DE68926115T2

DE68926115T2 - Verfahren zur behandlung von akne

Info

Publication number: DE68926115T2
Application number: DE68926115T
Authority: DE
Inventors: Gary L. Silver Spring Md 20906 Peck
Original assignee: US Department of Health and Human Services; US Department of Commerce
Current assignee: US Department of Health and Human Services; US Department of Commerce
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-26
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2009-04-27
Also published as: AU3569089A; EP0414772A1; DE68926115D1; IL90069A; WO1989010128A1; EP0414772B1; US5698593A; EP0414772A4; ATE135909T1; AU627733B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von Akne mit 13-cis- Retinoesäure und entsprechenden Derivaten davon.

Hintergrund der Erfindung

Es ist bekannt, daß Retinol (Vitamin A) und Retinoesäure (Vitamin-A-Säure), deren Isomere und gewisse ihrer Analoge bei der Behandlung von Akne und keratinisierenden Hautkrankheiten von Nutzen sind.
Die Zahlen der unter Akne, einer weit verbreiteten entzündlichen Hautkrankheit, die in der Regel auf dem Gesicht lokalisiert ist, leidenden Patienten sind groß. Glücklicherweise verschwindet die Krankheit in der Regel, und in den Monaten bzw. Jahren zwischen ihrem Auftreten und endgültigen Abklingen läßt sich die Krankheit bei den meisten Patienten zwar nicht heilen aber in zufriedenstellendem Maße unterdrücken.
Eine relativ kleine Anzahl von unter Akne leidenden Patienten, bei denen die Krankheit stark ausgeprägt ist, reagiert in geringem Maße oder überhaupt nicht auf intensive Behandlungsmaßnahmen wie die Verabreichung großer Mengen von Tetracyclin für orale Einnahme, Diaphenylsulfon, Prednison und bei Frauen Östrogen. In vielen dieser schweren Fälle ist der Grad, in dem die Krankheit durch Arzneimittel im Zaume gehalten werden kann, nur mäßig, und andererseits können die Nebenwirkungen dieser Medikamente deren Nutzen erheblich einschränken.
Bei unter Akne nodulocystica leidenden Patienten treten auf dem Gesicht und in vielen Fällen auf dem Rücken und der Brust große entzündliche suppurative Knötchen und Zysten auf. Abgesehen von ihrem Aussehen sind die Läsionen empfindlich und oft purulent exsudativ und hämorrhagisch. Bei vielen Patienten lassen sich entstellende Narben nicht vermeiden.
Es wurde bereits über Methoden zur Behandlung von Akne bei Patienten berichtet, die auf die Verabreichung von Antibiotika und Hormonpräparaten nicht in ausreichendem Maße reagiert hatten. Im Rahmen dieser Behandlungsmethoden werden kollektiv als Retinoide bezeichnete Vitamin-A- Verbindungen lokal bzw. systemisch verabreicht. Lokale Verabreichung von all-trans-Retinoesäure hat sich bis zu einem gewissen Grade besonders gegen Komedos oder Mitesser bewährt, doch stellt sich diese Krankheit in vielen Fällen bei Abbruch der Behandlung wieder ein. Auch kann Retinoesäure bei lokalem Auftrag in hohem Maße irritierend wirken, und ihre Verwendung kann je nach der betreffenden Konzentration und der Häufigkeit des Auftrags für den Patienten schmerzhaft sein.
Die Verabreichung großer Mengen von Vitamin A wird durch verschiedene Nebenwirkungen kompliziert. Zu den zahlreichen Symptomen eines Überschusses an Vitamin A zählen Gewichtsverlust, Abschuppung der Haut, Haarverlust, Reizung der Mund- und Rachenschleimhäute, Nasenbluten, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Toxizität der Leber infolge der Speicherung von Vitamin A in der Leber, Papillenödem, Pseudotumor cerebri, Demineralisierung der Knochen und Knochenhautverdickung. Angesichts dieser und anderer Nebenwirkungen wird bei Hautkrankheiten orale Behandlung mit Vitamin A und all-trans-Retinoesäure, die ähnliche Nebenwirkungen bedingt, selten empfohlen.
