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DE68921413T2 - Verbindungen und Zusammensetzungen zur Anwendung bei Methoden zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis Carinii Pneumonia und anderen Krankheiten. - Google Patents

Verbindungen und Zusammensetzungen zur Anwendung bei Methoden zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis Carinii Pneumonia und anderen Krankheiten.

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Publication number
DE68921413T2
DE68921413T2 DE68921413T DE68921413T DE68921413T2 DE 68921413 T2 DE68921413 T2 DE 68921413T2 DE 68921413 T DE68921413 T DE 68921413T DE 68921413 T DE68921413 T DE 68921413T DE 68921413 T2 DE68921413 T2 DE 68921413T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
formula
compound
pentamidine
groups
Prior art date
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Expired - Fee Related
Application number
DE68921413T
Other languages
English (en)
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DE68921413D1 (de
Inventor
J Dieter Geratz
Max Grogl
James Edwin Hall
Dennis E Kyle
Kwasi A Ohemeng
Richard R Tidwell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
US Department of Army
University of North Carolina System
Original Assignee
US Department of Army
University of North Carolina System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from US07/262,324 external-priority patent/US4963589A/en
Priority claimed from US07/262,535 external-priority patent/US4933347A/en
Priority claimed from US07/334,730 external-priority patent/US5202320A/en
Application filed by US Department of Army, University of North Carolina System filed Critical US Department of Army
Application granted granted Critical
Publication of DE68921413D1 publication Critical patent/DE68921413D1/de
Publication of DE68921413T2 publication Critical patent/DE68921413T2/de
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Anmeldung betrifft allgemein Verbindungen für die Verwendung bei Methoden zur Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonie und insbesondere neue Verbindungen, die pharmazeutisch aktiv gegen Pneumocystis carinii sind, pharmazeutische Formulierungen, die derartige Verbindungen enthalten, Verbindungen zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Pneumonie und Verbindungen zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung von Leishmaniose, Giardiasis und Malaria.
    • Hintergrund der Erfindung Allgemeines
  • Pentamidin in Form seines Hydrochloridsalzes wurde zuerst von Ewins et al. aufgefunden, wie es in US-Patent 2 277 861 gezeigt ist, und wasserlösliche Salze wurden anschließend entwickelt, wie es in US-Patent 2 410 796 (Newberry et al.) gezeigt ist, das auf derartige wasserlösliche Salze gerichtet ist, insbesondere die Hydroxyethansulfonsäure- und Hydroxypropansulfonsäuresalze von Pentamidin. Die erstgenannte Verbindung wird allgemein als Pentamidinisethionat bezeichnet.
  • Steck et al. (Experimental Parasitology, Bd. 52/3 (1981), S. 404 bis 413) haben Diamidine und verwandte cyclische Verbindungen auf ihre Wirkung gegen Protozoen in Standardtiermodellen untersucht. Von keiner der Verbindungen wurde festgestellt, daß sie eine nennenswerte Aktivität gegen Malaria oder Leishmaniose zeigt. Die Verbindung 2,5-Bis-(4-guanylphenyl)-furan-dihydrochlorid wurde als Verbindung mit einer Aktivität gegen Trypanosomen im gleichen Bereich wie Pentamidin identifiziert.
  • In Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 10 (1982), S. 1836-1869 beschreiben Dann et al. die Synthese von biskationischen, trypanocidalen 1-Benzofuranverbindungen mit bestimmten Substituenten, unter anderem Amindinogruppen.
    • Pneumocystis carinii-Pneumonie
  • Pentamidinisethionat wird gegenwärtig von LyphoMed, Inc. unter der Warenbezeichnung Pentam für die intravenöse und intramuskuläre Injektion vertrieben, und es ist angezeigt für die Behandlung von Pneumonie aufgrund von Pneumocystis carinii, wobei das letztgenannte Leiden typischerweise als "PCP" bezeichnet wird. Die Bedeutung von Pentamidinisethionat hat in jüngster Zeit aufgrund einer merklichen Zunahme von Patienten, die an PCP leiden, dramatisch zugenommen. Die Zunahme der Zahl der betroffenen Patienten ist eine verhängnisvolle Konsequenz der Zunahme der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS). Man schätzt, daß ungefähr 70 % der AIDS-Patienten sich PCP zuziehen. Aufgrund des hohen Auftretens von PCP bei AIDS-Patienten hat Pentamidinisethionat Anwendung nicht nur für die Behandlung von PCP, sondern auch für die Prophylaxe, Verhinderung oder Verzögerung des ersten Auftretens oder Wiederauftretens von PCP, insbesondere bei AIDS-Patienten, gefunden.
  • Eine verhängnisvolle Nebenwirkung von Pentamidinisethionat ist jedoch seine Toxizität. Einige Todesfälle werden schwerer Hypotonie, Hypoglykämie und Herzrhythmusstörungen bei Patienten, die mit Pentamidinisethionat sowohl auf intramuskulärem als auch auf intravenösem Weg behandelt worden sind, zugeschrieben. Aufgrund der Sorge über die Toxizität von Pentamidinisethionat ist ein starker Bedarf an einem Ersatz von Pentamidinisethionat entstanden, durch den die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Pentamidin verbunden sind, vermieden oder minimiert werden können.
    • Giardiasis
  • Giardia lamblia ist der am häufigsten identifizierte Darmparasit in den Vereinigten Staaten (Pediatr. Clin. North AM, Bd. 35/3 (Juni 1988), S. 565-577. Sie ist angeblich das häufigste pathogene Darmprotozoon und ist eine wichtige Ursache von Erkrankungen des Magendarmtrakts in der ganzen Welt. Sie ist ein besonders kritisches Problem in Ländern der dritten Welt und stellt ein besonders schwieriges Problem dar, wenn sie Kinder infiziert.
  • In einer Untersuchung von Infektionen bei unterernährten jamaikanischen Kindern war in den Fällen einer Infektion, in denen das ätiologische Agens identifiziert wurde, Giardia lamblia das häufigste Darmpathogen (J. Trop. Med. Hyg., Bd. 91/4 (August 1988), S. 173 bis 180). In einer anderen Untersuchung von Naushalten in der Nil-Delta Region von Ägypten, die 724 Kinder betraf, blieb nur ein Kind während der Untersuchung Giardia-negativ (Am. J. Epidemiol., Bd. 127/6 (Juni 1988), S. 1272-1281).
  • Allerdings sind die gegenwärtig verwendeten therapeutischen Mittel, obwohl Giardia lamblia ein derart ubiquitäres pathogenes Protozoon ist, das im oberen Teil des Dünndarms lebt und sowohl akute und chronische Diarrhöe als auch eine unzureichende Resorption hervorruft, alles andere als zufriedenstellend. In der Tat sind die therapeutischen Mittel, die gegenwärtig zur Wahl stehen, hauptsächlich für die Behandlung anderer Infektionen entwickelt worden, und es wurde später festgestellt, daß sie wirksam gegen Giardia lamblia sind. Typischerweise wird Giardiasis mit Metronidazol, Tinidazol, Quinacrin oder Furazolidon behandelt, eine derartige Behandlung ist jedoch typischerweise mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden und nicht immer erfolgreich.
  • Obwohl Pentamidin seit Jahrzehnten bekannt ist, ist bisher nicht bekannt gewesen, daß es eine Eignung für die Behandlung von Giardiasis aufweist.
  • Es erübrigt sich, festzustellen, daß im Hinblick auf das Ausmaß der Giardia lamblia-Infektionen in der ganzen Welt und das Fehlen eines zufriedenstellenden Mittels für die Behandlung ein dringender Bedarf an einem wirksameren Mittel gegen Giardia mit guten therapeutischen Eigenschaften besteht.
    • Leishbmania
  • Leishmania sind bekannte intrazelluläre einzellige Parasiten, die zu schweren Infektionen beim Menschen führen können. Die Organismen werden durch den "Stich" einer infizierten Sandmücke übertragen und dringen in das reticuloendotheliale System (RES) ein. Die Parasiten sind sehr erfolgreich, was ihre Fähigkeit betrifft, in den Geweben eines Vertebraten-Wirts, die für die Reaktion auf eindringende Organismen verantwortlich sind, zu wachsen und sich zu vermehren. Wie zu erwarten, macht diese Lokalisierung von Leishmania einen zufriedenstellenden Ansatz einer Chemotherapie schwierig, und es gibt ein sehr komplexes Wechselspiel zwischen Parasiten und zellulären Immunantworten des Wirts. Im RES befinden sich die Parasiten mindestens für einen Teil ihres Lebenszyklus in einem Wirtsmakrophagen. Eine Fusion von sekundären Lysosomen der Wirtszellen mit den parasitophoren Vakuolen tritt offensichtlich ohne Verhinderung der anschließenden Vermehrung der Leishmania auf. Eine derartige Fusion kann einen Zugang des Parasiten zu Nährstoffen ermöglichen, setzt jedoch den Parasiten auch den Antikörpern und lysosomalen Enzymen des Wirts aus.
