemeine Diskussion der Zusammensetzung und Zubereitung von Nougat-Süßwaren findet sich bei B. W. Minifie, Chocolate. Cocoa and Confectionery: Science and Technoloay, 2. Auflage, AVI Publishing Co. Inc., Westport, Connecticut (1980), auf den Seiten 424-425, und diese Offenlegung wird hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen.
Das Verfahren zur Zubereitung der weichen Süßwaren beruht auf bekannten Prozeduren. Im allgemeinen wird zuerst die Frappe-Komponente zubereitet, und danach wird die Sirup- Komponente langsam unter Rühren bei einer Temperatur von wenigstens ungefähr 65ºC, und vorzugsweise wenigstens 100ºC, zugesetzt. Die Mischung der Komponenten wird weiter gemischt, bis sich eine gleichmäßige Mischung gebildet hat, danach wird die Mischung auf eine Temperatur von unter 80ºC abgekühlt, und an diesem Punkt kann der Geschmacksstoff zugesetzt werden. Die Mischung wird einige Zeit weiter gemischt, bis sie fertig für eine Entnahme ist und in eine geeignete Form von Süßwaren gebracht werden kann.
Die verzehrbare therapeutische wundheilende Zusammensetzung kann auch in Form einer pharmazeutischen Suspension vorliegen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspensionen können mittels herkömmlicher Verfahren zubereitet werden, die im Bereich der pharmazeutischen Zusammensetzungen schon lange bekannt sind. Die Suspension können Hilfsmaterialien enthalten, die bei der Formulierung der Suspensionen eingesetzt werden. Die Suspensionen der vorliegenden Erfindung können aufweisen:
a) Konservierungsstoffe, wie butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Benzoesäure, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben, Tocopherole und dergleichen sowie Mischungen daraus. Die Konservierungsstoffe sind im allgemeinen in Mengen von bis zu 1% und vorzugsweise von ungefähr 0,05% bis ungefähr 0,5% des Gewichts der Suspension vorhanden;
b) Puffer wie Zitronensäure-Natriumcitrat, Phosphorsäure-Natriumphosphat und Essigsäure-Natriumacetat in Mengen von bis zu ungefähr 1% und vorzugsweise von ungefähr 0,05% bis ungefähr 0,5% des Gewichts der Suspension;
c) Suspensionsmittel oder Verdickungsmittel, beispielsweise Cellulose-Verbindungen wie Methylcellulose, Carrageenane wie Alginsäuren und deren Derivate, Xanthangummis, Gelatine, Gummi arabicum und mikrokristalline Cellulose in Mengen von bis zu ungefähr 20% und vorzugsweise von ungefähr 1% bis ungefähr 15% des Gewichts der Suspension;
d) Antischaummittel wie Dimethylpolysiloxan in Mengen von bis zu ungefähr 0,2% und vorzugsweise von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,1% des Gewichts der Suspension;
e) Süßstoffe wie diejenigen Süßstoffe, die in diesem Fachgebiet gut bekannt sind und zu denen natürliche und künstliche Süßstoffe gehören. Süßstoffe wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose, Ribose, Glucose (Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Levulose), Saccharose (Zucker), Maltose, Invertzucker (eine Mischung aus Fructose und Glucose, die aus Saccharose stammt), partiell hydrolysierte Stärke, Maissirup-Feststoffe, Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside und Glycyrrhizin sowie Zuckeralkohole wie Sorbit, Mannit, Maltit, hydrogenierte Stärkehydrolysate und Mischungen daraus können in Mengen von bis zu 60% und vorzugsweise von ungefähr 20% bis ungefähr 50% des Gewichts der Suspension eingesetzt werden. Wasserlösliche künstliche Süßstoffe wie lösliche Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, das Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3- oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, das Kaliumsalz von 3,4- Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid (Acesulfam-K), die freie Säure des Saccharins und dergleichen können in Mengen von ungefähr 0,001% bis ungefähr 5% des Gewichts der Suspension eingesetzt werden.
f) Geschmacksstoffe wie diejenigen Geschmacksstoffe, die einem Fachmann gut bekannt sind, beispielsweise natürliche und künstliche Geschmacksstoffe und Minzen wie Pefferminz, Menthol, Citrus-Geschmacksstoffe wie Orange und Zitrone, künstliche Vanille, Zimt, verschiedene Fruchtaromen, sowohl einzeln und gemischt und dergleichen können in Mengen von ungefähr 0,5% bis ungefähr 5% des Gewichts der Suspension eingesetzt werden.
g) Farbstoffe, beispielsweise Pigmente, die in Mengen von bis zu ungefähr 6% des Gewichts der Suspension eingearbeitet werden können. Ein bevorzugtes Pigment, Titandioxid, kann in Mengen von bis zu ungefähr 2% und vorzugsweise von weniger als ungefähr 1% des Gewichts der Suspension eingearbeitet werden. Zu den Farbstoffen können auch natürliche Nahrungsmittelfarben und Farbstoffe gehören, die für Nahrungsmittel, für Arzneimittel und kosmetische Anwendungen geeignet sind. Diese Farbstoffe sind als F. D. & C.-Farbstoffe und -Farblacke bekannt. Die Materialien, die für die genannten Verwendungen annehmbar sind, sind vorzugsweise wasserlöslich. Derartige Farbstoffe sind im allgemeinen in Mengen von bis zu ungefähr 0,25% und vorzugsweise von ungefähr 0,05% bis ungefähr 0,2% des Gewichts der Suspension vorhanden;
h) Entfärbemittel wie Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure und dergleichen können in die Suspension eingearbeitet werden, um Farbveränderungen aufgrund einer Alterung zu verhindern. Im allgemeinen können Entfärbemittel in Mengen von bis zu ungefähr 0,25% und vorzugsweise von ungefähr 0,05% bis ungefähr 0,2% des Gewichts der Suspension verwendet werden; und
i) Lösungsvermittler wie Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol und dergleichen können verwendet werden, um die Geschmacksstoffe zu solubilisieren. Im allgemeinen können Lösungsvermittler in Mengen von bis zu 10% und vorzugsweise von ungefähr 2% bis ungefähr 5% des Gewichts der Suspension verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspensionen können wie folgt zubereitet werden:
A) mische das Verdickungsmittel mit Wasser, das auf eine Temperatur von ungefähr 40ºC bis ungefähr 95ºC erhitzt wurde, vorzugsweise von ungefähr 40ºC bis ungefähr 70ºC, unter Bildung einer Dispersion, wenn das Verdickungsmittel nicht wasserlöslich ist, oder einer Lösung, wenn das Verdickungsmittel wasserlöslich ist;
B) mische den Süßstoff mit Wasser unter Bildung einer Lösung;
C) mische die therapeutische wundheilende Zusammensetzung mit der Mischung aus Verdickungsmittel und Wasser unter Bildung einer gleichmäßigen Mischung aus Verdickungsmittel und therapeutischer wundheilender Zusammensetzung;
D) vereinige die Lösung des Süßstoffs mit der Mischung aus dem Verdickungsmittel und der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung und mische bis zur Homogenität; und
E) mische die optionalen Hilfsstoffmaterialien, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Entfärbemittel, Lösungsvermittler, Antischaummittel, Puffer, und weiteres Wasser mit der Mischung aus Schritt D) unter Bildung der Suspension.
Die verzehrbaren therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch in kaubarer Form vorliegen. Hinsichtlich der Erzielung einer annehmbaren Stabilität und Qualität sowie eines guten Geschmackes und Mundgefühls in einer kaubaren Formulierung sind verschiedene Überlegungen wichtig. Diese Überlegungen betreffen die Menge der aktiven Substanz pro Tablette, die Art des eingesetzten Geschmacksstoffs, das Ausmaß der Komprimierbarkeit der Tablette und die organoleptischen Eigenschaften der Zusammensetzung.
Ein kaubares therapeutisches Bonbon wird mittels Verfahren hergestellt, die denjenigen ähnlich sind, die zur Herstellung weicher Süßwaren verwendet werden. Bei einem typischen Verfahren wird eine Mischung aus einer gekochten Zuckermasse und Maissirup gebildet, zu der eine Frappé- Mischung zugefügt wird. Die Mischung aus gekochter Zuckermasse und Maissirup kann aus Zucker und Maissirup zubereitet werden, die in einem Verhältnis von ungefähr 90 : 10 bis ungefähr 10 : 90 Gewichtsanteilen gemischt werden. Die Mischung aus Zuckermasse und Maissirup wird auf Temperaturen über ungefähr 120ºC erhitzt, um Wasser zu entfernen und eine geschmolzene Masse zu bilden. Das Frappe wird im allgemeinen aus Gelatine, Eialbumin, Milchproteinen wie Casein und Gemüseproteinen wie Sojaprotein und dergleichen zubereitet, die zu einer Gelatinelösung gegeben und bei Umgebungstemperatur schnell gemischt werden, wodurch eine belüftete, schwammartige Masse gebildet wird. Das Frappe wird dann zu der Masse aus dem geschmolzenen Zucker gegeben und bei Temperaturen zwischen ungefähr 65ºC und ungefähr 120ºC bis zur Homogenität gemischt.
Die verzehrbare therapeutische wundheilende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann dann, nachdem die Temperatur auf ungefähr 65ºC bis 95ºC abgesenkt worden ist, zur homogenen Mischung gegeben werden, und dann können weitere Zutaten, wie Geschmacksstoffe und Farbstoffe, zugegeben werden. Die Formulierung wird weiter abgekühlt und zu Stücken gewünschter Größe geformt.
Eine allgemeine Diskussion von Süßwaren in Form von Pastillen und kaubaren Tabletten findet sich bei H. A. Lieberman und L. Lachman, Pharmaceutical Dosaoe Forms: Tablets Volume 1, Marcel Dekker Inc., New York, N. Y., auf den Seiten 289 bis 466, und diese Offenlegung wird hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen.
Gemäß dieser Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit den harten und den weichen Süßwaren gemischt werden. Diese Mengen können von Fachleuten auf diesem Gebiet ohne übermäßige Experimentierarbeit leicht bestimmt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die verzehrbare therapeutische wundheilende Zusammensetzung die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10% und einen verzehrbaren Träger, d. h. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der verzehrbaren therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, zu bringen. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthält die verzehrbare Zusammensetzung die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, und bei einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform enthält die verzehrbare Zusammensetzung die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2% und einen verzehrbaren Träger in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der verzehrbaren therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, zu bringen.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Zubereitung der verzehrbaren therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen. Bei derartigen Verfahren wird eine verzehrbare therapeutische wundheilende Zusammensetzung durch das Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zubereitet. Die Apparatur, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfasst einen Apparat zum Mischen und Erhitzen, der auf dem Gebiet der Süßwarenherstellung gut bekannt ist, und somit ist die Auswahl des spezifischen Apparats für einen Fachmann ein leichtes. Die letztendlichen Zusammensetzungen werden auf einfache Weise mittels Verfahren, auf dem Gebiet der Süßwarenherstellung allgemein bekannt sind, zubereitet.
