DE68921633T2 - Oligosaccharide mit antiatherosclerotischer wirkung. - Google Patents
Oligosaccharide mit antiatherosclerotischer wirkung.Info
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Description
- Die verschiedenen pharmakologischen Wirkungen von Heparin, Heparinsulfat und Dermatansulfat stehen fast immer in Beziehung zur Existenz von charakteristischen, in der längsten Polysaccharidkette enthaltenen Struktureinheiten. So besteht beispielsweise die wichtigere Voraussetzung für die antikoagulierende Wirkung von Heparin im Vorhandensein eines spezifischen pentasaccharids, welches einen D-Glukuronsäurerest und nur einen trisulfatierten D-Glukosaminrest enthält (Thunberg L. et al., Carbohydr. Res., 100, 393, 1982; Casu B. et al., Bioch. J., 197, 599, 1981; Choay J., Biochem. Biophys. Res. Comm., 116, 492, 1983). Diese Sequenz ist die tatsächliche Bindungsstelle von Antithrombin III (AT III). Heparin Kofaktor II (HC II) wird durch ein Oligosaccharid aktiviert, welches aus mindestens acht Monosacchariden besteht und in Dermatansulfat enthalten ist (Tollefsen D.M. et al., J. Biol. Chem., 262, (19), 8854, 1986).
- Daher ist offenbar eine in der größeren Struktur der verschiedenen Polysaccharide enthaltene spezifische Monosaccharidsequenz für die Aktivierung von spezifischen aktiven Stellen von entscheidender Bedeutung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Oligosaccharide des Heparins mit einem Molekulargewicht zwischen 2300 und 1000 Dalton. Derartige Oligosaccharide besitzen weder eine antikoagulierende Wirkung noch eine Affinität für Antithrombin III (AT III) , sie besitzen in vivo antiarteriosklerotische Wirkung und inhibieren außerdem bei oraler Verabreichung die Aggregation der Blutplättchen und blockieren die spontane Muskelkontraktion. Die letztgenannte Wirkung steht im Zusammenhang mit der Proliferation von subendothelialen glatten Muskelzellen. Die vorliegende Erfindung betrifft desweiteren das Verfahren zur Herstellung von Oligosaccharidfragmenten des Heparins mit sehr geringem Molekulargewicht. Alle bisher bekannten und im Stand der Technik beschriebenen Fraktionen oder Fragmente des Heparins zeichnen sich durch eine schlechte antikoagulierende (APTT) und im Zusammenhang mit einer hohen AT III Affinität stehende antithrombotische Wirkung aus. Alle bisher für die Depolymerisation von Heparin beschriebenen Verfahren erzeugen Fragmente mit einem niedrigerem Molekulargewicht als Heparin, weisen aber unterschiedliche strukturelle Eigenschaften auf.
- Überraschenderweise behalten die erfindungsgemäßen Heparin-Oligosaccharide die Heparinstruktur mit Ausnahme des Molekulargewichtes und besitzen desweiteren bei experimentellen venösen und überraschenderweise auch bei arteriellen Thrombosemodellen antithrombotische Wirkung.
- Eine Reihe von Verfahren für die Depolymerisation von Heparin ist im Stand der Technik beschrieben; nach jedem einzelnen Verfahren können Substanzen mit unterschiedlichen strukturellen Eigenschaften erhalten werden. Diese Eigenschaften grenzen die bekannten Substanzen von denjenigen der vorliegenden Erfindung ab.
- In der US-4,303,651 (entsprechend der EP-A0 014 184) wird ein Oligosaccharid mit 14-18 Saccharideinheiten und mit einem Molekulargewicht von ungefähr 3.600-4.800 Dalton beansprucht, welches durch desaminierende Depolymerisation mit salpetriger Säure erhalten wird. Der Hauptbestandteil dieses Oligosaccharids ist das Disaccharid L-Iduronosyl-2-O-sulfat-D-glucosamin-N, 6-disulfat wobei unsulfatierte Iduronsäure in einem Abstand von 3-5 Saccharideinheiten vom nicht reduzierenden Ende vorhanden ist. Das Oligosaccharid enthält keine Glukuronsäure.