  • Beim Menschen ist die Folge des erfolgreichen Eindringens von Leishmania donovani in Milz und Leber in den meisten Fällen der Tod. Vernarbung der Haut kann die einzige Manifestation einer Infektion mit Leishmania tropica und verwandten dermatotrophen Organismen (wie Leishmania aethiopica, L. mexicana, L. peruviana und L. guyanensis) sein. Von mittlerer Schwere ist das Eindringen von Leishmania braziliensis in muco-kutane Gewebe. Beim Screening sind allerdings nur vergleichsweise wenige Arzneistoffe gefunden worden, die eine nennenswerte Aktivität gegen Leishmania zeigen, und mit noch weniger sind Versuche am Menschen unternommen worden. Antimon-Arzneistoffe sind die Hauptstütze für die Behandlung, wobei jedoch schwere toxische Nebenwirkungen auftreten können, insbesondere bei schlecht ernährten Patienten. Von den Antimon-Arzneistoffen ist ein klinisch allgemein genutzter Arzneistoff das N-Methylglucaminsalz von Antimonsäure, das häufig als Megluminantimonat bezeichnet wird. Die Toxizität derartiger Arzneistoffe kann die Leber (Hepatitis), die Nieren (Nephrititis) oder das Herz (Myocarditis) betreffen. Von diesen toxischen Wirkungen ist Myocarditis das größte und häufigste Problem.
  • Es wurde ursprünglich gezeigt, daß Pentamidin sich für die Behandlung von Trypanosomiase eignet, und in neuerer Zeit wurde, wie vorstehend angegeben wurde, festgestellt, daß Pentamidin überaus geeignet für die Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien ist, und zwar insbesondere bei Patienten, die an erworbener Immunschwäche (AIDS) leiden. Von Pentamidin, nicht jedoch von seinen Analoga, war bisher bekannt, daß sie eine begrenzte Eignung für die Behandlung von Leishmaniosen aufweisen.
  • Im Hinblick auf das Fehlen eines zufriedenstellenden Mittels für die Behandlung von Leishmaniosen besteht ein Bedarf an einem wirksameren Mittel gegen Leishmania mit guten therapeutischen Eigenschaften.
    • Malaria
  • Menschliche Malaria wird von Spezies von parasitären Organismen der Gattung Plasmodium hervorgerufen. Sie wird durch Moskitos übertragen, die sexuelle Formen des Parasiten mit Blut als Nahrung aufnehmen. Sporozoit-Formen des Parasiten entwickeln sich im Moskito und werden auf neue Wirtsindividuen übertragen, die von dem Insekt gestochen werden. Das hauptsächliche menschliche Pathogen ist Plasmodium falciparum.
  • Malaria ist eines der wichtigsten Gesundheitsprobleme in unterentwickelten tropischen Ländern. Man nimmt an, daß mehr als eine Milliarde Menschen in der Welt in Gebieten leben, in denen Malaria übertragen wird. Obwohl Chloroquin als wirksamer Arzneistoff verwendet wird, weist dieser Arzneistoff einige Nebenwirkungen auf; was jedoch wichtiger ist. die Malaria-Parasiten haben eine Resistenz gegenüber Chloroquin erworben.
  • Malaria ist also mit dem Auftreten von Chloroquin-resistenten Stämmen von Malaria-Parasiten bei gleichzeitig abnehmender Wirksamkeit von langwirkenden Insektiziden, wie DDT, zu einem wachsenden Problem in tropischen Gebieten geworden. Die Größe des Problems wird durch die Tatsache widergespiegelt, daß Malaria die wichtigste Infektionskrankheit in der Welt ist. Von der einen Milliarde Menschen, die in für Malaria endemischen Gebieten leben, sind zu jeder Zeit ungefähr 25 bis 200 Millionen Menschen erkrankt.
  • Es gibt Schätzungen von einer Million Malariatoten pro Jahr in Afrika, hauptsächlich bei Kindern unter 5. Selbst nach Überleben der Infektion in der Kindheit bleibt ein großer Anteil der Erwachsenen nichtsdestoweniger anfällig für die Infektion und zeigt periodisch Parasitämie, obwohl ihr Serum "schützende" Antikörper gegen Plasmodien enthält. Man nimmt an, daß in hyperendemischen Gebieten Afrikas nahezu alle Einwohner eine kontinuierliche Reihe von falciparum-Infektionen mit einer geringen bis mäßigen Pathogenizität während ihres ganzen Lebens aufweisen.
  • Das Problem der Malariainfektion ist noch ernsthafter geworden, da mehr Stämme von Malaria resistent gegen das hauptsächliche Mittel gegen Malaria, nämlich Chloroquin, geworden sind. Mehr und mehr Chloroquin-resistente Stämme von Plasmodium falcivarum haben sich in Zentral- und Südamerika, Afrika und Südostasien entwickelt.
  • Forscher haben chemische Varianten von Chloroquin synthetisiert, um neue resistente Malariastämme zu bekämpfen; diese Stämme sind jedoch bereits resistent gegen die neuen Arzneistoffe geworden. Kürzlich ist ein neuer Arzneistoff, Mefloquin, eingeführt werden, es sind jedoch bereits resistente Stämme aufgetreten. Ein völlig neuer Arzneistoff mit chemischen Eigenschaften, die sich von Chloroquin unterscheiden, ist erforderlich, um die zunehmenden Epidemien von resistenten Malariastämmen einzudämmen.
  • Pentamidin ist seit Jahrzehnten bekannt, und es wurde ursprünglich gezeigt, daß es sich für die Behandlung von Trypanosomiase eignet. Wie vorstehend ausführlich erläutert wurde, wurde festgestellt, daß Pentamidin sich sehr gut für die Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien, insbesondere bei immunbeeinträchtigten Patienten, die an erworbener Immunschwäche (AIDS) leiden, eignet. Gleichfalls war bekannt, daß Pentamidin, nicht jedoch Analoga davon, sich für die Behandlung von Malaria eignen.
  • Es erübrigt sich, festzustellen, daß im Hinblick auf das Ausmaß der Malariainfektionen in der ganzen Welt und den Mangel an einem zufriedenstellenden Mittel für die Behandlung ein dringender Bedarf an einem wirksameren Mittel gegen Plasmodien mit guten therapeutischen Eigenschaften besteht.
    • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung Pneumocystis carinii-Pneumonien
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist überraschenderweise festgestellt worden, daß Pneumocystis carinii-Pneumonien in wirksamer Weise mit bestimmten Verbindungen behandelt werden können, wie sie durch die Formel I definiert werden:
  • worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2; oder NH&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; n = 2, 3, 4 oder 5; und X die Bedeutung O, NH oder S hat; mit der Maßgabe, daß n nicht gleich 5 sein kann, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; die Bedeutung H hat und X = O.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, die die para-Amidin-Struktur aufweisen, wie es durch Formel Ia gezeigt ist:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.
  • Viele der Verbindungen, von denen nun festgestellt, wurde, daß sie sich für die Behandlung oder Prophylaxe von Pneumocystis Carinii-Pneumonien eignen, sind selbst neue Verbindungen. Derartige neue Verbindungen werden durch die folgende Formel II definiert:
  • worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, wobei m 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2; oder NH&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; n = 2, 3, 4 oder 5; und X die Bedeutung O, NH oder S hat; mit der Maßgabe, daß X die Bedeutung NH oder S hat, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; die Bedeutung H hat; und daß zwei R&sub1;-Gruppen zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen und n = 3 oder 4, wenn R&sub2; die Bedeutung H hat und X die Bedeutung O hat; und daß R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig H sind, wenn X die Bedeutung O oder S hat und n = 5; und daß R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig N sind, wenn zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)&sub3;- darstellen, X die Bedeutung S hat und n = 5 ist; und daß R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig H sind, wenn X die Bedeutung O hat, zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)&sub2;- darstellen und n = 5.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel II, die eine para-Amidin-Struktur aufweisen, wie es in Formel IIa gezeigt ist:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben. Darüber hinaus weisen neue Verbindungen, wie sie sonst in Formel II definiert sind, wobei jedoch n = 6, eine Wirksamkeit gegen PCP auf, sie haben jedoch eine hohe Toxizität.
    • Giardiasis
  • Es wurde auch festgestellt, daß Giardia lamblia mit Pentamidin und Analoga davon behandelt werden kann. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen für die Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Giardiasis bereit. Die Behandlung umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel I, worin X die Bedeutung O, NH oder S hat; R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CN&sub2;)m- darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, NH&sub2;, OCH&sub3;, Cl oder NO&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat und n = 2-6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder insbesondere einer Verbindung der Formel II, worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m und n die vorstehende Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den betroffenen Wirt.
    • Leishmaniose
  • Überraschenderweise ist nun festgestellt worden, daß Leishmaniosen mit bestimmten Pentamidin-Analoga behandelt werden können. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen für die Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Leishmaniose bereit. Die Behandlung umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel I, worin X die Bedeutung O, NH oder S hat; R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, NH&sub2;, OCH&sub3;, Cl oder NO&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat und n = 2-6, mit der Maßgabe, daß n nicht gleich 5 sein kann, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; die Bedeutung H hat und X = O, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder insbesondere einer Verbindung der Formel II, worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m und n die vorstehende Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den betroffenen Wirt.
    • Malaria
  • Es ist nun festgestellt worden, daß Malaria mit bestimmten Pentamidin-Analoga behandelt werden kann. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen für die Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von Malaria bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel I, worin X die Bedeutung O, NH oder S hat; R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, NH&sub2;, OCH&sub3;, Cl oder NO&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat und n = 2-6, mit der Maßgabe, daß n nicht gleich 5 sein kann, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; die Bedeutung H hat und X = O, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder insbesondere einer Verbindung der Formel II, worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m und n die vorstehende Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den betroffenen Wirt umfaßt.