Die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können auch in Kaugummis eingearbeitet werden. Bei dieser Form der Erfindung enthält die Kaugummi-Zusammensetzung eine Gummibasis, die erfindungsgemäße therapeutische wundheilende Zusammensetzung und verschiedene Zusätze.
Die eingesetzte Gummibasis kann sehr unterschiedlich sein, in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie dem Typ der gewünschten Basis, der gewünschten Konsistenz des Gummis sowie den anderen Komponenten, die in der Zusammensetzung zur Herstellung des letztendlichen Kaugummiprodukts verwendet werden. Die Gummibasis kann jede beliebige wasserunlösliche Gummibasis, die man in diesem Fachgebiet kennt, sein, und sie beinhaltet diejenigen Gummibasen, die für Kaugummis und Bubble Gums verwendet werden. Zu veranschaulichenden Beispielen für geeignete Polymere in Gummibasen gehören sowohl natürliche als auch synthetische Elastomere und Gummen bzw. Gummis. Beispielsweise gehören zu denjenigen Polymeren, die geeignete Gummibasen darstellen, ohne Einschränkung Substanzen pflanzlichen Ursprüngs wie Chiclegummi, Crowngummi, Nispero, Rosadinha, Jelutong, Perillo, Niger Gutta, Tunu, Balata, Gutta-Percha, Lechi-Capsi, Sorva, Gutta Kay, Mischungen daraus und dergleichen. Synthetische Elastomere, wie Butadien-Styrol-Copolymere, Polyisobutylen, Isobutylen-Isopren-Copolymere, Polyethylen, Mischungen daraus und dergleichen sind besonders nützlich.
Die Gummibasis kann ein nicht-toxisches Vinyl-Polymer enthalten, wie Polyvinylacetat und seine partielles Hydrolysat, Polyvinylalkohol und Mischungen daraus. Wenn ein Vinyl-Polymer eingesetzt wird, dann kann sein Molekulargewicht bei ungefähr 2 000 bis einschließlich ungefähr 94 000 liegen.
Die eingesetzte Menge der Gummibasis variiert stark in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie dem Typ der verwendeten Basis, der gewünschten Konsistenz des Gummis und der anderen Komponenten der Zusammensetzung, die zur Herstellung des letztendlichen Kaugummiprodukts verwendet werden. Im allgemeinen ist die Gummibasis in Mengen von ungefähr von 5% bis ungefähr 94% des Gewichts der letztendlichen Kaugummizusammensetzung vorhanden, und vorzugsweise in Mengen von ungefähr 15% bis ungefähr 45%, und noch bevorzugter in Mengen von ungefähr 15% bis ungefähr 35%, und am bevorzugtesten in Mengen von ungefähr 20% bis ungefähr 30% des Gewichts der fertigen Kaugummizusammensetzung.
Die Zusammensetzung der Gummibasis kann herkömmliche Elastomerlösemittel enthalten, um das Erweichen der Elastomerbasis zu unterstützen. Derartige Elastomerlösemittel umfassen Terpinenharze, wie Polymere von alpha-Pinen oder β-Pinen, Methyl-, Glycerin- oder Pentaerythritester von Harzen oder modifizierten Harzen und Gummen, wie hydrierten, dimerisierten oder polymerisierten Harzen und Mischungen daraus. Beispiele für Elastomerlösemittel, die in diesem Zusammenhang geeignet sind, beinhalten den Pentaerythritester von partiell hydriertem Holz- oder Gummiharz, den Pentaerythritester von Holz- oder Gummiharz, den Glycerinester von Holzharz, den Glycerinester von partiell dimerisiertem Holz- oder Gummiharz, den Glycerinester von polymerisiertem Holz- oder Gummiharz, den Glycerinester von Tallölharz, den Glycerinester von Holz- oder Gummiharz und das partiell hydrierte Holz- oder Gummiharz und den teilweise hydrierten Methylester des Holz- oder Gummiharzes, Mischungen daraus und dergleichen. Das Elastomerlösemittel kann in Mengen von ungefähr 5% bis ungefähr 75% und vorzugsweise von ungefähr 45% bis ungefähr 70% des Gewichts der Gummibasis eingesetzt werden.
Es kann der Gummibasis eine Vielzahl herkömmlicher Inhaltsstoffe in wirksamen Mengen zugegeben werden, beispielsweise Plastifizierungsmittel oder Weichmacher wie Lanolin, Palmitinsäure, Ölsäure, Stearinsäure, Natriumstearat, Kaliumstearat, Glyceryltriacetat, Glyceryllecithin, Glycerylmonostearat, Propylenglycolmonostearat, acetyliertes Monoglycerid, Glycerin, Mischungen daraus und dergleichen. Sie können ebenfalls in die Gummibasis eingearbeitet werden, um eine Vielzahl von Eigenschaften bezüglich gewünschter Texturen und Konsistenzen zu erhalten. Wachse, z. B. natürliche und synthetische Wachse, hydrierte Pflanzenöle, Petroleumwachse wie Polyurethanwachse, Polyethylenwachse, Paraffinwachse, mikrokristalline Wachse, Fettwachse, Sorbitmonostearat, Talk, Propylenglycol, Mischungen daraus und dergleichen können ebenfalls in die Gummibasis eingearbeitet werden, um eine Vielzahl von Eigenschaften bezüglich gewünschter Texturen und Konsistenzen zu erhalten. Diese herkömmlichen zusätzlichen Materialienwerden im allgemeinen in Mengen von bis zu ungefähr 30% des Gewichts der Gummibasis eingesetzt, und vorzugsweise in Mengen von ungefähr 3% bis ungefähr 20% des Gewichts der Gummibasis.
Die Gummibasis kann wirksame Menge an mineralischen Hilfsstoffen enthalten, wie Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Aluminiumoxid, Aluminiumhydroxid, Aluminiumsilicat, Talk, Tricalciumphosphat, Dicalciumphosphat und dergleichen sowie Mischungen daraus. Diese mineralischen Hilfsstoffe können als Füllstoffe und Texturmittel dienen. Dies Füllstoffe oder Hilfsstoffe können in der Gummibasis in unterschiedlichen Mengen verwendet werden. Vorzugsweise ist ein Füllstoff, wenn ein solcher verwendet wird, in einer Menge von bis zu ungefähr 60% des Gewichts der Kaugummibasis vorhanden.
Die Kaugummibasis kann zusätzlich die herkömmlichen Zusätze aus Farbstoffen, Antioxidanzien, Konservierungsmitteln und dergleichen enthalten. Beispielsweise können Titandioxid und andere Farbstoffe, die für eine Anwendung in Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und Kosmetika geeignet sind, und die als F. D. & C.-Farbstoffe bekannt sind, verwendet werden. Es kann bzw. können auch ein Antioxidans wie butyliertes Hydroxytoluol (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Propylgallat und Mischungen daraus enthalten sein. Es können auch andere herkömmliche Kaugummizusätze, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Kaugummis bekannt sind, in der Kaugummibasis enthalten sein.
Die Gummizusammensetzung kann wirksame Mengen herkömmlicher Zusätze enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Süßstoffen, Plastifizierungsmitteln, Weichmachern, Emulgatoren, Wachsen, Füllstoffen, Füllmitteln, mineralischen Hilfsstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen (Farben, Färbemitteln), Antioxidanzien, Säuerungsmitteln, Verdickungsmitteln und Mischungen daraus und dergleichen. Einige dieser Zusätze können mehr als einen Zweck erfüllen. Beispielsweise kann in zuckerfreien Gummizusammensetzungen der Süßstoff, z. B. Sorbit oder ein anderer Zuckeralkohol oder Mischungen daraus, auch als Füllmittel dienen. Ähnlich kann in zuckerhaltigen Gummizusammensetzungen der Zuckersüßstoff auch als Füllmittel dienen.
Die Plastifizierungsmittel, Weichmacher, mineralischen Hilfsstoffe, Farbstoffe, Wachse und Antioxidanzien, die oben als geeignet für die Verwendung in der Gummibasis diskutiert wurden, können auch in der Gummizusammensetzung verwendet werden. Zu Beispielen für weitere herkömmliche Zusätze, die verwendet werden können, gehören Emulgatoren wie Lecithin und Glycerylmonostearat, Verdickungsmittel, die allein oder in Kombination mit anderen Weichmachern verwendet werden, wie Methylcellulose, Alginate, Carrageenan, Xanthangummi, Gelatine, Tragacanth, Robinienbohnen und Carboxymethylcellulose, Säuerungsmittel wie Apfelsäure, Adipinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und Mischungen daraus sowie Füllstoffe, wie diejenigen, die oben unter der Kategorie der mineralischen Hilfsstoffe diskutiert wurden. Die Füllstoffe, wenn solche verwendet werden, können in einer Menge von bis zu ungefähr 60% des Gewichts der Gummizusammensetzung verwendet werden.
Zu Füllmitteln (Trägern, Extendern), die für die Verwendung in Kaugummis geeignet sind, gehören Süßstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Monosacchariden, Disacchariden, Polysacchariden, Zuckeralkoholen und Mischungen daraus; Polydextrose; Maltodextrinen; Mineralien wie Calciumcarbonat, Talk, Titandioxid, Dicalciumphosphat und dergleichen. Die Füllmittel können in Mengen von bis zu 90% des Gewichts der fertigen Gummizusammensetzung verwendet werden, wobei Mengen von ungefähr 40% bis ungefähr 70% des Gewichts der Gummizusammensetzung bevorzugt werden, wobei ungefähr 50% bis ungefähr 65 % stärker bevorzugt werden und ungefähr 55% bis ungefähr 60% des Gewichts der Gummizusammensetzung am stärksten bevorzugt werden.
Die verwendeten Süßstoffe können aus einer großen Gruppe von Materialien ausgewählt werden, zu denen wasserlösliche Süßstoffe, wasserlösliche künstliche Süßstoffe, wasserlösliche Süßstoffe, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßstoffen abstammen, Süßstoffe auf der Basis von Dipeptiden und Süßstoffe auf der Basis von Proteinen sowie Mischungen daraus gehören, eingesetzt werden. Zur repräsentativen Kategorien und Beispielen gehören, ohne sich auf bestimmte Süßstoffe einzuschränken:
a) wasserlösliche Süßstoffe wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose, Ribulose, Glucose (Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Levulose), Saccharose (Zucker), Maltose, Invertzucker (eine Mischung aus Fructose und Glucose, die aus Saccharose stammt), partiell hydrolysierte Stärke, Maissirup-Feststoffe, Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside, Glycyrrhizin und Zuckeralkohole wie Sorbit, Mannit, Maltit, hydrierte Stärkehydrolysate sowie Mischungen daraus;
b) wasserlösliche künstliche Süßstoffe wie lösliche Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, das Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, das Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid (Acesulfam-K), die freie Säure des Saccharins und dergleichen;
