DE69503956T2

DE69503956T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver alpha-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure und ihren Derivaten

Info

Publication number: DE69503956T2
Application number: DE69503956T
Authority: DE
Inventors: M. Pascal F-69110 - Ste Foy Les Lyon Metivier
Original assignee: Rhodia Chimie SAS; Rhone Poulenc Chimie SA
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 1999-04-22
Anticipated expiration: 2015-04-22
Also published as: DE69503956D1; EP0679629B1; US5654338A; JPH07291895A; EP0679629A1; FR2719042A1; FR2719042B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven α-(Hydroxyphenoxy)alkancarbonsaüre und ihrer Derivate.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung optisch reiner D-2- (4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure, die im folgenden der Einfachheit halber mit der Abkürzung "D-HPPA" bezeichnet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft gleichermaßen Derivate der α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure, insbesondere deren Alkylester.
Die optisch reinen aliphatischen Ester der D-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure sind Zwischenprodukte von gegenwärtig sehr gefragten selektiven Herbiziden.
Diese Ester können direkt durch Walden-Inversion ausgehend von L-Chlor- oder L-Bromalkylpropionat und Hydrochinon in Gegenwart einer starken Base in wäßrigem oder alkoholischem Milieu erhalten werden. Unglücklicherweise werden in diesem Milieu die Ester leicht hydrolysiert und die Chlorpropioneinheit unterliegt einer Racemisierung, wie dies von W. A. Cowdrey et al. beschrieben ist (Journal of Chemical Society 1937, 1208).
Diese Ester können gleichermaßen ausgehend von D-2-(4-Hydroxyphenoxy)- propionsäure hergestellt werden. Dennoch weist die Herstellung von D-2-(4- Hydroxyphenoxy)-propionsäure zwei Hauptschwierigkeiten auf, nämlich die Herstellung eines Produktes mit hoher optischer Reinheit und die Herstellung eines monosubstituierten Hydrochinonproduktes mit großer Selektivität.
Die Synthese von D-HPPA wird gemäß den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren in alkoholischem Milieu oder in wäßrigem Milieu durchgeführt.
So beschreibt die japanische Patentanmeldung JP-A-62/16446 die Herstellung von D-HPPA durch Reaktion des Natriumsalzes der L-α-Chlorpropionsäure in ethanolischer Lösung und von Hydrochinon in Gegenwart von Natriumhydroxid. Das beschriebene Verfahren wird in wasserfreiem Milieu durchgeführt. Zu diesem Zweck erhält man Salz der L-α-Chlorpropionsäure ausgehend vom Methylester der L-α-Chlorpropionsäure, der zu einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben wird; anschließend wird das Wasser durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, was es ermöglicht, einen weißen Feststoff zu erhalten, der isoliert wird und anschließend in Ethanol gelöst wird.
Bei diesem Verfahren muß man in einem wasserfreien Milieu arbeiten, was vom industriellen Standpunkt her gesehen sehr hinderlich ist, und die Handhabung des Feststoffes ist sehr schwierig, da es sich um ein klebriges Produkt handelt.
Außerdem ist es bekannt, die D-HPPA in wäßrigem Milieu herzustellen, und die zwei im folgenden genannten Druckschriften veranschaulichen diesen Syntheseweg.
Die EP-B-108 374 beansprucht ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenoxyalkancarbonsäuren, hierunter die 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure.
Das Besondere des patentierten Verfahrens liegt darin, daß man bei einer Temperatur unterhalb von 60ºC in alkalischer Lösung ein Dihydroxybenzol mit einer 2-Halogenalkancarbonsäure (oder deren Halogenid oder Ester) mischt, dann diese Mischung kontinuierlich bei Temperaturen von 80 bis 120ºC einem Röhrenreaktor zuführt.
Diese Druckschrift lehrt, daß man aufgrund des kontinuierlichen Durchführens der Reaktionsmischung durch den Röhrenreaktor während einer kurzen Zeitdauer und bei einer hohen Temperatur eine Monoalkylierung erhält. Ein solches Verfahren erfordert eine spezielle Apparatur.
Gleichermaßen ist in der EP-A-192 849 ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Derivats einer (4-Hydroxy-2-phenoxy)-propionsäure beschrieben, wobei man in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und einer geeigneten Menge Wasser ein optisch aktives Alkalisalz einer α-Halogenpropionsäure mit Dihydroxybenzol oder einem Alkalisalz des Hydrochinons reagieren läßt, was zum Ausfallen eines optisch aktiven Dinatriumsalzes der (4-Hydroxy-2-phenoxy)-propionsäure führt. Wasser wird in einer solchen Menge verwendet, daß das Gewichtsverhältnis von Wasser/Hydrochinon im Bereich von 1 bis 2,5 variiert.
Man hat nun - und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - ein neuartiges Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure gefunden, unter anderem D-HPPA, welches gewisse Nachteile der Verfahren des Standes der Technik vermeidet oder welches bestimmte Vorteile im Hinblick auf andere Verfahren aufweist.
Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure und ihrer Derivate, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß
- man in einem ersten Verfahrensschritt eine Lösung eines Alkalisalzes einer optisch aktiven α-Halogenalkancarbonsäure durch Verseifung in alkoholischem Milieu eines Alkylesters der optisch aktiven α-Halogenalkancarbonsäure mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids in wäßriger Lösung herstellt,
- man in einem zweiten Verfahrensschritt die aus dem vorangehenden Verfahrensschritt stammende Lösung, welche das Alkalimetallsalz der α-Halogenalkancarbonsäure umfaßt, direkt bei der Reaktion mit einem Dihydroxybenzol oder einem Alkalisalz des Dihydroxybenzols in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und in einem alkoholischen Lösungsmittel einsetzt und
- man in einem letzten Verfahrensschritt die optisch aktive α-(Hydroxyphenoxy)- alkancarbonsäure oder ihr Derivat aus dem Reaktionsmilieu abtrennt.
Man hat nun überraschenderweise herausgefunden, daß die α-(Hydroxyphenoxy)- alkancarbonsäure, die ausgehend von dem Alkylester einer α-Halogenalkancarbonsäure erhalten wird, in alkoholischem Milieu und bei kontinuierlicher Verfahrensweise nur dann nicht zur Racemisierung führt, wenn man eine Vorverseifung des Alkylesters der α-Halogenalkancarbonsäure durchführt, bevor man ihn in Gegenwart von Dihydroxybenzol in die versalzte Form bringt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in alkoholischem Milieu durchgeführt, was den Vorteil einer größeren Reaktionskinetik sowie den eines Produktivitätsgewinns aufweist.
Außerdem ist das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere dann interessant durchzuführen, wenn man Esterderivate herzustellen beabsichtigt, denn die Veresterungsreaktion kann nachfolgend in dem Alkohol durchgeführt werden.
Das Verfahren wird ohne Racemisierung durchgeführt, und die optische Ausbeute, d. h. das Verhältnis, berechnet in Prozent, zwischen dem Enantiomerenüberschuß der α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure und dem Enantiomerenüberschuß des Alkylesters einer α-Halogenalkancarbonsäure liegt bei etwa 100%, meist zwischen 98 und 100%.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich insbesondere bei der Herstellung von α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäuren anwenden, die der allgemeinen Formel (I)
entsprechen, wobei in dieser Formel (I):
- A einen gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkylgruppen substituierten Methylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, darstellt,
- und die Hydroxylgruppe sich in 2-, 3- oder 4-Position zur Etherfunktion befindet.
Die erhaltene Säure ist ein optisch aktives Produkt: Das optisch aktive Kohlenstoffatom, welches Gegenstand der Betrachtung ist, ist das Kohlenstoffatom in α-Position zur COOH-Gruppe.
Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren beginnt man in einem ersten Verfahrensschritt mit der Herstellung einer Lösung eines Alkalimetallsalzes einer optisch aktiven α-Halogenalkancarbonsäure durch Verseifung in alkoholischem Milieu eines Alkylesters einer optisch aktiven α-Halogenalkancarbonsäure mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids in wäßriger Lösung.
Man geht von einem Alkylester einer α-Halogenalkancarbonsäure aus, der insbesondere der Formel (II)
X-A-COOR (II)
entspricht, in der:
- A einen mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einer Methylgruppe, substituierten Methylenrest darstellt,
- R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
- X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.
Als Beispiele für Verbindungen, die der Formel (II) entsprechen, kann man insbesondere die Methyl- oder Ethylester der folgenden Carbonsäuren in D-Form oder L-Form nennen:
- α-Chlorpropionsäure
- α-Brompropionsäure
- α-Chlorbuttersäure
- α-Brombuttersäure
- α-Chlorisobuttersäure
- α-Bromisobuttersäure.
Unter allen zuvor genannten Säureestern verwendet man vorzugsweise das L-Isomere oder das D-Isomere der α-Chlorpropionsäure.
Man stellt somit das Alkalimetallsalz einer optisch aktiven α-Halogenalkancarbonsäure ausgehend von einem Alkylester her, indem man letzteren in alkoholischem Milieu mit einem Alkalimetallhydroxid in wäßriger Lösung reagieren läßt.
Vorzugsweise wählt man die Natur des eingesetzten Esters derart aus, daß der durch die Verseifung freigesetzte Alkohol derselbe Alkohol ist wie derjenige, der als Reaktionslösungsmittel verwendet wird.
Man geht vom optischen Isomer der Formel (II) mit der gewünschten D- oder L-Konfiguration aus, wobei die Reaktion zur Inversion der Stereochemie des Ausgangsisomers führt.