Die Methode der lokalen Behandlung von Akne vulgaris mit Retinal, der Aldehydform von Vitamin A, ist in dem US Patent Nr. 3 932 665 offenbart. Zum Unterschied von der Säureform des Vitamins A übt die Aldehydf orm ihre therapeutische Wirkung ohne Reizung, Entzündung, Erythem oder Abschuppung der Haut aus. Dieses Patent offenbart auch die lokale Verwendung von 13-cis-Retinal bei der Behandlung von Akne vulgaris.
Das US Patent Nr. 3 882 244 offenbart eine Methode zur Behandlung von Akne mit C-20- und C-22-Vinylogen der Desmethylretinoesäure. Die in diesem Patent offenbarten Vinyloge werden in der Form einer Lösung, einer Salbe oder eines Pulvers lokal auf den Herd der Akneinfektion aufgetragen.
Bei einer Methode der Verwendung von 13-cis- Retinoesäure wird während einer Zeitspanne von fünf Monaten von einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Gebrauch gemacht. Bei diesem Dosierungsplan besteht das Problem, daß ein während der fünfmonatigen Verabreichung und einen Monat nach der Behandlung getragene Fetus durch die teratogenen Wirkungen des Medikaments geschädigt werden kann. Außerdem kann die behandelte Person unter den Wirkungen akuter Toxizität wie Arthralgien und Myalgien leiden. Es können unerwünschte Änderungen der chemischen Zusammensetzung des Blutes, insbesondere Hyperlipämie, stattfinden.
Die von Hoffman-Laroche Inc. veröffentlichte "Investigational Drug Brochure RO4-3780" enthält mehrere allgemeine Feststellungen, aus denen hervorgeht, daß all- trans-Retinoesäure für die orale Behandlung von Akne verwendet wurde und daß in Tierversuchen die Toxizität der 13-cis-Retinoesäure geringer war als die Toxizität der all- trans-Retinoesäure. Die zu verabreichenden Mengen wurden jedoch nicht erörtert.
Auch das belgische Patent Nr. 762 344 offenbart die Verwendung von oral verabreichter 13-cis-Retinoesäure zwecks Behandlung von Akne und Psoriasis. Es wird jedoch nur eine Rahmendosis für verschiedene Vitamin-A- Verbindungen offenbart, die je kg Körpergewicht von 0,1 mg bis 0,5 mg beträgt und bis etwa 3,0 mg betragen kann. Außerdem enthält die Patentschrift kein Beispiel, aus dem die Verwendung von 13-cis-Retinoesäure oder die verbesserte in der vorliegenden Patentschrift offenbarte Verabreichungsmethode hervorginge.
In Northwest Med. 42: 219-244, 943 berichtete Straumfjord über die systemische orale Verabreichung von großen Dosen Retinol, der Alkoholform des Vitamins A, im Zusammenhang mit der langfristigen Behandlung von Akne. Diese Ergebnisse wurden jedoch bestritten, und die systemische Behandlung von Akne mit Hilfe von Retinol wurde von anderen Forschern in Frage gestellt (Anderson et al., Brit Med J. 2: 294-296, 1963; Lynch et al., Arch. Derm. 55: 355, 357, 1947; und Mitchell et al., Arch. Derm. 64: 428-434, 1951). Die verbesserte Methode, die den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildet, wird jedoch nirgends erwähnt.
Die Behandlung von Akne vulgaris mit Retinoeanalogen, insbesondere 11-(2'.6'.6'-Trimethylcyclohex-1'Enyl-1-)-5.9- Dimethylundeca-2.4.6.8.10-Pentensäure, ist in dem US Patent Nr. 3 934 028 offenbart. Diese Verbindung kann intern eingenommen oder lokal aufgetragen werden. Bei oraler Verabreichung beträgt die Tagesdosis dieser Verbindung 20- 300 mg und ist während einer Zeitspanne von zwei bis acht Wochen einzunehmen. Es deutet jedoch nichts darauf hin, daß die Verbindungen nach Abbruch der Behandlung mit der Verbindung zu Remission von der Krankheit führen.
