DE69407561T2 - Harnstoff Derivate und deren Verwendung als ACAT Inhibitoren - Google Patents
Harnstoff Derivate und deren Verwendung als ACAT InhibitorenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre medizinische Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die eine inhibitorische Aktivität gegen eine Acylcoenzym A- Cholesterinacyltransferase (nachfolgend als ACAT bezeichnet) aufweisen, und eine Schutzwirkung gegenüber einer oxidativen Modifizierung von Lipoprotein niedriger Dichte (nachfolgend als LDL bezeichnet) aufweisen.
- In jüngster Zeit wurde die Beziehung zwischen einer Erhöhung des Cholesterinspiegels im Serum und dem menschlichen Gesundheitszustand untersucht. Es wurde gezeigt, daß der Cholesterinspiegel im Serum mit der Menge des im Blutgefäßsystem abgelagerten Cholesterins zusammenhängt und die Ablagerung von Cholesterin im Blutgefäßsystem z.B. eine Läsion der Koronaarterie mit sich bringt, die für eine ischämische Herzerkrankung verantwortlich ist.
- Es wurden Arzneimittel zur Verringerung des Cholesterinspiegels im Serum entwickelt. Diese Arzneimittel waren zwar zur Verringerung des Blutcholesterins auf einen geeigneten Wert wirksam, aber unwirksam zur Inhibierung der Absorption von Cholesterin aus dem Verdauungstrakt und der Ablagerung von Cholesterin an den Wänden der Blutgefäße.
- ACAT ist ein Enzym, das die Synthese von Cholesterinestern aus Acylcoenzym A und Cholesterin katalysiert und eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Cholesterin und bei seiner Absorption aus dem Verdauungstrakt spielt. Es wird angenommen, daß ACAT in den Schleinhautzellen des Verdauungstraktes vorkommt und bei der Veresterung und dem Einbau von aus der Nahrung stammendem Cholesterin wirksam ist. Auf der anderen Seite ist das an der Wand der Blutgefäße abgelagerte Cholesterin verestertes Cholesterin. Das in den Schaumzellen angereicherte Cholesterin, das bei der Bildung von Atherosklerose-Läsionen eine wichtige Rolle spielt, ist ebenfalls verestertes Cholesterin. Das Enzym, das die Veresterung von Cholesterin an diesen Orten katalysiert, ist ebenfalls ACAT.
- Die Inhibierung der ACAT-Aktivität kann deshalb zu einer Inhibierung des Einbaus von aus der Nahrung abgeleitetem Cholesterin in vivo und außerdem zur Bildung von Cholesterinester in spezifischen Zellen führen.
- Verbindungen, die eine ACAT-Inhibitorwirkung besitzen, werden in der EP 0450660 A1 und der EP 0477778 A2 beschrieben. Diese bekannten Verbindungen haben jedoch nur eine ACAT- Inhibitorwirkung und zeigen keine Wirkung bei der oxidativen Modifizierung von LDL, die eine Schaumzellen-Transformation von Makrophagen verursacht, die eine wichtige Erscheinung bei der Bildung einer Atherosklerose-Läsion ist.
- Die Schaumzellen, die ein wichtige Rolle bei der Bildung von Atherosklerose-Läsionen spielen, sind ein Produkt der Aufnahme von oxidativ modifiziertem LDL in Makrophagen, was zu einer Schaumzellen-Transformation der Makrophagen führt. Von Diane W. Morel et al. (Arteriosklerosis, Band 4 (1984), Seiten 357-364) wird berichtet, daß oxidativ modifiziertes LDL eine Schaumzellen-Transformation von Makrophagen verursacht und eine wichtige Rolle bei der Bildung von Atherosklerose-Läsionen spielt. Ein Bericht von TORU KITA et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 (1987), 5928-5931) zeigt, daß die Verhinderung der oxidativen Modifizierung von LDL eine Rückbildung der Atherosklerose-Läsionen induziert. Die Inhibierung der oxidativen Modifizierung von LDL ist deshalb zusätzlich zu der vorstehend genannten ACAT-Inhibitorwirkung zur Vorbeugung der Bildung und Vermehrung sowie zur Induzierung der Rückbildung von Artherosklerose-Läsionen von großer Bedeutung.
- Unter diesen Umständen war es ein Bedürfnis, Verbindungen zu entwickeln, die eine ACAT-Inhibitorwirkung besitzen und dazu fähig sind, eine oxidative Modifizierung von LDL oder dergleichen zu inhibieren, da solche Verbindungen den Serumcholesterinspiegel verringern können und die oxidative Modifizierung des in den Blutgefäßen oder Geweben abgelagerten LDL-Cholesterins inhibieren können, wodurch sie zur Inhibierung der Bildung und der Vermehrung von Atherosklerose-Läsionen und zur Induzierung ihrer Rückbildung wirksam sind.
- Es wurden nun neue Harnstoffderivate gefunden, die sowohl eine ACAT-Inhibitorwirkung als auch eine antioxidative Wirkung zeigen. Die erfindungsgemäßen Harnstoffderivate besitzen eine ACAT-Inhibitorwirkung, wobei sie die Absorption von Cholesterin aus dem Verdauungstrakt inhibieren, den Cholesterinspiegel im Blut erniedrigen und eine Anhäufung von Cholesterinestern in den Wänden der Blutgefäße, Atheroma und Makrophagen inhibieren, und gleichzeitig eine antioxidative Wirkung besitzen, d.h. eine Schutzwirkung gegenüber der oxidativen Modifizierung von LDL, die an der Schaumzellentransformation von Makrophagen beteiligt ist, wodurch die Bildung und die Vermehrung von Atherosklerose- Läsionen inhibiert und ihre Rückbildung induziert werden.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon bereitgestellt.
- worin bedeuten:
- R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können,
- ein Wasserstoffatom,
- ein Halogenatom,
- eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe,
- R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können,
- ein Wasserstoffatom,
- eine (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylgruppe,
- eine Cyclo(C&sub3;-C&sub8;)-alkylgruppe,
- eine Aryl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe,
- worin die Aryleinheit gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;-)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
- eine Diaryl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe,
- eine Pyridyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe,
- eine Diazabicyclo(C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl substituiert ist,
- eine Adamantylgruppe oder
- eine Piperidylgruppe, die gegebenenfalls durch Aryl(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl substituiert ist,
- und R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, außerdem eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische, heterocyclische Gruppe bilden können, die gegebenenfalls durch (C&sub1;-C&sub6;-)-Alkyl substituiert ist,
- R&sub5;- und R&sub7;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) -Alkylgruppe bedeuten,
- R&sub6; -OR&sub8; oder -N(R&sub8;) bedeutet, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeutet, oder -C(O)NHR&sub3;, worin R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
- R&sub6; und R&sub7; zusammen -O-CH&sub2;-O- bilden können,
- X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeutet, A
- bedeutet, worin R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylgruppe, eine Geranylgruppe oder -C(O)NHR&sub3; bedeutet, und m und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die durch R&sub1; bis R&sub9; dargestellten Alkyl- und Alkoxygruppen oder Einheiten geradkettig oder verzweigt sein können.
- In R&sub1; und R&sub2; in Formel (1) umfaßt das Halogenatom Fluor, Chlor, Brom und Jod, und die (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxygruppe umfaßt z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
- In R&sub3; und R&sub4; in Formel (1) umfaßt die (C&sub1;-C&sub8;)Alkylgruppe z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylpentyl, 4-Methylhexyl, Heptyl und Octyl. Die Cyclo(C&sub3;-C&sub8;)alkylgruppe umfaßt z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Die Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe umfaßt z.B. Benzyl, Phenetyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6- Phenylhexyl, 3-Phenylhexyl, 2-Naphthylmethyl, 2- Naphthylethyl, 2-Methylbenzyl, 4-Ethylbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 4- Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Chlorphenethyl und 3,4- Dimethoxyphenethyl. Die Diaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe umfaßt z.B. Diphenylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 3,3-Diphenylpropyl, 4,4- Diphenylbutyl und 4,6-Diphenylhexyl. Die Pyridyl(C&sub1;- C&sub6;)alkylgruppe umfaßt z.B. 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 2-(2-Pydridyl)ethyl, 2-(3-Pyridyl)propyl und 4-(2- Pyridyl)butyl. Die Diazabicyclo(C&sub7;-C&sub1;&sub0;)alkylgruppe umfaßt z.B. 3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl, 3,9-Dimethyl-3,9- diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl, 3-Ethyl-9-methyl-3,9- diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl und 3-Methyl-9-propyl-3,9- diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl. Die gegebenenfalls durch Aryl(C&sub1;-C&sub6;) alkyl substituierte Piperidylgruppe umfaßt z.B. Benzylpiperidyl, Phenethylpiperidyl, 3-Phenylpropylpiperidyl, 4-Phenylbutylpiperidyl, 5-Phenylpentylpiperidyl und 6- Phenylhexylpiperidyl. Wenn R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6- gliedrige monozyklische heterozyklische Gruppe, die gegebenenfalls durch eine (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppe substituiert ist, bilden, umfaßt diese heterozyklische Gruppe z.B. Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Piperidyl, Piperazinyl, 2- Methylpyrrolidinyl, 3-Methylpyrazolidinyl, 2- Methylimidazolidinyl, 3-Methylpyrrolyl, 2-Ethylpiperidyl und 4-Ethylpiperazinyl.