Vorzugsweise wählt man eine Verbindung der Formel (II) mit einer guten optischen Reinheit, im allgemeinen mit weniger als 10% des anderen Enantiomers, vorzugsweise mit weniger als 5% des anderen Isomers, insbesondere mit weniger als 3% des anderen Isomers.
Im Handel befindlich findet man Verbindungen der Formel (II), die den zuvor genannten Anforderungen genügen, insbesondere sei hier der Methylester der L-α-Chlorpropionsäure erwähnt, der von der Firma RHONE-POULENC vertrieben wird.
Als Verseifungsreagenz verwendet man ein alkalisches Reagenz, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Natriumhydroxid ist bevorzugt.
Das alkalische Reagenz kann in Form einer wäßrigen Lösung oder in fester Form mit gleichzeitiger Zugabe von Wasser verwendet werden, welches zu seiner Lösung erforderlich ist.
Die Konzentration der wäßrigen Lösung des Alkalimetallhydroxids kann vorzugsweise zwischen 30 und 60 Gew.-% variieren. Die im Handel verfügbaren Lösungen sind hinlänglich geeignet, insbesondere eine 36 Gew.-%ige Natriumhydroxidlösung.
Die Menge an einzusetzender Base ist im allgemeinen ein Überschuß. Sie wird derart bestimmt, daß das Verhältnis zwischen der Anzahl der Mol an Alkalimetallhydroxid und der Anzahl an Mol des Alkylesters der α-Halogenalkancarbonsäure vorzugsweise zwischen 1,0 und 1,2 variiert.
Die Verseifungsreaktion wird in alkoholischem Milieu durchgeführt. Der als Reaktionslösungsmittel verwendete Alkohol ist ein primäres Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise verwendet man Methanol und Ethanol, insbesondere Methanol.
Gleichermaßen bevorzugt man die Verwendung eines Alkohols mit einer guten chemischen Reinheit, vorzugsweise mit mehr als 90%.
Die eingesetzte Alkoholmenge wird so bestimmt, daß sie in bezug auf das Gewicht des erhaltenen Salzes der α-Halogenalkancarbonsäure 5 bis 40% beträgt.
Die Reaktionstemperatur für die Verseifung wird vorzugsweise im Bereich zwischen 0ºC und 40ºC ausgewählt, insbesondere im Bereich zwischen 20ºC und 25ºC.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Atmosphärendruck durchgeführt.
Eine praktische Durchführungsvariante der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man die Alkalimetallhydroxidlösung in das Reaktionsmilieu gibt, welches den Alkylester der α-Halogenalkancarbonsäure umfaßt, oder auch die umgekehrte Vorgehensweise. Die Zugabe erfolgt schrittweise, kontinuierlich oder diskontinuierlich, fraktionsweise.
Die Zugabegeschwindigkeit ist derart, daß die Temperatur in der zuvor definierten Zone konstantgehalten wird, denn die Verseifungsreaktion ist eine exotherme Reaktion.
Man durchrührt das Reaktionsmilieu die gesamte Zeit.
Am Ende der Verseifung gibt man das alkoholische Lösungsmittel in einer solchen Menge hinzu, wie es zuvor definiert worden ist. Gleichermaßen ist es möglich, das alkoholische Lösungsmittel vor der Verseifung mit dem Alkylester hinzuzugeben.
Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt man in einem zweiten Verfahrensschritt direkt die aus dem vorhergehenden Verfahrensschritt stammende Lösung, die das Alkalisalz einer α-Halogenalkancarbonsäure umfaßt, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und in einem alkoholischen Lösungsmittel mit Dihydroxybenzol oder einem Alkalimetallsalz des Dihydroxybenzols reagieren.
Man verwendet ein Dihydroxybenzol der Formel (III)
wobei in der Formel (III) die Hydroxylgruppe sich in 2-, 3- oder 4-Position zur Hydroxylgruppe befindet.
Was das Dihydroxybenzol der Formel (III) anbelangt, ist Hydrochinon die bevorzugte Verbindung.
Auch bevorzugt man die Verwendung eines Dihydroxybenzols mit einer guten chemischen Reinheit von vorzugsweise mehr oder gleich 98%.
Das Dihydroxybenzol, das in versalzter Form zur Reaktion eingesetzt wird, kann erhalten werden, indem man es gleichzeitig mit dem Alkalimetallsalz der α-Halogenalkancarbonsäure in Gegenwart eines Alkalimetallreagenzes verwendet.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, zunächst das Dihydroxybenzol in alkoholischem Milieu zu verseifen, indem man es mit einem alkalischen Reagenz reagieren läßt, bevor man es in Gegenwart des Alkalimetallsalzes der α-Halogenalkancarbonsäure einsetzt.
Vorzugsweise verwendet man ein alkalisches Reagenz, das dasselbe ist, wie es im Verseifungsverfahrensschritt verwendet wird, insbesondere auch in derselben Form.
Die Menge an einzusetzender Base ist im allgemeinen ein Überschuß. Sie wird derart bestimmt, daß das Verhältnis zwischen der Anzahl der Mol an Alkalimetallhydroxid und der Anzahl an Mol an Dihydroxybenzol vorzugsweise zwischen 2,0 und 2,2 variiert.
Die Versalzungsreaktion wird in alkoholischem Milieu durchgeführt. Der verwendete Alkohol ist vorzugsweise derselbe, wie er in dem vorhergehenden Verfahrensschritt verwendet wird.
Die eingesetzte Alkoholmenge wird derart bestimmt, daß sie in bezug auf das Gewicht des eingesetzten Dihydroxybenzols 100 bis 300% beträgt, vorzugsweise etwa 150%.