Das an Peck erteilte US Patent Nr. 4 322 438 offenbart eine verbesserte Methode zur Behandlung von Akne nodulocystica und conglobata bei Menschen durch orale Verabreichung von 13-cis-Retinoesäure in Mengen und während Zeitspannen, die eine praktisch vollständige Remission von der Krankheit bedingen, selbst nachdem die Behandlung mit der Verbindung abgebrochen wurde. Diese Verbesserung bedingt jedoch die Durchführung eines Planes oraler Behandlung mit hoher und niedriger Dosierung, der, wie berichtet wird, im Zusammenhang mit der Behandlung von Zystenakne wirksam ist und gleichzeitig die toxischen Wirkungen der 13-cis-Retinoesäure einschränkt.
Aus weiteren in The Lancet (1980), 1048 berichteten Studien von Jones et al. geht hervor, daß eine viermonatige Behandlung mit oral verabreicherter 13-cis-Retinoesäure mit einer geteilten Mindestdosis von 1,0 mg je kg Körpergewicht und Tag begonnen wurde. Die Dosis wurde dann in Abständen von zwei bis vier Wochen um 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag erhöht, bis entweder eine nennenswerte therapeutische Wirkung oder eine die Dosis begrenzende Toxizität beobachtet wurde. Mit der Verwendung von 13-cis-Retinoesäure gehen dosisbezogene Nebenwirkungen Hand in Hand, vor allem Trockenheit der Haut und der Schleimhäute. Mehr schwerwiegend ist der Umstand, daß 13-cis-Retinoesäure, ein als Präparat für orale Behandlung von Akne vertriebenes Produkt, ernste Geburtsfehler zur Folge haben kann. Zu seinen anderen seriösen kurzfristigen Wirkungen zählen erhöhter Druck im Gehirn (Pseudotumor cerebri), Hornhauttrübung (Kornealopazitäten) und Dickdarmentzündung (Kolitis).
Das Handbook of Nonprescription Drugs, fünfte Auflage, 1977, A.P.A. pub., Seiten 140, 319, 320 offenbart die Verwendung von Vitamin A und Retinoesäure aber nicht die Verwendung des geometrischen 13-cis-Isomers bei der Behandlung von Akne. Diese Offenbarung steht zu der der vorliegenden Erfindung jedoch in Widerspruch, insofern auf Seite 140 "The systemic use of vitamin A for the treatment of acne... is not warranted by clinical evidence" und auf Seite 320 "Treatments that have been abandoned or have not been proved effective include oral vitamin A..." steht.
Die lokale Verabreichung von Retinoesäure zur Behandlung von Akne wurde von Kligman et al. in dem US Patent Nr. 3 729 568 berichtet. Die Wirksamkeit dieser Behandlung geht oft mit einer merkbaren Reizwirkung der lokal aufgetragenen Retinoesäure Hand in Hand.
Die Behandlung von Akne vulgaris mit Retinoeanalogen, insbesondere 11-(2'.6'.6'-Trimethylcyclohex-1'Enyl-1-)-5.9- Dimethylundeca-2.4.6.8.10-Pentensäure, ist in dem US Patent Nr. 3 934 028 offenbart. Diese Verbindung kann eingenommen oder lokal aufgetragen werden. Bei oraler Einnahme beträgt die Tagesdosis dieser Verbindung 20-300 mg während einer Zeitspanne von zwei bis acht Wochen. Es deutet aber nichts darauf hin, daß die Verbindungen nach Abbruch der Behandlung mit der Verbindung zu Remission von der Krankheit führen.
Obgleich 13-cis-Retinoesäure im allgemeinen weniger toxisch ist als all-trans-Retinoesäure, sind bei ihrer Verwendung trotzdem Vorkehrungen erforderlich. Bei oraler Verabreichung von Retinoesäure wurde über Kopfschmerzen, Ekelgefühl, Erbrechen und gewisse der bei Hypervitaminose A beobachteten Haut- und Schleimhautläsionen berichtet. Infolge von chemischen und pharmakologischen Ähnlichkeiten zwischen 13-cis-Retinoesäure, Retinoesäure und Retinol treten bei Verwendung von 13-cis-Retinoesäure ähnliche ungünstige Reaktionen auf, siehe Windhorst et al., J.A.A.D. 6: 675-682, 1982.