c) Süßstoffe auf der Basis von Dipeptiden, wie Süßstoffe, die von der L-Asparaginsäure abstammen, wie L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartam) und Materialien, die im US-Patent Nr. 3 492 131 beschrieben wurden, L-alpha-Aspartyl-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3-thietanyl)- D-alaninamidhydrat (Alitam), Methylester von L-Aspartyl-L- phenylglycerin und L-Aspartyl-L-2,5-dihydrophenylglycin, L-Aspartyl-2,5-dihydro-L-phenylalanin; L-Aspartyl-L-(1- cyclohexen)alanin und dergleichen;
d) wasserlösliche Süßstoffe, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßstoffen abstammen, wie chlorierte Derivate von gewöhnlichem Zucker (Saccharose), die beispielsweise unter der Produktbezeichnung "Sucralose" bekannt sind; und
e) Süßstoffe auf der Basis von Proteinen, wie Thaumaoccous danielli (Thaumatin I und II).
Im allgemeinen wird eine wirksame Menge eines Süßstoffs eingesetzt, um die gewünschte Masse und/oder das gewünschte Ausmaß an Süße bereit zu stellen, und diese Menge hängt vom ausgewählten Süßstoff ab. Der Süßstoff ist normalerweise in Mengen von ungefähr 0,0025% bis ungefähr 90% des Gewichts der Gummizusammensetzung vorhanden, in Abhängigkeit vom verwendeten Süßstoff. Der genaue Bereich der Mengen für jeden Typ von Süßstoff ist in diesem Fachgebiet gut bekannt und nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Menge an Süßstoff, die üblicherweise erforderlich ist, um das gewünschte Ausmaß an Süße zu erzielen, ist unabhängig von der Intensität des Geschmacks, der von Geschmacksölen bewirkt wird.
Bevorzugte Süßstoffe auf Zuckerbasis sind Zucker (Saccharose), Maissirup und Mischungen daraus. Bevorzugte zuckerfreie Süßstoffe sind Zuckeralkohole, künstliche Süßstoffe, Süßstoffe auf der Basis von Dipeptiden und Mischungen daraus. Vorzugsweise werden Zuckeralkohole in den zuckerfreien Zusammensetzungen eingesetzt, da diese Süßstoffe in Mengen verwendet werden können, die dafür ausreichen, sowohl die erforderliche Masse als auch das gewünschte Ausmaß an Süße bereit zu stellen. Bevorzugte Zuckeralkohole werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus Sorbit, Xylit, Maltit, Mannit und Mischungen daraus besteht. Bevorzugter werden Sorbit oder eine Mischung aus Sorbit und Mannit verwendet. Die Gamma-Form des Sorbits wird bevorzugt. Ein künstlicher Süßstoff oder ein Süßstoff auf der Basis von Dipeptiden wird vorzugsweise den Gummizusammensetzungen, die Zuckeralkohole enthalten, zugesetzt.
Die Farbstoffe, die für die Gummizusammensetzungen nützlich sind, werden in Mengen eingesetzt, die die gewünschte Farbe erzeugen. Zu diesen Farbstoffen gehören Pigmente, die in Mengen von bis zu ungefähr 6% des Gewichts der Gummizusammensetzung eingearbeitet werden können. Ein bevorzugtes Pigment, Titandioxid, kann in Mengen von bis zu ungefähr 2%, und vorzugsweise von weniger als ungefähr 1% des Gewichts der Zusammensetzung eingearbeitet werden. Zu den Farbstoffen können auch natürliche Nahrungsmittelfarben und Farbstoffe gehören, die für Nahrungsmittel, für Arzneimittel und kosmetische Anwendungen geeignet sind. Diese Farbstoffe sind als F. D. & C.-Farbstoffe und -Farblacke bekannt. Die Materialien, die für die genannten Verwendungen annehmbar sind, sind vorzugsweise wasserlöslich. Zu den veranschaulichenden, nicht-einschränkenden Beispielen gehört der indigoide Farbstoff, der als F. D. & C. Blue Nr. 2 bekannt ist, was das Dinatriumsalz von 5,5- Indigotinsidisulfonsäure ist. Ähnlich besteht der Farbstoff, der als F. D. & C. Green Nr. 1 bekannt ist, aus einem Triphenylmethan-Farbstoff, und er ist das Mononatriumsalz von 4-[4-(N-Ethyl-p-sulfonium- benzylamino)diphenylmethylen]-[1-(N-ethyl-N-p- sulfoniumbenzyl)-delta-2,5-cyclohexadienimin]. Eine vollständige Auflistung aller F. D. & C.-Farbstoffe und ihrer entsprechenden chemischen Strukturen findet man in der Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, im Band 5 auf den Seiten 857-884, und dieser Text wird hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen.
Zu geeigneten Ölen und Fetten, die in den Gummizusammensetzungen verwendet werden können, gehören partiell hydrierte pflanzliche und tierische Fette, wie Kokosöl, Palmkernöl, Rindertalg, Schweineschmalz und dergleichen. Diese Zutaten sind, wenn sie verwendet werden, in Mengen von bis zu ungefähr 7%, und vorzugsweise von bis zu 3,5% des Gewichts der Gummizusammensetzung vorhanden.
Gemäß dieser Erfindung können therapeutisch wirksame Mengen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dem Kaugummi zugemischt werden. Diese Mengen können von Fachleuten auf diesem Gebiet ohne übermäßige Experimentierarbeit leicht bestimmt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die fertigen Kaugummizusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10% und eine Kaugummizusammensetzung in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der Kaugummizusammensetzung, zu bringen. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthalten die fertigen Kaugummizusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, und bei einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform enthalten die fertigen Kaugummizusammensetzungen die therapeutische wundheilende Zusammensetzung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2% und eine Kaugummizusammensetzung in einer Menge, die ausreicht, die Gesamtmenge der Zusammensetzung auf 100%, bezogen auf das Gewicht der Kaugummizusammensetzung, zu bringen.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Kaugummizusammensetzungen. Die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen können in eine ansonsten herkömmliche Kaugummizusammensetzung mittels Standardverfahren und Apparaturen eingearbeitet werden, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. Die Apparatur, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfasst eine Apparatur zum Mischen und Erhitzen, die auf dem Gebiet der Kaugummiherstellung gut bekannt ist, und somit ist die Auswahl eines spezifischen Apparats für einen Fachmann ein leichtes.
Beispielsweise wird eine Gummibasis auf eine Temperatur erhitzt, die ausreichend hoch ist, um die Basis zu erweichen, ohne die physikalische und chemische Beschaffenheit der Basis negativ zu beeinflussen. Die optimalen eingesetzten Temperaturen können in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Gummibasis variieren, aber diese Temperaturen können von einem Fachmann auf dem Gebiet ohne unnötige Experimentierarbeit leicht bestimmt werden.
Die Gummibasis wird herkömmlicherweise für einen Zeitraum, der ausreicht die Basis schmelzflüssig zu machen, bei Temperaturen geschmolzen, die von ungefähr 60ºC bis ungefähr 120ºC reichen. Beispielsweise kann die Gummibasis unter diesen Bedingungen für einen Zeitraum von ungefähr 30 Minuten erhitzt werden, und zwar kurz bevor sie inkrementell mit den restlichen Zutaten der Basis, wie dem Plastifizierungsmittel, den Füllstoffen, dem Füllmittel und/oder den Süßstoffen, dem Weichmacher und den Farbstoffen vermischt wird, um die Mischung zu plastifizieren und um die Härte, die Viskoelastizität und die Formbarkeit der Basis zu modulieren. Die Kaugummibasis wird dann mit der erfindungsgemäßen therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung, die zuvor mit anderen herkömmlichen Zutaten vermischt worden sein kann, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Mischung der Gummizusammensetzung erhalten wird. Anschließend kann die Gummizusammensetzung zu den gewünschten Kaugummiformen geformt werden.
Bei einer spezifischen Ausführungsform ist die Erfindung auf eine therapeutische pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung und Verminderung einer Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, die umfasst:
A) eine therapeutisch wirksame Menge einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der Ausführungsform Eins (I), wobei die Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
(I.A) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.B) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.C) a) einem Antioxidans und
b) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.D) a) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und
B) einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Der pharmazeutisch annehmbare Träger kann aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus pharmazeutischen Vorrichtungen, topischen Trägern und verzehrbaren Trägern besteht.
Bei einer weiteren spezifischen Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verhinderung und Verminderung der Verletzung von Säugetierzellen und zur Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen gerichtet, das folgende Schritte umfasst:
A) Bereitstellen einer therapeutischen wirksamen Menge einer therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung der Ausführungsform Eins (I.A-E), wobei die Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
(I.A) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.B) a) einem Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus,
b) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus, und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.C) a) einem Antioxidans und
b) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind;
(I.D) a) einem Lactat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Milchsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Milchsäure und Mischungen daraus,
b) einem Antioxidans und
c) einer Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und
B) Bereitstellen eines pharmazeutisch- annehmbaren Trägers; und
C) Mischen der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzung aus Schritt A) mit dem pharmazeutisch annehmbaren Träger aus Schritt B) und Bildung einer therapeutischen pharmazeutischen Zusammensetzung.
In dieser Anmeldung wurden verschiedene Publikationen zitiert. Die Offenlegungen dieser Publikationen werden hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen, um den Stand des Wissens vollständiger zu beschreiben.
Die vorliegende Erfindung wird weiter anhand der vorliegenden Beispiele veranschaulicht, die den effektiven Bereich der Ansprüche nicht einschränken sollen. Alle Angaben über Teile und Prozente in den Beispielen und in der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen beziehen sich auf das Gewicht der fertigen Zusammensetzung, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben.