Die Temperatur der Versalzungsreaktion ist nicht kritisch. Sie wird vorzugsweise im Bereich zwischen 20ºC und 60ºC ausgewählt.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Atmosphärendruck durchgeführt.
Man führt die Reaktion vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre durch, wobei das Inertgas Stickstoff oder ein Edelgas sein kann, vorzugsweise Argon.
Vom praktischen Gesichtspunkt her gesehen, gibt man das Alkalimetallhydroxid in fester Form oder in wäßriger Lösung zu dem Reaktionsmilieu, welches das Dihydroxybenzol und das alkoholische Lösungsmittel umfaßt. Die Zugabe wird schrittweise, kontinuierlich oder diskontinuierlich, fraktionsweise durchgeführt.
Die Zugabegeschwindigkeit ist derart, daß die Temperatur in der zuvor definierten Zone konstantgehalten wird, denn die Versalzungsreaktion ist eine exotherme Reaktion.
Man beläßt das Reaktionsmilieu unter Rühren.
Anschließend läßt man Dihydroxybenzol in Form seines alkalischen Disalzes mit der aus dem vorhergehenden Verfahrensschritt stammenden Lösung reagieren, welche das Alkalimetallsalz einer α-Halogenalkancarbonsäure umfaßt.
Die Menge der eingesetzten Reagenzien wird derart festgelegt, daß das Verhältnis der Anzahl der Mol an versalztem Dihydroxybenzol zu der Anzahl an Mol des Alkalimetallsalzes einer α-Halogenalkancarbonsäure vorzugsweise zwischen 1,0 und 1,5 liegt.
Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise unterhalb von 60ºC ausgewählt, insbesondere im Bereich zwischen 30ºC und 55ºC, vor allem im Bereich zwischen 40ºC und 45ºC.
Gemäß einer bevorzugten, praktischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, gibt man die aus dem vorhergehenden Verfahrensschritt stammende Lösung schrittweise zu dem Reaktionsmilieu, welches das Dihydroxybenzol in versalzter Form enthält.
Um die Reaktion abzuschließen, kann man das Reaktionsmilieu für eine Dauer von vorzugsweise 1 bis 3 Stunden unter Rühren belassen, jedoch ist dies nicht zwingend erforderlich.
In einem letzten Verfahrensschritt isoliert man in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsmilieu die optisch aktive α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure.
Am Ende der Reaktion neutralisiert man das Ganze durch Zugabe einer starken Säure auf einen pH-Wert von etwa 7, beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, die im allgemeinen in wäßriger Lösung verwendet werden. Ihre Konzentration ist nicht kritisch.
Die Salzsäure wird bevorzugt. Man verwendet sie in Form einer wäßrigen Lösung, deren Konzentration vorzugsweise der Konzentration der handelsüblichen Form entspricht, d. h. 37%.
Man erhält ein Monosalz der α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure.
Man entfernt das alkoholische Lösungsmittel und den gebildeten Alkohol mittels Destillation.
Das Hydrochinon (oder die Verbindung der Formel (III)) wird aus dem Reaktionsmilieu mittels eines organischen Lösungsmittels extrahiert, vorzugsweise mittels Aceton oder insbesondere Methylisobutylketon oder einem Lösungsmittel vom Ethertyp, wie z. B. Methyl-tert.-butylether oder Ethyl-tert.-butylether.
Nach Trennung der organischen und wäßrigen Phase wird die verbleibende wäßrige Lösung so destilliert, daß das organische Lösungsmittel der Lösung in der wäßrigen Phase entfernt wird, dann wird sie auf einen pH-Wert von 1 oder weniger angesäuert, so daß die α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäure ausfällt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man die Alkylester mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der optisch aktiven α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäuren ausgehend von den erfindungsgemäß erhaltenen α-(Hydroxyphenoxy)-alkancarbonsäuren herstellt, und zwar nach jeder beliebigen, dem Fachmann bekannten Methode.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung dieser Ester auf sehr leichte Art und Weise. Zu diesem Zweck neutralisiert man die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von weniger oder gleich 2,0 durch Zugabe einer starken Base, wie dies zuvor beschrieben worden ist, vorzugsweise durch Zugabe von Salzsäure; anschließend erhitzt man das Alkanol (vorzugsweise Methanol) unter Rückfluß, um den dem Alkanol entsprechenden Ester (vorzugsweise den Methylester) zu erhalten.
Der erhaltene Ester wird mittels jedes beliebigen bekannten Verfahrens aus dem Reaktionsmilieu isoliert, beispielsweise durch Destillation oder Kristallisation.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere angepaßt an die Herstellung der D-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure.
Das folgende Beispiel veranschaulicht seine Herstellung. Es ist jedoch für die vorliegende Erfindung nicht beschränkend.
Die verwendeten Abkürzungen sind im folgenden angegeben; der Umsetzungsgrad (TT), die Ausbeute (RR) und die Selektivität (RT) haben hierbei die folgenden Bedeutungen:

