DE3033893A1

DE3033893A1 - Therapeutische triaethylentetramin enthaltende zusammensetzung zur lokalen behandlung von hautzustaenden und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3033893A1
Application number: DE19803033893
Authority: DE
Inventors: Eric L Nelson
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Nelson Research and Development Co
Priority date: 1979-09-10
Filing date: 1980-09-09
Publication date: 1981-04-02
Also published as: US4323558A; IT1132711B; GB2058563A; FR2464714A1; AU535604B2; CA1146070A; FR2464714B1; GB2058563B; AU6209280A; IT8024545A0

Description

Therapeutische Triäthylentetramin enthaltende Zusammensetzung zur lokalen Behandlung von Hautzuständen und ihre Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung. Im speziellen betrifft die Erfindung örtlich anwendbare oder topische Zusammensetzungen, die Triäthylentetramin enthalten und zur Behandlung von Hauterkrankungen geeignet sind.

Triäthylentetramin (Trien) ist bekanntlich ein Kupfer-Chelatisierungsmittel und es ist bisher therapeutisch bei der Behandlung der Wilson'sehen Krankheit eingesetzt worden, eines degenerativen Leberzustandes, der durch überhöhte Kupferspiegel im Körper charakterisiert ist (Walshe, J.M. Lancet, 1969, ii, 14o1; 197o, 154; 1972, 853). Die gegen die Wilson' sehe Krankheit vorgeschriebene Behandlung besteht aus oralen Dosen von 4oo mg-Kapseln des Triens in einer Menge von 3 oder 4 Kapseln täalich (1,2 oder 1,6 g täglich).

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Psoriasis ist eine verbreitete, rezidivierende inflammatorische Erkrankung unbekannter Etiologie, die aus erhöhten silberartigen trockenen krankhaften Veränderungen, bekannt als Plaques, besteht. Pathologisch treten drei sichtbare Veränderungen in Verbindung mit dieser Erkrankung auf:

(1) Zunahme in der Geschwindigkeit der Zellteilung der Epidermis,

(2) auffallende Zunahme in der Stärke des verhornten Epitheliums, und

(3) Proliferation der subepithelialen. Kapillaren.

Die derzeitige Therapie besteht meistens aus örtlich angewendeten antimitotischen Mitteln, die aktive Bestandteile wie Kohleteere oder Steroide enthalten. Auch Ultraviolettbestrahlung ist angewendet worden. Gelegentlich ist die Psoriasis ein derart ernsthaftes Problem, daß systemische Antimetaboliten eingesetzt werden, um die epitheliale Proliferation zu kontrollieren, s. z.B. US-PS 37 49 784.

Akne ist ein verbreiteter epidermaler krankhafter Zustand, von dem Menschen befallen sind, und häufig durch einen pustulcsen Hautausschlag, insbesondere im Gesicht, gekennzeichnet. Neben dem unschönen Aussehen, verursacht durch Akne, können ernstere Akne-Fälle mit infektiösen Hautausschlägen zu dauernden Gesichtsvernarbunaen führen.

Zink-nyrithion ist eine im Handel erhältliche antimikrobielle Verbinduna (bekamt als Zinc Onadine) und wird bei der Behandlung von Schuppen in Kombination mit Shampoo verwendet.

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Ein Problem besteht beim Zink-pyrithion darin, daß es sehr unlöslich ist und in Form milchiger Suspensionen eingesetzt werden muß. Es wäre deshalb vorteilhaft, wenn Zink-pyrithion als· klare Lösung oder klares Gel so formuliert werden könnte, daß es zu pharmazeutisch eleganten Formulierungen verarbeitbar ist.

Es wurde mit der angemeldeten Erfindung gefunden, daß Trien topisch bzw. lokal anwendbar zur Behandlung oder Bekämpfung von inf laminator is cn en Erscheinungen bei Menschen und Tieren wirksam eingesetzt werden kann. Obwohl der genaue Mechanismus der Wirkung von Trien noch nicht bekannt ist, wird angenommen, daß die topische antiinflammatorische Aktivität von Trien aus der Wirkung des Triens in Richtung auf eine Inhibierung der Leukozytmigration resultiert.