E. Beispiele für die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E)

Studie 1

Diese Studie zeigt einen Vergleich der Vitalität von monozytischen U937-Zellen nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Antioxidanzien und Kombinationen von Antioxidanzien. Diese Studie zeigt auch einen Vergleich der Mengen an Wasserstoffperoxid, die von den monozytischen U937- Zellen und von epidermalen Keratinozyten nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Antioxidanzien und Kombinationen von Antioxidanzien erzeugt wurden. Die Ergebnisse dieser Studie werden in den Fig. 1-4 und den Beispielen 1-26 unten veranschaulicht.
Es wurden epidermale Säugetier-Keratinozyten und -Monozyten eingesetzt, um die Fähigkeit verschiedener Antioxidanzien zu überprüfen, die Spiegel von Wasserstoffperoxid in diesen Zellen zu erniedrigen. Wasserstoffperoxid wurde bestimmt, nachdem die Zellen gegen ultraviolettes Licht im Wellenlängenbereich von 290 bis 320 nm (UV-B) oder gegen die inflammatorische Verbindung 12-O-Tetradecanoylphorbol- 13-acetat (TPA) exponiert worden waren. Natriumpyruvat wurde in verschiedenen Konzentrationen getestet, um die Wirkung der verschiedenen Konzentrationen dieses Antioxidans auf die Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch epidermale Zellen und Monozyten zu bestimmen. Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat und Kombinationen aus Natriumpyruvat mit Ascorbinsäure, Milchsäure und Vitamin E wurden dann getestet, um die Wirkungen dieser Salze und der Kombinationen von Antioxidanzien auf die Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Zellen und die Monozyten zu bestimmen.
Epidermale Keratinozyten von Säugetieren wurden durch das Trypsinieren epithelialer Schichten isoliert und in modifiziertem basalem MCDB-153-Medium gezüchtet, das mit dem epidermalen Wachstumsfaktor, einem Extrakt aus der Rinderhypophyse und Hydrocortison supplementiert war. Die Zellen wurden in einem Inkubator mit 5% Kohlendioxid und wassergesättigter Atmosphäre bei 37ºC gehalten. Die Keratinozyten wurden in 60-mm-Kulturschalen in einer Zelldichte von 3 · 10&sup5; Zellen pro Schale ausgesät, und die Kulturen wurden gegen 1 M. E. D-Dosis von UV-B-Licht (100 mJ/cm²) exponiert oder mit 100 ng/ml TPA behandelt.
Die monozytischen U937-Zellen sind eine Zelllinie, die in RPMI-Medium mit 10% fötalem Kälberserum wächst. Die Zellen wurden in einer 60-mm-Kulturschale unter 5% Kohlendioxid und 37ºC mit einer Aussaatdichte, die 1 · 10&sup6; Zellen pro Schale nicht überschritt, gehalten.
Natriumpyruvat, Milchsäure, Ascorbinsäure und Vitamin E wurden in destilliertem Wasser mit genügend Tensid gelöst. Die Konzentrationen der hergestellten Natriumpyruvat-Lösungen lagen bei 1 mM, 10 mM, 50 mM, 100 mM und 200 mM. Die Konzentrationen der hergestellten Milchsäure-Lösungen lagen bei 1,0%, 0,1% und 0,05%. Die Konzentrationen der hergestellten Ascorbinsäure-Lösungen lagen bei 1,0%, 0,1%, 0,05% und 0,025%. Die Konzentrationen der hergestellten Vitamin-E-Lösungen lagen bei 1 U, 10 U, 50 U und 100 U. Die Testlösungen wurden mit 1,0 N Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und dann steril filtriert. Die geeignete Konzentration der Testlösung oder einer Kombination von Testlösungen wurde den Zellen unmittelbar vor der Exposition der Zellen gegen UV-B-Licht oder TPA [100 ng/ml] zugesetzt. Die Ausgangslösungen wurden so hergestellt, dass der Träger nicht mehr als 1% des Gesamtvolumens des Kulturmediums ausmachte.
Die intrazelluläre Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch epidermale Säugetiere-Keratinozyten und U937-Monozyten wurde mittels Dichlorfluoresceindiacetat gemessen (DCFH-DA, Molecular Probes, Eugene, Oregon). DCFH-DA ist eine unpolare, nicht-fluoreszierende Verbindung, die leicht in Zellen diffundiert, wo sie zum polaren, nichtfluoreszierenden Derivat DCFH hydrolysiert wird, das dann in der Zelle gefangen ist. In Gegenwart von intrazellulärem Wasserstoffperoxid wird DCFH zu der stark fluoreszierenden Verbindung DCF oxidiert. Somit ist die Intensität der zellulären Fluoreszenz direkt proportional zum Spiegel des erzeugten intrazellulären Wasserstoffperoxid. Die Intensität der Fluoreszenz der Zellen kann durch Fluorimetrie oder durch Durchflusszytometrie bestimmt werden.
Epidermale Säugetier-Keratinozyten und kultivierte U937- Monozyten (1 · 10&sup6; pro Schale) wurden bei 37ºC mit 5 uM DCFH-DA inkubiert. Die Produktion von Wasserstoffperoxid wurde mittels eines analytischen Coulter-Profile-Durchflusszytometers bestimmt. Es wurden Daten über die grüne Fluoreszenz im linearen und im logarithmischen Maßstab aufgenommen. Für jede Analyse wurden 10 000 bis 20 000 Ereignisse akkumuliert. Die optische Justierung des Instruments erfolgte täglich. Die Variationskoeffizienten für die Vorwärts-Lichtstreuung und die integrierte grüne Fluoreszenz lagen gewöhnlich unter zwei. Jede Analyse wurde dreimal wiederholt, und das Ausmaß der Fluoreszenz wurde als Femtomol (fmol, 10&supmin;¹&sup5; mol) an oxidiertem DCF pro Zelle ausgedrückt, was ein direktes Maß für das intrazellulär erzeugte Wasserstoffperoxid ist. Alternativ wurde in den Beispielen zu den gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in den Beispielen 27-52 die Fluorimetrie eingesetzt, um die Oxidation von DCF pro Zelle zu ermitteln.
Es wurde die Vitalität der monozytischen U937-Zellen nach der 24-stündigen Exposition der Zellen gegen verschiedene Antioxidanzien gemessen. Die Vitalität der Zellen wurde ermittelt, indem die Zellen gegen den Farbstoff Propidiumiodid exponiert wurden. Permeable Zellmembranen, die den Farbstoff absorbierten, wurden als nicht lebensfähig betrachtet. Die Vitalität der Zellen wurde als Prozentteil der Zellen, die Propidiumiodid ausschlossen, dargestellt. Die Fig. 1 zeigt als Säulendiagramm die Vitalität von monozytischen U937-Zellen nach der Exposition der Zellen gegen kein Antioxidans (Beispiel 1, Kontrolle), gegen Natriumpyruvat (Beispiel 2), gegen Ascorbinsäure (Beispiel 3), gegen Milchsäure (Beispiel 4) und gegen Vitamin E (Beispiel 5). Die Fig. 2 zeigt als Säulendiagramm die Vitalität von monozytischen U937-Zellen nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien. Im einzelnen wurde die Vitalität der monozytischen U937-Zellen gemessen nach Exposition gegen kein Antioxidans (Beispiel 6, Kontrolle), gegen Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 7), gegen Ascorbinsäure und Vitamin E (Beispiel 8), gegen Natriumpyruvat und Ascorbinsäure (Beispiel 9), gegen Natriumpyruvat und Milchsäure (Beispiel 10), gegen Natriumpyruvat und Vitamin E (Beispiel 11), gegen Milchsäure und Vitamin E (Beispiel 12) und gegen Natriumpyruvat, Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 13).
Die Fig. 1 zeigt, dass Ascorbinsäure schon in Konzentrationen von 0,25% zytotoxisch für die Monozyten ist. Die Fig. 2 zeigt, dass die Zytotoxizität von Ascorbinsäure durch die Zugabe von 10 mM Natriumpyruvat aufgehoben wurde. Die Fig. 1 und 2 zeigen, dass die Vitalität der Zellen von 15% bis 20% nach Behandlung mit Ascorbinsäure auf 95% bis 98% erhöht war, wenn Natriumpyruvat zugesetzt wurde. Milchsäure und Vitamin E hoben die Zytotoxizität von Ascorbinsäure nicht auf.
Natriumpyruvat wurden dann in verschiedenen Konzentrationen getestet, um die Wirkung unterschiedlicher Konzentrationen dieses Antioxidans auf die Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch epidermale Zellen und Monozyten zu bestimmen. Epidermale Säugetier-Keratinozyten und Monozyten wurden exponiert gegen a) 1 M. E. D-Dosis UV-B-Licht und b) 100 ng/ml 12-0-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) in Gegenwart von Natriumpyruvat in den folgenden Konzentrationen: 200 mM, 100 mM, 50 mM, 10 mM und 1 mM.
Die optimale Konzentration des Natriumpyruvats zur Verminderung der Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Zellen und Monozyten wurde als 10 mM ermittelt. Konzentrationen des Natriumpyruvats von 50 mM und darüber waren sowohl für die epidermalen Keratinozyten als auch für die Monozyten zytotoxisch.
Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Ascorbinsäure, Milchsäure und Vitamin E sowie Kombinationen von Natriumpyruvat und Ascorbinsäure, Milchsäure und Vitamin E wurden dann getestet, um die Wirkungen dieser Salze und der Kombinationen von Antioxidanzien auf die Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Zellen und die Monozyten zu bestimmen. Es wurden die folgenden Testlösungen hergestellt:
a) Natriumpyruvat [10 mM];
b) Zinksalz [10 mM]
c) Magnesiumsalz [10 mM];
d) Calciumsalz [10 mM];
e) Natriumpyruvat [10 mM] und Ascorbinsäure [0,025%];
f) Natriumpyruvat [10 mM] und Milchsäure [0,05%];
g) Natriumpyruvat [10 mM], Milchsäure [0,005%] und Ascorbinsäure [0,025%];
h) Milchsäure [1,0%, 0,1% und 0,05%];
i) Ascorbinsäure [1,0%, 0,1%, 0,05% und 0,025%];
j) Vitamin E [1 U, 10 U, 50 U und 100 U]; und
k) Lösemittelkontrollen.
Es gab keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Wirkung des Zink-, des Magnesium- und des Calciumsalzes der Brenztraubensäure auf die Bildung von Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Zellen und die Monozyten. Das Zink- und das Calciumsalz der Brenztraubensäure induzierten eine Differenzierung der Keratinozyten. Der Einfachheit halber wurde in den nachfolgenden Tests das Natriumsalz verwendet.
Die optimale Konzentration der Milchsäure zur Verminderung der Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Zellen und Monozyten wurde als 0,05% ermittelt. Die optimale Konzentration der Ascorbinsäure wurde als 0,025% ermittelt. Die höheren Konzentrationen beider Verbindungen stellten sich als zytotoxisch für beide Zelltypen heraus. Die optimale Konzentration von Vitamin E wurde als 50 U ermittelt.
Die Fig. 3 stellt als Säulendiagramm die Mengen an Wasserstoffperoxid dar, die von monozytischen U937-Zellen nach der Exposition der Zellen gegen kein Antioxidans (Beispiel 14, Kontrolle), gegen Natriumpyruvat (Beispiel 15), gegen Ascorbinsäure (Beispiel 16), gegen Milchsäure (Beispiel 17) und gegen Vitamin E (Beispiel 18) gebildet wurden. Natriumpyruvat und Vitamin E verminderten die Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die Monozyten signifikant.
Die Fig. 4 stellt als Säulendiagramm die Mengen an Wasserstoffperoxid dar, die von monozytischen U937-Zellen nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien gebildet wurden. Im einzelnen wurden die durch die monozytischen U937-Zellen erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid gemessen nach Exposition gegen kein Antioxidans (Beispiel 19, Kontrolle), gegen Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 20), gegen Ascorbinsäure und Vitamin E (Beispiel 21), gegen Natriumpyruvat und Ascorbinsäure (Beispiel 22), gegen Natriumpyruvat und Milchsäure (Beispiel 23), gegen Natriumpyruvat und Vitamin E (Beispiel 24), gegen Milchsäure und Vitamin E (Beispiel 25) und gegen Natriumpyruvat, Ascorbinsäure und Milchsäure (Beispiel 26). Die Kombination aus Milchsäure (0,05%) und Vitamin E (50 U) erniedrigte die Bildung von Wasserstoffperoxid durch die Monozyten signifikant.
Die morphologischen Veränderungen in epidermalen Keratinozyten wurden bei Kontrollkulturen und bei Kulturen, die gegen UV-B-Licht exponiert wurden, beobachtet. Zellen in der Schicht, die der Dermis am nächsten ist, sind basale Keratinozyten. Diese Zellen proliferieren und wandern in die Stachelzellschicht und die Granularzellschicht der Epidermis, wo die Zellen anfangen, sich zu differenzieren. Das Differenzierungsmuster führt dazu, dass die Zellen ihren Kern verlieren und verhornte Hüllen in der obersten Schicht der Epidermis, dem Statum corneum, bilden. Die Differenzierung von Keratinozyten wird durch die Mengen an Calcium, Magnesium und anderer Elemente im Medium gesteuert. Zellen in Kultursystemen, die eine Differenzierung fördern, erscheinen als eine epidermale Schicht und bilden Berührungsstellen oder "Tight Junctions" miteinander aus. 1 Von Keratinozyten, die sich ablösen oder im Medium schwimmen, wurde angenommen, dass sie auf ein zytotoxisches Ereignis reagierten.
Die folgenden morphologischen Veränderungen in den epidermalen Säugetier-Keratinozyten wurden in den folgenden Kontrollkulturen beobachtet:
10 mM Natriumpyruvat: Es wurden Tight Junctions der Zellen gebildet, und die Proliferationsgeschwindigkeit der Zellen war höher als die Geschwindigkeit der Kontrollzellen.
0,025% Ascorbinsäure: Die Zellen schwammen als Folge der Zytotoxizität der Ascorbinsäure ab.
0,025% Ascorbinsäure und 10 mM Natriumpyruvat: Es wurden wenige Tight Junctions der Zellen beobachtet, und die Zellen sahen ähnlich aus wie die Zellen in der Natriumpyruvat-Kultur.
0,05% Milchsäure: Die Zellen waren dramatisch verändert und bildeten eine epidermale Schicht und flache granuläre Zellen.
0,05% Milchsäure und 10 mM Natriumpyruvat: Die Zellen bildeten eine epidermale Schicht, aber sie erschienen kleiner als die Zellen in der Milchsäurekultur.
50 U Vitamin E: Die Zellen sahen so aus wie die Zellen in der Kontrollkultur.
50 U Vitamin E und 10 mM Natriumpyruvat: Die Zahl der Zellen nahm zu, und die Zellen veränderten ihr Aussehen und ähnelten den Zellen in der Natriumpyruvat-Kultur.
Die folgenden morphologischen Veränderungen in den epidermalen Säugetier-Keratinozyten wurden für die entsprechenden Kulturen beobachtet, die 24 Stunden lang gegen UV-B- Licht (100 mJoule) exponiert wurden:
10 mM Natriumnyruvat: Die Zellen proliferierten schneller als die Zellen in der Kontrollkultur.
0,025% Ascorbinsäure: Die Zellen lösten sich ab und schwammen als Reaktion auf die Zytotoxizität der Ascorbinsäure, und zwar in größerem Ausmaß als als Reaktion auf die Zytotoxizität der entsprechenden Zellen ohne Exposition gegen UV-B-Licht.
0,05% Milchsäure: Die Zellen bildeten eine epidermale Schicht und waren stärker granulär als die Zellen in der Kontrollkultur ohne Exposition gegen UV-B-Licht.
50 U Vitamin E: Das Zellwachstum war gehemmt, aber die Zellen sahen ähnlich aus wie die Zellen in der Kontrollkultur ohne Exposition gegen UV-B-Licht.
50 U Vitamin E und 10 mM Natriumpyruvat: Die Zellen sahen ähnlich aus wie die Zellen in der Kontrollkultur und proliferierten in einem stärkeren Ausmaß als die Zellen in den Kontrollkulturen ohne Exposition gegen UV-B-Licht.
Es wurden auch morphologische Veränderungen der monozytischen U937-Zelllinie für Kontrollkulturen und für Kulturen beobachtet, die 24 Stunden gegen UV-B-Licht (100 mJoule) exponiert wurden. Die folgenden Verbindungen und Kombinationen von Verbindungen hemmten in den unten angegebenen Konzentrationen die Bildung von Wasserstoffperoxid durch die monozytischen U937-Zellen signifikant:
Natriumpyruvat bei 10 mM und 50 mM;
Vitamin E bei 50 U und 100 U; und
Milchsäure bei 0,05% und Vitamin E bei 50 U.

Beispiele für die therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E)