- Die durch R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; dargestellte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe umfaßt z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, tert- Pentyl, Neopentyl, Hexyl und 2-Methylpentyl.
- Die durch R&sub9; dargestellte (C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbonylgruppe umfaßt z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl und Pivaloyl.
- Die Verbindungen der Formel (1) umfassen alle ihre möglichen Isomeren einschließliche der Stereoisomeren, Metaboliten und Metabolit-Vorläufer
- Die Verbindungen der Formel (1) können nach verschiedenen konventionellen Verfahren hergestellt werden, z.B. nach den in den nachfolgend angegebenen Schemata 1, 2, 3, 4, 5 und 6 dargestellten Verfahren.
- Die Verbindungen der Formel (1), worin A -C(O)N(R&sub9;)- (R&sub9; bedeütet Wasserstoff, Alkyl oder Geranyl) bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2a) (R&sub1;, R&sub2; und X besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und Oxalylchlorid, unter Bildung eines entsprechenden Chlorids der Formel (2b) und nachfolgender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (3) (R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung, und R&sub9; bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Geranyl) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders unter Bildung einer Verbindung der Formel (4); oder alternativ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2a) mit einer Verbindung der Formel (3) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Ethyl-3-(3-diethylaminopropyl) carbodiimid unter Bildung einer Verbindung der Formel (4); Reduzieren der Verbindung der Formel (4) mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Zink, Eisen, Zinn und Zinn(II)chlorid in einer Säurelösung, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, unter Bildung einer Verbindung der Formel (5), oder alternativ durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (4) unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. Palladium/Kohle und Platinoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z(B. Methanol und Ethanol, unter Bildung einer Verbindung der Formel (5); und Umsetzung der Verbindung der Formel (5) mit einem Isocyanat RNCO der Formel (6) (R = R&sub3; oder R&sub4;, R&sub3; und R&sub4; besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung) in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur.
- Die vorstehenden Reaktionen sind im nachfolgenden Schema 1 dargestellt. Schema 1
- Die Verbindungen der Formel (1), worin A -N(R&sub9;)C(O)- (R&sub9; bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Geranyl) oder -OC(O)- bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (8a) (R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und Oxalylchlorid, unter Bildung eines entsprechenden Chlorids der Formel (8b), nachfolgende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (7) (R&sub1;, R&sub2; und X besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung, Y bedeutet NR&sub9; oder OH, und R&sub9; bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Geranyl) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders unter Bildung einer Verbindung der Formel (9a) oder (9b); oder alternativ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (8a) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und Oxalylchlorid, unter Bildung eines entsprechenden Chlorids der Formel (8b) und nachfolgender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (10) (R&sub1;, R&sub2;, X und Y besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung) in einen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders, oder alternativ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (8a) mit einer Verbindung der Formel (10) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Ethyl-3-(3-diethylaminopropyl)carbodiimid unter Bildung einer Verbindung der Formel (11a) oder (11b); Reduzieren der Verbindung der Formel (11a) oder (11b) mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Zink, Eisen, Zinn und Zinn(II)chlorid in einer Säurelösung, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, unter Bildung einer Verbindung der Formel (9a) oder (9b), oder alternativ durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (11a) oder (11b) unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. von Palladium/Kohle und Platinoxid, in einem alkoholischen Lösungsmittels, wie z.B. Methanol und Ethanol, unter Bildung einer Verbindung der Formel (9a) oder (9b); und Umsetzung der Verbindung der Formel (9a) oder (9b) mit einem Isocyanat RNCO der Formel (6) in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur.
- Alternativ können die Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (9a) oder (9b) mit Phenylchlorformiat in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskuhlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur in Gegenwart eines Säurebinders unter Bildung einer Verbindung der Formel (12a) oder (12b) und Umsetzung der Verbindung der Formel (12a) oder (12b) mit einer Verbindung der Formel (13) (R&sub3; und R&sub4; besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 150ºC.
- Die vorstehenden Reaktionen sind in dem nachfolgenden Schema 2 dargestellt. Schema 2
- Alternativ werden die Verbindungen der Formel (1) nach den folgenden Verfahren hergestellt.
- Eine Verbindung der Formel (14) (R&sub1;, R&sub2; und X besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung und Z bedeutet NH², OH oder NO&sub2;) wird mit einem Isocyanat der Formel (6) in einen organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (15a). Alternativ wird eine Verbindung der Formel (14) mit Phenylchloroformiat in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur in Gegenwart eines Säurebinders umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (16), nachfolgende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (13) unter Bildung einer Verbindung der Formel (15b). Die Verbindung der Formel (15a) oder (15b), worin Z NO&sub2; bedeutet, wird mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Zink, Eisen, Zinn(IV)-chlorid in einer Säurelösung, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, reduziert, oder alternativ einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. von Palladium/Kohle und Platinoxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol und Ethanol, unterworfen unter Bildung einer Verbindung der Formel (15a) oder (15b), worin Z NH&sub2; ist. Danach wird die Verbindung der Formel (15a) oder (15b) mit einer Verbindung der Formel (8b) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders umgesetzt, um die Verbindungen der Formel (1) zu ergeben. Die Verbindung der Formel (8b) wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (8a) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und Oxalylchlorid. Alternativ werden die Verbindungen der Formel (1) hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (8a) mit einer Verbindung der Formel (15a) oder (15b) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Ethyl-3-(3- diethylaminopropyl)carbodiimid.
- Die vorstehenden Reaktionen sind im nachfolgenden Schema 3 dargestellt. Schema 3
- Die Verbindungen der Formel (1), worin A - (CH&sub2;)mN(R&sub9;) (CH&sub2;)n- bedeutet (R&sub9; bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Geranyl oder -CONHR&sub3; (R&sub3; besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung)) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (17) (R&sub1;, R&sub2;, m und X besitzen die vorstehend angegebe Bedeutung und Q bedeutet Halogen, p- Toluolsulfonyl ode Methansulfonyl) mit einer Verbindung der Formel (18) (R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub9; und n besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders, wodurch die Verbindung der Formel (19) erhalten wird; Reduzieren der Verbindung der Formel (19) mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Zink, Eisen, Zinn und Zinn(II)chlorid in einer Säurelösung, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, oder alternativ durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (19) unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. von Palladium/Kohle und Platinoxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol und Ethanol, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (20); und Umsetzung der Verbindung der Formel (20) mit einem Isocyanat RNCO der Formel (6) in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur.
- Die Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; Wasserstoff ist, wird mit einen Isocyanat der Formel (6) in einen organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; CONHR&sub3; (R&sub3; besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung) ist.
- Die Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; Wasserstoff ist, wird mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; eine Alkylcarbonylgruppe ist.
- Die vorstehenden Reaktionen sind im nachfolgenden Schema 4 dargestellt. Schema 4
- Alternativ können die Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (5) oder (9a) mit Natriumborhydrid/Bortrifluorid unter Eiskühlung in einem Etherlösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (21a) und (21b), und nachfolgende Umsetzung mit einem Isocyanat RNCO der Formel (6) in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur.
- Die Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; Wasserstoff ist, wird mit einem Isocyanat der Formel (6) in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; CONHR&sub3; (R&sub3; besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung) ist.
- Die Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; Wasserstoff ist, wird mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R&sub9; eine Alkylcarbonylgruppe ist.
- Die obigen Reaktionen sind im nachfolgenden Schema 5 dargestellt. Schema 5
- Die Verbindungen der Formel (1), worin A -O-(CH&sub2;)&sub3;- bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (10) (R&sub1;, R&sub2; und X besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung und Y ist OH) mit einer Verbindung der Formel (22) (R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und Q besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders unter Erhalt der Verbindung der Formel (23); Reduzieren der Verbindung der Formel (23) mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Zink, Eisen, Zinn und Zinn(II)chlorid in einer Säurelösung, z.B. Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, oder alternativ durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (23) unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. von Palladium/Kohle und Platinoxid, in einem Alkohollösungsmittel, wie z.B. Methanol und Ethanol, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (24); und Umsetzen der Verbindung der Formel (24) mit einem Isocyanat RNCO der Formel (6) in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur.
- Alternativ werden die Verbindungen der Formel (1) hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (24) mit Phenylchlorformiat in einem organischen Lösungsmittel unter Eiskühlen oder bei einer Temperatur bis zu Raumtemperatur in Gegenwart eines Säurebinders unter Erhalt einer Verbindung der Formel (25), und nachfolgendes Umsetzen mit einer Verbindung der Formel (13) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC.
- Die obigen Reaktionen sind im nachfolgenden Schema 6 dargestellt. Schema 6
- Die in jeder der vorstehend beschriebenen Reaktionen verwendeten organischen Lösungsmittel umfassen aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Hexan, Petrolether und Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylole, halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und Dichlorethan, Etherlösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketonlösungsmittel, wie z.B. Aceton und Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril und N,N-Dimethylformamid.