Des weiteren wurde gefunden, daß Trien in Kombination mit einem herkömmlichen antiinfektiösen Mittel bei der örtlichen Behandlung von Hautzuständen, wie Akne, Pilzinfektionen und als Desodorant besonders günstigere Wirkungen zeigt.

Ferner wurde gefunden, daß Trien in Kombination mit herkömmlichen antiinflammatorischen und antimitotischen Mitteln bei der örtlichen Behandlung von Hautzuständen, wie Psoriasis und Seborrhea, besonders wirksam ist.

Es wurde zudem gefunden, daß, wenn Trien mit Zink-pyrithion kombiniert wird, eine klare Lösung resultiert, die sich pharmazeutisch elegant ausnimmt und eine unerwartete und verbesserte Substantivität zeiqt, wenn sie örtlich auf die Haut aufgetragen wird, wodurch diese Formulierung insbesondere bei

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der Behandlung von Akne- und Pilzinfektionen besonders geeignet ist.

Triäthvlentetramin (Trien) ist im Handel als Reagenz von technischer Qualität zugänglich, das nach bekannten Methoden vor seiner Verwendung gereinigt werden muß, zum Beispiel wie in Lancet, 197o, ii, 775 (Dubois et al.); und Lancet 1972, 853 (Dixon et al.) beschrieben. Die Menge an Trien, die erfindungsgemäß verwendet werden kann, reicht von etwa 1 bis etwa 25 Gew.-% und vorzuasweise von etwa 5 bis etwa 2o Gew.-%, Die bevorzuote Form des Triens ist die freie Base.

Zink-pyrithion steht im Handel mit pharmazeutischer Qualität zur Verfügung (Olin Chemicals Zinc-Omadine). Die Menge an Zink-pyrithion, die erfindungsgemäß eingesetzt werden kann, reicht von etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-%.

Die bevorzugte Form der Verabreichung ist die topische, d.h. die lokale oder örtliche Anwendung von Lösungen, Gelen, Lotionen und dergl. auf die befallene Haut, einschließlich der intralesionalen Injektion.

Übliche pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen herkömmliche Emulgatoren, wie Fettalkohole, Glykoläther und Ester von Fettsäuren; herkömmliche geschmeidiqmachende Mittel, wie Isopropvl- und Butylester von Fettsäuren, z.B. Isopropylmyristat, Glycerin, Propylenglykol und Alkohole; Öle wie Mineralöl, ^etroleumöl, Ölextrakte aus tierischen oder pflanzlichen Quellen; und herkömmliche Stabilisatoren, einschließlich Antioxidantien und Konservierungsstoffe. Die Formulierung kann auch Mittel wie Harnstoff enthalten, um die Hy-

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dratation der Haut zu verbessern. Neben den vorstehenden herkömmlichen Formulierungen kann die Löslichkeit der Trienformulierungen durch Verwendung von Verbindungen verbessert werden, die Löslichkeitshilfen darstellen, wie 2-Pyrrolidon und N-nieder-Alkyl-2-oyrrolidone, z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon und 1-substituierte Azacycloalkan-2-one, wie z.B. 1-n-Dodecylazacycloheptan^2-on und andere Verbindungen, die in der US-PS 39 89 816 beschrieben sind. Die Menge dieser Verbindungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden kann, reicht von etwa 0,1 bis 25 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung.

Die zu verabreichende Menge des Mittels ist ersichtlich eine wirksame Menge für das angestrebte und zu erreichende Ergebnis. Diese ist mit dem fachlichen Können des Praktikers bestimmbar. Gemäß der Praxis der Zusammenstellung üblicher guter Formulierungen kann anfangs eine Dosis in Nähe des unteren Endes des geeigneten Bereichs an speziellem Mittel verwendet und die Dosis dann erhöht werden, wenn dies durch die beobachtete Ansnrechbarkeit angezeigt ist,so wie es dem routinemäßigen Vorgehen des Arztes entspricht.