    • Neue Verbindungen
  • Allgemein stellt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen bereit, die die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel II (oder vorzugsweise der Formel IIa) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in physiologisch verträglichen Trägern umfassen. Die vorliegende Erfindung stellt auch neue Verbindungen oder Salze davon bereit, die lyophilisiert worden sind und unter Bildung pharmazeutisch verträglicher Formulierungen für die Verabreichung, wie durch intravenöse oder intramuskulärer Injektion, rekonstituiert werden können.
    • Neue zusammensetzungen
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Verbindungen oder Salze davon als Formulierungen für die Verabreichung, wie durch Aerosolbildung zu Teilchen oder Tröpfchen für die Inhalation, bereit.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung Neue Verbindungen
  • Die unterscheidenden strukturellen Merkmale zwischen den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und denjenigen aus dem Stand der Technik sind recht offensichtlich, und sie können ohne weiteres durch Vergleich der Strukturen derartiger Verbindungen mit der Struktur von Pentamidin, die als Formel III gezeigt ist, überprüft werden:
  • worin Am eine Amidingruppe darstellt.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung lassen sich die neuen Verbindungen von Pentamidin und bisher bekannten Analoga davon durch das Vorhandensein eines Stickstoff- oder Schwefelatoms anstelle des etherischen Sauerstoffs in der die beiden aromatischen Kerne verbrückenden Gruppe unterscheiden. Derartige neue Zusammensetzungen werden durch die Formel II (oder die Formel IIa) dargestellt, worin X die Bedeutung NH oder S hat. In diesen Fällen haben die neuen Verbindungen dann die Struktur der folgenden allgemeinen Formel IVa oder IVb oder vorzugsweise die spezifische para-Amidin-Struktur der Formeln IVc oder IVd.
  • worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung N hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, wobei m den Wert 2, 3 oder 4 hat; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NH&sub2; oder NO&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; und n = 2, 3, 4 oder 5. Wie angegeben, gibt es keine derartigen Zusammensetzungen im Stand der Technik, bei denen die Verknüpfung zwischen den beiden aromatischen Kernen durch eine Gruppe der Formel -NH-(CH&sub2;)n-NH- oder -S-(CH&sub2;)n-S- erfolgt, und dieses Merkmal allein unterscheidet die Verbindungen mit der Formel IV von denjenigen aus dem Stand der Technik.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung vom Stand der Technik durch das Vorhandensein einer Methoxy-, einer Amino- oder einer Nitrogruppe an den beiden aromatischen Kernen. Derartige Zusammensetzungen werden durch Formel II (oder vorzugsweise durch Formel IIa) wiedergegeben, wenn R&sub2; die Bedeutung OCH&sub3;, NH&sub2; oder NO&sub2; hat, und sie können speziell durch die Formel V oder vorzugsweise durch die para-Amidin- Struktur der Formel Va dargestellt werden:
  • worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, worin m den Wert 2, 3 oder 4 hat; R&sub2; die Bedeutung OCH&sub3;, NH&sub2; oder NO&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; X die Bedeutung O, NH oder S hat; und n = 2, 3, 4 oder 5. Derartige Zusammensetzungen unterscheiden sich dann von Pentamidin und seinen Analoga durch das Vorhandensein der Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppe, wobei festgestellt wurde, daß die Methoxy- und Aminogruppe die therapeutische Wirksamkeit derartiger Verbindungen im Hinblick auf ihre Aktivität gegen Pneumocystis carinii erhöhen. Insbesondere die Methoxygruppe erhöht wesentlich die therapeutische Wirksamkeit der Verbindung.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich bestimmte der neuen Verbindungen von den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch das Vorhandensein eines geschlossenen Ringderivats der Amidingruppe, wie eines Imidazolinrings, an beiden aromatischen Kernen, Der geschlossene Ring, wie Imidazol in, wird durch Verbrücken der Stickstoffatome an beiden Amidingruppen durch eine -(CH&sub2;)m-Gruppe, wie -CH&sub2;CH&sub2;-, gebildet. Mit Bezug auf Formel II werden derartige Verbindungen dann wiedergegeben, wenn beide R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, worin m = 2, 3 oder 4. Derartige Verbindungen sind dem Fachmann unbekannt, wenn X die Bedeutung NH oder S hat und/oder wenn R&sub2; die Bedeutung OCH&sub3;, NH&sub2; oder NO&sub2; hat. Ferner sind derartige Verbindungen dem Fachmann unbekannt, wenn X die Bedeutung O hat und n = 2, 3 oder 4. Die Imidazolinverbindung ist jedoch bekannt, wenn X die Bedeutung O hat, R&sub2; die Bedeutung H hat und n = 5. Von der Verbindung ist jedoch nicht bekannt, daß sie eine therapeutische Wirksamkeit gegenüber Pneumocystis carinii aufweist. Vom Vorhandensein des geschlossenen Rings, wie einer Imidazolingruppe, bei den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jedoch überraschenderweise festgestellt worden, daß es wesentlich die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen im Hinblick auf die Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien erhöht. Derartige neue Imidazolinverbindungen werden speziell durch Formel VI oder vorzugsweise durch die para-Imidazolin-Struktur der Formel VIa dargestellt:
  • worin R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NH&sub2; oder NO&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; X die Bedeutung O, NH oder S hat; und n = 2, 3, 4 oder 5, mit der Maßgabe, daß n nicht gleich 5 ist, wenn R&sub2; die Bedeutung H hat. Die am stärksten bevorzugte Verbindung wird durch die Formel VIa wiedergegeben, wenn R&sub2; = OCH&sub3;, R&sub3; = H, X = O und n = 3.
    • Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Pneumonie
  • Ein besonders wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien. Dies umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der an Pneumocystis carinii-Pneumonie leidet. Bisher war Pentamidin eine von nur wenigen Verbindungen mit einer Struktur ähnlich der Struktur der Verbindungen der Formel I, von denen bekannt war, daß sie sich für die Behandlung oder Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Pneumonie eignet. Die einzigen weiteren Diamidine, von denen bekannt ist, daß sie eine gewisse Wirksamkeit gegen PCP aufweisen, sind Dibrompropamidin, Stilbamidin und Hydroxystilbamidin.
  • Neben der Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonie stellt die vorliegende Erfindung auch Verbindungen für die Verwendung bei einem Verfahren zur Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Pneumonie bei einem immunbeeinträchtigten Patienten, wie einem Patienten, der an AIDS leidet, bereit, bei dem mindestens einmal eine Pneumocystis carinii-Pneumonie aufgetreten ist, der zum Zeitpunkt der Behandlung jedoch keine Zeichen einer Pneumonie zeigt. Da die Pneumocystis carinii-Pneumonie für immunbeeinträchtigte Patienten eine möglicherweise besonders verheerende Erkrankung ist, ist es bevorzugt, das Auftreten einer Pneumocystis carinii-Pneumonie zu vermeiden, im Gegensatz zu einer Behandlung der Erkrankung, nach dem sie symptomatisch geworden ist. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung bei einem Verfahren zur Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Pneumonie bereit, das die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I (und vorzugsweise der Formel Ia) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten umfaßt. Die Formen der Verabreichung der Verbindung oder des Salzes gemäß diesem Verfahren können denjenigen für den Zweck der tatsächlichen Behandlung eines Patienten, der an einer Pneumocystis carinii-Pneumonie leidet, entsprechen.
  • Ein weiterer nützlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die Prophylaxe gegen selbst ein anfängliches Auftreten einer Pneumocystis carinii-Pneumonie bei einem immunbeeinträchtigten Patienten, bei dem niemals eine Pneumocystis carinii-Pneumonie aufgetreten ist. In dieser Hinsicht kann bei einem Patienten, bei dem eine Immunbeeinträchtigung diagnostiziert worden ist, wie einem Patienten, der an AIDS oder ARC ("AIDS related complex") leidet, selbst vor dem ersten Auftreten einer Pneumocystis carinii-Pneumonie das Erleiden der Infektion vermieden oder verzögert werden, indem ihm eine prophylaktisch wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I (oder vorzugsweise der Formel Ia) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird. Die Verbindung oder das Salz können in der gleichen Weise wie bei der Behandlung der Patienten, die an Pneumocystis carinii-Pneumonie leiden, verabreicht werden.
    • Verfahren zur Behandlung von Giardiasis
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen für die Verwendung bei einem neuen Verfahren zur Behandlung von Giardiasis durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer Verbindung der vorstehenden Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit. Formel I umfaßt Pentamidin zusammen mit verschiedenen Analoga oder Derivaten davon, bei denen es sich stets um aromatische Diamidine handelt.