Andere zur Zeit für die Behandlung von Akne verwendeten Medikamente sind z.B. Benzoylperoxid für lokalen Auftrag, Tretinoin (all-trans-Retinoesäure) für lokalen Auftrag, Clindamycin, Tetracyclin und Erythromycin für lokalen Auftrag und für orale Verabreichung, Minocyclin für orale Verabreichung und Östrogen für orale Verabreichung. Benzoylperoxid gilt als sicher und wirksam bei der Behandlung von milder und mäßiger Akne. Tretinoin ist wirksam, hat aber die zuvor erwähnten schädlichen Nebenwirkungen und beschleunigt Fotokarzinogenese. Die Antibiotika sind in angemessenem Maße wirksam, bedingen aber Nebenwirkungen wie Gastrointestinalprobleme, und es wurde u.a. uber durch Clindamycin verursachte pseudomembranöse Kolitis berichtet. Östrogene sind manchmal zur Behandlung von Akne bei weiblichen Personen wirksam, doch angesichts ihrer Nebenwirkungen kann die Verwendung dieser Hormone unerwünscht sein.
Parish et al offenbaren in dem US Patent Nr. 4 677 120 den lokalen Auftrag bei Mäusen von Estern und Amiden der 13-cis-Retinoesäure, die für die Behandlung von Akne und Hautkrankheiten verwendet können, sowie die orale Verabreichung dieser Verbindungen bei Hamstern. Diese Derivate der 13-cis-Retinoesäure können ebenso wirksam sein wie 13-cis-Retinoesäure, ohne jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen der 13-cis-Retinoesäure aufzuweisen.
Die zur Zeit empfohlene Dosis der 13-cis-Retinoesäure beträgt 1 mg/kg/Tag während einer Zeitspanne von fünf Monaten. Bei diesem Dosierungsplan besteht das Problem, daß bei Frauen fünf Monate lang und einen Monat nach der Behandlung die Gefahr der Teratogenizität besteht. In den Röntgenaufnahmen sind DISHartige Änderungen zu beobachten, siehe Kilcoyne et al., Invest. Radiol. 21: 41-44, 1986. Während der Behandlungszeit dauern akute Toxizitäten an, zu denen Schleimhautaffekte, Arthralgien, Myalgien, Laborabnormitäten vor allem Hyperlipidemie (Triglyceride und Cholesterin) zählen. Zusätzlich zu den Kontraindikationen, was die Verwendung während oder vor der Schwangerschaft anbelangt, fallen auch die Kosten der Medikamente, Laborversuche und Besuche beim Arzt ins Gewicht, da der Patient während der medikamentösen Behandlung eingehend überwacht werden muß.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die vorstehend genannten Mängel der dem Stand der Technik entsprechenden Therapien auszuschalten.
Es ist eine weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, einen verbesserten Plan zur Behandlung von unter Akne leidenden Patienten zu bieten.
Es ist noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, einen verbesserten Plan zur Behandlung von unter Akne leidenden Patienten mit 13-cis-Retinoesäure und deren Derivativen zu bieten.
Der zur Zeit empfohlene Dosierungsplan zur Behandlung von Akne mit 13-cis-Retinoesäure wurde einige Zeit vor September 1982 eingeführt, als die FDA die Verwendung von 13-cis-Retinoesäure auf rezeptpflichtiger Basis genehmigte. Der Wert dieses Planes wurde durch Behandlung von unter sehr stark ausgeprägter Zystenakne leidenden Patienten erwiesen, die zur Teilnahme an Versuchen zur Prüfung der Wirksamkeit und Toxizität von 13-cis-Retinoesäure zugelassen wurden. Angesichts der Nachfrage nach diesem Medikament vor dessen Freigabe wurden zu diesen anfänglichen klinischen Versuchen nur Patienten mit besonders stark ausgeprägter Akne zugelassen.