Bei Durchführung der neuen Methode unter Anwendung des topischen Wegs wird der aktive Bestandteil oder werden die aktiven Bestandteile, zum Beispiel als Salbe oder Lösung formuliert, auf den befallenen Bereich der Haut in einer Menge

aufgetragen, der von 0,2 mg pro cm Hautoberfläche pro Tag

bis zu 10 mg pro cm Hautoberfläche pro Tag variiert, bis das Erscheinungsbild der befallenen Haut wieder in den Normalzustand zurückgekehrt ist. Die Salbe oder Lösung wird im allgemeinen mehrere Tage und im Falle von Psoriasis vorzugsweise unter Anwendung eines zusammenhängenden abschließenden Verbandes aufgebracht. Die Konzentration an aktiven Bestandteilen

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kann von etwa 0,1 % bis etwa 10 Gew.-% variieren. Bei der

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obigen Konzentration stellt eine Dosierung von 0,2 ml pro cm Hautoberfläche ohne weiteres und schnell die oben spezifizierte Mencre an aktivem Bestandteil bereit.

Geeignete antiinfektiöse Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen herkömmliche antiinfektiöse Mittel, einschließlich der antimikrobiellen Mittel, antibakteriellen Mittel und antifunqalen Mittel.

Zu typischen antibakteriellen Mitteln, die erfindangsgemäß verwendet werden können, gehören Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine, Penicillinase, Erythromycine, Lincomycine, Vancomycine, Tetracycline, Chloramphenicol, Streptomycine, etc. Typische Beispiele für die Vorstehenden sind Erythromycin, Erythromycin-äthylcarbonat, Erythromycin-estolat, Erythromycin-glucepat, Erythromycin-äthylsuccinat, Erythromycin- lactobionat, Lincomycin, Clindamycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Methacyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin, etc. Fungistatische und fungizide Mittel, wie z.B. Thiabendazol, Chloroxin, Amphotericin, Candicidin, Fungimycin, Nystatin, Chlordantoin, Clotrimazol, Ethonam-nitrat, Miconazolnitrat, Pyrrolnitrin, Salicylsäure, Fezation, Ticlaton, Tolnaftat, Triacetin und Zink- und Natriun-pyrithion können in den hier beschriebenen Zusammensetzungen verwendet und örtlich auf befallene Bereiche der Haut aufgetragen werden. Die vorliegende Zusammensetzung kann auch zur Behandlung von Pilzinfektionen auf der Haut verwendet werden, die durch Candida und dermatophytes hervorgerufen werden, welche Dermatophytose oder Scherpilzflechte verursachen, und zwar durch Anwendung von Thiabendazol oder ähnlichen antifungalen Mitteln in der hier beschriebenen Zusammensetzung und Auftragen auf den befallenen Bereich.

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Geeignete antimitotische Mittel (oder zytostatische Mittel) wie Zmk-^yrithion, die erfindungsgemäß verwendet werden können, enthalten Selensulfid, Kohleteer, Colchicin und Phosphodiesterase-Inhibitoren, -.vie Theophyllin und Papaverin sowie bestimmte cyclische Nukleotid-Analoge.

Erfindungsgemäß verwendbare und geeignete antiinflammatorische Mittel umfassen herkömmliche antiinflammatorische Mittel, wie Steroide, Salicylate, Indomethacin, Benzoylperoxid und Fusidsäure, einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, z.B. Natriumfusidat, in Mengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%.

Die vorstehenden antiinfektiösen Mittel, antimitotischen Mittel und antiinflammatorischen Mittel werden hier in üblichen Mengen angewendet.