  • Es wurde festgestellt, daß im Hinblick auf die Verbindungen für die Verwendung bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Giardia lamblia mit einer Verbindung der Formel I oder vorzugsweise der Formel II oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bestimmte Verbindungen offensichtlich eine überlegene Wirksamkeit gegenüber anderen aufweisen. Es wurde z.B. festgestellt, daß Pentamidin mäßig wirksam gegen Giardia lamblia ist, was auch für die meisten Verbindungen der vorstehenden Formel I (oder II) gilt. Dementsprechend war es überraschend, festzustellen, daß das wirksamste Produkt innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eine Verbindung mit einer Struktur, wie sie durch Formel II definiert wird, worin X = O, R&sub1; und R&sub3; = H, R&sub2; = OCH&sub3; und n = 3. Fast identisch hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit gegen Giardia lamblia ist die Verbindung, die durch Formel II definiert wird, wobei X = NH, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; = H und n = 6. Wenn diese Verbindungen mit den vorstehend erwähnten Verbindungen, die gegenwärtig für die Verwendung bei der Behandlung von Giardiasis zur Auswahl stehen, verglichen werden, dann ist ersichtlich, daß die Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung im wesentlichen therapeutisch so wirksam sind wie die gegenwärtigen Produkte zur Behandlung von Giardia lamblia.
    • Verfahren zur Behandlung von Leishmaniosen
  • Die vorliegende Erfindung stellt zusätzlich Verbindungen zur Verwendung bei einem neuen Verfahren zur Behandlung von Leishmaniosen durch Verabreichung von Verbindungen der vorstehenden Formel I oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon bereit. Formel I umfaßt Pentamidin zusammen mit verschiedenen Analoga oder Derivaten davon, wobei es sich stets um aromatische Diamidine handelt.
  • Im Hinblick auf die Verbindungen zur Verwendung bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Leishmania-Infektionen mit einer Verbindung der Formel I (oder vorzugsweise der Formel II) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen offensichtlich eine überlegende Wirksamkeit gegenüber anderen aufweisen. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß Pentamidin mäßig wirksam gegen Leishmania ist, was auch für die meisten der Verbindungen der vorstehenden Formel I (oder II) gilt. Dementsprechend war es überraschend, festzustellen, daß die wirksamsten Produkte innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eine Verbindung mit einer Struktur, wie sie durch Formel II definiert wird, worin X = NH; R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; = H; und n = 5; und eine Verbindung mit der Struktur, wie sie durch Formel II definiert wird, worin X = O; R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; = H; und n = 6, sind. Beide Verbindungen sind strukturell ähnlich zu Pentamidin.
    • Verfahren zur Behandlung von Malaria
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen zur Verwendung bei einem neuen Verfahren zur Behandlung von Malaria durch Verabreichung von Verbindungen der vorstehenden Formel I oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon bereit. Formel I umfaßt Pentamidin zusammen mit verschiedenen Analoga oder Derivaten davon, wobei es sich stets um aromatische Diamidine handelt.
  • Im Hinblick auf Verbindungen zur Verwendung beim Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Malaria mit einer Verbindung der Formel I (oder vorzugsweise der Formel II) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen offenbar eine überlegene Wirkung gegenüber anderen aufweisen. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß Pentamidin mäßig wirksam gegen Malaria ist, was auch für die meisten Verbindungen der vorstehenden Formel I (oder II) gilt. Es war dementsprechend überraschend, festzustellen, daß innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung das wirksamste Produkt, das bisher identifiziert wurde, Verbindung Nr. 106 mit einer Struktur ist, wie sie durch Formel II definiert wird, worin X = NH; R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; = H und n = 5. Eine derartige Verbindung ist identisch zu Pentamidin, besitzt jedoch Stickstoffatome anstelle der verbrückenden Sauerstoffatome, die in Pentamidin gefunden werden. Es war auch sehr überraschend, daß eine derartige Verbindung die wirksamste Verbindung sowohl gegen den Chloroquin-resistenten Stamm (W2) als auch dem Mefloquin-resistenten stamm (D6) ist.
  • Sehr nahe hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit gegen Malaria liegen die Verbindungen Nr. 110, 113 und 116.
    • Dosierungen und Darreichungsformen
  • Die therapeutisch wirksame Dosierung einer speziellen Verbindung variiert selbstverständlich etwas von Verbindung zu Verbindung und von Patient zu Patient. Als ein allgemeiner Vorschlag hat eine Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg eine therapeutische Wirksamkeit. Die Sorge hinsichtlich der Toxizität bei höheren Dosierungen kann jedoch die Dosierung auf ein niedrigeres Niveau, wie bis zu etwa 10 mg/kg, bezogen auf das Gewicht der freien Base, begrenzen. Typischerweise wird eine Dosierung von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg angewandt. Die Dauer der Behandlung beträgt üblicherweise einmal pro Tag für eine ausreichende Zeitspanne, damit der Patient frei von Symptomen wird. Abhängig von der Schwere der Infektion des einzelnen Patienten kann dies zwei oder drei Wochen oder länger dauern.
  • Eine Verbindung der Formel I oder II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können oral oder durch Inhalation als Feststoff oder oral, durch Inhalation, intramuskulär oder intravenös als eine Lösung, Suspension oder Emulsion verabreicht werden. Alternativ dazu können die Verbindung oder das Salz auch durch Inhalation, intravenös oder intramuskulär als eine Liposomen-Suspension verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Inhalation sollen die Verbindung oder das Salz in Form einer Mehrzahl von festen Teilchen oder Tröpfchen mit einer Teilchengröße von etwa 0,5 bis etwa 5 um und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 2 um vorliegen.
    • Neue Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die sich für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion eignen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel II (vorzugsweise der Formel IIa) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem beliebigen pharmazeutisch verträglichen Träger. Wenn eine Lösung erwünscht ist, dann ist Wasser der Träger der Wahl im Hinblick auf wasserlösliche Verbindungen oder Salze. Im Hinblick auf wasserunlösliche Verbindungen oder Salze kann sich ein organischer Träger, wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder ein Gemisch davon, eignen. Im letztgenannten Fall kann der organische Träger eine nennenswerte Menge an Wasser enthalten. Die Lösung kann dann in jedem Fall auf eine beliebige Weise sterilisiert werden, vorzugsweise durch Filtration durch einen Filter von 0,22 um. Anschließend an die Sterilisation kann die Lösung in geeignete Behälter, wie keimfrei gemachte Glasfläschchen, gefüllt werden. Das Abfüllen sollte natürlich nach einem aseptischen Verfahren geschehen. Sterilisierte Verschlüsse können dann auf die Fläschchen aufgebracht werden, und gegebenenfalls kann der Inhalt der Fläschchen lyophilisiert werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel II (und vorzugsweise der Formel IIa) oder ihren Salzen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen weitere Additive, wie den pH-Wert einstellende Additive, enthalten. Insbesondere umfassen geeignete, den pH-Wert einstellende Mittel Säuren oder Basen oder Puffer, wie Natriumlactat, Natriumacetat oder Natriumgluconat. Ferner können die Zusammensetzungen mikrobielle Konservierungsmittel enthalten. Geeignete mikrobielle Konservierungsmittel umfassen Methylparaben, Propylparaben und Benzylalkohol. Das mikrobielle Konservierungsmittel wird typischerweise eingesetzt, wenn die Formulierung in ein Fläschchen gegeben wird, das für die Mehrfachdosierung verwendet werden soll. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie angegeben, unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, lyophilisiert werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine injizierbare, stabile, sterile Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel II (und vorzugsweise der Formel IIa) oder ein Salz davon in einer Einmaldosisform in einem verschlossenen Behälter umfaßt. Die Verbindung oder das Salz werden in Form eines Lyophilisats bereitgestellt, das mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger unter Bildung einer flüssigen Zusammensetzung, die sich für die Injektion bei einem Menschen eignet, rekonstituiert werden kann. Die Einmaldosisform umfaßt typischerweise etwa 10 mg bis etwa 10 g der Verbindung oder des Salzes. Wenn die Verbindung oder das Salz weitgehend wasserunlöslich sind, dann kann eine ausreichende Menge eines Emulgators verwendet werden, der physiologisch verträglich ist, um die Verbindung oder das Salz in einem wäßrigen Träger zu emulgieren. Ein derartiger geeigneter Emulgator ist Phosphatidylcholin.
  • Erfindungsgemäß können weitere pharmazeutische Zusammensetzungen aus den wasserunlöslichen Verbindungen der Formel II (und vorzugsweise der Formel IIa) oder der Salze davon hergestellt werden, wie auf Wasser basierende Emulsionen. In einem derartigen Fall enthält die Zusammensetzung eine ausreichende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Emulgators, um die gewünschte Menge der Verbindung der Formel II (und vorzugsweise der Formel IIa) oder des Salzes davon zu emulgieren. Besonders geeignete Emulgatoren umfassen Phosphatidylcholine und Lecithin.
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung liposomale Formulierungen der Verbindungen der Formel II (und vorzugsweise der Formel IIa) und der Salze davon bereit. Die Technologie der Bildung von liposomalen Suspensionen ist dem Fachmann bekannt. Wenn die Verbindung der Formel II oder das Salz davon wasserlöslich sind, dann können die Verbindung oder das Salz unter Anwendung der herkömmlichen Liposomentechnologie Lipidvesikeln einverleibt werden. In einem derartigen Fall werden aufgrund der Wasserlöslichkeit der Verbindung oder des Salzes die Verbindung oder das Salz weitgehend innerhalb des hydrophilen Zentrums oder Kerns der Liposomen eingeschlossen. Bei der eingesetzten Lipidschicht kann es sich um eine Lipidschicht einer beliebigen herkömmlichen Zusammensetzung handeln, und sie kann Cholesterin enthalten oder cholesterinfrei sein. Wenn die fragliche Verbindung oder das Salz wasserunlöslich sind, dann können die Verbindung oder das Salz, wiederum unter Anwendung der herkömmlichen Liposomenbildungstechnologie, weitgehend innerhalb der hydrophoben Lipiddoppelschicht eingeschlossen werden, die die Struktur des Liposoms bilden. In jedem Fall können die hergestellten Liposomen verkleinert werden, und zwar durch Anwendung von Standardtechniken der Beschallung und Homogenisierung.