Studie 2

Diese Studie zeigt einen Vergleich der Mengen des von monozytischen U937-Zellen und epidermalen Keratinozyten erzeugten Wasserstoffperoxids nach Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien mit oder ohne eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren. Die Ergebnisse dieser Studie sind in den Fig. 5-7 und in den Beispielen 27-52 unten veranschaulicht.
Epidermale Säugetier-Keratinozyten und monozytische U937- Zellen und die Testlösungen des Natriumpyruvats, der Milchsäure, der Ascorbinsäure und des Vitamin E wurden hergestellt, wie es oben für die Beispiele 1-26 beschrieben wurde. Die Bildung von intrazellulärem Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Säugetier-Keratinozyten und die U937-Monozyten wurde ebenfalls wie oben beschrieben gemessen.
Eine Mischung von Fettsäuren, die aus Hühnerfett gewonnen worden waren, wurde für die Zugabe zu den kultivierten Zellen hergestellt, indem 0,1% des Hühnerfetts mit dem Kulturmedium gemischt wurde. Bei der Temperatur des Kulturmediums von 37ºC war das Hühnerfett mischbar. Diese Hühnerfettmischung wurde den Zellkulturen vor der Exposition der Zellen gegen UV-B-Licht oder vor der Behandlung mit TPA zugesetzt.
Wie in den Beispielen 1-26 dargelegt ist, wurden die epidermalen Säugetier-Keratinozyten und die Monozyten exponiert gegen a) 1 M. E. D-Dosis UV-B-Licht und b) 100 ng/ml 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat, und zwar in Gegenwart verschiedener Antioxidanzien und Kombinationen von Antioxidanzien mit einer und ohne eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren [0,1%, 0,5% und 1,0 % Hühnerfett].
Die Fig. 5 stellt als Säulendiagramm die Mengen des von den monozytischen U937-Zellen erzeugten Wasserstoffperoxids nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien mit einer oder ohne eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren dar. Im einzelnen wurden die von den monozytischen U937-Zellen erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid gemessen nach der Exposition gegen Milchsäure und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 27) und mit Fettsäuren (Beispiel 28), gegen Ascorbinsäure und Milchsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 29) und mit Fettsäuren (Beispiel 30) und gegen Ascorbinsäure und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 31) und mit Fettsäuren (Beispiel 32). Die Fähigkeit der Kombinationen aus Milchsäure und Vitamin E, Ascorbinsäure und Milchsäure sowie Ascorbinsäure und Vitamin E zur Verminderung der Wasserstoffperoxiderzeugung durch die Monozyten war in Anwesenheit von Fettsäuren erhöht. Die wirksamste Kombination zur Verminderung der Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die Monozyten war Milchsäure (0,05%) und Vitamin E (50 E) in Anwesenheit einer Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren (0,5%).
Die Fig. 6 stellt als Säulendiagramm die Mengen des von den epidermalen Keratinozyten erzeugten Wasserstoffperoxids nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Antioxidanzien mit einer oder ohne eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren dar. Im einzelnen wurden die von den epidermalen Keratinozyten erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid gemessen nach der Exposition gegen kein Antioxidans mit Fettsäuren (Beispiel 33, Kontrolle) und ohne Fettsäuren (Beispiel 34), gegen Natriumpyruvat ohne Fettsäuren (Beispiel 35) und mit Fettsäuren (Beispiel 36), gegen Ascorbinsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 37) und mit Fettsäuren (Beispiel 38), gegen Milchsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 39) und mit Fettsäuren (Beispiel 40) und gegen Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 41) und mit Fettsäuren (Beispiel 42). Die Fähigkeit von Natriumpyruvat und Vitamin E zur Verminderung der Wasserstoffperoxiderzeugung durch die epidermalen Keratinozyten war in Anwesenheit von Fettsäuren erhöht. Die wirksamste Kombination zur Verminderung der Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Keratinozyten waren Natriumpyruvat in Kombination mit einer Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren und Vitamin E in Kombination mit einer Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren.
Die Fig. 7 stellt als Säulendiagramm die Mengen des von den epidermalen Keratinozyten erzeugten Wasserstoffperoxids nach der Exposition der Zellen gegen verschiedene Kombinationen von Antioxidanzien mit einer oder ohne eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren dar. Im einzelnen wurden die von den epidermalen Keratinozyten erzeugten Mengen an Wasserstoffperoxid gemessen nach der Exposition gegen kein Antioxidans ohne Fettsäuren (Beispiel 43, Kontrolle) und mit Fettsäuren (Beispiel 44), gegen Natriumpyruvat und Ascorbinsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 45) und mit Fettsäuren (Beispiel 46), gegen Natriumpyruvat und Milchsäure ohne Fettsäuren (Beispiel 47) und mit Fettsäuren (Beispiel 48), gegen Natriumpyruvat und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 49) und mit Fettsäuren (Beispiel 50) und gegen Ascorbinsäure und Vitamin E ohne Fettsäuren (Beispiel 51) und mit Fettsäuren (Beispiel 52). Die Fähigkeit aller Kombinationen von Antioxidanzien zur Verminderung der Wasserstoffperoxiderzeugung durch die epidermalen Keratinozyten war in Anwesenheit von Fettsäuren erhöht. In der Reihenfolge der Wirksamkeit waren die wirksamsten Kombinationen zur Verminderung der Erzeugung von Wasserstoffperoxid durch die epidermalen Keratinozyten Natriumpyruvat und Vitamin E, Natriumpyruvat und Milchsäure sowie Vitamin E, jeweils in Kombination mit einer Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren (0,5%).
Aufgrund der oben beschriebenen Zytotoxizität von Ascorbinsäure für die Zellen wurden die Kombinationen von Ascorbinsäure ohne Natriumpyruvat nicht als signifikant unterschiedlich von der Testlösung der Kontrolle erachtet.

Zusammenfassende Analyse der Daten aus den Studien 1 und 2

Humane epidermale Keratinozyten wurden durch das Trypsinieren epithelialer Schichten isoliert und in modifiziertem basalem MCDB-153-Medium gezüchtet, das mit dem epidermalen Wachstumsfaktor und einem Extrakt aus der Rinderhypophyse supplementiert war. Die Zellen wurden in Kulturschalen in einer Dichte von 3 · 10&sup5;/Schale ausgesät. Vor der Exposition gegen W-B-Licht (100 mJ/cm²) oder der Behandlung mit 100 ng/ml TPA wurden die Kulturen mit der geeigneten Konzentration der wundheilenden Komponenten behandelt. Die intrazelluläre Erzeugung von Wasserstoffperoxid wurde mittels DCFH-DA gemessen, einer unpolaren Verbindung, die leicht in Zellen diffundiert, wo sie zu einem polaren Derivat hydrolysiert wird. In Gegenwart von intrazellulärem Wasserstoffperoxid wird DCFH zu der stark fluoreszierenden Verbindung DCF oxidiert. Somit ist die Intensität der zellulären Fluoreszenz direkt proportional zu den Spiegeln des erzeugten intrazellulären Wasserstoffperoxids, und diese können durch Durchflusszytometrie gemessen werden. Wasserstoffperoxid ist zytotoxisch, und deshalb sind niedrigere Spiegel der Wasserstoffperoxididproduktion im Hinblick auf die Zellvitalität wünschenswert.
In allen Fällen übertrafen die wundheilenden Zusammensetzungen aus den drei Komponenten die vorher gesagten Ergebnisse, was klar eine unvorhergesehene Synergie demonstrierte. Ergebnisse
Spalte 1 zeigt die verschiedenen Behandlungsgruppen.
Spalte 2 zeigt die Bildung von H&sub2;O&sub2; in den Kontrollzellen (fmol/Zelle).
Spalte 3 zeigt die Bildung von H&sub2;O&sub2; nach der Behandlung mit wundheilenden Komponenten.
Spalte 4 zeigt den Unterschied der Bildung von H&sub2;O&sub2; gegenüber der Kontrolle nach der Behandlung mit wundheilenden Komponenten.
Alle Vergleiche wurden gegenüber den Kontrollen durchgeführt, die 250 fmol H&sub2;O&sub2;/Zelle erzeugten. Die positiven Zahlen stellen die H&sub2;O&sub2;-Erzeugung über derjenigen der Kontrolle dar, und die negativen Zahlen stellen die H&sub2;O&sub2;-Erzeugung unter derjenigen der Kontrolle dar. Diese Ergebnisse sind in der Fig. 8 dargestellt.

Kombination der Wirkungen einzelner Bestandteile

Fettsäuren (-20) & Vitamin E (+150) & Pyruvat (+240) +370 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten -130 ist die tatsächliche Wirkung der wundheilenden Zusammensetzung 500 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung abzüglich der tatsächlichen Wirkung (Synergie)
Kombination gepaarter und einzelner Bestandteile Pyruvat & Fettsäuren (+180) & Vitamin E (+150) +330 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten -130 ist die tatsächliche Wirkung der wundheilenden Zusammensetzung 460 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung abzüglich der tatsächlichen Wirkung (Synergie)
Vitamin E & Fettsäuren (-50) & Pyruvat (+240) +190 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten -130 ist die tatsächliche Wirkung der wundheilenden Zusammensetzung 320 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung abzüglich der tatsächlichen Wirkung (Synergie)
Pyruvat & Vitamin E (+40) & Fettsäuren (-20) +20 ist die vorhergesagte Wirkung der drei Komponenten -130 ist die tatsächliche Wirkung der wundheilenden Zusammensetzung 150 ist die Differenz zwischen der vorhergesagten Wirkung abzüglich der tatsächlichen Wirkung (Synergie)
In allen Fällen übertraf die wundheilende Zusammensetzung aus den drei Komponenten die vorhergesagten Ergebnisse klar, was eine unvorhergesehene Synergie anzeigte.

Studie 3

Diese Studie zeigt einen Vergleich der wundheilenden Fähigkeiten der therapeutischen wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit herkömmlichen wundheilenden Zusammensetzungen. Die Ergebnisse dieser Studie sind in den Beispielen A-D veranschaulicht.
Die wundheilenden Zusammensetzungen der Beispiele A-D wurden so hergestellt, dass sie die in der Tabelle A angegebenen Zusammensetzungen aufwiesen.
* Diese Komponenten sind in der Präparation HTM vorhanden.
Die wundheilende Zusammensetzung A war die kommerziell verfügbare Präparation HTM. Die wundheilende Zusammensetzung B war eine Formulierung auf Petrolatum- Basis, die Derivate lebender Hefezellen, Haifischöl und eine Mischung aus Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett enthielt. Die wundheilende Zusammensetzung C war eine Formulierung auf Petrolatum-Basis, die Derivate lebender Hefezellen und Haifischöl enthielt. Die wundheilende Zusammensetzung D war lediglich eine Formulierung aus einer Petrolatum-Basis.
Die Studien zur Wundheilung wurden unter Verwendung von 6 -8 Wochen alten Nacktmäusen (SKR-1, Charles River) durchgeführt. Eine Gruppe der Mäuse blieb als Kontrollgruppe unbehandelt und wurde als Beispiel E bezeichnet. In jeder Gruppe gab es 6 Mäuse für eine Untersuchung entweder am Tag 3 oder am Tag 7, so dass die gesamte Studie 60 Tiere enthielt. Die Mäuse wurden mit Ether anästhesiert, und an der Mittellinie wurde ein 3 cm langer Längsschnitt über die gesamte Dicke mit einer Skalpellklinge Nr. 10 gesetzt. Die Schnitte wurden unter Verwendung von Stahlklammern im Abstand von 1 cm geschlossen. Die oben beschriebenen Formulierungen A-D wurden in einer randomisierten Blindstudie am Tag 0 und 2 Stunden nach der Verletzung auf die Wunden aufgetragen und in 24-stündigen Abständen während der 7 Tag der Studie erneut aufgetragen. Die Wunden wurden täglich untersucht und an jedem Tag der Studie auf einer Basis von 0 bis 5 Punkten bezüglich des Wundschlusses bewertet, wobei eine Punktzahl von 5 die am besten heilende Wunde bezeichnete.
Die Tiere wurden am Tag 3 und am Tag 7 mittels cervikaler Dislokation getötet. Die dorsale Haut mit dem Einschnitt wurde ohne das subkutane Gewebe frei präpariert. Die Haut wurde in neutral gepuffertes Formalin gegeben und anschließend geschnitten und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Die Wunden wurden mikroskopisch untersucht, und repräsentative Gewebeschnitte wurden photographiert.
An jedem Tag des Experimentes sah die Punktzahl und die Reihenfolge der Formulierungen hinsichtlich des Wundschlusses und der Heilungsgeschwindigkeit wie folgt aus:
B (5) > > D (4) > > C (2) > /= E, Kontrolle (2) > A (1) Photographien der verletzten Mäuse am Tag 4 sind in den Fig. 9A-9D und 10 gezeigt.
Die Fig. 9A-9D und 10 zeigen, dass die Formulierung B, die eine Formulierung auf Petrolatum-Basis war, die Derivate lebender Hefezellen, Haifischöl und eine Mischung aus Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett enthielt, ein erheblich besseres Wundheilungsmittel war als die anderen Formulierungen. Diese Ergebnisse werden durch die subjektive Beurteilung des Wundschlusses und der Heilungsgeschwindigkeit an allen Tagen (1 bis 7) des Experimentes sowie durch die objektive histologische Untersuchung der Gewebeschnitte zur Bestimmung des Ausmaßes der Infiltration von Entzündungszellen in der Wunde und des Ausmaßes der Epithelialisierung der Wundränder unterstützt. Als letztendliches Ergebnis zeigte sich, dass am Tage 7 bei den mit der Formulierung B behandelten Mäusen weniger Narbengewebe vorhanden war.
Die Formulierung D, die lediglich aus einer Formulierung aus weißem Petrolatum bestand, wurde so bewertet, dass sie die Heilung beträchtlich besser förderte als die Formulierung C, die aus einer Formulierung auf Petrolatum- Basis bestand und Haifischleberöl und Derivate lebender Hefezellen enthielt, und als die Formulierung A, die die Präparation HTM war. Die Überlegenheit der Formulierung D gegenüber der Formulierung C hinsichtlich der Verbesserung der Heilung kann die Folge einer Verzögerung des Heilungsprozesses sein, zu der es kommt, wenn das Derivat der lebenden Hefezellen erschöpft ist und die Zellen zu einer anderen alternativen Nahrungsquelle überwechseln. Die Anwesenheit der Mischung aus Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett in der Formulierung B gleicht offenbar die Erschöpfung des Derivats der lebenden Hefezellen aus.
Die Formulierung C, die aus einer Petrolatum-Basis bestand, die ein Derivat lebender Hefezellen und Haifischöl enthielt, wurde bezüglich der Geschwindigkeit des Wundschlusses und des Ausmaßes der Heilung als vergleichbar mit der Kontrolle (unbehandelte Wunde) beurteilt. Die Formulierung A, bei der es sich um die Präparation HTM handelte, war offenbar die am wenigsten wirksame heilende Formulierung, sowohl bezüglich der subjektiven Beurteilung der Wundheilung als auch bezüglich der objektiven Untersuchung der Gewebeschnitte. Die Überlegenheit der Formulierung D und der Formulierung C im Vergleich zur Formulierung A hinsichtlich der Verbesserung der Heilung könnte auf ihre Fähigkeit zurück zu führen sein, als ein okklusiver Wundverschluss zu wirken, der einen transepidermalen Wasserverlust verhindert und somit die Heilung und den Wundschluss fördert. Die schlechte Fähigkeit der Formulierung A zur Verbesserung der Heilung könnte auf die potenzielle Zytotoxizität von Phenylquecksilbernitrat zurück zu führen sein, das in der Präparation HTM als Konservierungsmittel enthalten ist.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die wundheilenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die eine Mischung aus Natriumpyruvat, Vitamin E und Hühnerfett umfassen, die Geschwindigkeit der Proliferation und der Wiederbelebung von Säugetierzellen erhöhen. Die wundheilenden Zusammensetzungen vermitteln niedrige Sauerstoffspiegel in den anfänglichen Stadien der Heilung zur Unterdrückung einer oxidativen Schädigung und höhere Sauerstoffspiegel in den späteren Stadien der Heilung zur Förderung der Collagen-Bildung.