Hautzustände, wie Psoriasis, können durch örtliches Aufbringen einer Lösung eines herkömmlichen topischen Steroids in einer der beanspruchten Formulierungen oder durch Behandlung mit Theophyllin oder Antagonisten von ß-adrenergischen Blockern, wie Isoproterenol, in einem der Träger behandelt werden. Kopfhauterkrankungen, wie alopecia areata, können wirksamer dadurch behandelt werden, daß man Steroide wie Triamcinolon-acetonid, kombiniert mit einer der beanspruchten Formulierungen dieser Erfindung, direkt auf die Kopfhaut aufbringt.

Die vorliegenden Zusammensetzungen sind auch zur Bekämpfung von leichten Ekzemen geeignet, zum Beispiel durch Auftragen einer Lösung von Fluocinolon-acetonid oder dessen Derivaten,

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Hydrccortison, Triamcinolon-acetonid, Indomethacin oder Phenylbutazon, gelöst in einer der Formulierungen, auf den befallenen Bereich.

Beispiele für andere physiologisch aktive Steroide, die mit den Trägerstoffen verwendet werden können, umfassen Corticosteroide, wie z.B. Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluorson-diacetat, Flurandrenolon-acetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethason und dessen Ester,Chloronrednison, Clocortelon, Descinolon, Desonid, Dexamethason, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, FIumethason-flunisolid, Fluocinonid, Flucortolon, Fluoromethalon, Fluperolon, Flupredisolon, Meprednison, Methylmeprednisolon, Paramethason, Prednisolon und Prenison.

Kombinationen aus Trien und Zink-pyrithion können bei der theraneutischen Behandlung von Akne, Seborrhea und Dermatophytose eingesetzt werden und haben eine große Substantivität gezeigt. Das heißt, die antimikrobielle Aktivität wird durch die Haut übernommen und verbleibt dort für lange Zeitspannen.

Die Mengen der vorstehenden herkömmlichen antiinfektiösen Mittel, antimitotischen und antiinflammatorischen Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, bewegen sich in den üblicherweise örtlich angewendeten Mengen.

Beispiel 1

Die unten angegebene Formulierung wurde nach einer der nachfolaend beschriebenen Methoden hergestellt:

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Bestandteile Gew.-%

Trien (freie Base) 5,0

Zink-pyrithion 1,0

N-MethYl-2-pyrrolidon 10,0

2-Propanol ad 100,00

1) Das Trien wurde in dem N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und mit 1/4 des 2-Propanols kombiniert. Zu diesem Gemisch wurde das Zink-pyrithion gegeben und das erhaltene Gemisch wurde etwa 20 min gerührt (bis alles Zink-pyrithion gelöst war) und das restliche 2-Propanol wurde dann unter Bildung einer klaren Lösung hinzugefügt.

2) Das Trien wurde in dem N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und mit dem gesamten 2-Propanol kombiniert. Zu diesem Gemisch wurde das Zink-pyrithion gegeben und gerührt, bis das Zinkpyrithion in Lösung ging (60 bis 90 min), um eine klare Lösung zu bilden.

Beispiel 2

Die folgenden Formulierungen wurden nach der Methode des Beispiels 1 hergestellt:

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	B	,0	C	Gew.	-%	E	F	G	H
A	3		3		D	5	8	8	10
1	-	0		5	-	-	-	-
-	-	-	,2	-	-	-	-	-
0,5	1	—		-	—	_	—	—
-			—

Bestandteil

Trien κ freie Base) Zink-pyrithion Selensuifid Kohleteer

Benzoviperoxid - - 2,0 - -

Fusidsäure - - - 1,0-

Indomethacin Clindamycin Thiabendazol Salicylsäure N-Methyl-2-pyrrolidon 2-Propanol ad

—	—	—	1	—	1,	0	*—	O	—	,0	—	0
-	-	-	-	-		1,		-		-
-	-	-	-	-		-		1		-
-	-	-	-	-		-		-		2,
10	10	10	10	10		10		10	10
100	100	100	00	100		100	100	100

Beispiel 3

Die folgenden Formulierungen sind zur Anwendung bei der Behandlung von Entzündungen und insbesondere von Akne geeignet.