- Die in jeder der oben beschriebenen Reaktionen verwendeten Säurebinder umfassen z.B. anorganische basische Substanzen wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und organische basische Substanzen einschließlich sekundärer Amine, wie z.B. Diisopropylamin, und tertiärer Amine, wie z.B. Triethylamin, Methylmorpholin, Pyridin.
- Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (1) können auf konventionellem Weg gebildet werden. Die Säureadditionssalze können z.B. hergestellt werden durch Umsetzen der Basen-Verbindung der Formel (1) mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäuren, oder einer pharmazeutisch annehmbaren organischen Säure, wie z.B. Oxal-, Malein-, Fumar-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Benzoe- und Methansulfonsäuren.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) besitzen sowohl eine ACAT-Inhibitorwirkung als auch eine antioxidative Wirkung, und insbesondere eine Schutzwirkung gegenüber einer oxidativen Modifizierung von LDL. Durch die ACAT- Inhibitorwirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Absorption von Cholesterin aus dem Verdauungstrakt inhibieren, den Plasmacholesterinspiegel verringern und eine Anhäufung von Cholesterinestern in den Wänden der Blutgefäße, eine Atheromläsion und Makrophagen inhibieren. Durch die antioxidative Wirkung, insbesondere eine Schutzwirkung gegen oxidative Modifizierung von LDL, können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung und das Fortschreiten von Atheroskierose-Läsionen inhibieren und ihre Rückbildungen induzieren
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose gut brauchbar.
- Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein ACAT-Inhibitor bereitgestellt, der Verbindungen der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
- Außerdem stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose bereit, die als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünner umfaßt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zubereitung oral oder parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen umfassen Tabletten, Kapseln, Pastillen, Syrupe, Granulate, Pulver, Injektionslösungen, Suspensionen und dergleichen. Sie können in Form einer zweischichtigen oder mehrschichtigen Tablette mit anderen Wirkstoffen vorliegen. Die Tabletten können auch mit einer üblichen Beschichtung beschichtet werden unter Ausbildung von z.B. Zucker-beschichteten, Magensaftresistent-beschichteten oder Film-beschichteten Tabletten.
- Zur Herstellung fester Zubereitungen werden Additive, wie z.B. Lactose, Raffinadezucker, kristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglycol, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Talk verwendet.
- Zur Herstellung von halbfesten Zubereitungen wird ein pflanzliches oder synthetisches Wachs oder Fett oder ein ähnlicher Basisstoff verwendet.
- Als Additive zur Herstellung flüssiger Zubereitung werden z.B. Natriumchlorid, Sorbit, Glycerin, Olivenöl, Mandelöl, Propylenglykol und Ethylalkohol verwendet.
- Für Formulierungen zur oralen Verabreichung ist der Wirkstoff in der Formulierung in einer Menge von 0,0001 bis 100 Gew.-%, und zweckmäßigerweise von 0,001 bis 50 Gew.-%, enthalten, und für Formulierungen zur Injektion in einer Menge von 0,0001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zubereitungen.
- Der Weg und die Dosierung der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht spezifisch beschränkt, und werden geeigneterweise abhängig von der Form der Formulierung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Schwere der Erkrankung und anderer Faktoren gewählt. Die tägliche Dosis des Wirkstoffes beträgt 0,01 bis 1000 mg. In einem der vorstehend angegebenen Dosierungsbereiche werden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen festgestellt.
- Die Erfindung wird nun näher durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- (1) Eine Mischung aus 2-Nitrobenzosäure (10 g) und Thionylchlorid (11 ml) wurden unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt und zur Trockene eingedampft, die Mischung wurde in Dichlormethan (80 ml), gelöst, Triethylamin (10 ml) zugegeben und eine Lösung von N,N-Dimethyl-1,4-phenylendiamin (9,0 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung zwei Stunden lang gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde die Reaktionsmischung in Ethylacetat (800 ml) gelöst, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel abdestilliert. Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat ergab N-(4- Dimethylaminophenyl)-2-nitrobenzamid (11 g, 64 %).
- (2) Zu einer Suspension von N-(4-Dimethylaminophenyl)-2- nitrobenzamid (3,0 g) in Ethanol (30 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohle zugegeben und eine katalytische Reduktion bei einem Druck von 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 4 Stunden durchgeführt. Nach Filtration des Katalysators wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform/Ethylacetat ergab N-(4-Dimethylaminophenyl)-2- aminobenzamid (2,2 g, 79 %).
- (3) Zu einer Lösung von N-(4-Dimethylaminophenyl)-2- aminobenzamid (1,5 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde Heptylisocyanat (2,4 g) unter Eiskühlen zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform/Ethylacetat ergab N-(4-Dimethylaminophenyl)-2-(3- heptylureido)benzamid (1,6 g, 69 %).
- Schmelzpunkt 178 - 180ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 10,05 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, s), 7,29-7,50 (4H, m), 6,93 (1H, t, J=7Hz), 6,76 (2H, d, J=9Hz), 4,58 (1H, t, J=5Hz), 3,21-3,26 (2H, m), 2,96 (6H, s), 1,28-1,53 (10H, m), 0,88 (3H, t, J=6Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3340, 2930, 1680, 1640, 1520, 1450, 1340, 1300, 1230, 820, 750
- (4) Zu einer Lösung von N-(4-Dimethylaminophenyl)-2-(3- heptylureido)benzamid (0,70 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine Lösung von 4N-HCl/Ethylacetat (0,48 ml) unter Eiskühlung zugegeben, die Mischung zur Trockene eingedampft und N-(4- Dimethylaminophenyl)-2-(3-heptylureido)benzamidmonohydrochlorid (0,77 g, 99 %) als nicht-kristallisierbarer Feststoff erhalten.
- (1) Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,61 g) in THF (30 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von N-(4-Dimethylaminophenyl)-2-aminobenzamid (2,0 g) in THF (20 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser Mischung wurden tropfenweise kleine Mengen an Wässer zugegeben, die unlöslichen Stoffen abfiltriert, und das Lösungsmittel abdestilliert. Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) und Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergab N-(2- Aminobenzyl)-N',N-dimethyl-1,4-phenylendiamin (1,1 g, 56 %).
- (2) Zu einer Lösung von N-(2-Aminobenzyl)-N',N'-dimethyl-1,4- phenylendiamin (0,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlung Heptylisocyanat (0,4 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Ethylacetat = 20:1) gereinigt unter Erhalt von 1- (4-Dimethylaminophenyl)-1-[2-(3-heptylureido)benzyl]-3- heptylharnstoff als nicht kristallisierbarer Feststoff (0,55 g, 44 %).
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,31 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J=8Hz), 7,20-7,25 (m, 1H), 6,50-6,77 (m, 6H), 5,17 (t, 1H, J=5 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,33 (t, 1H, J=6Hz), 3,10-3,31 (m, 4H), 2,96 (s, 6H), 0,82-1,66 (m, 26H)
- IR (cm&supmin;¹) 2920, 2850, 1720, 1630, 1520, 1480, 1460, 1300, 1230
- (3) 1-(4-Dimethylaminophenyl)-1-[2-(3-heptylureido)benzyl]-3- heptylharnstoff-monohydrochlorid (0,49 g, 92 %) wurde als nicht-kristallisierbarer Feststoff aus 1-(4- Dimethylaminophenyl)-1-[2-(3-heptylureido)benzyl]-3- heptylharnstoff (0,5 g) nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1 (4) beschrieben hergestellt.
- (1) Eine Mischung von 2-Nitrobenzoesäure (2,3 g) und Thionylchlorid (2,5 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt, zur Trockene eingedampft und die Mischung in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Triethylamin (2,3 ml) zugegeben und dann tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von N,N-Dimethyl-N'-geranyl-1,4-phenylendiamin (4,0 g) in Dichlormethan (10 ml). Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt und ergab N-(4- Dimethylaminophenyl)-N-geranyl-2-nitrobenzamid (5,6 g, 95 %) als öliges Produkt.
- (2) N-(4-Dimethylaminophenyl)-N-geranyl-2-nitrobenzamid (2,5 g) wurde in Ethanol (35 ml) gelöst, zur Lösung wurde wässerige 1N HCl (6,5 ml) und Eisenpulver (1,3 g) zugegeben, und die Mischung unter Erhitzen 2 Stunden lang gerührt. Nach Abfiltrieren unlöslicher Stoffe, Abdestillieren des Lösungsmittels und Neutralisieren mit 10 %-iger Natriumhydroxidlösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt und ergab N-(4-Dimethylaminophenyl)-N-geranyl-2- aminobenzamid, 1,3 g (58 %), als öliges Produkt.
- (3) Zu einer Lösung von N-(4-Dimethylaminophenyl)-N-geranyl- 2-aminobenzamid (0,8 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlung Heptylisocyanat (0,56 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt und ergab N-(4-Dimethylaminophenyl)-N-geranyl-2-(3- heptylureido)benzamid (0,98 g, 89 %) als öliges Produkt.