- In der US-4,500,519 und in der US-4,351,938 werden Oligosaccharide beansprucht, welche durch Depolymerisation von Heparin mit salpetriger Säure erhalten werden: deren reduzierenden Enden bestehen aus Anhydromannose, die zu Anhydromannit reduziert oder zu D-Mannonsäure oxidiert werden können.
- In der US-4,401,662 und der US-4,474,770 wird ein Oligosaccharid mit starker antithrombotischer Wirkung, großer Affinität zu AT III und äußerst starker anti-Xa Wirkung beansprucht, welches aus nicht mehr als 8 Monosacchariden besteht und durch Depolymerisation mit salpetriger Säure oder mit Heparinase erhalten wird. Die Struktur enthält ein Glucosamin mit einer OSO&sub3;-Gruppe auch in der 3-Position.
- In der EP-A-0 048 231 wird ein Oligosaccharid beansprucht, welches 4-8 Monosaccharide enthält und durch das Vorhandensein eines 3-O-sulfatierten Glukosamins und eines aus 2,5-Anhydro-D-Mannose bestehenden reduzierenden Endes gekennzeichnet ist.
- Die in allen vorgenannten Patenten beschriebene Depolymerisation bezieht sich auf die acetalische Bindung zwischen dem Aminozucker und der Uronsäure. Deshalb handelt es sich bei den so erhaltenen Oligosacchariden immer um Verbindungen mit einer ganzen Anzahl von Disacchariden. Darüberhinaus entsteht dort, wo die Trennung erfolgt, immer ein Verlust an Schwefel.
- Die US-4,281,108 beschreibt ein niedermolekulares Heparin, welches durch N-Desulfatierung über das Zwischenprodukt Heparamin, Depolymerisation durch Erhitzen in saurem Medium in Gegenwart eines Oxidationsmittels und durch anschließende Resulfatierung erhalten wird. Dieses Verfahren verursacht erhebliche Veranderungen der Heparinstruktur, welche selbst durch Resulfatierung nicht rückgängig gemacht werden können.
- Die EP-A-40 144 beschreibt ein Verfahren zur alkalischen Hydrolyse von Heparin.
- In der EP-A-44 228 erfolgt die Hydrolyse jeweils an Alkyl- oder Arylestern an der Carboxygruppe des Heparins und ergibt Oligomere mit einem mittleren Molekulargewicht von 2.000-9.000 Dalton.
- Die beiden letztgenannten Verfahren liefern Oligomere, welche durch β-Eliminierung am Ende eine Δ-4,5- ungesättigte Uronsäure aufweisen.
- In der US-4,687,765 wird die pharmakologische Verwendung von LMW-H mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 8.000 für die Auflösung von Blutgerinnseln beansprucht.
- In der US-4,686,288 wird ein Verfahren zur Herstellung von Mukopolysacchariden mit Ketten, die aus mehr als 6 Saccharideinheiten (Molekulargewicht > 1800 Dalton) bestehen und reduzierende Enden mit 2,5-Anhydromannose aufweisen, beansprucht.
- Die erfindungsgemäßen Heparin-Oligosaccharide werden nach einem Verfahren hergestellt, welches analog ist zu dem in der PCT/EP/86/00291 (WO 86/06729) beschriebenen. Dieses Verfahren basiert auf der Generierung von freien OH Radikalen durch zweiwertige Metalle (z.B. Cu&spplus;&spplus;) und Peroxide (z.B. H&sub2;O&sub2;) , welche die Initiatoren für die Depolymerisation von Heparin sind (siehe Schema 1). Die Bezeichnungen der erfindungsgemäßen Heparinfragmente sind C 2085I mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2.300 Dalton, OP 385/1/1 mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2.000, C2085II mit einem mittleren Molekulargewicht von 1.700 und OP 381/1/2 mit einem Molekulargewicht von 1.000. Die genannten Fragmente bestehen aus 4-12 Saccharideinheiten und weisen die folgenden strukturellen Eigenschaften auf, durch die sie sich von den Substanzen des Standes der Technik unterscheiden: die endständigen anomeren Kohlenstoffe sind reduzierend und die endständigen Monosaccharide bestehen aus N,6- disulfatiertem Glukosamin und 2-sulfatierter Uronsäure. Dies wird durch die bei 92.7 und 94.4 ppm im ¹³C-NMR- Spektrum auftretenden jeweiligen Signale belegt. Der übrige Teil des ¹³C-NMR-Spektrums zeigt, daß die Struktur des Heparins vollständig erhalten ist. Gel-Permeations-Chromatografie zeigt ein kontinuierliches Muster für die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Oligosaccharide, welches sich von einem nicht kontinuierlichem Muster von 600 Daltons unterscheidet, welches für die nach anderen, desaminierenden Depolymerisationsverfahren mit salpetriger Säure hergestellten Oligosaccharide erhalten wird. Deshalb ist die chemische Struktur dieser Heparin-Oligosaccharide vollständig unterschiedlich zu der in den anderen Patentschriften beanspruchten.