	A	B	Gew.-'	h	D	E	F
Bestandteil	1	1	C	-	-	—
Natriumfus idat	15	15	1	15	0,3	15
Trien (33% im Mittel)	1	-	15	1	1	1
Azone	46,5	-	1	46,5	49,3	46,5
2-Propanol	36,5	39	-	36,5	49,3	-
Wasser	-	-	32	-	-	36,5
Carbopol 9 40	-	-	50	1	-	1
Clindamycin	-	-	-	-	-	-
Triäthanolamin	-	-	1	-	0,1	-
Zink-Omadin	-	10	-	-	-	-
N-Methyl-2-pyrrolidcn		1	-		—	_
Bienenwachs

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Gew.-%

Bestandteil . A B C D

Solulan 97 4

Soiulan L575 . 4

Tween 29 3

+) Azcne - 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on.

Beispiel 4

Formulierung B des Beispiels 3 wurde mit drei Akne-Patienten acht Wochen lang getestet, wobei die Formulierung in üblichen Mengen örtlich und zweimal täglich aufgetragen wurde. Die Ergebnisse wurden durch einen Arzt wie folgt bewertet:

keine Wirkung

Patient	gut	verbessert
1	X
2		X
3		X

Beispiel

Formulierung B des Beispiels 3 wurde bei drei Patienten unter Anwendung gegen eine herpex simplex-Entzündung getestet, wobei die Formulierung in üblichen Menaen örtlich aufgetragen wurde. Innerhalb von 12 Stunden löste sich bei jedem Patienten die Rötung oder Wundbildung auf.

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Beispiel 6

Formulierung B des Beispiels 3 wurde bei einem Patienten mit einer geringer infizierten Hautwunde mit einhergehender dissufer Rötuner und Schwellung getestet. Innerhalb von 6 Stunden nach örtlicher Auftragung ging die Rötung bedeutend zurück und die Heiluna setzte innerhalb von 24 Stunden ein.

Beispiel 7

Formulierung B des Beispiels 3 wurde bei vier Patienten mit Gesichts flecken und bei einem Patienten mit einer chronischen roten, nässenden entzündeten Gesichtsveränderung getestet. Nach örtlicher Auftragung löste sich die mit den Flecken verbundene Rötung bei den vier Patienten innerhalb von 12 Stunden auf; die Veränderung bei dem einen Patienten zeigte bedeutsam reduzierte Entzündungssymptome nach zweitägiger örtlicher Behandlung.

Beispiel 8

Fünf gesonderte Clindamycin-resistente Stämme von P.acnes wurden von Akne-Patienten isoliert, die örtlich mit Clindamycin behandelt worden waren, und in einem Test der Formulierung B des Beispiels 3 eingesetzt. Die Ergebnisse zeigten, daß alle Stämme von P.acnes auf Formulierung B empfindlich reagierten, wobei Zonen der Inhibierung im Bereich von 13-19 mm Inhibierungsradius in einem standardisierten Empfindlichkeitstest aefunden wurden.

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Claims

BERLIN 33 8 MÜNCHEN A !uste-Viktoria-Straie 65 n DUQPUl/C J PADTMPR PianzenauerstraBe 2 P-.-Anw. Dr. Ing. Ruschke Dl\ RUSCHKb & PAKTNtK Pat.-Anw.Dipl.-lna. oiiiH^dSir1-""1'· PATENTANWÄLTE Han> Ε· Ruid* β98 »Ι»* BERLIN - MÜNCHEN Telegramm-Adrease: Λ j . — ι. Telearamm-Adresse: Quadratur Berlin _ " .._ . TCi PV. 10179« Quadratur München TELEX. 183786 TELEX: 522767 N 798 München, den {" 9. Sep. 1980 Nelson Research & Development Company, 19722 Jamboree Boulevard Irvine, California, V. St. A. Patentansprüche

1. Therapeutische Zusammensetzung zur topischen Auftragung auf Körperteile, enthaltend eine wirksame antiinf laminator ische Menge Triäthylentetramin und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der sich die wirksame Menge Triäthylentetramin auf 1 bis etwa 25 Gew.-% beläuft.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich eine wirksame antiinflammatorische Menge Fusidsäure (fusidic acid) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben enthält.