  • Selbstverständlich können Liposomenformulierungen, die die Verbindungen der Formel II oder Salze davon enthalten, unter Bildung eines Lyophilisats lyophilisiert werden, das mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie Wasser, unter Wiederherstellung der Liposomensuspension rekonstruiert werden kann.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Formulierungen bereitgestellt, die sich für die Verabreichung als ein Aerosol durch Inhalation eignen. Diese Formulierungen umfassen eine Lösung oder Suspension der gewünschten Verbindung der Formel II (und vorzugsweise der Formel IIa) oder eines Salzes davon oder eine Mehrzahl von festen Teilchen der Verbindung oder des Salzes. Die gewünschte Formulierung kann in eine kleine Kammer gegeben und zerstäubt werden. Die Zerstäubung kann durch Druckluft oder durch Ultraschallenergie unter Bildung einer Mehrzahl von Flüssigkeitströpfchen oder festen Teilchen, die die Verbindung oder das Salz umfassen, erfolgen. Die flüssigen Tröpfchen oder festen Teilchen sollten eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5 um aufweisen. Die festen Teilchen können durch Verarbeitung der festen Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon auf eine beliebige geeignete Weise, die dem Fachmann bekannt ist, wie Mikronisieren, erhalten werden. Es ist am stärksten bevorzugt, daß die Größe der festen Teilchen oder Tröpfchen von etwa 1 bis etwa 2 um beträgt. In diesem Zusammenhang sind handelsübliche Zerstäuber erhältlich, die diesen Zweck erfüllen.
  • Wenn die pharmazeutische Formulierung, die sich für die Verabreichung als ein Aerosol eignet, in Form einer Flüssigkeit vorliegt, dann umfaßt die Formulierung vorzugsweise eine wasserlösliche Verbindung der Formel II (und vorzugsweise der Formel IIa) oder ein Salz davon in einem Träger, der Wasser umfaßt. Es kann ein oberflächenaktiver Stoff vorhanden sein, der die Oberflächenspannung der Formulierung in ausreichender Weise verringert, um zur Bildung von Tröpfchen innerhalb des gewünschten Größenbereiches zu führen, wenn die Formulierung einer Zerstäubung unterworfen wird.
  • Wie angegeben, stellt die vorliegende Erfindung sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Verbindungen und Salze bereit. In der vorliegenden Anmeldung soll der Ausdruck "wasserlöslich" beliebige Zusammensetzungen definieren, die in Wasser in einer Menge von etwa 50 mg/ml oder mehr löslich sind. Der in der vorliegenden Anmeldung verwendete Ausdruck "wasserunlöslich" soll beliebige Zusammensetzungen definieren, die eine Löslichkeit in Wasser von weniger als etwa 20 mg/ml aufweisen. Für bestimmte Anwendungen können wasserlösliche Verbindungen oder Salze erwünscht sein, während für andere Anwendungen wasserunlösliche Verbindungen oder Salze entsprechend erwünscht sind.
    • Syntheseverfahren
  • Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verbindungen können, ob sie bekannte Verbindungen oder neue Verbindungen sind, auf eine Weise synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt ist und die er ohne weiteres versteht. Daher besteht keine Notwendigkeit, ausführlich die für die Synthese der meisten dieser Verbindungen angewandte Methodik zu erläutern. Die folgende Zusammenfassung der angewandten Synthesewege ist eine Hilfe für den Fachmann bei der Auswahl geeigneter Syntheseverfahren, die für die entsprechenden Verbindungsklassen angewandt werden sollen.
  • Allgemein sind mehrere Reaktionsschemata, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden können, in den Diagrammen I bis III gezeigt. Wie in Diagramm I gezeigt ist, können die Verbindungen der Formel I, bei denen n = 2-5 (und für Vergleichszwecke n = 6), R&sub1; = H, X = O und R&sub2; = H oder OCN&sub3; durch Alkylierung von Cyanophenol (gegebenenfalls mit Methoxysubstitution) mit Dibromalkanen, wobei man die entsprechenden Cyanoanaloga der Verbindungen der Formel II erhält, allgemein unter Anwendung des Verfahrens von Geratz et al., J. Med. Chem., Bd. 16 (1973), S. 970 hergestellt werden. Das Cyanoanalogon kann dann einer Pinner-Amidin-Synthese unterworfen werden, um die gewünschten Produkte zu erhalten. Darüber hinaus kann das Imidat, das ebenfalls durch die vorstehend genannte Alkylierungsreaktion erhalten wird, mit Ethylendiamin unter Rückfluß erwärmt werden, um die Imidazolinprodukte der vorliegenden Erfindung zu erhalten, die durch die Formel I dargestellt werden, wenn zwei R&sub1;-Gruppen an einer Amidingruppe zusammen -CH&sub2;CH&sub2;- darstellen. Ferner können die Cyanoverbindungen, die als Ergebnis der vorstehend genannten Alkylierungsreaktion erhalten werden, weiter durch Nitrieren der Verbindungen unter Verwendung von Acetylnitrat in Trifluoressigsäure umgesetzt werden, was zu Dinitrodicyanoverbindungen führt, die anschließend in die entsprechenden Amidine unter Anwendung der vorstehend genannten Pinner-Amidin-Synthese umgewandelt werden können. Die Dinitroamidinverbindungen, die man erhält, können zu Vergleichszwecken untersucht werden. Diese Dlnitrodiamidinverbindungen können ferner durch katalytische Reduktion mit H&sub2; und Pd/C umgesetzt werden, wobei man die entsprechenden Diaminodiamidine erhält, die erfindungsgemäß nützlich sind.
  • Wie in Diagramm II gezeigt ist, können die Distickstoffderivate, die durch die Formel I dargestellt werden, wenn X = NH und R&sub2; = H, durch nucleophile Substitutionsreaktion von 4-Fluorbenzonitril mit Diaminoalkanen, gefolgt von einer Pinner-Amidin-Synthese, synthetisiert werden. Entsprechend kann 4-Chlor-3-nitrobenzonitril mit Diaminoalkanen umgesetzt werden, um die entsprechenden Cyanoderivate zu erhalten. Die Umsetzung dieses Zwischenstoffs zum Endprodukt hängt dann von den relativen Löslichkeiten ab. In diesem Zusammenhang wird auf Diagramm III Bezug genommen, das die Synthese der Verbindung zeigt, in der X = NH, R&sub2; = NH&sub2; und n = 2, und zwar durch Umsetzung von 4-Chlor-3-nitrobenzonitril mit einem 10-fachen Überschuß an Ethylendiamin bei 25ºC, um das entsprechende Monoderivat zu erhalten, das dann katalytisch unter Bildung des entsprechenden Amins reduziert wird, gefolgt von einer zweiten nucleophilen Substitutionsreaktion mit 4-Chlor-3-nitrobenzonitril, um das entsprechende Dicyanomonoaminomononitril zu erhalten, das dann einer Pinner-Amidin-Synthese und einer abschließenden Reduktion unterworfen werden kann, um das gewünschte Diaminodiamidinprodukt zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin X = NH und R&sub2; = NH&sub2;, mit n = 4 oder 6 stellen ebenfalls ein Syntheseproblem dar, indem das als Zwischenprodukt durch die Reaktion von 4-Chlor-3-nitrobenzonitril mit den entsprechenden Diaminoalkanen erhaltene Cyanoderivat zu einem Zwischenprodukt führt, das in keinem geeigneten Lösungsmittel für die Umsetzung zum entsprechenden Diamidinderivat löslich ist. In einem solchen Fall können die Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und anschließend in die gewünschten Diamidine umgewandelt werden, wie es als Weg 2 in Diagramm II gezeigt ist. Die ansonsten identischen Verbindungen, in denen jedoch n = 3 oder 5, sind geringfügig löslich in Dioxan, und daher können sie direkt in Diamidine umgewandelt werden, und zwar vor der Reduktion der Nitrogruppen, bei der man die schließlich gewünschten Diaminodiamidinverbindungen erhält.
  • Wie angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutisch verträgliche Salze vorliegen. Derartige Salze umfassen die Gluconat-, Lactat-, Acetat-, Tartrat-, Citrat-, Phosphat-, Borat-, Nitrat-, Sulfat- und Hydrochloridsalze.
  • Die erfindungsgemäßen Salze können im allgemeinen durch Umsetzung der Amidinbase mit geringfügig mehr als zwei Äquivalenten der gewünschten Säure in Losung hergestellt werden. Wenn die Reaktion vollständig ist, werden die Salze aus der Lösung durch Zugabe geeigneter Mengen an Lösungsmittel, in denen das Salz umlöslich ist, kristallisiert.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden nichtbeschränkenden Beispiele weiter erläutert.