- Die erfindungsgemäßen Oligosaccharide haben die antikoagulierende Wirkung des Heparins verloren und besitzen antiarteriosklerotische und antithrombotische Wirkung sowohl bei arterieller wie bei venöser Thrombose, eine gute Bioverfügbarkeit bei subkutaner und oraler Verabreichung sowie eine langanhaltende Wirkdauer. Sie inhibieren ex vivo die durch Kollagen, Ristocetin und ADP induzierte Aggregation von Blutplättchen. Im Gegensatz dazu induziert das ursprüngliche Heparin die Aggregation von Blutplättchen (Brace L.D., Fareed J., Seminars in Thromb. and Haemost. 11, 190, 1985; Erika C., Scand. J. Haematol. 8, 248, 1972) und/oder verstärkt die durch andere Substanzen induzierte Aggregation von Blutplättchen. Die Oligosaccharide verringern die Adhäsion der Blutplättchen. Keine der oben genannten Wirkungen konnte auf der Grundlage der in der EP-A-00291/86 durchgeführten Untersuchungen vorausgesagt werden.
- Alle bisher erzielten pharmakologischen Resultate weisen auf eine klinische Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Oligosaccharide hin, die mit einer oralen täglichen Dosis von 3-15 mg/kg oder in Form einer injizierbaren täglichen Dosis von 1-5 mg verabreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf alle industriellen Anwendungen der erfindungsgemäßen Produkte für die therapeutische Verwendung beim Menschen als antithrombotische, antiarteriosklerotische, fibrinolytische Substanzen mit keiner oder sehr geringer antikoagulierender Wirkung. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mittels konventioneller Techniken und Trägern als für die parenterale, topische und orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen zubereitet. Beispiele für Zubereitungen, die für parenterale Verabreichungen geeignet sind, umfassen sterile Lösungen in Ampullen. Beispiele für Zubereitungen, die für orale Verabreichungen geeignet sind, umfassen Kapseln, Tabletten und Sirupe, in denen die wirksamen Bestandteile auch eingeschlosen in Liposomen oder Micellen übertragen werden können. Beispiele für Zubereitungen, die für topische Verabreichungen geeignet sind, umfassen Salben mit herkömmlichen Trägerstoffen.
- Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
- 300 g Heparin werden in 2 l Wasser gelöst, 12 g Kupferacetat Monohydrat zugefügt und in ein Reaktionsgefäß gegeben. 1000 ml einer 16%igen Wasserstoffperoxidlösung werden zum Reaktionsgemisch in 3.6 Stunden zugegeben, wobei der pH-Wert mit einer N Natriumhydroxidlösung bei 7.5 gehalten und die Temperatur in der ersten Stunde mittels Außenheizung von 44ºC auf 66ºC erhöht wird.
- Der pH-Wert wird mit 120 ml 30%iger Essigsäure auf 5.5 eingestellt und 6 g Ascorbinsäure werden zugefügt. Die Oligosaccharide werden gekühlt und mit dem dreifachen Volumen an Methanol ausgefällt.