- ¹H-NMR (6 ppm, CDCl&sub3;) 8,55 (1H, br.s), 8,04 (1H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, br.s), 6,46-6,81 (6H, m), 5,33 (1H, br.s), 5,03- 5,05 (1H, m), 4,77 (2H, br.s), 4,43 (1H, br.s), 3,21-3,27 (2H, m), 2,88 (6H, s), 0,87-2,13 (26H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3350, 2920, 1620, 1590, 1520, 1450, 1230
- (4) Aus N-(4-Dimethylaminophenyl)-N-geranyl-2-(3- heptylureido)benzamid (0,91 g) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1 (4) beschrieben N-(4- Dimethylaminophenyl)-N-geranyl-2-(3-heptylureido)benzamidmonohydrochlorid (0,95 g, 98 %) als nicht-kristallisierbarer Feststoff hergestellt.
- (1) N,N-Dimethyl-N'-geranyl-N'-(2-nitrobenzyl)-1,4- phenylendiamin (1,0 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, zur Lösung wurde wässerige 1N-HCl (2,5 ml) und Eisenpulver (0,6 g) zugegeben und die Mischung unter Erhitzen 2 Stunden lang gerührt. Nach Abfiltrieren unlöslicher Stoffe, Abdestillieren des Lösungsmittels und Neutralisieren mit 10 %-iger Natriumhydroxidlösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) ergab N-(2-Aminobenzyl)-2-geranyl-N,N'-dimethyl-1,4- phenylendiamin (0,58 g, 62 %) als öliges Produkt.
- (2) Zu einer Lösung von N-(2-Aminobenzyl)-N-geranyl-N',N'- dimethyl-1,4-phenylendiamin (0,54 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlung Heptylisocyanat (0,3 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt und ergab 1-[2-(N-(4-Dimethylaminophenyl)-N- geranylaminomethyl]phenyl]-3-heptylharnstoff (0,62 g, 85 %) als öliges Produkt
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 8,82 (1H, d, J=12Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 6,69-7,26 (7H, m), 4,99-5,20 (2H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 4,16 (2H, s), 3,59 (2H, d, J=6Hz), 3,12-3,18 (2H, m), 2,88 (6H, s), 0,86-2,04 (26H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3320, 2930, 2850, 1650, 1550, 1520, 1450, 1240
- (3) Aus 1-[2-phenyl]-3-heptylharnstoff (0, 6 g) wurde nach einem ähnlichen Verfahren, wie im Beispiel 1 (4) beschrieben 1-[2-phenyl]-3-heptylharnstoff-dihydrochlorid (0,7 g, 99 %) als nicht-kristallisierbarer Feststoff hergestellt.
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt.
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 8,29 (1H, d, J=19Hz), 7,89 (1H, t, J=9Hz), 6,43-7,28 (6H, m), 5,91 (2H, d, J=3Hz), 4,97-5,18 (2H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 4,16 (2H, s), 3,62 (2H, d, J=6Hz), 3,12-3,18 (2H, m), 0,86-2,15 (26H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3340, 2940, 2850, 1640, 1560, 1510, 1500, 1220,
- N-[2-(3-Heptylureido)phenyl]-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamid und
- N-[2-(3-Heptylureido)phenyl]-3,5-di-t-butyl-4-[(N-heptyl)carbamoyloxy]benzamid
- (1) Zu einer Lösung von 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoesäure (5,0 g) in Methylenchiond (20 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (2,17 g) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurden Triethylamin (2,1 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0,37 g) und o-Phenylendiamin (1,08 g) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Stoffe wurden abfutriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchrqmatographie (Chloroform:Ethylacetat = 20:1) gereiningt und aus Diisopropylether kristallisiert, und ergab N-(2-Aminophenyl)- 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (1,10 g, 32 %).
- (2) Eine Mischung von n-Caprylsäure (0,32 g), Diphenylphosphorylazid (0,53 ml) und Triethylamin (0,34 ml) wurde in Toluol (5 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang und weitere 2 Stunden bei 80 bis 90ºC gerührt. Zur Mischung wurde unter Eiskühlung N-(2-Aminophenyl)-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzamid (0,51 g) zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Ethylacetat = 10:1) gereinigt und es wurden Kristalle von N-[2-(3-Heptylureido)phenyl]-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzaldehyd (0,25 g, 35 %),
- Schmelzpunkt 95-100ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,93 (1H, br.s), 7,84 (2H, s), 7,64 (1H, d, J=7Hz), 7,09-7,04 (2H, m), 6,87 (1H, t, J=7Hz), 6,62 (1H, br.d), 5,64 (1H, s), 5,28 (1H, br.s), 3,09 (2H, q- ähnlich, J=7Hz), 1,48 (18H, s), 1,44-1,20 (10H, m), 0,85 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3336, 2956, 2928, 1638, 1600, 1561, 1516, 1430, 1307, 1236, 1114, 751
- bzw. von N-[2-(3-Heptylureido)phenyl]-3,5-di-t-butyl-4-[(N- heptyl)carbamoyloxy]benzamid (0,28 g, 30 %)
- Schmelzpunkt 120-122ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,87 (1H, br.s), 7,93 (2H, s), 7,74 (1H, d, J=8Hz), 7,08 (1H, t, J=8Hz), 6,98-6,90 (2H, m), 6,84 (1H, br.s), 5,17 (1H, br.t), 3,29 (2H, q-ähnlich, J=6Hz), 3,09 (2H, q-ähnlich, J=6Hz), 1,43-1,20 (38H, m), 0,90 (3H, t, J=6Hz), 0,86 (3H, t, J=6Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3374, 2954, 2930, 1712, 1680, 1644, 1544, 1520, 1422, 1246, 1199, 752
- erhalten.
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 6 beschrieben unter Verwendung von 3,3- Diphenylpropionsäure anstelle von n-Caprylsäure hergestellt.
- Schmelzpunkt 198-200ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,74 (1H, s), 7,83 (2H, s), 6,96 (1H, s), 6,54-7,49 (14H, m), 5,64 (1H, s), 5,18-5,20 (1H, m), 4,15 (1H, t, J=8Hz), 3,79 (2H, dd, J=8,6Hz), 1,48 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3620, 3314, 2958, 1639, 1545, 1431, 1309, 1233, 755, 701
- (1) N-(2-Aminophenyl)-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (0,85 g) und Diisopropylamin (0,39 ml) wurden in Dichlormethan (20 ml) suspendiert und eine Lösung von Phenylchlorformiat (16,8 g) in Dichlormethan (30 ml) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren der Mischung über Nacht wurde die Reaktionslösung mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel destilliert. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Ethylacetat = 10:1) und nachfolgende Kristallisation aus Hexan/Ethylacetat ergab Phenyl-N-[2-(3,5- di-t-butyl-4-hydroxybenzoylamino)phenyl] carbamat (12,6 g, 49 %).
- (2) Phenyl-N-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoylamino)phenyl]carbamat (1,6 g) und Dibenzylamin (0,7 g) wurden in Benzol (10 ml) gelöst und bei 70 bis 80ºC 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 2N Natriumhydroxid, und gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem NaSO&sub4; getrocknet und das Lösungmittel abdestilliert. Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel- Säulenchromatographie und nachfolgende Kristallisation aus Ether ergab N-[2-(3,3-Dibenzylureido)phenyl]-3,5-di-t-butyl- 4-hydroxybenzamid (0,47 g, 23 %).
- Schmelzpunkt 187-189ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,53 (1H, s), 7,79 (2H, s), 7,56 (1H, dd, J=8,1Hz), 7,25-7,14 (11H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 5,59 (1H, s), 4,57 (4H, s), 1,45 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3620, 3220, 1638, 1602, 1524, 1500, 1454, 1436, 1381, 1238, 748, 700
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung von N- Methylpiperazin anstelle von Dibenzylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 169-171ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,51 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,28-7,24 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 6,87-6,73 (2H, m), 5,64 (1H, s), 3,53 (4H, t, J=5Hz), 2,39 (4H, t, J=5Hz), 1,52 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3630, 3540, 3310, 2960, 2800, 1645, 1600, 1530, 1435, 1305, 1260, 1240, 1110, 1005, 755
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung von Cyclopentylamin anstelle von Dibenzylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 195-197ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,65 (1H, s), 7,83 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=7Hz), 7,12-7,06 (1H, m), 6,96-6,90 (2H, m), 6,86-6,80 (1H, m), 5,63 (1H, s), 4,96 (1H, d, J=7Hz), 4,08-3,94 (1H, m), 1,96-1,81 (2H, m), 1,72-1,02 (6H, m), 1,49 (s, 18H)
- IR (cm&supmin;¹) 3640, 3630, 3330, 2960, 1640, 1580, 1530, 1440, 1320, 1228, 896, 750
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung von 1- Adamantylamin anstelle von Dibenzylamin hergestellt. Schmelzpunkt 204-205ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,79 (1H, s), 7,87 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,07 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz, 2Hz), 6,90 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz, 2Hz), 6,80-6,73 (2H, m), 5,63 (1H, s), 4,80 (1H, s), 2,00 (3H, br.s), 1,87 (6H, d, J=2Hz), 1,61 (1H, d, J=3Hz), 1,50 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3630, 3360, 3310, 2915, 1685, 1640, 1600, 1555, 1520, 1485, 1435, 1300, 1240, 755
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung von 2-(N- Benzylaminomethyl)pyridin anstelle von Dibenzylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 162-163ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,85 (1H, br.s), 8,51 (1H, d, J=4Hz), 7,93-7,86 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz, 2Hz), 7,25-7,07 (10H, m), 6,90 (1H, d, J=7Hz), 5,56 (1H, s), 4,67 (2H, s), 4,42 (2H, br.s), 1,44 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3640, 3500, 3270, 2960, 1645, 1600, 1540, 1480, 1430, 1314, 1236, 764
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung von N- Methylheptylamin anstelle von Dibenzylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt: 156-157ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,43 (1H, br.s), 7,84 (2H, s), 7,55- 7,50 (1H, m), 7,29-7,24 (1H, m), 7,17-7,11 (1H, m), 7,06-7,00 (2H, m), 5,62 (1H, s), 3,32 (2H, d, J=8Hz), 2,99 (3H, s), 1,58-1,50 (2H, m), 1,50 (18H, m), 1,31-1,16 (8H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3625, 3605, 3260, 2960, 2930, 1635, 1600, 1520, 1490, 1435, 1310, 1235, 750
- (1) Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (2,72 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung BF&sub3;, Et&sub2;O (8,86 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde portionenweise N-(2- Aminophenyl)-3,5-di-ti-butyl-4-hydroxybenzamid (3,06 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. 6N Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 30 Minuten lang erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegeben, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt unter Erhalt von (2-Aminophenyl)-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzylamin (2,00 g, 68 %) als Kristalle
- (2) n-Caprylsäure (0,15 g), Diphenylphosphorylazid (0,28 ml) und Triethylamin (0,21 ml) wurden in Toluol (5 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann zusätzlich 2 Stunden bei 80-90ºC. Zu dieser Mischung wurde unter Eiskühlung eine Lösung von (2-Aminophenyl)-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzylamin (0,34 g) in Toluol (5 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform:Ethylacetat = 20:1) gereinigt unter Erhalt von 1-[2-phenyl]-3-heptylharnstoff (0,31 g, 64 %) als Kristalle.