II. Rasierkassetten mit wundheilenden Zusammensetzungen

A. Ausführungsform Zwei (I.A-E + R)

Der Anmelder hat therapeutische Einweg-Rasierkassetten (I.A-E + R) entdeckt, die eine Einweg-Rasierkassette (R) und ein System für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung, das an der Kassette befestigt ist, umfasst. Die Einweg-Rasierkassette weist auf a) einen Sitz für eine Klinge, b) wenigstens eine Rasierklinge und c) eine Abdeckung. Das System für die Abgabe der wundheilenden Zusammensetzung kann die wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Eins (I.A-E) enthalten. Vorzugsweise weist die wundheilende Zusammensetzung (I.A) im Abgabesystem a) Pyruvat, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren auf. Das integrale System für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form eines festen Streifens aus einem wasserlöslichen Verkapselungsmittel vor, das die mit einem polymeren Abgabesystem vorgemischte wundheilende Zusammensetzung aufweist. Die wundheilenden Zusammensetzungen können die Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen und die Proliferationsgeschwindigkeit neuer Säugetierzellen für einen Ersatz toter Zellen erhöhen. Die Anmelder haben gefunden, dass das Binden einer wundheilenden Zusammensetzung an eine Rasierkassette zu einer therapeutischen Rasierkassette führt, die die Dauer und die Schwere von Rasierverletzungen vermindert.
Bei einem bevorzugten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.A + R) ist die Erfindung auf eine therapeutische Rasierkassette gerichtet, die umfasst:
(A) einen Sitz für eine Klinge;
(B) wenigstens eine Rasierklinge;
(C) eine Abdeckung und
(D) ein System für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung, das an der Kassette befestigt ist, wobei die wundheilende Zusammensetzung im Abgabesystem umfasst:
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus;
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.
Die Kombination aus der Rasierkassette und den erfindungsgemäßen wundheilenden Zusammensetzungen führt zu einer therapeutischen Rasierkassette, die nützlich für die Verminderung der Dauer von Rasierverletzungen und für eine Erhöhung der Wiederbelebungsgeschwindigkeit verletzter Säugetierzellen ist. Der mit vielen Rasierschnitten assoziierte Gewebeschaden wird, wie man annimmt, durch die Erzeugung zellulär erzeugter aktiver Sauerstoffspezies verursacht. Die Kombination aus der therapeutischen Rasierkassette und den wundheilenden Zusammensetzungen könnte diese mit reaktivem Sauerstoff verknüpften Gewebeschäden unterdrücken.
Wie in der Fig. 11 dargestellt ist, hat die Rasierkassette 10 die typische Form eines Rasierapparats, auf den die vorliegende Erfindung anwendbar ist, indem sie ein System für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung bereit stellt, die beim Nassrasieren kontinuierlich mit jeder Rasierbewegung direkt auf die Haut aufgetragen werden kann. Die Rasierkassette 10 weist einen Sitz 12 für eine Klinge auf, auf dem neben der Schneide 16 einer Rasierklinge 18 einen Schutzstab 14 für das Glätten der Haut während des Rasierens sitzt. Der Klingensitz 12 enthält außerdem eine Schiene 20, die dazu verwendet werden kann, die Kassette 10 auf das Gestell eines herkömmlichen wiederverwendbaren Rasierapparats (nicht gezeigt) aufzusetzen, indem auf die übliche Weise ein aufnehmendes Teil des Rasierapparat-Gestells in die Schiene 20 geschoben wird oder indem die Schiene 20 auf das aufnehmende Teil des Rasiererapparat-Gestells geschoben wird. Die Abdeckung 22 vervollständigt die Tragekonstruktion der Rasierkassette 10 und drückt die Klinge 18 auf den Sitz 12. Die Kassette 10 ist zwar als Typ mit nur einer Klinge dargestellt, aber es sollte klar sein, dass diese Struktur nur für eine Veranschaulichung gezeigt ist und dass die hier detailliert beschriebene Erfindung nicht nur auf Kassetten mit einer Klinge anwendbar ist, sondern genau so gut auf Kassetten mit mehreren Rasierkassetten. Die grundlegenden Komponenten der Kassette 10 sind verschmolzen, verklebt oder auf andere Weise miteinander verbunden, und wie werden allgemein im Handel als Rasierklingen-Verbundkassetten bezeichnet. In der Ausführungsform der Erfindung, die in der Fig. 50 dargestellt ist, ist ein Streifen 24 aus einem integralen Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung auf die Abdeckung 22 geklebt, und zwar vorzugsweise in eine dafür bereit gestellte Vertiefung 26. Der Streifen 24 ist gegenüber der Schneide 16 der Klinge 18 angeordnet und erstreckt sich von einem Punkt neben einem Ende der Klinge zu einem Punkt, der ganz ähnlich am gegenüber liegenden Ende der Klinge liegt. Der Streifen 24 kann ein kontinuierlicher fester Streifen sein oder ein diskontinuierlicher Streifen mit Punkten und dergleichen.
Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Abgabesystemen für die wundheilenden Zusammensetzungen kann die Rasierkassette auch einen oder mehrere der Rasierhilfsstoffe aufweisen:
A. Ein Gleitmittel zur Verminderung der Reibungskräfte zwischen dem Rasierapparat und der Haut, z. B. ein mikroverkapseltes Siliconöl.
B. Ein Mittel, das den Widerstand zwischen den Teilen des Rasierapparats und dem Gesicht des sich Rasierenden vermindert, z. B. ein Polyethylenoxid im Molekulargewichtsbereich zwischen 100 000 und 6 000 000; ein nichtionisches Polyacrylamid; und/oder ein natürliches Polysaccharid, das aus pflanzlichen Materialien wie beispielsweise Guargummi stammt.
C. Ein Mittel, das die chemische Struktur des Haares modifiziert, damit die Rasierklinge leicht durch den Bart gleiten kann, z. B. ein Enthaarungsmittel
D. Ein Reinigungsmittel, das es ermöglicht, Rückstände des Barts und der Hautschuppen während des Rasierens leichter von den Teilen des Rasierapparats zu waschen, z. B. ein Silicon-Polyethylenoxid-Blockcopolymer und ein Detergens wie Natriumlaurylsulfat.
E. Ein medizinisches Mittel zur Abtötung von Bakterien oder zur Reparatur von Hautschäden und Abschürfungen.
F. Ein kosmetisches Mittel zur Erweichung, Glättung, Konditionierung oder Verbesserung der Haut.
G. Ein Blutkoagulans zur Unterdrückung von Blutungen als Folge von Rasierverletzungen.
Wie oben dargestellt wurde können die Konfiguration des Abgabesystems für die wundheilende Zusammensetzung, der Ort an dem es an der Rasierkassette angebracht wird, die Art der Anbringung und/oder andere Mittel und Verfahren der Einarbeitung stark variieren, so das sie für bestimmte Erfordernisse passen, und demgemäß kann die Fig. 11 modifiziert werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die Einweg- Rasierkassette ein Abgabesystem für eine wundheilende Zusammensetzung, das an der Kassette befestigt ist. Das Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form eines festen Streifens aus einem wasserlöslichen Verkapselungsmittel vor. Verkapselungsmittel können verwendet werden, um auf kontrollierbare Weise eine große Vielzahl von Mitteln, einschließlich verschiedener Öle, abzugeben. Verkapselungsmittel werden detaillierter offenbart in "Mictoencapsulation", Seiten 420-437 in "The Theory & Practice of Industrial Pharmacy", zweite Auflage, 1970, 1976, verlegt von Lea & Febiger, in einer Veröffentlichung der Union Carbide Corporation vom Mai 1977 mit dem Titel "PolyoxTM, Water Soluble Resins: Forming Association Compounds" (die Verwendung von Polyethylenoxid für die Mikroverkapselung von nichti wassermischbaren Ölen auf Seite 11 und die Verwendung von Gelatine und Polyethylenoxid zur Bildung löslicher Filme für eine Mikroverkapselung auf Seite 17) und in einer Veröffentlichung der Union Carbide Corporation vom Mai 1972 mit dem Titel "PolyoxTM, Water Soluble Resins: Thermoplastic Processing: Calendaring, Extrusion, and Injection Molding" (offenbart ein grundlegendes Verfahren für Teile für das Spritzgießen unter Verwendung von Polyethylenoxid und die Bildung kalanderter Filme und Bögen aus Polyethylen), und diese Offenlegungen werden hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen. Vorzugsweise ist das wasserlösliche Verkapselungsmittel Polyethylenoxid.
Die US-Patente Nr. 3 075 033 und 3 181 973 offenbaren Verfahren für das Mischen von Polyethylenoxid mit einem unlöslichen thermoplastischen Material (beispielsweise Polystyrol, aus dem die Abdeckung 22 und der Sitz 12 hergestellt werden können) und das anschließende Ausformen der Mischung zu einer plastifizierten Masse. Das Polyethylenoxid wird dann aus der Masse durch den Einsatz von Wasser frei gesetzt.
Die Menge der wundheilenden Zusammensetzung, die im erfindungsgemäßen wasserlöslichen Verkapselungsmittel verwendet wird, kann in Abhängigkeit von der empfohlenen oder zulässigen therapeutischen Dosierung variieren. Im allgemeinen ist die vorhandene Menge der wundheilenden Zusammensetzung die übliche Dosierung, die benötigt wird, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die wundheilende Zusammensetzung im wasserlöslichen Verkapselungsmittel in einer Menge von ungefähr 0,01 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-% und noch bevorzugter von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% vorhanden.
Wie oben dargelegt wurde kann die wundheilende Zusammensetzung auch zuerst mit einem polymeren Abgabesystem vermischt werden. Polymere Abgabesysteme können verwendet werden, um die Abgabe von Flüssigkeiten zu steuern. Polymere Abgabesysteme können große Mengen an lipophilen Materialien adsorbieren und danach die Materialien verzögert abgeben. Zu geeigneten polymeren Abgabesystemen gehören poröse polymere Kugeln, beispielsweise ein vernetztes Polymethacrylat-Copolymer.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht das vernetzte Polymethacrylat-Copolymer aus POLYTRAP 6603 Polymer Powder, das von Dow Corning Corporation bezogen werden kann. POLYTRAP 6603 ist ein hochvernetztes Polymethacrylat-Copolymer (Copolymer aus Acrylaten) mit einer hohen Fähigkeit zur selektiven Adsorption von Öl und hydrophoben Oberflächeneigenschaften. Das POLYTRAP 6603 Polymer Powder kann schnell große Mengen lipophiler Materialien adsorbieren, wobei es gleichzeitig die Charakteristika eines frei fließenden Pulvers beibehält. Die Adsorption dieser lipophilen Materialien ist ein physikalisches Phänomen, das durch die Oberflächenspannung der Fluide auf der Oberfläche des Polymerpulvers und durch das Ausfüllen der Hohlräume durch Kapillarwirkung gesteuert wird. Dieses Adsorptionscharakteristikum kann zur Steuerung der Abgabe eines Fluids (Umwandlung von Flüssigkeiten in Feststoffe) oder zur Adsorption einer Flüssigkeit von einer Oberfläche verwendet werden. Lipophile Materialien werden durch die mechanische Zerstörung des Agglomerats oder durch Dampfdruckunterschiede zwischen der Innenseite der Matrix und der äußeren Umgebung, die das Polymer umgibt, abgegeben. Wenn sie auf die Haut gerieben werden, kommen die lipophilen Materialien in direkten Kontakt mit der Haut und treten aus, wenn das lipophile Material von der Oberfläche des Teilchen entfernt wird.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das quervernetzte Polymethacrylat-Copolymer MICROSPONGE SKIN OIL ADSORBER 5640 POWDER, das von Dow Corning Corporation bezogen werden kann. Das MICROSPONGE SKIN OIL ADSORBER 5640 ist ein hochvernetztes Polymethacrylat-Copolymer (Copolymer aus Acrylaten) mit einer selektiven Kapazität zur Absorption von Öl und Wasser und hydrophilen/hydrophoben Oberflächeneigenschaften. Der MICROSPONGE SKIN OIL ADSORBER 5640 kann große Menge lipophiler Materialien adsorbieren.
Die Menge der wundheilenden Zusammensetzung, die im erfindungsgemäßen Abgabesystem verwendet wird, kann in Abhängigkeit von der empfohlenen oder zulässigen therapeutischen Dosierung variieren. Im allgemeinen ist die vorhandene Menge der wundheilenden Zusammensetzung die übliche Dosierung, die erforderlich ist, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die wundheilende Zusammensetzung im polymeren Abgabesystem in einer Menge von ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 80 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 40 Gew.-% bis ungefähr 70 Gew.-% und noch bevorzugter von ungefähr 50 Gew.-% bis ungefähr 65 Gew.-% vorhanden.
Wie oben dargelegt wurde kann das Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung mikroverkapselt und mit einem Klebe- oder Bindemittel vermischt sein und auf einer geeigneten Oberfläche der Rasierkassette 10 angebracht sein. Diese Ausführungsformen der Erfindung wurden ausgewählt, um die grundlegenden Ansätze zur Anwendung des Abgabesystems für die wundheilende Zusammensetzung entweder in Form eines Stabes, eines Streifens oder in Form von Teilchen beispielhaft darzustellen. Das Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung kann auf einer äußeren Oberfläche einer Rasierkassette angebracht sein, in einer darin vorhandenen Vertiefung liegen wie bei der Kassette 10, einen integralen Teil von einer oder von mehreren der grundlegenden Kassettenkomponenten (beispielsweise des Schutzstabs oder eines Abstandshalters bei einer Kassette mit Zwillingsklingen) darstellen, und/oder es kann als Imprägnierung des Materials vorliegen oder in dem Material dispergiert sein, aus dem eine oder mehrere Komponenten der Klingenhalterung der Kassette gegossen oder auf sonstige Weise geformt wurden. Vorzugsweise ist das Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung ein integrales System, das permanent und im wesentlichen unverrückbar an der Kassette befestigt ist.
In allen Fällen wird das Abgabesystem für die wundheilende Zusammensetzung beim Kontakt mit der nassen Haut oder beim Befeuchten der Rasierkassette sofort und wiederholt mit jedem Zug des Rasierapparats auf die Haut aufgetragen. Somit kommt seine vorgesehene Funktion permanent während des Rasierens zum Tragen, im Gegensatz zu einer Behandlung vor dem Rasieren oder nach dem Rasieren.
Bei einem anderen Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.E + R) umfasst die erfindungsgemäße wundheilende Zusammensetzung ein Antioxidans (E).
Bei dieser Ausführungsform (I.E + R) ist die Erfindung auf eine Einweg-Rasierkassette gerichtet, die umfasst:
A) einen Sitz für eine Klinge;
B) wenigstens eine Rasierklinge;
C) eine Abdeckung und
D) ein System zur Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung, das an der Kassette befestigt ist, wobei die wundheilende Zusammensetzung im Abgabesystem ein Antioxidans umfasst (E).
Bei dieser Ausführungsform kann das Antioxidans in der wundheilenden Zusammensetzung auf der Rasierkassette aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus allen Formen von Vitamin A, einschließlich von Retinol und 3,4- Didehydroretinol, allen Formen von Carotin, einschließlich von alpha-Carotin, β-Carotin, gamma-Carotin und delta- Carotin, allen Formen von Vitamin C, einschließlich von D- Ascorbinsäure und L-Ascorbinsäure, allen. Formen von Vitamin E, einschließlich von alpha-Tocopherol, β-Tocopherol, gamma-Tocopherol, delta-Tocopherol, Tocochinon, Tocotrienol und Vitamin-E-Estern, die leicht zu Vitamin E hydrolysiert werden, einschließlich von Vitamin-E-Acetat und Vitamin-E-Succinat, und pharmazeutisch annehmbaren Vitamin-E-Salzen, wie Vitamin-E-Phosphat, Prodrugs von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E und dergleichen und Mischungen daraus.