    • Beispiele 1 bis 44 (unter Verwendung von Vergleichsbeispielen)
  • Verbindungen mit der Struktur, die durch Formel I dargestellt wird, wurden gemäß geeigneter Verfahren, wie sie vorstehend diskutiert wurden, hergestelit. Die in den Diagrammen I bis III gezeigten Reaktionsschemata geben speziell die Methodik an, die zur Synthese der Verbindungen der entsprechenden Beispiele herangezogen wurde. Die Verbindungen, die synthetisiert wurden, sind in Tabelle IA gezeigt, und die Elementaranalysen und Schmelzpunkte der Verbindungen sind in Tabelle IB angegeben. Die meisten Verbindungen wurden auf ihre Toxizität bei Ratten unter Anwendung von Standardlaborverfahren getestet, und die Ergebnisse dieser Toxizitätsuntersuchungen sind in Tabelle XII gezeigt. Die Verbindungen der Beispiele 31, 32 und 34 wurden nicht synthetisiert, sie können jedoch in der allgemeinen Weise, wie vorstehend diskutiert wurde, synthetisiert werden.
    • Untersuchung der Verbindungen auf ihre therapeutische Wirksamkeit gegen Pneumocystis carinii Induktion und Behandlung von Pneumocystis carinii bei Spraque- Dawley-Ratten
  • Männliche, in Gefangenschaft aufgezogene, ohne Bescheinigung virusfreie Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150-200 g wurden von Hilltop Laboratories erhalten und einzeln gehalten. Die Tiere wurde auf eine Diät mit geringem Proteingehalt (8 %) (ICN Biomedicals, Cincinnati, OH) und Trinkwasser mit einem Gehalt an Tetracyclin (0,5 mg/ml) und Dexamethason (1,0 mg/ml) unmittelbar nach ihrer Ankunft gesetzt. Diese Behandlung wurde für die nächsten 8 Wochen fortgesetzt. Die Flüssigkeitsaufnahme wurde täglich überwacht, und die Tiere wurden wöchentlich gewogen. Verdünnungen der Trinklösung wurden hergestellt, wenn die Tiere zuviel Flüssigkeit aufnahmen, um eine Cortisonvergiftung zu verhindern. Am Beginn der 6. Woche wurden die Tiere in Gruppen von jeweils 8 Tieren eingeteilt, und die Testverbindungen wurden täglich durch i.v.- Injektion in einer Dosis von 10 mg/kg (sofern nichts anderes angegeben ist) für die nächsten 14 Tage verabreicht.
  • Die Tiere wurden am Ende der 8. Woche durch Chloroforminhalation getötet, und die linke Lunge wurde aseptisch entnommen und in eine sterile ausgewogene Hank-Salzlösung ohne Calcium oder Magnesium (HBSS-) zur Zerkleinerung des Gewebes gegeben. Die rechte Lunge wurde in situ mit 10 % "formula" gefüllt und für die histologische Untersuchung durch GMS-Anfärbung entnommen.
    • Gewebeverarheitungsverfahren
  • Nicht unmittelbar verarbeitete Rattenlungen wurden rasch eingefroren und bei -70ºC gelagert. Die Gewebe wurden aus dem Gefrierschrank entnommen, wenn die Verarbeitung erfolgen sollte, und rasch in einem Wasserbad bei 25ºC aufgetaut. Die Lungen wurden dann in kleine Stücke geschnitten und durch ein Drahtsieb Nr. 60 mit einem Glaspistell zerkleinert. Die zerkleinerten Lungen wurden in 10 ml HBSS- suspendiert und 30 Sekunden einer Vortexbehandlung unterzogen. Die Suspension wurde 10 Minuten bei 60 x g zentrifugiert, das Pellet wurde verworfen, und die über stehende Flüssigkeit wurde in ein anderes Röhrchen überführt und 10 Minuten bei 150 x g zentrifugiert, um die restlichen Zellbruchstücke zu entfernen. Der Überstand dieser Zentrifugation wurde dann 10 Minuten bei 10 000 x g zentrifugiert, um die Pneumocystis-Organismen zu pelletieren. Dieses Pellet wurde in 2 ml HBSS- für das Anfärben resuspendiert. Objektträger wurden vorbereitet, indem ein Tropfen von 10 ul der Lungensuspension auf einen sauberen Mikroskopobjektträger gegeben und der Tropfen an der Luft trocknen gelassen wurde. Die objektträger wurden anschließend mit Cresyl-Echtviolett (Kodak Chemicals, Rochester, NY) angefärbt, um die Zystenform des Organismus zu zeigen.
    • Statistische Untersuchungen
  • Insgesamt 20 Felder eines Hochleistungsmikroskops wurden für jede Lungensuspension gezählt, und die mittlere Anzahl der Zysten wurde berechnet.
    • Ergebnisse der Experimente Tabelle II
  • Eine Verbindung, die sich zur Behandlung von PCP gemäß der vorliegenden Erfindung eignet (Beispiel 4), wurde im Vergleich mit Pentamidin sowohl in der normalen para-Form als auch in der meta-Form untersucht. Die Verbindung von Beispiel 4 unterscheidet sich von Pentamidin (para) darin, daß die die beiden aromatischen Kerne verknüpf ende Gruppe eine -(CH&sub2;)&sub3;-Gruppe anstelle der -(CH&sub2;)&sub5;-Gruppe von Pentamidin war. Es wurde festgestellt, daß die Verbindung von Beispiel 4 das Ausmaß der PCP-Infektion besser kontrolliert als para- oder meta-Pentamidin.
    • Tabelle III
  • Zwei neue erfindungsgemäße Verbindungen mit der Struktur der Formel II (und der Formel IIa), wobei sich die Struktur von der von Pentamidin in einem Fall unterscheidet, da R&sub2; eine Methoxygruppe ist, und im anderen Fall, da R&sub2; eine Aminogruppe ist (Beispiel 15 bzw. 14), wurden im Vergleich mit Pentamidin untersucht. In die Untersuchung wurde auch eine bekannte Verbindung eingeschlossen, wobei die Struktur sich von der von Pentamidin dadurch unterscheidet, daß n den Wert 6 hat, was dann Hexamidin (Beispiel 20) darstellt. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß alle drei Variationen in der Struktur, verglichen mit der von Pentamidin, zu verbesserten Gebrauchseigenschaften bei der Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonie führten.
    • Tabelle IV
  • Eine Verbindung der Formel I (und der Formel Ia), nämlich Butamidin (Beispiel 9), wurde mit Pentamidin und zwei Analoga davon verglichen, wobei das erste Analogon unter die Formel II (und die Formel IIa) fällt, wobei R&sub2; die Bedeutung NH&sub2; (Beispiel 19) hat, und das zweite sowohl unter die Formel I (und die Formel Ia) als auch die Formel II (und die Formel IIa) fällt, wobei R&sub2; = NO&sub2;. Im Fall der aminosubstituierten Verbindung (Beispiel 19) waren die etherischen Sauerstoffe von Pentamidin (Position X) durch Stickstoff ersetzt. Sehr überraschend war der Befund, daß Butamidin wesentlich besser bei der Bekämpfung von Pneumocystis carinii-Pneumonie war als Pentamidin. Die beiden anderen Verbindungen waren besser als die Kontrolle, sie waren jedoch nicht so gut wie Pentamidin bei der Bekämpfung von Pneumocystis carinii-Pneumonie.
    • Tabelle V
  • Vier Verbindungen der Formel II (und der Formel IIa, Beispiele 7, 8, 17 und 18), die ähnlich Pentamidin mit n = 3-5 sind, die jedoch NH anstelle von O (Position X) aufweisen, wurden im Vergleich mit Pentamidin und einem Derivat, bei dem die Kettenlänge der Brückengruppe n = 6 betrug, untersucht, was zu einer hohen Toxizität führte. Die neue Verbindung mit Nitrosubstitution (n = 5, Beispiel 18) war besser als die Kontrolle, jedoch weniger wirksam als Pentamidin, während die neuen Verbindungen der Beispiele 7, 8 und 17 besser als Pentamidin oder gleich Pentamidin waren, wobei die Verbindung mit n = 3 (Beispiel 7) die wirksamste war, und die Verbindung mit n = 5 (Beispiel 17) die am wenigsten wirksame war. Die Derivate mit n = 6 waren vergleichbar zu Pentamidin, wiesen jedoch Probleme hinsichtlich der Toxizität auf (vgl. Tabelle XIII).
    • Tabelle VI
  • Vier neue Verbindungen der Formel II (und der Formel IIa; Beispiele 3, 5, 10 und 14) wurden im Vergleich mit Pentamidin im Hinblick auf ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien untersucht, wobei die Verbindungen alle eine Aminosubstitution (NH&sub2;) am aromatischen Kern aufwiesen, wie es in Formel II (und Formel IIa) gezeigt ist, worin R&sub2; NH&sub2;. Ferner enthielt die die aromatischen Kerne verbindende Gruppe in allen Fällen zwei etherische Sauerstoffe, wie es wiedergegeben wird, wenn X = O. Die Kettenlänge der verbrückenden Alkylgruppe wurde von 2 bis 5 variiert, und zu Vergleichszwecken wurde eine weitere Verbindung, die ansonsten identisch mit den Verbindungen der Formel II war, eingesetzt, wobei die Alkylkettenlänge 6 betrug (wie es wiedergegeben wird, wenn n = 6). Die Verbindungen, die unter die Formel II (und die Formel IIa) fallen, waren alle wesentlich besser als die Kontrolle im Hinblick auf die Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien, und sie waren ungefähr vergleichbar zu Pentamidin in ihrer Wirksamkeit. Die Verbindung aus Beispiel 22, worin n = 6, war wesentlich weniger wirksam als die anderen Verbindungen oder Pentamidin bei der Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien, und sie war toxisch (vgl. Tabelle XIII).