- Schmelzpunkt 135-138ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,21 (1H, t, J=7Hz), 7,12 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=7Hz), 6,78 (1H, d, J=7Hz), 6,71 (1H, t, J=7Hz), 5,53 (1H, br.s), 5,20 (1H, s), 4,60 (1H, br.t), 4,45 (1H, br.s), 4,17 (2H, br.s), 3,16 (2H, q-ähnlich, J=7Hz), 1,50- 1,40 (20Hz, m), 1,35-1,20 (8H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3634, 3324, 2954, 2928, 1639, 1568, 1504, 1432, 1236, 746
- 1-[2-[N-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-aminomethyl]phenyl]- 3-heptylharnstoff (0,23 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g) und Triethylamin (0,14 ml) wurden in Toluol (5 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (0,05 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Ethylacetat zugegeben, die Mischung mit 1N Chlorwasserstoffsäure, einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilllert und der Rückstand aus Hexan kristallisiert unter Erhalt von 1-[2-[N-Acetyl-N-(3,5- di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-aminomethyl]phenyl]-3- heptylharnstoff (0,24 g, 96 %).
- Schmelzpunkt 125-128ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 8,40 (1H, d, J=8Hz), 7,36 (1H, br.s), 7,29 (1H, t, J=8Hz), 6,95 (2H, s), 6,85 (1H, t, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 5,86 (1H, br.s), 5,19 (1H, s), 5,03 (1H, br.d, J=14Hz), 4,46 (1H, br.d, J=14 Hz), 3,16 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,35 (18H, s), 1,40-1,20 (10H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3360, 2954, 2928, 1692, 1627, 1548, 1456, 1286, 1231, 1101, 749
- (1) n-Caprylsäure (1,44 g), Diphenylphosphorylazid (2,80 ml) und Triethylamin (2,09 ml) wurden in Toluol (10 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden bei 80 bis 90ºC gerührt. Zu der eisgekühlten Mischung wurde N-Methyl-1,2- phenylendiamin (1,22 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt unter Erhalt von 2-(3-Heptyl)ureidophenyl 3,5- di-t-butyl-4-hydroxybenzoat (1,58 g, 63 %) als Kristalle. Die Kristalle (0,50 g), 3, 5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzosäure (0,50 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,42 g) wurden in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert und ergab N-[2-(3-Heptylureido)phenyl]-N-methyl-3,5-di-t- butyl-4-hydroxybenzamid (2,31 g, 93 %).
- Schmelzpunkt 193-196 º C
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 8,38 (1H, d, J=7Hz), 8,14 (1H, br.s), 7,11 (1H, t, J=7Hz), 6,96 (2H, br.s), 6,89 (1H, br.s), 6,64 (1H, t, J=7Hz), 6,54 (1H, t, J=7Hz), 5,22 (1H, s), 3,35 (2H, m), 3,17 (3H, br.s), 1,50-1,25 (10H, m), 1,14 (18H, s), 0,89 (3H, t, J=9Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3358, 2951, 2926, 1697, 1544, 1455, 1416, 1373, 1300, 1235, 1102
- (1) Zu einer Lösung von 4-Methoxy-2-nitroanilin (15,0 g) und Diisopropylamin (16,2 ml) in Dichlormethan (300 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von Phenylchlorformiat (16,8 g) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Kristallisation des Rückstandes aus Hexan ergab Phenyl 4-methoxy-2- nitrophenylcarbamat (12,6 g, 49,1 %) als Kristalle.
- (2) Phenyl 4-methoxy-2-nitrophenylcarbamat (1,1 g) und Cyclopentylamin (0,37 g) wurden in xylol (10 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wurden die gebildeten Kristalle abfutriert, mit Xylol gewaschen und getrocknet und 1-(4- Methoxy-2-nitrophenyl)-3-cyclopentylharnstoff (0,97 g, 87 %) als Kristalle erhalten.
- (3) Zu einer Suspension von 1-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-3- cyclopentylharnstoff (0,96 g) in Ethanol (15 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohle zugegeben, um eine katalytische Reduktion bei einem Druck von 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 2 Stunden durchzuführen. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und eine Kristallisation des Rückstandes aus Benzol und Hexan ergab 1-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-3- cyclopentylharnstoff (0,79 g, 93 %)
- (4) 1-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-3-cyclopentylharnstoff (0,66 g), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidmonohydrochlorid (0,59 g) und 3,5-Di-t-butyl-4- hydroxybenzoesäure (0,78 g) wurden in Dichlormethan (70 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und eine Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat ergab N-[2-(3- Cyclopentyl) ureido-5-methoxyphenyl]-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzamid (0,92 g, 71 %).
- Schmelzpunkt 204-205ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,27 (1H, br.s), 7,79 (2H, s), 7,63 (1H, br.s), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 6,58 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,33 (1H, br.s), 5,63 (1H, s), 4,66 (1H, d, J=7Hz), 3,95-4,07 (1H, m), 3,77 (3H, s), 1,85-1,92 (2H, m), 1,51-1,58 (4H, m), 1,48 (18H, s), 1,21-1,30 (2H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3630, 3300, 2950, 1650, 1540, 1320, 1240, 1220, 1070, 1040
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von Heptylamin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt. Schmelzpunkt 150-151ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,35 (1H, br.s), 7,79 (2H, s), 7,67 (1H, br.s), 6,86 (1H, d, J=9Hz), 6,57 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,36 (1H, br.s), 5,64 (1H, s), 4,82 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,11-3,16 (2H, m), 1,48 (18H, s), 1,20-1,26 (10H, m); 0,84 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3400, 2880, 2870, 1640, 1560, 1520, 1430, 1300, 1240
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 1- Adamantylamin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 198-199ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, DMSO) 10,38 (1H, br.s), 7,78 (1H, br.s), 7,73 (2H, s), 7,55 (1H, br.s), 7,24 (1H, d, J=2Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 6,69 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6,26 (1H, br.s), 3,72 (3H, s), 1,99-2,05 (3H, m), 1,90-1,99 (6H, m), 1,53-1,68 (6H, m), 1,43 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3400, 2880, 2860, 1680, 1640, 1520, 1430, 1300, 1280, 1240
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von Dibenzylamin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,82 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,15-7,36 (11H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=9Hz), 6,54 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5,59 (1H, s), 4,56 (4H, s), 3,62 (3H, s), 1,44 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3600, 3250, 2950, 1640, 1600, 1520, 1500, 1450, 1430, 1300, 1240, 700
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von N- Methylheptylamin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 152-153ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,70 (1H, br.s), 7,86 (2H, s), 7,29 (1H, d, J=3Hz), 7,06 (1H, d, J=9Hz), 6,84 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5,61 (1H, s), 3,65 (3H, s), 3,31 (2H, t, J=8Hz), 2,98 (3H, s), 1,50 (18H, s), 1,20-1,30 (10H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3470, 3270, 2880, 2870, 1610, 1520, 1420, 1240
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von N- Methylpiperazin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 160-161ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,56 (1H, s), 7,84 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 6,54 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5,63 (IH, s), 3,53 (4H, t, J=5Hz), 3,45 (3H, s), 2,41 (4H, t, J=5Hz), 2,31 (3H, s), 1,51 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3450, 3250, 2950, 1640, 1600, 1500, 1440, 1300, 1260, 1240, 1090, 1000
- Nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1 (4) beschrieben wurde 1-[N-[2-(3,5-Di-t-butyl-4- hydroxybenzyamido)phenyl]carbamoyl]-4-methylpiperazinmonohydrochlorid als Kristalle erhalten
- Schmelzpunkt 184-185ºC
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 2- (Aminomethyl)pyridin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 181-182ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,65 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=4Hz), 7,79 (2H, s), 7,63 (1H, s), 7,46 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,05-7,12 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=9Hz), 6,56 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6,11 (1H, br.s), 5,60 (1H, s), 4,49 (2H, d, J=5Hz), 3,75 (3H, s), 1,41 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3400, 2950, 1640, 1600, 1520, 1430, 1320, 1240, 1200, 1110
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 2-(N- Benzylaminomethyl) pyridin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 165-166ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 10,00 (1H, br.s), 8,49 (1H, d, J=4Hz), 7,90 (2H, s), 7,64 (1H, d, J=2Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,12- 7,22 (7H, m), 7,03 (1H, d, J=9Hz), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 6,69 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5,57 (1H, s), 4,66 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,82 (3H, s), 1,44 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3450, 2950, 1650, 1600, 1530, 1480, 1420, 1260, 1240
- Nachfolgend wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1 (4) beschrieben N-[2-[3-Benzyl-3-(2- pyridylmethyl)ureido]-5-methoxyphenyl]-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzamid-monohydrochlorid als Kristalle erhalten.