Beispiel 1

a) Herstellung des Natriumsalzes der L-α

-Chlorpropionsäure

In einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter und einer mechanischen Rührvorrichtung ausgestattet ist, gibt man 90,1 g L-α-Chlorpropionsäuremethylester (L-CPM) mit einer optischen Reinheit von 97%.
In 30 Minuten läßt man hierzu 90 g einer wäßrigen, 36 Gew.-%igen Natriumhydroxidlösung hinzutropfen, wobei man mit Hilfe eines Salzbades das Ganze auf 25 bis 30ºC konstanthält.
Man beläßt dann das Ganze 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur.
Man erhält ein weißes Gel, das sich durch Zugabe von 20 g Methanol lösen läßt.

b) Herstellung der D-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure

In einen Reaktor, der mit einer doppelten Ummantelung, einer Temperatursonde, einer mechanischen Rührvorrichtung und einem Tropftrichter ausgestattet ist und über dem eine Kühlvorrichtung angeordnet ist und der mit einem Stickstoffstrom gespült wird, gibt man am Fuß des Reaktors 180 g Methanol hinzu, anschließend 88 g zerkleinertes Natriumhydroxid mit einer Reinheit von 98%, wobei man die Temperatur bei 30ºC konstanthält.
Man gibt portionsweise in 15 Minuten 121 g Hydrochinon unter Stickstoff und unter Rühren mit 350 U/min hinzu.
Man bringt die Mischung auf 45ºC, anschließend gibt man in 7 Stunden und 30 Minuten 205 g der in Verfahrensschritt a) erhaltenen Lösung hinzu.
Man beläßt das Ganze noch 2 Stunden lang bei 45ºC unter Rühren und unter Stickstoff.
Man neutralisiert das Ganze mit Hilfe von 157,5 g einer wäßrigen 37%igen Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 7.
Man löst das Ganze mit entmineralisiertem Wasser und führt eine Analyse mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie durch.
Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt:
- TTHQ = 58,2%
- RRHPPA/HQ = 50,4%
- RTHPPA/HQ = 86,6%
- RRHPPA/L-CPM = 75,3%
In dem folgenden Vergleichsbeispiel stellt man D-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure direkt ausgehend von L-CPM her, ohne zuvor eine Verseifung desselben durchzuführen.