- Nach Filtration und Trocknen werden 192.7 g eines Produktes mit einem mittleren Molekulargewicht von 2.900 Dalton erhalten. Filtrat A wird aufbewahrt. 191 g dieses Zwischenproduktes werden in 1.300 ml Wasser gelöst und auf 68ºC erwärmt. 400 ml einer 16% Wasserstoffperoxidlösung werden in 2.3 Stunden zugefügt, wobei der pH-Wert mit Natriumhydroxid bei 7.5 gehalten wird. Nach dem Abkühlen wird ein vierfaches Volumen an Methanol zugefügt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und getrocknet. Es werden 120 g eines Produktes erhalten. Der gesamte Feststoff wird in Wasser gelöst und über eine Chelex 100 (Bio-Rad) Harz-Säule (4 cm Durchmesser, 35 cm Höhe) percoliert. Ein dreifaches Volumen an Methanol wird dem Percolat zugefügt.
- Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. 99.51 g eines mit OP 381/1/1 bezeichneten Produktes werden erhalten.
- Das ¹³C-NMR-Spektrum der Verbindung OP 381/1/1 zeigt, daß die Heparinstruktur ohne signifikante Veränderungen erhalten ist und es belegt außerdem C&sub1;-Signale von reduzierenden, anomeren Kohlenstoffatomen der Iduronsäure und des Aminozuckers. Die Verbindung wird biologischen in vivo und in vitro Untersuchungen (Tabelle I) unterzogen, welche eine überraschende Wirkung in arteriellen (artr. thromb) und venösen (ven. thromb) experimentellen Thrombosemodellen sowie eine gute Bioverfügbarkeit und eine lang anhaltende Wirkdauer (bis zu 8 Stunden nach der Behandlung bei subkutaner Verabreichung) aufzeigen.
- Das s.c. ED&sub5;&sub0;/i.v. ED&sub5;&sub0; Verhältnis ist für die erfindungsgemäßen Oligosaccharide viel günstiger als dasjenige für Heparin. Im Modellversuch der in Ratten durch Kaolin induzierten Thrombose (Hladovec J., Physiol. Bohemoslovaca, 24, 551-554, 1975) ergaben sich i.v. ED&sub5;&sub0;, s.c. ED&sub5;&sub0; und per os ED&sub5;&sub0; jeweils zu 0.5 mg/kg, 3.6 mg/kg und 9.4 mg/kg. Das Verhältnis dieser Werte zueinander ist ein Maß für die Bioverfügbarkeit und beträgt 1/7/19.
- OP 381/1/1 inhibiert bei einer Konzentration von 70 mcg/ml die Blutplättchenaggregation, welche durch 2 mcg Kollagen induziert wird, die durch Ristocetin induzierte Blutplättchenaggregation und die durch 16 mcg/ml ADP induzierte Blutplättchenaggregation. Im Vergleich dazu erhöht Heparin unter gleichen Bedingungen die durch ADP induzierte Aggregation um 20%. Das erfindungsgemäße Produkt verringert die Adhäsion der Blutplättchen um 49% im Vergleich zu physiologischer Salzlösung (im "Adelplats"-Test von Mascia-Brunelli, Hellem A.J., Scand. J. Haematol. 7, 374, 1970) und verursacht keine Thrombozytenverminderung.
- Die vorgenannten Eigenschaften erklären die überraschende Wirksamkeit von OP 381/1/1 im Modellexperiment der arteriellen Thrombose. Tabelle I Wirkung von Heparin-Oligosacchariden IN VITRO IN VIVO (ED50 mg/kg) Probe Heparin inaktiv Art. thromb Ven.
- (1) mit HPLC; (2) nach Mascellani G. et al. Il farmaco Ed: pr; 43, 165, 1988; (3) nach Basu et al. N. Engl. Med. 324, 1972; (4) nach Teien A.N. et al., Thromb. Res., 8, 413, 1976; (5) nach Lavelle S.M. et al. in "Standardization of animal models of thrombosis", Proceedings Ang. Symp. Kitzbühel, H.K.Breddin 1983, 158; (6) nach Reyers et al. Thromb. Res. 18, 699, 1980; (7) in der PCT EP 86/00291 beanspruchte Substanz.