B. Verfahren zur Herstellung der Rasierkassetten mit den wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-E + R)

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der therapeutischen Rasierkassetten mit den wundheilenden Zusammensetzungen (I.A-E + R). Im allgemeinen wird eine therapeutische Rasierkassette durch das Bilden einer Mischung der wundheilenden Komponenten der Zusammensetzung der Ausführungsform Eins (I.A-E) und das Befestigen der Zusammensetzung an der Kassette hergestellt. Bei einem ersten Aspekt dieser Erfindung (I.A + R) wird eine therapeutische Rasierkassette hergestellt, indem an der Kassette eine Mischung einer wundheilenden Zusammensetzung befestigt wird, die umfasst a) ein Pyruvat, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren. Bei einem zweiten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.B + R) wird eine therapeutische Rasierkassette hergestellt, indem an der Kassette eine Mischung einer wundheilenden Zusammensetzung befestigt wird, die umfasst a) ein Pyruvat, b) ein Lactat und c) eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren. Bei einem dritten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.C + R) wird eine therapeutische Rasierkassette hergestellt, indem an der Kassette eine Mischung einer wundheilenden Zusammensetzung befestigt wird, die umfasst a) ein Antioxidans und b) eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren. Bei einem vierten Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.D + R) wird eine therapeutische Rasierkassette hergestellt, indem an der Kassette eine Mischung einer wundheilenden Zusammensetzung befestigt wird, die umfasst a) ein Lactat, b) ein Antioxidans und c) eine Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren. Bei einem fünften Aspekt der Ausführungsform Zwei (I.E + R) wird eine therapeutische Rasierkassette hergestellt, indem an der Kassette eine Mischung einer wundheilenden Zusammensetzung befestigt wird, die ein Antioxidans umfasst.
Bei einem bevorzugten Aspekt ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Einweg-Rasierkassette gerichtet, das das Bereitstellen einer Kassette umfasst, die umfasst:
A) einen Sitz für eine Klinge;
B) wenigstens eine Rasierklinge;
C) eine Abdeckung und
das Anbringen eines Systems für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung an der Kassette, wobei die wundheilende Zusammensetzung (I.A) im Abgabesystem umfasst:
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus;
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.

C. Verfahren zur Verwendung der Rasierkassetten mit den wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-E + R)

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Verwendung der therapeutischen Rasierkassetten mit wundheilenden Zusammensetzungen. Im allgemeinen wird die Rasierkassette eingesetzt, indem die Kassette während des Rasierens mit der Haut in Kontakt kommt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verwendung einer Einweg-Rasierkassette gerichtet, das das Bereitstellen einer Kassette umfasst, die umfasst:
A) einen Sitz für eine Klinge;
B) wenigstens eine Rasierklinge;
C) eine Abdeckung und
D) ein an der Kassette befestigtes System für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung, wobei die wundheilende Zusammensetzung (I.A) im Abgabesystem umfasst:
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus;
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und Inkontaktbringen der Kassette mit der Haut während des Rasierens.

D. Die Rasierkassetten mit verstärkten wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-E + R + M)

Bei einem weiteren Aspekt der Ausführungsform Zwei können die therapeutischen Rasierkassetten mit den wundheilenden Zusammensetzungen (I.A-E + R) der vorliegenden Erfindung mit Medikamenten kombiniert werden, die für die Behandlung von Wunden nützlich sind (M), wodurch Rasierkassetten gebildet werden, die verstärkte wundheilende Zusammensetzungen aufweisen (I.A-E + R + M). Bei dieser Ausführungsform stellt die Kombination der Rasierkassetten mit einer erfindungsgemäßen wundheilenden Zusammensetzung mit dem Medikament, das für die Behandlung von Wunden nützlich ist, eine verstärkte Rasierkassette bereit, die eine wundheilende Zusammensetzung aufweist, die eine verbesserte Fähigkeit zur Erhöhung der Geschwindigkeit der Proliferation und der Wiederbelebung von Säugetierzellen hat. Beispielsweise können die therapeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Medikamenten verwendet werden, die für die Behandlung von Wunden nützlich sind, wie Immunstimulanzien (BetafectinTM), antiviralen Mitteln, antikeratolytischen Mitteln, Entzündungshemmern, Mitteln gegen Pilze, Tretinoin, Sonnenschutzmitteln, dermatologischen Mitteln, topischen Antihistaminika, antibakteriellen Mitteln, bioadhäsiven Mitteln, Hemmern des Respiratory Burst (Milchsäure, Adenosin), Hemmern der Prostaglandinsynthese (Ibuprofen, Aspirin, Indomethacin, Meclofenomsäure, Retinsäure, Padimat O, Meclomen, Oxybenzon), steroidalen Entzündungshemmern (Corticosteroide einschließlich synthetischer Analoge), antimikrobiellen Mitteln (Neosporin-Salbe, Silvadin), antiseptischen Mitteln, Anästhetika (Pramoxinhydrochlorid, Lidocain, Benzocain), Nährmedien für Zellen, Medikationen gegen Verbrennungsschmerzen, Medikationen gegen Sonnenbrand, Präparaten gegen Akne, Medikationen gegen Insektenbisse und -stiche, Wundreinigungsmitteln, Wundverbänden, Mitteln zur Verminderung einer Narbenbildung (Vitamin E) und dergleichen sowie Mischungen daraus, um die Geschwindigkeit der Proliferation und der Wiederbelebung von Säugetierzellen weiter zu verbessern. Vorzugsweise wird das Medikament, das für die Behandlung von Wunden nützlich ist, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Immunstimulanzien, antiviralen Mitteln, antikeratolytischen Mitteln, Entzündungshemmern, Mitteln gegen Pilze, Tretinoin, Sonnenschutzmitteln, dermatologischen Mitteln, topischen Antihistaminika, antibakteriellen Mitteln, bioadhäsiven Mitteln, Hemmern des Respiratory Burst, Hemmern der Prostaglandinsynthese, antimikrobiellen Mitteln, Nährmedien für Zellen, Mitteln zur Verminderung einer Narbenbildung und Mischungen daraus. Es wird stärker bevorzugt, dass das Medikament, das für die Behandlung von Wunden nützlich ist, aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Immunstimulanzien, antiviralen Mitteln, antikeratolytischen Mitteln, Entzündungshemmern, Mitteln gegen Pilze, Mitteln zur Behandlung von Akne, Sonnenschutzmitteln, dermatologischen Mitteln, Antihistaminika, antibakteriellen Mitteln, bioadhäsiven Mitteln, Hemmern des Respiratory Burst, Hemmern der Prostaglandinsynthese, antimikrobiellen Mitteln und Mischungen daraus.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf eine Rasierkassette gerichtet, die eine verstärkte wundheilende Zusammensetzung (I.A + R + M) aufweist, die eine Einweg-Rasierkassette umfasst, die umfasst:
A) einen Sitz für eine Klinge;
B) wenigstens eine Rasierklinge;
C) eine Abdeckung und
D) ein System zur Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung, das an der Kassette befestigt ist, wobei die wundheilende Zusammensetzung (I.A) im Abgabesystem umfasst:
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus;
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und
d) ein Medikament, das für die Behandlung von Wunden nützlich ist.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Herstellung der Rasierkassetten mit einer verstärkten wundheilenden Zusammensetzung. Im allgemeinen werden die Rasierkassetten mit einer verstärkten wundheilenden Zusammensetzung hergestellt, indem an der Rasierkassette eine wundheilende Zusammensetzung und ein Medikament, das für die Behandlung von Wunden nützlich ist, zur Herstellung der verstärkten Rasierkassetten befestigt werden.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf Verfahren zur Verwendung der therapeutischen Rasierkassetten mit verstärkten wundheilenden Zusammensetzungen. Im allgemeinen wird eine Rasierkassette eingesetzt, indem die verstärkte Kassette während des Rasierens mit der Haut in Kontakt kommt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verwendung einer Einweg- Rasierkassette mit einer verstärkten wundheilenden Zusammensetzung gerichtet, das das Bereitstellen einer Kassette umfasst, die umfasst.
A) einen Sitz für eine Klinge;
B) wenigstens eine Rasierklinge;
C) eine Abdeckung und
D) ein System zur Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung, das an der Kassette befestigt ist, wobei die wundheilende Zusammensetzung (I.A) im Abgabesystem umfasst:
a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus;
b) ein Antioxidans und
c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind; und
d) Bereitstellen eines Medikaments, das für die Behandlung von Wunden nützlich ist; und Inkontaktbringen der Kassette mit der Haut während des Rasierens.