    • Tabelle VII
  • Zu Vergleichszwecken wurden Pentamidin und vier Analoga, bei denen die Amidingruppe sich in der meta-Position befand, auf ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien analysiert. Die meta-Amidin-Analoga wiesen verbindende Gruppen mit variierender Kohlenstoffkettenlänge von 3 bis 6 auf, wie es gezeigt wird, wenn n = 3-6. Obwohl keines der meta-Amidine im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit seine Funktion so gut erfüllte wie para-Pentamidin, waren sie alle besser als die Kontrolle. Von besonderem Interesse ist die Tatsache, daß die meta-Verbindungen mit Brückengruppen mit kürzerer Kettenlänge (n = 3,4) besser waren als die meta-Form von Pentamidin. Ebenfalls zu Vergleichszwecken wurde ein blockiertes Amidin, das ansonsten identisch zu Pentamidin war, eingesetzt, und es wurde festgestellt, daß es im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit vergleichbar zu Pentamidin oder vielleicht geringfügig besser als Pentamidin war.
    • Tabelle VIII
  • Drei Verbindungen, die unter die Formel II (und die Formel IIa; Beispiele 6, 11 und 15) fallen und Methoxygruppen enthalten, wurden bei 5 mg/kg mit Pentamidin im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien untersucht. Die Verbindungen werden durch Formel II (und Formel IIa) dargestellt, wenn R&sub2; = OCH&sub3;. Ferner enthalten diese speziellen Verbindungen Sauerstoff in der die aromatischen Kerne verbrückenden Gruppe, wie es in Formel II gezeigt ist, wenn X = O. Die Länge der verbrückenden Kohlenstoffkette variiert von 3 bis 5, wie es gezeigt ist, wenn n = 3-5. In die Untersuchung wurden auch zwei Verbindungen eingeschlossen, bei denen Chloratome als Substituenten an den aromatischen Kernen vorhanden waren, was durch Formel IIa dargestellt würde, wenn R&sub2; = Cl. Sie waren geringfügig besser als die Kontrolle, bei einer Dosis von 2,5 mg/kg jedoch wesentlich schlechter als Pentamidin bei der Behandlung von Pneumocystis carinii- Pneumonien. Die Verbindungen, die die Methoxygruppe enthielten, waren bei der Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonien wesentlich besser, und zwar bei der halben Dosis, als die Kontrolle, und, abhängig von der Kettenlänge, schlechter als Pentamidin, gleich Pentamidin oder wesentlich besser als Pentamidin, und zwar bei der halben Dosis von Pentamidin. Je kürzer die Kettenlänge (n = 3), um so besser die Wirksamkeit derartiger Methoxy-substituierter Verbindungen, wobei die Wirkung mit vergrößerter Kettenlänge geringer wird.
    • Tabelle IX
  • Vier Verbindungen, die unter Formel II (Beispiele 33, 41, 42 und 44) fallen, wurden mit Pentamidin im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonie verglichen. In einem Fall (Beispiel 33) enthielt die neue erfindungsgemäße Verbindung einen Aminosubstituenten am aromatischen Kern (R&sub2; = NH&sub2;) und wies Stickstoffatome in der Gruppe, die die beiden aromatischen Kerne verbrückt, auf (X = NH), und zwar mit kurzer Kettenlänge der verbrückenden Alkylgruppe (n = 2). Diese Verbindung war besser als die Kontrolle, jedoch schlechter als Pentamidin. Drei Verbindungen, bei denen die Amidin-Stickstoffatome durch eine Ethylenbrücke verknüpft worden waren, um Imidazoline herzustellen, wurden ebenfalls bei 2,5 mg/kg (Beispiele 41, 42 und 44) verglichen. Von der Verbindung von Beispiel 44 mit einer Methoxysubstitution an den aromatischen Kernen (R&sub2; = OCH&sub3;) und -O(CH&sub2;)&sub3;O- als die aromatischen Kerne verbrückender Gruppe, wie es wiedergegeben wird, wenn X = O und n = 3, wurde festgestellt, daß sie sehr wirksam bei der Behandlung von Pneumocystis carinii war, und zwar wesentlich besser als Pentamidin bei nur ein Viertel der Dosis. Zwei ähnliche Verbindungen, die Methylsubstituenten an den Imidazolingruppen aufwiesen, wurden ebenfalls untersucht. Es wurde festgestellt, daß derartige Methylgruppen die Wirksamkeit der Verbindung wesentlich verringerten, während sie jedoch noch besser als die Kontrolle waren. Verbindung 44 stellt die am stärksten bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, da die Wirksamkeit bei Behandlung von Pneumocystis carinii-Pneumonie sehr gut bei einem Viertel der Dosis von Pentamidin ist.
    • Tabelle X
  • Sechs neue Verbindungen, die unter Formel IIa (Beispiele 35, 36, 37, 38, 40 und 43) fallen, wurden auf ihre therapeutische Wirksamkeit gegen Pneumocystis carinii-Pneumonien untersucht. Zwei neue Verbindungen (Beispiele 36 und 37) wiesen eine Aminosubstitution (R&sub2; = NH&sub2;) an den aromatischen Kernen auf, zusammen mit Stickstoffatomen in der Gruppe, die die aromatischen Kerne verbrückt (X = NH). Diese Verbindungen wurden mit ähnlichen neuen Verbindungen verglichen, bei denen die Substituenten an den aromatischen Kernen Nitrogruppen waren (Beispiel 35 - untersucht bei 5 mg/kg - und Beispiel 38 - untersucht bei 2,5 mg/kg), wobei die Kettenlänge der verbrückenden Gruppe von 3 bis 4 variiert wurde (n = 3- 4). Es wurde festgestellt, daß die Amino-substituierten Verbindungen besser als die Nitro-substituierten Verbindungen waren, obwohl die Amino-substituierten Verbindungen bei einer höheren Dosierung untersucht wurden. Es wurden auch zwei Verbindungen mit Imidazolingruppen (worin die beiden R&sub1;-Gruppen gleich -CH&sub2;CH&sub2;- sind) untersucht, die unter die Formel IIa (Beispiele 40 und 43) fallen, wobei eine Verbindung (Beispiel 43) eine Methoxysubstitution am aromatischen Kern (R&sub2; = OCH&sub3;) aufweist und es sich bei der Gruppe, die die aromatischen Kerne verbrückt, um -(CH&sub2;)&sub5;O- handelt, und wobei im anderen Fall (Beispiel 40) keine Substitution an den aromatischen Kernen vorhanden ist und es sich bei der verbrückenden Gruppe um -O(CH&sub2;)&sub4;O- handelt. Von beiden neuen Verbindungen wurde festgestellt, daß sie erheblich besser als die Kontrolle waren, obwohl die Verbindung von Beispiel 43 bei einer geringeren Konzentration von 5 mg/kg untersucht wurde.
    • Tabelle XI
  • Um die Wirksamkeit von Butamidin (R&sub1; = H, R&sub2; = H, X = O, n = 4) mit Pentamidin zu vergleichen, wurde ein logarithmischer Vergleich durchgeführt, wobei sowohl Butamidin als auch Pentamidin auf ihre Wirksamkeit gegen Pneumocystis carinii-Pneumonie in Dosierungen von 10 mg/kg, 1 mg/kg und 0.1 mg/kg untersucht wurden. Butamidin war erheblich besser als Pentamidin bei einer Dosierung von 10 mg/kg, was die bereits früher in Tabelle IV angegebenen Ergebnisse bestätigt. Wenn die Dosierung jedoch auf 1 mg/kg oder 0,1 mg/kg verringert wurde, dann gab es im wesentlichen keinen Unterschied zwischen den beiden Verbindungen.
    • Zusammenfassende Darstellung
  • Die zusammengefaßten Ergebnisse der vorstehenden in vivo-Untersuchungen sind in Tabelle XII angegeben. Obwohl derartige Zusammenstellungen eine gewisse Unsicherheit hinsichtlich der Signifikanz aufgrund von Variationen in den Kontrollergebnissen von Experiment zu Experiment aufweisen, dienen sie doch als nützliches Werkzeug und fassen vollständig die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung zusammen.
    • Beispiele 45 bis 80 Test gegen Giardia lamblia
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter gemäß der nachstehenden nicht beschränkenden Beispiele beschrieben.
    • Beispiele 45 bis 88 (unter Einschluß von Vergleichsbeispielen)
  • Unter die Formel I (und II) fallende Verbindungen wurden erhalten, wobei sie die in den Tabellen XIV bis XVI angegebenen Strukturen aufwiesen. Um diese Verbindungen auf ihre Wirkung gegen Giardia lamblia zu untersuchen, wurde das folgende allgemeine Verfahren angewandt.