Bei den gegenwartig in Behandlung stehenden Patienten ist die Krankheit aus verschiedenen Gründen bedeutend weniger stark ausgeprägt. Bei unter stark ausgeprägter Zystenakne leidenden Patienten, die nach Behandlung mit 13- cis-Retinoesäure schließlich einen Rückfall erleiden, ist die Krankheit bedeutend weniger stark ausgeprägt als vor ihrer anfänglichen Behandlung mit dem Mittel, und Patienten werden zur Zeit in früheren Stadien der Krankheit behandelt. Dermatologen sind mit 13-cis-Retinoesäure heute besser vertraut und eher bereit sie zu verschreiben. Es ist heute allgemein üblich, nichtzystische Akne mit 13-cis- Retinoesäure zu behandeln, falls die Akne chronisch und gegen Antibiotika resistent ist und wenn sie Narbenbildung bedingt. In den letzten fünf Jahren wurden die meisten der unter stark ausgeprägter Akne leidenden Patienten behandelt und sind im Zustand langfristiger Remission. Es ist daher möglich und vielleicht wahrscheinlich, daß der zur Zeit verwendete Plan bei einem Teil der unter Akne leidenden Patienten, deren Krankheit weniger seriös aber gegen Antibiotika resistent ist, ein Übermaß an Behandlung vorsieht.
Der vorliegenden Erfindung gemäß ist die Verwendung von 13-cis-Retinoesäure oder einem Derivat davon zwecks Herstellung eines Medikaments zum Gebrauch im Rahmen einer Methode zur Linderung von menschlicher Akne nodulocystica oder conglobata durch die orale Verabreichung von 13-cis- Retinoesäure oder einem Derivat davon in einer Dosis von 1,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht protag während einer Zeitspanne von zwei bis vier Wochen vorgesehen, worauf mit der Verabreichung während einer Zeitspanne von mindestens drei Monaten auszusetzen ist. Die Behandlungsmethode, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, wird auch bei hartnäckiger Akne abgebrochen. Die Patienten werden dann drei oder vier Monate lang beobachtet, um zu entscheiden, ob zusätzliche Behandlung notig ist. Besteht nur noch ein Mindestmaß an Akne, so kann die kurze Behandlung wiederholt werden. Bei mäßiger oder stark ausgeprägter Akne kann die zur Zeit empfohlene Methode von 1 mg/kg/Tag während einer Zeitspanne von fünf Monaten zusätzlich angewandt werden.
Die erfindungsgemäße Methode verringert die Zahlen der Patienten, die die volle fünfmonatige Kur mit 13-cis- Retinoesäure oder deren Derivaten erfordern, erheblich und reduziert somit die den Patienten verabreichte Gesamtdosis. Dies hat natürlich eine Reduktion der Dauer der akuten Toxizität zur Folge und verringert die Gefahr der Teratogenizität, die Gefahr chronischer radiologischer Toxizität und die Anzahl von Labortests und Besuchen beim Arzt, die zwecks Überprüfung des Behandlungsganges erforderlich sind. Dies ist insofern nützlich, als es auch die dem Patienten erwachsenden Kosten und die für ihn bedingte Unannehmlichkeit einschränkt.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen 2-6 festgelegt.
Einem weiteren Aspekt gemäß sieht die vorliegende Erfindung ein kommerzielles Paket vor, das als pharmazeutischen Wirkstoff 13-cis-Retinoesäure oder ein Derivat davon enthält, sowie Anleitungen für die Verwendung dieses Mittels zum Lindern von menschlicher Akne nodulocystica bzw. conglobata durch die orale Verabreichung von 13- cis-Retinoesäure oder einem Derivat davon in einer Dosis von 1,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag während einer Zeitspanne von zwei bis vier Wochen.
Die erfindungsgemäße Methode ist besonders nützlich zum Behandeln von unter milder Zystenakne oder narbenbildender nichtzystischer Akne des Gesichts leidenden Patienten. Zu dem bei dieser Behandlungsmethode verwendeten Wirkstoffen zählen 13-cis-Retinoesäure und dessen Derivate mit der Formel:
wobei R ein beliebiger Substituent ist, der die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Behandlung von Akne nicht beeinträchtigt. Einige mögliche Beispiele von R sind wie folgt:
wobei
-CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHR' oder -NR'&sub2; ist; wobei n eine Anzahl von 1 bis 5 ist; wobei R' ein Mitglied der aus niedrigen Alkylen von C&sub1; bis C&sub6; bestehenden Gruppe ist; und wobei R" ein Mitglied der Gruppe ist, die sich aus
und -R' zusammensetzt.