- Schmelzpunkt 142-144ºC
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 7-Amino-3,9- dimethyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 210-211ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 8,84 (1H, br.s), 8,10 (1H, d, J=2Hz), 7,75 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 6,69 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 5,65 (1H, s), 5,64 (1H, s), 4,25 (1H, t, J=7Hz), 3,84 (3H, s), 2,68 (2H, br.s), 2,40 (3H, s), 2,26- 2,35 (6H, m), 1,61-1,67 (3H, m), 1,48 (18H, s), 1,25 (2H, d, J=14Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3420, 3250, 2950, 1650, 1530, 1500, 1430, 1260, 1240
- Nachfolgend wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1 (4) beschrieben N-[2-[3-(3,9-Dimethyl-3,9- diazabicyclo[3.3.1]non-7-yl)ureido]-5-methoxyphenyl]-3,5-di- t-butyl-4-hydroxybenzamid-dihydrochlorid als Kristalle erhalten.
- Schmelzpunkt 265-270ºC
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von N- Benzylcycloheptylamin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 125-130ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,94 (1H, s), 7,89 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,33-7,18 (5H, m), 6,53-6,41 (2H, m), 6,34-6,22 (1H, m), 5,60 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,48-4,36 (1H, m), 3,69 (3H, s), 1,95-1,85 (2H, m), 1,72-1,50 (10H, s), 1,50 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3420, 3400, 3280, 2928, 1640, 1602, 1516, 1238, 697
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 2-(N- Cycloheptylaminomethyl)pyridin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 165-166ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 10,12 (1H, br.s), 9,63 (1H, br), 8,48 (1H, d, J=5Hz), 7,90 (2H, s), 7,73-7,65 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,27-7,20 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=9Hz), 6,65 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 5,57 (1H, s), 4,45 (2H, s), 4,40-4,31 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,84-1,74 (2H, m), 1,73-1,50 (10H, m), 1,49 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3470, 3240, 2928, 1662, 1635, 1599, 1522, 1469, 1426, 1400, 1304, 1239
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 2-[N-(2,4- Difluorbenzyl)aminomethyl]pyridin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 176-178ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,84 (1H, br.s), 9,63 (1H, br), 8,46 (1H, d, J=4Hz), 7,86 (2H, s), 7,66-7,58 (2H, m), 7,28-7,16 (2H, m), 7,12-7,06 (2H, m), 6,78-6,66 (2H, m), 6,53-6,46 (1H, m), 5,58 (1H, s), 4,66 (2H, s), 4,43 (2H, s), 3,82 (3H, s), 1,44 (18H, s).
- IR (cm&supmin;¹) 3520, 3300, 2958, 1645, 1611, 1545, 1537, 1507, 1484, 1428, 1238, 850
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 3-(N- Benzylaminomethyl) pyridin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt.
- Schmelzpunkt 120-128ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,64 (1H, s), 8,48-8,42 (2H, m), 7,81 (2H, s), 7,55-7,46 (2H, m), 7,26-7,07 (7H, m), 6,89 (1H, d, J=9Hz), 6,56 (1H, dd, J=9,3 Hz), 5,64 (1H, s), 4,58 (2H, s), 4,50 (2H, s), 3,55 (3H, s), 1,45 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3430, 3230, 2960, 1640, 1620, 1524, 1215, 1110, 713, 700
- (1) 4-Fluor-2-nitroanilin (1,56 g), Heptylisocyanat (1,41 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,37 g) wurden in Toluol (5 ml) 5 Stunden lang bei 80 bis 90ºC gerührt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel abdestilliert. Die resultierenden Kristalle wurden mit Hexan gewaschen und ergaben 1-(4-Fluor-2- nitrophenyl)-3-heptylharnstoff (1,95 g, 66 %).
- (2) Zu einer Suspension von 1-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-3- heptylharnstoff (1,49 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohle zugegeben, um eine katalytische Reduktion bei einem Druck von 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 5 Stunden durchzuführen. Der Katalysator wurde abfutriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Kristallisation des Rückstandes aus Hexan ergab 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-3-heptylharnstoff (1,26 g, 95 %).
- (3) 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-3-cyclopentylharnstoff (1,07 g), 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoesäure (1,00 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,99 g) wurden in Dichlormethan (35 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Abfiltrieren unlöslicher Stoffe und Abdestillieren des Lösungsmittel wurde der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform:Ethylacetat = 10:1) gereinigt unter Erhalt von N-[5-Fluor-2-(3- heptylureido)phenyl]-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (1,35 g, 68 %) als Kristalle.
- Schmelzpunkt 192-194ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 10,02 (1H, br.s), 7,82 (2H, s), 7,75 (1H, m), 6,98 (1H, br.s), 6,65 (1H, m), 6,57 (1H, m), 5,66 (1H, s), 5,21 (1H, br.s), 3,12 (2H, d, J=6Hz), 1,50-1,40 (2H, m), 1,47 (18H, s), 1,30-1,20 (8H, m), 0,85 (3H, t, J=6Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3628, 3346, 2954, 2928, 1640, 1532, 1430, 1237
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 30 beschrieben unter Verwendung von 1- Adamantylisocyanat anstelle von Heptylisocyanat hergestellt.
- Schmelzpunkt 182-185ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,62 (1H, br.s), 7,82 (2H, s), 7,66 (1H, dd, J=lohz, 3Hz), 6,91 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 6,88 (1H, m), 6,38 (1H, br.s), 5,66 (1H, s), 4,53 (1H, br.s), 2,02 (3H, br.s), 1,89 (6H, br.s), 1,64 (6H, br.s), 1,50 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3604, 3404, 3262, 2908, 1649, 1615, 1543, 1433, 1238, 756
- (1) Zu einer Lösung von 4-Fluor-2-nitroanilin (1,56 g) und Diisopropylamin (1,68 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Phenylchlorformiat (1,51 g) zugegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Lösung mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Kristallisation des Rückstandes aus Diisopropylether ergab Phenyl 4-fluor-2- nitrophenylcarbamat (0,79 g, 29 %) als Kristalle.
- (2) Phenyl 4-fluor-2-nitrophenylcarbamat (0,70 g) und N- Methylheptylamin (0,33 g) wurden in Xylol (5 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt unter Erhalt von 1-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-3- heptyl-3-methylharnstoff als öliges Produkt
- (3) Das ölige Produkt wurde in Ethanol (15 ml) suspendiert, und eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohlenstoff zugegeben, um eine katalytische Reduktion bei einem Druck von 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 2 Stunden durchzuführen. Futration des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels ergaben 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-3- heptyl-3-methylharnstoff (0,82 g, 99 %) als öliges Produkt
- (4) Eine Lösung von 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-3-heptyl-3- methylharnstoff (0,82 g), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl) carbodiimid-monohydrochlorid (0, 67 g) und 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoesäure (0,88 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie ergab N-[5-Fluor-2- (3-heptyl-3-methylureido)phenyl]-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzamid (0,84 g, 56 %)
- Schmelzpunkt 164-167ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;), 9,80 (1H, br.s), 7,82 (2H, s), 7,30- 7,20 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 6,55 (1H, m), 5,64 (1H, s), 3,32 (2H, d, J=7Hz), 3,00 (3H, s), 1,60-1,40 (20H, m), 1,35-1,20 (8H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3424, 3274, 2956, 2924, 2854, 1633, 1609, 1526, 1432, 1315, 1241, 1112
- (1) 4,5-Dichlor-2-nitroanilin (2,07 g), Heptylisocyanat (1,41 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,37 g) wurden in Toluol (5 ml) bei 80 bis 90ºC 5 Stunden lang gerührt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, hintereinander mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) ergab 1-(4,5-Dichlor-phenyl)-3- heptylharnstoff (2,00 g, 58 %) als Kristalle.
- (2) Zu einer Suspension von 1-(4,5-Dichlor-phenyl)-3- heptylharnstoff (1,74 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohle zugegeben, um eine katalytische Reduktion unter einem Druck von 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 5 Stunden durchzuführen. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol wurde 1-(2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-3- heptylharnstoff (0,54 g, 34 %) erhalten.