- Das im ersten Teil dieses Beispiels aufgefangene Filtrat A wird unter vermindertem Druck auf 10 Liter konzentriert. Das dreifache Volumen Aceton wird zugefügt und der entstehende Niederschlag durch Filtration isoliert, in Wasser gelöst (10%) und über 100 ml Chelex 100 (Bio-Rad) Harz percoliert. Das vollständig von Kupfer befreite Percolat wird gefriergetrocknet. Es werden 15 g OP 381/1/2 erhalten. Das ¹³C-NMR-Spektrum der Verbindung OP 381/1/2 zeigt die typische Signalverteilung von sehr niedermolekularen Substanzen. Darüberhinaus erscheinen die Signale besonders deutlich, welche den reduzierenden anomeren Kohlenstoffen des Aminozuckers und der Uronsäuren zugeordnet werden können. Die allgemeine Heparinstruktur (die insbesondere durch die Sulfamin- und C&sub6;-Sulfatsignale beschrieben wird) ist erhalten.
- Das Auftreten von Signalen, welche den β-anomeren Kohlenstoffen zugeordnet werden können, ist ebenfalls in der Region der anomeren Kohlenstoffe zu beobachten. Diese Signale sind bei Heparinen mit größerem Molekulargewicht im allgemeinen überlagert.
- Fraktionierung auf einer Gelfiltrationssäule.
- 5 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz OP 381/1/1 werden zu 50 ml einer 0.15 M NaCl-Lösung zugefügt und über eine Ultrogel Ac.A 202 (LKB) Säule (5 cm Durchmesser, 100 cm Höhe) mit 2 ml/min chromatographiert. 420 ml Vorlauf werden verworfen und Fraktionen von je 10 ml aufgefangen. Die ersten 30 Fraktionen werden verworfen. Die Fraktionen 31 bis 104 (740 ml) werden vereinigt (I). Die 112 weiteren Fraktionen werden getrennt gesammelt (II).
- Die beiden Fraktionen werden auf ein kleines Volumen konzentriert, über Trisacryl GF 0.5 M vom Salz befreit und gefriergetrocknet. Die Substanzen C 2085 I (3.1 g) und C 2085 II (0.47 g) werden erhalten. Die Molekulargewichtsverteilung ist in Figur 1c dargestellt. Als Beispiele werden die Verteilungen der durch Depolymerisation mit salpetriger Säure gemäß Beispiel 1 der EP A-14.184 (Fig. 1a) erhaltenen Substanz und der durch Depolymerisation mit salpetriger Säure gemäß der US-4.500.519 (Fig. 1b) erhaltenen Substanz angeführt. Die ganzen Zahlen bezeichnen Disaccharideinheiten.
- Gemäß einem zu Beispiel 2 ähnlichem Verfahren wird Verbindung C 2081 I (1.04 g) erhalten, wenn nur die ersten 81 Fraktionen aufgefangen werden. Schema 1 - Depolymerisation von Heparin. Oligosaccharidsruktur Heparin OLIGO Oligosaccharide: für ein Molekulargewicht von ca. 1700 Dalton ist die statistische Häufigkeit von Disacchariden wie folgt: a = 1.4 v = 1 c = 0.35 d = 0.7
Claims (6)
1. Heparin-Oligosaccharid, dadurch gekennzeichnet, daß es
durch radikalische Depolymerisation von Heparin mit
zweiwertigen Metallen und Peroxiden hergestellt wird
und ein mittels HPLC gemessenes Molekulargewicht von
weniger als 3200 besitzt.
2. Heparin-Oligosaccharid nach Anspruch 1 mit einem
Molekulargewicht von 2300.
3. Heparin-Oligosaccharid nach Anspruch 1 mit einem
Molekulargewicht von 2000.
4. Heparin-Oligosaccharid nach Anspruch 1 mit einem
Molekulargewicht von 1000.
5. Heparin-Oligosaccharid, dadurch gekennzeichnet, daß es
durch radikalische Depolymerisation von Heparin mit
zweiwertigen Metallen und Peroxiden hergestellt wird
und ein mittels HPLC gemessenes Molekulargewicht von
1700 besitzt für die Verwendung als Arzneimittel.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff
ein Heparin-Oligosaccharid nach den Ansprüchen 1-6 in
Verbindung mit einem geeigneten Träger enthalten.
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