E. Beispiele für die Rasierkassetten mit wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-E + R)

Studie 1

Diese Studie demonstriert ein Verfahren zur Herstellung eines integralen Systems für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung. Im einzelnen demonstriert diese Studie ein Verfahren zur Einarbeitung einer wundheilenden Zusammensetzung in ein wasserlösliches Verkapselungsmittel, wobei die wundheilende Zusammensetzung mit einem polymeren Abgabesystem vorgemischt wird.
1. Stelle Wasser her, das 0,5% Triton-X-100 (Octoxynol-9) enthält, ein von Rohm & Haas hergestelltes Benetzungsmittel.
2. Löse 6 Gramm Natriumpyruvat in 18 Gramm Wasser, das Triton-X-100 enthält.
3. Gib die Lösung aus dem obigen Schritt 2 langsam zu 10 Gramm Polytrap-6603-Polymer-Powder (ein vernetztes Polymethacrylat-Copolymer, das von Dow Corning hergestellt wird). Die Zugabe erfolgt unter dem gleichzeitigen Rühren des Polytrap 6603. Rühre nach der vollständigen Zugabe 10 Minuten weiter, um eine gute Verteilung sicher zu stellen.
4. Trockne das Polytrap 6603 1 Stunde lang bei 105ºC. Wiege es, um sicher zu stellen, dass die Feuchtigkeit entfernt wurde.
5. Mische 6 Gramm Vitamin E (alpha-Tocopherolacetat) und 6 Gramm Sonnenblumenöl in einem Becherglas.
6. Gib die Mischung aus Vitamin E und dem Sonnenblumenöl mittels des im obigen Schritt 3 beschriebenen Verfahrens zu dem getrockneten Polytrap 6603, das das Natriumpyruvat enthält. Rühre nach der vollständigen Zugabe 10 Minuten weiter, um sicher zu stellen, dass die Flüssigkeit im Polytrap 6603 eingeschlossen wird.
7. Gib 2 Gew.-% des Polytrap-6603-Pulvers (das jeweils 20 Gew.-% Natriumpyruvat, Vitamin E und Sonnenblumenöl enthält) zu der PolyoxTM-Gleitmittelstreifen-Formulierung.
Eine typische Formulierung könnte enthalten:
50% PolyoxTM, Coagulant Grade
15% PolyoxTM, WSR-N-750 Grade
29,9% Polystyrol von mittlere Dichte, das 10 Gew.-% Titandioxid enthält
5% Polytrap-6603-Pulver, das die Bestandteile der wundheilenden Zusammensetzung enthält 0,1% Aloe-Vera-Pulver
Alle Zutaten werden zusammen gegeben und in einem P-K- Twin-Shell-Mischer gemischt. Die Formulierung kann dann extrudiert, formgepresst, spritzgegossen oder sequenziell spritzgegossen werden. Das Spektrum der verschiedenen Materialkombinationen ist relativ groß, und es kann bei Bedarf weitergehend definiert werden.

Beispiele für die Rasierkassetten mit wundheilenden Zusammensetzungen der Ausführungsform Zwei (I.A-E + R)

Studie 2

Diese Studie demonstriert ein Verfahren zur Herstellung eines integralen Systems für die Abgabe einer wundheilenden Zusammensetzung. Im einzelnen demonstriert diese Studie ein Verfahren zur Einarbeitung einer wundheilenden Zusammensetzung in ein wasserlösliches Verkapselungsmittel, wobei die wundheilende Zusammensetzung mit einem polymeren Abgabesystem vorgemischt wird.
1. Mische 6 Gramm Vitamin E (alpha-Tocopherolacetat) und 6 Gramm Sonnenblumenöl in einem Becherglas.
2. Gib eine Mischung aus Vitamin E und Sonnenblumenöl zu 10 Gramm Polytrap 6603 während das Polytrap 6603 gerührt wird. Rühre nach der vollständigen Zugabe 10 Minuten weiter, um eine gute Verteilung sicher zustellen.
3. Rühre die Mischung aus dem obigen Schritt 2 weiter und gib 6 Gramm Natriumpyruvat zu der Mischung.
4. Das Vitamin E und das Sonnenblumenöl sind nun im Polytrap 6603, das mit dem Natriumpyruvat überzogen wurde, enthalten.
Diese Mischung kann nun auf die gleiche Weise, wie es oben beschrieben wurde, zu der PolyoxTM-Gleitmittelstreifen- Formulierung gegeben werden.
Nachdem die Erfindung nun beschrieben wurde ist es offensichtlich, dass sie auf vielfältige Weise variiert werden kann. Derartige Variationen werden nicht als Abweichung vom Umfang der Erfindung angesehen, und alle derartigen Modifikationen sollen im Umfang der sich anschließenden Ansprüche enthalten sein.

Claims

1. Einweg-Rasierkassette (10), die aufweist:

(A) einen Sitz (12) für eine Klinge;

(B) wenigstens eine Rasierklinge (18);

(C) eine Abdeckung (22); und

(D) ein System (24) für die Abgabe einer Zusammensetzung zum Heilen von Rasierverletzungen, das an der Kassette (10) befestigt ist,

dadurch gekennzeichnet, dass das Abgabesystem (24) für die wundheilende Zusammensetzung aufweist:

(a) ein Pyruvat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure und Mischungen daraus;

(b) ein Antioxidans; und

(c) eine Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei die Fettsäuren diejenigen Fettsäuren sind, die für die Reparatur von Zellmembranen und zur Wiederbelebung von Säugetierzellen erforderlich sind.

2. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der das Pyruvat in der wundheilenden Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Brenztraubensäure, Lithiumpyruvat, Natriumpyruvat, Kaliumpyruvat, Magnesiumpyruvat, Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Manganpyruvat, Methylpyruvat, α-Ketoglutarsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Brenztraubensäure, Prodrugs von Brenztraubensäure und Mischungen daraus.

3. Rasierkassette (10) nach Anspruch 2, bei der das Pyruvat Natriumpyruvat ist.

4. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der das Antioxidans in der wundheilenden Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus allen Formen von Vitamin A, einschließlich Retinol und 3,4- Didehydroretinol, allen Formen von Carotin, einschließlich alpha-Carotin, β-Carotin, gamma-Carotin und delta-Carotin, allen Formen von Vitamin C, einschließlich D- und L- Ascorbinsäure, allen Formen von Vitamin E, einschließlich alpha-Tocopherol, β-Tocopherol, gamma-Tocopherol, delta- Tocopherol, Tocochinon, Tocotrienol, Vitamin-E-Estern, die einer leichten Hydrolyse zu Vitamin E unterliegen, einschließlich Vitamin-E-Acetat und Vitamin-E-Succinat, und pharmazeutisch annehmbaren Vitamin-E-Salzen wie beispielsweise Vitamin-E-Phosphat, Prodrugs von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E, pharmazeutisch annehmbare Salze von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E, und Mischungen daraus.

5. Rasierkassette (10) nach Anspruch 4, bei der das Antioxidans Vitamin-E-Acetat ist.

6. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der die Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der wundheilenden Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus tierischen und pflanzlichen Fetten und Wachsen besteht.

7. Rasierkassette (10) nach Anspruch 6, bei der die Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus menschlichem Fett, Hühnerfett, Kuhfett, Schaffett, Pferdefett, Schweinefett und Walfett besteht.

8. Rasierkassette (10) nach Anspruch 7, bei der die Mischung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Margarinesäure, Margaroleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure und Gadoleinsäure umfasst.

9. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der das Pyruvat in der wundheilenden Zusammensetzung in einer Menge von etwa 10% bis etwa 50%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen Zusammensetzung, vorhanden ist.

10. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der das Antioxidans in der wundheilenden Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,1% bis etwa 40%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen Zusammensetzung, vorhanden ist.

11. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der die Mischung der gesättigten und ungesättigten Fettsäuren in der wundheilenden Zusammensetzung in einer Menge von etwa 10% bis etwa 40%, bezogen auf das Gewicht der therapeutischen Zusammensetzung, vorhanden ist.

12. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der das Abgabesystem (24) für eine Zusammensetzung zur Heilung von Rasierverletzungen in der Form eines festen Streifens vorliegt, der ein wasserlösliches Verkapselungsmittel und die wundheilende Zusammensetzung aufweist.

13. Rasierkassette (10) nach Anspruch 12, bei der das wasserlösliche Verkapselungsmittel Polyethylenoxid ist.

14. Rasierkassette (10) nach Anspruch 12, bei der der feste Streifen aus dem wasserlöslichen Verkapselungsmittel die wundheilende Zusammensetzung in Vormischung mit einem polymeren Verabreichungssystem umfasst.

15. Rasierkassette (10) nach Anspruch 14, bei der das polymere Verabreichungssystem ein vernetztes Polymethacrylatcopolymer ist.

16. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der die Kassette eine zweite Rasierklinge und einen Abstandshalter zwischen den Klingen umfasst.

17. Rasierkassette (10) nach Anspruch 12, bei der der feste Streifen aus einem wasserlöslichen Verkapselungsmittel der Rasierklinge (18) gegenüberliegend angeordnet ist und an den Klingen (6, 12) oder die Abdeckungskomponente (22) der Kassette befestigt ist.

18. Rasierkassette (10) nach Anspruch 17, bei der der feste Streifen aus einem wasserlöslichen Verkapselungsmittel wenigstens teilweise in Vertiefungen im Klingensitz (12) oder den Abdeckungskomponenten (22) der Kassette angeordnet ist.

19. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der der Klingensitz (12) einen Schutzstababschnitt aufweist und das Abgabesystem (24) für die Zusammensetzung zur Heilung von Rasierverletzungen in die Struktur des Schutzstab- Abschnitts eingearbeitet ist.

20. Rasierkassette (10) nach Anspruch 19, bei der der Schutzstab aus einem Kunststoffmaterial geformt ist und das Abgabesystem (24) für die Zusammensetzung zum Heilen von Rasierverletzungen in dem Kunststoffmaterial dispergiert aufweist.

21. Rasierkassette (10) nach Anspruch 16, bei der das Abgabesystem (24) für die Zusammensetzung zum Heilen von Rasierverletzungen in wenigstens einen Teil des Abstandshalters eingearbeitet ist.

22. Rasierkassette (10) nach Anspruch 16, bei der die Klingen freiliegende parallele Rasierkanten aufweisen und wenigstens ein Teil des Abstandshalters in der Nähe der Rasierkanten das Abgabesystem (24) für die Zusammensetzung zum Heilen von Rasierverletzungen aufweist.

23. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der der Klingensitz (12) und die Abdeckung (22) mit dem Abgabesystem (24) für die Zusammensetzung zum Heilen von Rasierverletzungen an benachbarten Oberflächen imprägniert ist, die normalerweise während des Rasierens mit der Kassette (10) mit der Haut in Kontakt kommen.

24. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der der Klingensitz (12) und die Abdeckung (22) aus einem Kunststoffmaterial geformt sind, bei dem das Abgabesystem (24) für die Zusammensetzung zum Heilen von Rasierverletzungen innerhalb des Kunststoffmaterials dispergiert ist.

25. Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, bei der das Abgabesystem (24) für die Zusammensetzung zum Heilen von Rasierverletzungen ein integrales System ist, das dauerhaft und im wesentlichen unbeweglich an der Kassette (10) befestigt ist.

26. Rasierkassette (10) nach Anspruch 12, bei der die wundheilende Zusammensetzung in dem wasserlöslichen Verkapselungsmittel in einer Menge von etwa 0,01% bis etwa 30% vorhanden ist.

27. Rasierkassette (10) nach Anspruch 14, bei der die wundheilende Zusammensetzung in dem polymeren Abgabesystem in einer Menge von etwa 20% bis etwa 80% vorhanden ist.

28. Einweg-Rasierkassette (10) nach Anspruch 1, die enthält:

(d) ein Medikament, das für die Wundbehandlung nützlich ist.

29. Rasierkassette nach Anspruch 28, bei der das für die Behandlung von Rasierverletzungen nützliche Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus immunstimulierenden Mitteln, antiviralen Mitteln, antikeratolytischen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Antipilzmitteln, Mitteln zur Aknebehandlung, Sonnenschutzmitteln, dermatologischen Mitteln, Antihistaminika, antibakteriellen Mitteln, bioadhäsiven Mitteln, Inhibitoren für respiratorische Rupturen, Inhibitoren für die Prostaglandinsynthese, antimikrobiellen Mitteln, antiseptischen Mitteln, anästhetischen Mitteln, Zellennährmitteln, verbrennungslindernden Medikamenten, Sonnenbrandmedikamenten, Insektenstich und -biss-Medikamenten, Wundreinigern, Wundverbänden, narbenvermindernden Mitteln und Mischungen davon.