- (3) 1-(2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-3-cyclopentylharnstoff (0,48 g), 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoesäure (0,38 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,37 g) wurden in Dichlormethan (35 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Abfutrieren unlöslicher Stoffen und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform:Ethylacetat = 20:1) gereinigt und N-[4,5-Dichlor-2-(3-heptylureido)phenyl]-3,5- di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (1,35 g, 68 %) als Kristalle erhalten.
- Schmelzpunkt 209-212ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 10,16 (1H, br.s), 7,86 (2H, s), 7,65 (1H, s), 7,52 (1H, br.s), 6,85 (1H, br.s), 5,69 (1H, s), 4,99 (1H, br.s), 3,15 (2H, q, J=6Hz), 1,60-1,40 (20H, m), 1,40- 1,20 (8H, m), 0,87 (3H, t, J=6Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3610, 3425, 3294, 2954, 1662, 1638, 1526, 1235
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 33 beschrieben unter Verwendung von 1- Adamantylisocyanat anstelle von Heptylisocyanat hergestellt.
- Schmelzpunkt 203-207ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,96 (1H, br.s), 8,19 (1H, s), 7,88 (1H, br.s), 7,79 (2H, s), 7,57 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,69 (1H, br.s), 2,01 (3H, br.s), 1,92 (6H, br.s), 1,62 (6H, br.s), 1,43 (18H, s)
- IR (cm&supmin;¹) 3618, 3320, 2916, 2850, 1640, 1631, 1575, 1313, 1244, 1233
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 32 beschrieben unter Verwendung von 4,5-Dichlor- 2-nitroanilin anstelle von 4-Fluor-2-nitroanilin hergestellt.
- Schmelzpunkt 187-190ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,97 (1H, br.s), 8,07 (1H, br.s), 7,88 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,27 (1H, s), 5,65 (1H, s), 3,34 (2H, m), 3,03 (3H, s), 1,60-1,50 (20H, m), 1,40-1,20 (8H, m), 0,87 (3H, t, J=6Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3500, 2954, 2928, 1634, 1590, 1526, 1493, 1427, 1320, 1234, 1116
- (1) 4-Methoxy-2-nitroanilin (1,68 g), 3,5-Di-t-butyl-4- hydroxybenzoesäure (2,50 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (2,06 g) wurden in Dichlormethan (12 ml) bei Raumtemperatur 6 Tage gerührt Nach Abfiltrieren unlöslicher Stoffe und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt und aus Hexan/Ethylacetat kristallisiert und N-(4- Methoxy-2-nitrophenyl-3, 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (1,56 g, 39 %) erhalten.
- (2) Zu einer Lösung von N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-3,5-di-t- butyl-4-hydroxybenzamid (1,50 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohle zugegeben um eine katalytische Reduktion unter einem Druck von 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 5 Stunden durchzuführen. Nach Ab filtrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels ergab die Kristallisation des Rückstandes aus Hexan/Ethylacetat N-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-3,5-di-t-butyl- 4-hydroxybenzamid (0,79 g, 57 %).
- (3) n-Caprylsäure (0,32 g), Diphenylphosphorylazid (0,53 ml) und Triethylamin (0,34 ml) wurden in Toluol (5 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur und zusätzlich 2 Stunden bei 80 bis 90ºC gerührt. Zur Mischung wurde unter Eiskühlung N-(2-Amino-4- methoxyphenyl)-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (0,44 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und N- [2-(3-Heptylureido)-4-methoxyphenyl]-3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzamid (0,57 g, 93 %) als nicht kristallisierbarer Feststoff erhalten.
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 10,02 (1H, s), 7,88 (2H, s), 7,39 (1H, d, J=9Hz), 7,31 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,01 (1H, s), 5,64 (1H, s), 5,17 (1H, br.s), 3,36 (3H, s), 3,03 (2H, td, J=6Hz, 8Hz), 1,48 (18H, s), 1,40-1,20 (10H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3630, 3300, 1632, 1516, 1432, 1237
- (1) Eine Mischung von n-Caprylsäure (1,44 g), Diphenylphosphorylazid (2,80 ml) und Triethylamin (2,09 ml) wurde in Toluol (10 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 80 bis 90ºC gerührt. Zur eisgekühlten Mischung wurde o-Aminophenol (1,09 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt und 1-(2-Hydroxyphenyl)- 3-heptylharnstoff (1,58 g, 63 %) als Kristalle erhalten. Die Kristalle (0,50 g), 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoesäure (0,50 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,42 g) wurden in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abfiltrieren unlöslicher Stoffe und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform:Ethylacetat = 10:1) gereinigt und 2-(3-Heptyl) ureidophenyl 3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzoat (0,58 g, 60 %) als Kristalle erhalten
- Schmelzpunkt 160-162ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 8,04 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,12 (1H, br.s), 5,84 (1H, s), 4,64 (1H, br.t), 3,16 (2H, q-ähnlich, J=7Hz), 1,60-1,40 (20H, m), 1,40-1,20 (8H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3312, 2958, 2928, 1736, 1720, 1645, 1600, 1552, 1305, 1223, 1178, 1101
- Eine Mischung aus o-Nitrophenol (1,39 g), 3,5-Di-t-butyl-4- hydroxybenzoesäure (2,50 g) und Trifluoressigsäureanhydrid (8,5 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die Kristallisation des Rückstandes aus Diisopropylether ergab 2-Nitrophenyl 3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzoat (2,60 g, 70 %).
- Zu einer Lösung der Kristalle (1,11 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine katalytische Menge von 5 % Palladium/Kohle gegeben um eine katalytische Reduktion unter 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 5 Stunden durchzuführen. Nach Abfutrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 2-Aminophenyl 3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzoat (0,86 g, 84 %) als Kristalle erhalten.
- Eine Mischung von n-Caprylsäure (0,32 g), Diphenylphosphorylazid (0,53 ml) und Triethylamin (0,34 ml) wurde in Toluol (5 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 80 bis 90ºC gerührt. Zu der eisgekühlten Mischung wurde 2-Aminophenyl 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoat (0,51 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt, während sie langsam auf Raumtemperatur zurückkehrte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und 2-(3- Heptylureido)-phenyl 3,5-di-t-butyl-4-[(N- heptyl)carbamoyloxy]benzoat (0,18 g, 19 %) als nicht kristallisierbarer Feststoff erhalten.
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 7,80-7,78 (3H, m), 7,24 (1H, d, J=7Hz), 7,19-7,10 (3H, m), 5,26 (1H, br.t), 5,18 (1H, br.t), 3,31- 3,21 (4H, m), 1,50-1,20 (38H, m), 0,90-0,80 (6H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3314, 2960, 2930, 1721, 1525, 1198, 1117, 749
- (1) Eine Mischung von 2-Amino-3-nitropyridin (1,39 g), Heptylisocyanat (1,41 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,37 g) wurde in Toluol (5 ml) 5 Stunden lang bei 100 bis 110ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt und 1-(3-Nitro-2- pyridyl)-3-heptylharnstoff (1,03 g, 37 %) als Kristalle erhalten.
- (2) Zu einer Suspension von 1-(3-Nitro-2-pyridyl)-3- heptylharnstoff (1,00 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohle zugegeben, um eine katalytische Reduktion unter 1 bis 2,5 atm bei Raumtemperatur während 5 Stunden durchzuführen. Nach Abfutrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels ergab die Kristallisation des Rückstandes aus Hexan 1-(3-Amino-2-pyridyl)-3-heptylharnstoff (0,89 g, 99 %).
- (3) Eine Mischung von 1-(3-Amino-2-pyridyl)-3-heptylharnstoff (0,80 g), 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoesäure (0,80 g) und 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid-monohydrochlorid (0,67 g) wurde in Dichlormethan (35 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Abfutrieren unlöslicher Stoffe und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 30:1) gereinigt und N-[2-(3-Heptylureido)-3-pyridyl]-3,5- di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (1,34 g, 87 %) als nicht kristallisierbarer Feststoff erhalten.
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,58 (1H, br.s), 9,48 (1H, br.s), 9,06 (1H, br.s), 8,34 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,96 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7,87 (2H, s), 6,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,59 (1H, s), 2,86 (2H, q, J=6Hz), 1,44 (18H, s), 1,40-1,10 (10H, m), 0,85 (3H, t, J=6Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3622, 3250, 2956, 2926, 1679, 1564, 1424, 1311, 1236, 1114
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 39 beschrieben unter Verwendung von 1- Adamantylisocyanat anstelle von Heptylisocyanat hergestellt.
- Schmelzpunkt 198-202ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,55 (1H, br.s), 9,24 (1H, br.s), 8,38 (1H, br.s), 8,25 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 7,97 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7,89 (2H, s), 6,96 (1H, dd, J=6Hz, 5Hz), 5,58 (1H, s), 1,90-1,70 (9H, m), 1,60-1,40 (24H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3732, 3266, 2908, 1681, 1562, 1455, 1319, 1237
- (1) Eine Mischung aus 3,4-Diaminopyridin (1,09 g), Heptylisocyanat (1,41 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,37 g) wurde in Toluol (10 ml) 5 Stunden bei 50 bis 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 4:1) gereinigt und 1-(4-Amino-3-pyridyl)-3-heptylharnstoff (1,09 g, 37 %) als Kristalle erhalten.