Die an den 13-cis-Retinoesäureverbindungen eventuell vorhandenen Substituenten können beliebiger Art sein, vorausgesetzt daß diese Substituenten die Wirksamkeit der Verbindungen von Standpunkt der Aknebehandlung nicht beeinträchtigen.
Zwecks Prüfung der Wirksamkeit der verbesserten erfindungsgemäßen Dosierung wurden fünf Patienten, und zwar vier männliche Patienten und eine Patientin mit weniger als 15 Zysten am Gesicht (Mittelwert: 11,6; Spanne: 10-13) vor der Behandlung, einer zweiwöchigen Kur mit 13-cis- Retinoesäure unterzogen, wobei von der hohen Dosis 2 mg/kg/Tag Gebrauch gemacht wurde.
Nach zweiwöchiger Behandlung hatte die Anzahl der Zysten je Patient um 32,8 %, d.h. von 11,6 auf 7,8, abgenommen. Trotz dieses teilweisen Erfolges wurde diesen Patienten, die an einer dreigliedrigen Doppelblindstudie mit zufallsmäßiger Anordnung teilnahmen, nach ihrem Besuch in der zweiten Woche während weiterer vierzehn Wochen ein Plazebo verabreicht. Im Vergleich mit dem Aktivitätsniveau der zweiten Woche wurde die Krankheit weder schlimmer noch blieb sie unverändert, vielmehr trat eine Verbesserung ein. Bei Abschluß der sechzehnwöchigen Studienzeit entsprach die Gesamtverbesserung 84,5 %. Außerdem entsprach nach einer weiteren vierwöchigen Beobachtungsperiode die Nettoverbesserung 87,9 %.
Alle Patienten erforderten in der Zukunft weitere Behandlung mit 13-cis-Retinoesäure. Die Zeit bis zur Wiederaufnahme der Behandlung betrug jedoch 5 bis 52 Monate bei einem Mittelwert von 23 Monaten. Patienten mit stark ausgeprägter, zuvor behandlungsresistenter Zystenakne konnten daher nach einer nur zweiwöchigen Kur mit 13-cis- Retinoesäure überraschenderweise 23 Monate lang unbehandelt bleiben.
Zwei dieser Patienten wurden erfolgreich mit oral verabreichten Antibiotika behandelt, doch als sie schließlich 12 bzw. 24 Monate später einen Rückfall erlitten, wurden sie einer zweiten Kur mit 13-cis- Retinoesäure unterzogen. Nach ihrer anfänglichen Kur mit 13-cis-Retinoesäure waren sie daher zu gegen Antibiotika resistenten zu auf Antibiotika ansprechenden Patienten geworden. Ein Patient wurde z.B. neun Monate nach Abschluß der ersten erfindungsgemäßen zweiwöchigen Kur mit 13-cis- Retinoesäure mit Antibiotika behandelt. Die Behandlung dieses Patienten mit 13-cis-Retinoesäure wurde erst im 21. Monat nach der Behandlung wiederholt. Des gleichen erhielt der zweite Patient Antibiotika im 28. Monat, und die zweite Kur mit 13-cis-Retinoesäure wurde im 52. Monat vorgenommen.
Der erfindungsgemäße Behandlungsplan ist bei Patienten mit narbenbildender, behandlungsresistenter nichtzystischer Gesichtsakne besonders wirksam. Diese Patienten, deren Akne weniger stark ausgeprägt ist, reagieren sogar noch günstiger als die vorstehend beschriebenen Patienten mit stark ausgeprägter Akne. Selbst wenn ein Patient, dessen Akne weniger stark ausgeprägt ist, durch die kurze Kur nicht völlig geheilt wird, kann er zu einem auf Antibiotika ansprechenden Patienten werden, so daß er keine weitere Behandlung mit 13-cis-Retinoesäure erfordert. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist von weniger stark ausgeprägter Zystenakne die Rede, wenn etwa fünf Zysten oder weniger auftreten, und nicht durchschnittlich mehr als 11 Zysten je Patient, wie dies bei den hier beschriebenen Patienten mit stark ausgeprägter Zystenakne der Fall ist.