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4. Zusammensetzung nach Ansnruch 1, die zusätzlich eine wirksame antimikrobielle Menge eines antimikrobiellen Mittels aus der Gruppe der antibiotischen und antifungalen Mittel enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das antimikrobielle Mittel Zink-pyrithion ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5 in Form einer klaren Lösung oder eines klaren Gels.

7. Zusammensetzung nach Ansnruch 1, die zusätzlich eine wirksame antiinflammatorische Menge Natriumfusidat und eine wirksame, das Eindringen verbessernde Menge eines penetrationssteigernden Trägers enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der der Träger aus der Gruppe: N-Methyl-2-pyrrolidon und 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, ausgewählt ist.

9. Verfahren zur lokalen Behandlung inflammatorischer Hautzustände, dadurch gekennzeichnet, daß auf die befallene Haut örtlich eine therapeutisch wirksame Menge eines Mittels aus einer wirksamen antiinf laminat oris chen Menge Triäthylentetramin und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger gegeben wird.

1o. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, daß der Hautzustand Akne ist und das Mittel zusätzlich eine Verbindung aus der Gruppe: Zink-pyrithion, Benzoyl-

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peroxid, Fusidsäure und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, enthält.

TT. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Hautzustand Psoriasis oder Seborrhea ist und das Mittel zusätzlich einen Bestandteil aus der Gruppe: Zink-pyrithion, Selensulfid, Kohleteer, Colchicin, Theophyllin und Papaverin, enthält.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, daß das Mittel zusätzlich einen Bestandteil aus der Gruppe der therapeutisch geeigneten Steroide, Salicylate und Indomethacin, enthält.

13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Hautzustand mit einer mikrobiellen Infektion verbunden ist und das Mittel zusätzlich eine wirksame antimikrobielle Menge eines antimikrobiellen Mittels aus der Gruppe der antibiotischen und antifungalen Mittel enthält.

14. Wäßriges Mittel aus etwa 15% Triäthylentetramin und etwa 1 % Natriumfusidat in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

15. Mittel nach Anspruch 14, das zusätzlich etwa 1o % N-Methyl-2-pyrrolidon enthält.

16. Mittel nach Anspruch 14, das zusätzlich etwa 1 % 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on enthält.

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17. Verwendung eines Mittels aus einer wirksamen antiinflammatorischen Menge Triäthylentetramin und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur lokalen Bekämpfung inflammatoriseher Hautzustände unter örtlicher Auftragung auf die befallene Haut.

18. Verwendung nach Anspruch 17 zur Bekämpfung von Akne, wobei das Mittel zusätzlich eine Verbindung aus der Gruppe: Zink-pyrithion, Benzoylperoxid, Fusidsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, enthält.

19. Verwendung nach Anspruch 17 zur Bekämpfung von Psoriasis oder Seborrhea, wobei das Mittel zusätzlich einen Bestandteil aus der Gruppe: Zink-pyrithion, Selensulfid, Kohleteer, Colchicin, Theophyllin und Papaverin, enthält.

2o. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Mittel zusätzlich einen Bestandteil aus der Gruppe der therapeutisch geeigneten Steroide, Salicylate und Indomethacin, enthält.

21. Verwendung nach Anspruch 17 zur Bekämpfung eines Hautzustandes, der mit einer mikrobiellen Infektion verbunden ist, wobei das Mittel zusätzlich eine wirksame antimikrobielle Menge eines antibiotischen und/oder antifungalen Mittels enthält.

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