- (2) Eine Mischung aus 1-(4-Amino-3-pyridyl)-3-heptylharnstoff (0,50 g), 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoesäure (0,60 g) und 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid-monohydrochlorid (0,46 g) wurde in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt und N-[3-(3- Heptylureido)-4-pyridyl]-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamid (0,15 g, 16 %) als Kristalle erhalten.
- Schmelzpunkt 177-180ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 10,58 (1H, br.s), 8,25 (1H, d, J=5Hz), 8,01 (2H, m), 7,89 (2H, s), 7,56 (1H, br(s), 5,69 (1H, s), 5,52 (1H, br.s), 3,23 (2H, q-ähnlich, J=4Hz), 1,81 (2H, m), 1,49 (18H, s), 1,39-1,21 (8H, m), 1,39-1,21 (3H, t, J=7Hz)
- IR (cm&supmin;¹) 3360, 2954, 2928, 1646, 1590, 1510, 1434, 1317, 1237, 1113
- Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 17 beschrieben unter Verwendung von 4-Amino-1- benzylpiperazin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt. Schmelzpunkt 176-179ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 9,96 (1H, br.s), 7,82 (2H, s), 7,43 (1H, br.s), 7,33-7,06 (6H, m), 6,64 (1H, d, J=8Hz), 6,45 (1H, dd, J=9,3Hz), 5,62 (1H, s), 5,17 (1H, br.d, J=7Hz), 3,67 (3H, s), 3,62-3,50 (1H, m), 3,43 (2H, s), 2,78-2,68 (2H, m), 2,04- 1,94 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,44 (18H, s), 1,34-1,20 (2H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3400, 2950, 1640, 1525, 1510, 1430, 1235, 740, 700
- (1) Eine Mischung aus 4-(3-Brompropyl)-2,6-di-t-butylphenol (1,20 g), 2-Nitrophenol (0,51 g), Kaliumcarbonat (1,01 g) und einer katalytischen Menge Natriumjodid wurde in Dimethylformamid (10 ml) 1,5 Stunden bei 60 bis 70ºC gerührt Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt und 4-[3-(2-Nitrophenoxy)propyl]-2,6-di-t- butylphenol (1,05 g, 74 %) erhalten.
- (2) Zu einer Suspension von 4-[3-(2-Nitrophenoxy)propyl]-2,6- di-t-butylphenol (1,03 g) in Ethanol (30 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 % Palladium/Kohle zugegeben um eine katalytische Reduktion unter 3 bis 4 atm bei 40ºC während 10 Stunden durchzuführen. Nach Abfutrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 4-[3-(2- Aminophenoxy)propyl]-2,6-di-t-butylphenol erhalten. Diese Verbindung wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und zur Lösung Diisopropylamin (0,75 ml) zugegeben. Phenylchlorformiat (0,84 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionslösung mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt und 1-(1-Benzyl-4-piperidyl)-3-[2-[3-(3,5-di-t-butyl-4- hydroxyphenyl) propoxy]phenyl]harnstoff (1,23 g, 97 %) erhalten.
- Schmelzpunkt 148-149ºC
- ¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 7,95 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,97 (2H, s), 6,96-6,90 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6,70 (1H, s), 5,07 (1H, s), 4,56 (1H, d, J=8Hz), 4,03 (2H, t, J=7Hz), 3,62-3,70 (1H, m), 3,48 (2H, s), 2,81 (2H, br.d, J=12Hz), 2,70 (2H, t, J=8Hz), 2,15-2,09 (4H, m), 1,97 (2H, br.d, J=11Hz), 1,42 (18H, s), 1,50-1,35 (2H, m)
- IR (cm&supmin;¹) 3636, 3310, 1641, 1549, 1451, 1235, 742
- Das Enzympräparat ACAT wurde aus Lebermikrosomfraktionen männlicher Kaninchen gemäß dem Verfahren von E.E. Largis et al. (Journal of Lipid Research, Band 30, 1989, Seiten 681- 690) hergestellt. Die Aktivität wurde durch Feststellen der Menge der aus [1-¹&sup4;C]Oleoyl-CoA und endogenem Cholesterin gebildeten markierten Cholesterylester nach dem Verfahren von Kazuichi Naton et al. (Japan J. Pharmacol., Band 42, 1986, Seiten 517-523) berechnet.
- Das Ergebnis ist in Tabelle 1 angegeben, in der die Prozente an Inhibierung der Bildung der markierten Cholesterylester mit einer in einer Menge von 10&supmin;&sup7;M zugegebenen Verbindung als Index für die ACAT-Inhibitorwirkung angegeben ist.
- Die Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überragende ACAT-Inhibitorwirkung besitzen.
- Menschliches LDL wurde in Gegenwart von Kupfer(II)-sulfat (5 x 10&supmin;&sup6; M) und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Verbindung (10&supmin;&sup5; M) während 5 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Peroxidation von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) durch die Bildung von Malondialdehyd (MDA) bewertet, der Lipidperoxiden gemäß dem Verfahren von Simon J.T. Mao et al. (Ja Med. Chem. 34 (1991), Seiten 298-302) entspricht. Die Aktivität der Verbindung wird als Prozente an Inhibierung der MDA-Bildung im Vergleich zu einer Kontrolle angegeben. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 angegeben. Die Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung des Lipidperoxides (MDA) beträchtlich verringern. Tabelle 1
- Die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassenden pharmazeutischen Zubereitungen werden mittels konventioneller Verfahren gemäß den folgenden Formulierungen hergestellt.
- Verbindung des Beispiels 8 50 mg
- Hydroxypropylcellulose 2 mg
- Maisstärke 10 mg
- Lactose 100 mg
- Magnesiumstearat 3 mg
- Talk 3 mg
- Verbindung des Beispiels 14 200 mg
- Stärke 8 mg
- Mikrokristalline Cellulose 23 mg
- Talk 8 mg
- Magnesiumstearat 5 mg
- Verbindung des Beispiels 36 1 mg
- Lactose 99 mg
- Maisstärke 50 mg
- Kristalline Cellulose 50 mg
- Hydroxypropylcellulose 10 mg
- Ethanol 9 mg
Claims (10)
1. Verbindung der Formel (1) oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom,
eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe,
R&sub3; und R4, die gleich oder verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom,
eine (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylgruppe,
eine Cyclo(C&sub3;-C&sub8;)-alkylgruppe,
eine Aryl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe,
worin die Aryleinheit gegebenenfalls durch ein oder zwei
Substituenten sübstituiert ist ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
eine Diaryl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe,
eine Pyridyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe,
eine Diazabicyclo(C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-alkylgruppe, die gegebenenfalls
durch (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl substituiert ist,
eine Adamantylgruppe oder
eine Piperidylgruppe, die gegebenenfalls durch Aryl(C&sub1;-C&sub6;)-
alkyl substituiert ist,
und R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, außerdem eine 5- oder 6-gliedrige
monocyclische heterocyclische Gruppe bilden können, die
gegebenenfalls durch (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl substituiert ist,
R&sub5; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sein können, ein
Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) -Alkylgruppe,
R&sub6; -OR&sub8; oder -N(R&sub8;)&sub2;, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeutet, oder -C(O)NHR&sub3;, worin R&sub3; -die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
R&sub6; und R&sub7; zusammen -O-CH&sub2;-O- bilden können,
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
A
worin R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylgruppe, eine Geranylgruppe oder -C(O)NHR&sub3;
bedeutet, und m-
und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
wobei die durch R&sub1; bis R&sub9; dargestellten Alkyl- und
Alkoxygruppen oder Einheiten geradkettig oder verzweigt sein
können.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden
sein können,
ein Wasserstoffatom,
eine (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylgruppe,
eine Cyclo(C&sub5;-C&sub7;)-alkylgruppe,
eine Benzylgruppe, worin die Phenyleinheit gegebenenfalls
durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist,
eine Diphenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe,
eine Pyridyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe,
eine Diazabicyclononylgruppe, die gegebenenfalls durch (C&sub1;-
C&sub4;)-Alkyl substituiert ist,
eine Adamantylgruppe oder
eine Benzylpiperidylgruppe bedeuten,
und R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, auch eine gegebenenfalls durch (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl
substituierte Piperazinylgruppe bedeuten,
bedeutet, worin R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Geranylgruppe oder
-C(O)NHR&sub3; bedeutet, und m und n unabhängig voneinander 0 oder
1 bedeuten, wobei die durch R&sub1; bis R&sub9; dargestellten
Alkyl- und Alkoxygruppen oder Einheiten geradkettig oder verzweigt
sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß A -C(O)N(R&sub9;)- oder -N(R&sub9;)C(O)- bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß A -OC(O)- bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß A (CH&sub2;)mN(R&sub9;) (CH&sub2;)n- bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß A -O(CH&sub2;)&sub3;- bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verwendung
in der Therapie.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verwendung
als ACAT-Inhibitor.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger und/oder Verdünner umfaßt.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von
Hypercholesterinämie oder Atherosklerose.
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