Der optimale Behandlungsplan für unter weniger stark ausgeprägter Zystenakne oder harnäckiger nichtzystischer Akne leidende Patienten ist ein kurzfristiger Hochdosisplan, dem gemäß mindestens zwei bis vier Wochen lang 1,5 bis 3 mg/kg/Tag verabreicht werden. Bei Frauen, die das Alter der Menopause noch nicht erreicht haben, kann die Behandlung am ersten Tage des Menstruationszyklus beginnen und am ersten Tage des nächsten Menstruationszyklus beendet werden.
Nach der Behandlung ist eine Wartezeit von etwa drei bis vier Monaten erforderlich, bevor die Reaktion ausgewertet wird, um zu entscheiden, ob weitere Behandlung mit 13-cis-Retinoesäure angebracht ist. Während dieser Zeit könnte von herkömmlicher Behandlung z.B. mit oral verabreichten Antibiotika, lokal aufgetragenem Tretinom, Benzoylperoxid oder anderen Antibiotika Gebrauch gemacht werden, obgleich diese herkömmlichen Formen der Behandlung nicht erforderlich sein mögen.
Der kürzere erfindungsgemäße Hochdosisbehandlungsplan bietet die folgenden Vorteile:
1. Verringerte Gefahr der Knochentoxizität, die von der erhaltenen Gesamtdosis abhängt. Bei der herkömmlichen langfristigen Kur werden einem männlichen Patienten mit einem Gewicht von 80 kg etwa 12 000 mg 13-cis-Retinoesäure verabreicht, während der gleiche Patient bei der erfindungsgemäßen kurzen Kur nur etwa 4 800 mg erhält.
2. Verringerte Gefahr der Teratogenizität bei fruchtbaren Frauen, da die Dauer des kurzfristigen Dosierungsplanes nur zwei Wochen oder etwas länger beträgt, und nicht fünf oder sechs Monate. Außerdem kann bei fruchtbaren Frauen eine Auswaschperiode vorgesehen werden.
3. Erhöhter Komfort des Patienten, da die akuten Toxizitäten, Schleimhautaffekte, Myalgien und Arthralgien usw. nur zwei oder vier Wochen lang auftreten, und nicht fünf oder sechs Monate lang.
4. Es sind weniger Labortests, Besuche beim Arzt und Medikamentkäufe erforderlich, und die dadurch bedingten Unkosten sind verringert.
Je nach der Reaktion des Patienten auf die erfindungsgemäße kurze Kur und je nach der zur Zeit eines etwaigen Rückfalls beobachteten Intensität der Krankheit kann die zweite Kur mit 13-cis-Retinoesäure bzw. deren Derivaten wie vorstehend beschrieben entweder in einer Wiederholung der kurzen Kur oder in einer längeren fünf- oder sechsmonatigen Kur mit 1 mg/kg/Tag bestehen.

Claims

1. Verwendung von 13-cis-Retinoesäure oder einem Derivat davon zwecks Herstellung eines Medikaments zum Gebrauch im Rahmen einer Methode zur Linderung von menschlicher Acne nodulocystica oder conglobata durch mündliche Verabreichung von 13-cis-Retinoesäure oder einem Derivat davon in einer Dosis von 1,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag während einer Zeitspanne von zwei bis vier Wochen, worauf mit der Verabreichung während einer Zeitspanne von mindestens drei Monaten auszusetzen ist.

2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung nach einem Intervall von mindestens drei Monaten, falls dies zur Erzielung eines einwandfreien therapeutischen Erfolgs erforderlich ist, sowie nach jeder Wiederkehr der Acne wiederholt wird.

3. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei nach dem besagten Intervall von mindestens drei Monaten eine herkömmliche Acnebehandlung stattfindet.

4. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, des weiteren dadurch gekennzeichnet, daß 13-cis-Retinoesäure in Abwesenheit eines Derivats davon verwendet wird.

5. Die Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 41 dadurch gekennzeichnet, daß die während einer Zeitspanne von zwei bis vier Wochen verabreichte Dosis von 13-cis-Retinoesäure bzw. einem Derivat davon 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag beträgt.

6. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei mit der besagten Verabreichung von 13-cis-Retinoesäure oder einem Derivat davon nach zwei bis vier Wochen ausgesetzt wird, auch wenn die Acne fortbesteht und nach der Behandlungsperiode nicht geheilt ist.