Vergleichsbeispiel a):

Herstellung von D-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure

In einen wie zuvor unter b) beschriebenen Reaktor gibt man am Fuß 200 g Methanol, 52,3 g Wasser, anschließend 121 g zerkleinertes Natriumhydroxid portionsweise, indem man das Ganze unter Rühren mit 350 U/min auf 30ºC einstellt.
Portionsweise gibt man 121 g Hydrochinon in 15 Minuten unter Stickstoff unter Rühren mit 350 U/min hinzu.
Man bringt die Mischung auf 45ºC, anschließend gibt man 90,1 g L-CPM in 7 Stunden und 30 Minuten hinzu.
Dann beläßt man das Ganze noch 2 Stunden lang bei 45ºC unter Rühren (350 U/min) und unter Stickstoff.
Man kühlt das Milieu auf 20ºC ab. Anschließend neutralisiert man das Ganze auf einen pH-Wert von 7 mit Hilfe von 160 g einer 37%igen wäßrigen Salzsäurelösung. Man löst das Ganze mit entmineralisiertem Wasser; man führt eine Analyse mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie durch.
Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt:
- TTHQ = 51,4%
- RRHPPA/HQ = 45,7%
- RTHPPA/HQ = 89%
- RRHPPA/L-CPM = 68,4%
Dieses Vergleichsbeispiel zeigt, wie wichtig es ist, zuvor eine Verseifung des L-α-Chlorpropionsäuremethylesters durchzuführen, um eine gute optische Ausbeute beizubehalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven α-(Hydroxyphenoxy)alkancarbonsäure und ihrer Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß

- man in einem ersten Verfahrensschritt eine Lösung eines Alkalisalzes einer optisch aktiven α-Halogenalkancarbonsäure durch Verseifung in alkoholischem Milieu eines Alkylesters der optisch aktiven α-Halogenalkancarbonsäure mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids in wäßriger Lösung herstellt,

- man in einem zweiten Verfahrensschritt die aus dem vorangehenden Verfahrensschritt stammende Lösung, welche das Alkalimetallsalz der α-Halogenalkancarbonsäure umfaßt, direkt bei der Reaktion mit einem Dihydroxybenzol oder einem Alkalisalz des Dihydroxybenzols in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und in einem alkoholischen Lösungsmittel einsetzt und

- man in einem letzten Verfahrensschritt die optisch aktive α-(Hydroxyphenoxy)alkancarbonsäure oder ihr Derivat aus dem Reaktionsmilieu abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylester der α-Halogenalkancarbonsäure der Formel (II)

X-A-COOR (II)

entspricht, in der:

- A einen mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einer Methylgruppe, substituierten Methylenrest darstellt,

- R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und

- X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) ein Ester, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylester der folgenden Carbonsäuren entweder in der D-Form oder L-Form ist:

- α-Chlorpropionsäure

- α-Brompropionsäure

- α-Chlorbuttersäure

- α-Brombuttersäure

- α-Chlorisobuttersäure

- α-Bromisobuttersäure.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verseifungsreagenz Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, ist, welche in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt werden, deren Konzentration vorzugsweise zwischen 30 und 60 Gew.-% variiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Verseifungsreagenz derart ist, daß das Verhältnis zwischen der Anzahl der Mol an Alkalimetallhydroxid und der Anzahl an Mol an Alkylester der α-Halogenalkancarbonsäure zwischen 1,0 und 1,2 variiert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol, welcher als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, von derselben Natur ist wie der Alkohol, der bei der Verseifung des Esters freigesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Alkohol Methanol oder Ethanol ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Alkoholmenge derart festgelegt wird, daß sie, bezogen auf das Gewicht des erhaltenen Säuresalzes, 5 bis 40% darstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur für die Verseifung vorzugsweise zwischen 0ºC und 40ºC, insbesondere zwischen 20ºC und 25ºC, ausgewählt ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Verfahrensschritt die Alkalimetallhydroxidlösung in das Reaktionsmilieu einbringt, welches den Alkylester der α-Halogenalkancarbonsäure umfaßt, wobei die Zugabe allmählich, kontinuierlich oder diskontinuierlich, fraktionsweise erfolgt und daß man zu Beginn oder zum Ende der Verseifung das alkoholische Lösungsmittel hinzugibt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydroxybenzol der Formel (III)

entspricht, wobei sich in der Formel (III) die Hydroxylgruppe in 2-, 3- oder 4-Position in bezug auf die Hydroxylgruppe befindet, und vorzugsweise Hydrochinon ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dihydroxybenzol durch ein Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, versalzt, das in einer solchen Menge eingesetzt wird, daß das Verhältnis zwischen der Anzahl an Mol Alkalimetallhydroxid und der Anzahl an Mol Dihydroxybenzol vorzugsweise zwischen 2,0 und 2,2 variiert.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Versalzungsreaktion in alkoholischem Milieu, vorzugsweise in Methanol oder Ethanol, durchgeführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Alkoholmenge derart festgelegt wird, daß sie, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten Dihydroxybenzols, 100 bis 300%, vorzugsweise etwa 150%, darstellt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur für die Versalzung vorzugsweise zwischen 20ºC und 60ºC ausgewählt ist.

16. Verfahren nach einem der Anspruche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalimetallhydroxid in das Reaktionsmilieu, welches das Dihydroxybenzol und das alkoholische Lösungsmittel umfaßt, einträgt, wobei die Zugabe schrittweise, kontinuierlich oder diskontinuierlich, in Fraktionen erfolgt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an versalztem Dihydroxybenzol und an Alkalisalz einer α-Halogenalkancarbonsäure, welche aus dem vorhergehenden Verfahrensschritt stammt, derart festgelegt wird, daß das Verhältnis zwischen der Anzahl an Mol versalztem Dihydroxybenzol und der Anzahl an Mol Alkalisalz der α-Halogenalkancarbonsäure vorzugsweise zwischen 1,0 und 1,5 liegt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die aus dem vorhergehenden Verfahrensschritt stammende Lösung, die das Alkalisalz einer α-Halogenalkancarbonsäure enthält, dem Reaktionsmilieu schrittweise zusetzt, welches das Dihydroxybenzol in versalzter Form enthält.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur vorzugsweise unterhalb von 60ºC, insbesondere zwischen 30ºC und 55ºC, insbesondere zwischen 40ºC und 45ºC, ausgewählt ist.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem letzten Verfahrensschritt die optisch aktive α-(Hydroxyphenoxy)alkancarbonsäure durch Neutralisation auf einen pH-Wert von etwa 7,0 durch Zugabe einer starken Säure, vorzugsweise Salzsäure, aus dem Reaktionsmilieu isoliert, woran sich eine Destillation, eine Extraktion des überschüssigen Dehydroxybenzols mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Acetonlösungsmittel, insbesondere Methylisobutylketon, oder einem Lösungsmittel vom Ethertyp, sowie eine Trennung der organischen und wäßrigen Phase und eine Destillation der restlichen wäßrigen Lösung anschließt, so daß das organische Lösungsmittel entfernt wird, gefolgt von einer Ansäuerung auf einen pH-Wert von weniger oder gleich 1, so daß die α-(Hydroxyphenoxy)alkancarbonsäure ausfällt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man einen optisch aktiven Alkylester einer α-(Hydroxyphenoxy)alkancarbonsäure ausgehend von einer α-(Hydroxyphenoxy)alkancarbonsäure, die nach einem der Ansprüche 1 bis 20 erhalten worden ist, durch Neutralisation der wäßrigen Phase auf einen pH-Wert von weniger oder gleich 2,0 durch Zugabe einer starken Säure, vorzugsweise Salzsäure, herstellt mit anschließendem Erhitzen des Alkanols (vorzugsweise Methanol) unter Rückfluß, um den dem Alkanol entsprechenden Ester (vorzugsweise den Methylester) zu erhalten, und anschließender Isolierung des gewünschten Esters.

22. Anwendung des in einem der Ansprüche 1 bis 21 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von D-2(4-Hydroxyphenoxy)propionsäure und ihren Derivaten, vorzugsweise ihren Alkylestern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.