    • Axenische Kultur von Giardia lamblia-Trophozoiten
  • Der Giardia lamblia WB-Stamm (ATCC Nr. 30957) wurde in steril filtriertem TY-S-33-Medium (Diamond et al., 1978), das durch die Zugabe von Galle (Keister, 1983) modifiziert wurde und 10 % wärmeinaktiviertes fötales Rinderserum sowie 50 ug/ml Ampicillin (Sigma) und 50 ug/ml Gentamicinsulfat (Sigma) enthielt, gezüchtet. Stammkulturen von Trophozoiten wurden in Röhrchen aus Borosilikatglas von 13 x 100 mm mit einem Schraubverschluß bei 37ºC gezüchtet. Die Organismen wurden alle 72 Stunden subkultiviert, indem das Kulturröhrchen in einem Eis-Wasser-Bad für 5 Minuten abgekühlt wurde. Die Trophozoiten wurden aus dem Glas durch kräftiges Umdrehen des gekühlten Röhrchens entfernt. Die Anzahl der Organismen pro ml wurde bestimmt, in dem 10 ul der Suspension in ein Hämocytometer gegeben wurden. Ungefähr 5 x 10&sup4; Organismen aus einer logarithmisch wachsenden Kultur wurden in frisches Medium übertragen.
    • Chemotherapeutische Mittel
  • Pentamidin und die in dieser Untersuchung verwendeten Analoga von Pentamidin wurden unter Anwendung der vorstehend ausführlich beschriebenen Verfahren synthetisiert. Metronidazol, Quinacrin-hydrochlorid und Furazolidon wurden von Sigma erhalten. 2 millimolare Stammlösungen in modifiziertem TYI-S-33-Medium wurden hergestellt und weiter in dem Medium zur Verwendung bei Assays auf die Arzneimittelempfindlichkeit verdünnt.
    • Mikrokultur von Giardia lamblia
  • Giardia lamblia Trophozoiten wurden aus logarithmisch wachsenden Stammkulturen erhalten. In die Vertiefungen einer 96 Vertiefungen umfassenden U-Bodengewebekulturplatte (Costar) wurden 100 ul modifiziertes TYI-S-3-Medium mit einem Gehalt an 2,5 x 10&sup4; Trophozoiten gegeben. Die Gewebekulturplatte wurde in einer anaeroben Umgebung gehalten, indem sie in das Innere eines Kunststoffkastens gegeben wurde, der modifiziert worden war, so daß Stickstoff durch den Kasten über ein Einlaßrohr und ein Auslaßrohr, die durch Abklemmen geschlossen werden konnten, geleitet werden konnte. Stickstoff wurde 2 Minuten durch den Kasten geleitet, und der Behälter wurde in einem Inkubator bei 37ºC, der mit 5 % CO&sub2; in Luft begast wurde, gegeben.
    • Untersuchung der Lebensfähigkeit durch ³H-Thymidineinbau
  • Variierende Konzentrationen von ³H-Thymidin (0,5; 1,0, 1,5 und 2,0 uCi/Vertiefung) wurden zu den Vertiefungen mit einem Gehalt an 2,5 x 10&sup4; Giardia lamblia-Trophozoiten in Intervallen von 2 Stunden gegeben, so daß es mit den Trophozoiten 2 bis 24 Stunden in Kontakt blieb. Nach 24- stündiger Inkubation wurden die Zellen mit einer Vorrichtung der Bezeichnung "Multimash cell harvester" durch kräftiges Waschen mit eisgekühlter ausgewogener Hank-Salzlösung gewonnen. Proben wurden auf Whatman-Glasmikrofaserpapier gesammelt. Das Papier wurde an der Luft getrocknet. Proben wurden in 7 ml fassende Scintillationsfläschchen gegeben, und der Einbau von ³H-Thymidin wurde durch Flüssigkeitsscintillationszählung bestimmt. Mittelwerte wurden aus 5 Wiederholungen für jeden Zeitpunkt und jede Konzentration berechnet. Diese Daten wurden herangezogen, um die optimale Zeit und die optimale Konzentration des ³H-Thymidins zu bestimmen, die bei einem Assay auf die Arzneimittelempfindlichkeit verwendet werden sollten.
    • Assay auf die Arzneimittelempfindlichkeit
  • 100 ul modifiziertes TYI-S-33-Medium mit einem Gehalt an 2,5 x 10&sup4; Trophozoiten wurden in jede Vertiefung einer 96 Vertiefungen umfassenden U-Bodenplatte gegeben. Die Platten wurden 24 Stunden unter anaeroben Bedingungen inkubiert. Nach 24 Stunden wurden die zu untersuchenden Verbindungen aus den 2 millimolaren Stammlösungen erhalten, und 100 ul jeder Lösung wurde in die Vertiefungen gegeben, so daß man Konzentrationen von 1, 10, 100 und 1000 umolar erhielt. 10 ul einer 150 uCi/ml-Lösung von ³H-Thymidin (SA = 10 Ci/mMol) in modifiziertem TYI-S-33-Medium wurden 6 Stunden nach der Zugabe des Arzneistoffs zugegeben, so daß man Endkonzentrationen von 1,5 uCi/Vertiefung erhielt. Nach weiteren 18 Stunden Inkubation wurden die Zellen gewonnen. Fünf Wiederholungen wurden für jede Arzneistoffkonzentration durchgeführt, und die Mittelwerte wurden bestimmt. Die nicht-spezifische Bindung von ³H-Thymidin an das Mikrofaserpapier wurde durch Verwendung von Kontrollvertiefungen, in die keine Organismen gegeben wurden, bestimmt. Die Aktivitäten der untersuchten Verbindungen wurden durch Vergleich des Einbaus von ³H-Thymidin in den Vertiefungen, in die die Verbindungen gegeben worden waren, mit Vertiefungen von arzneistofffreien Kontrollen bestimmt. Die Arzneistoffkonzentration, die erforderlich war, um 50 % des Einbaus von ³H-Thymidin zu hemmen (IC&sub5;&sub0;), wurde bestimmt (Chou, 1974).
    • Testergebnisse
  • Die Ergebnisse der Anwendung des vorstehenden Verfahrens zur Bestimmung der Wirksamkeit von Verbindungen, die unter die vorstehende Formel I oder II fallen, bei der Behandlung von Giardia lamblia sind in den Tabellen XIV bis XVI enthalten. Aus diesen Tabellen ist recht offensichtlich, daß sich bei sehr kurzer Kettenlänge der verbrückenden Gruppe, wenn n = 2, die geringste Wirksamkeit zeigt, zumindest, wenn R&sub2; = NH&sub2;. Wenn n = 3, werden jedoch sehr wirksame Ergebnisse erzielt, ob nun R&sub2; = N, NH&sub2; oder OCH&sub3;. Wenn jedoch R&sub2; = OCH&sub3; und R&sub1; und R&sub3; = H, dann wird das vorteilhafteste Ergebnis erzielt. Es ist sicher interessant, festzustellen, daß die zweitbeste Verbindung für die Behandlung von Giardia lamblia gemäß der Ausführung der vorliegenden Erfindung durch Formel I definiert ist, worin X = NH, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; = H und n = 6. Diese Verbindung weist eine vergleichsweise lange Gruppe auf, die die beiden aromatischen Kerne verbrückt.
  • Aus den Tabellen XIV und XV ist ersichtlich, daß die meta-Amidine mit den para-Amidinen vergleichbar sind, wobei sie jedoch eine etwas geringere Aktivität aufweisen, wenn die Länge der Gruppe, die die aromatischen Kerne verbrückt, im Bereich von n = 4-6 liegt. Wenn n = 3, dann ist das meta-Amidin wesentlich schlechter als sein Gegenstück, das para- Amidin.
  • Aus Tabelle XVI ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel II, bei denen die Amidingruppen in Imidazoline umgewandelt worden sind, insgesamt geringfügig weniger wirksam sind als ihre Gegenstücke, die einfachen Amidine. Aus Tabelle XVI ist auch ersichtlich, daß eine Substitution an der Imidazolingruppe, etwa mit einer Methylgruppe, zu einer drastisch verringerten Wirksamkeit führt. Tabelle XVII enthält Daten zur Wirksamkeit von drei der Verbindungen, die gegenwärtig zur Behandlung von Giardia lamblia zur Wahl stehen. Wenn man die Wirksamkeit dieser Verbindungen mit den Daten zur Wirksamkeit der am stärksten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung vergleicht, ist ersichtlich, daß allenfalls ein sehr geringer Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit besteht.
    • Beispiele 81 bis 98 Test gegen Leishmania
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die nachstehenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert.
    • Beispiele 81 bis 98
  • Verbindungen, die unter die Formel I (und II) fallen, wurden mit den in den Tabellen XVIII bis XX angegebenen Strukturen erhalten. Um diese Verbindungen gegen Leishmania zu untersuchen, wurde das folgende allgemeine Verfahren angewandt.
    • Chemotherapeutische Mittel
  • Pentamidin und Analoga von Pentamidin, die in dieser Untersuchung verwendet wurden, wurden unter Anwendung der vorstehend ausführlich angegebenen Verfahren synthetisiert.
    • In vitro-screening auf eine Aktivität gegen Leishmania
  • Promastigoten des Leishmania mexicana amazonensis-Stamms MHOM/BR/73/M2269 (WR669) wurden bis zur frühen logarithmischen Phase in Schneider-Drosophila-Medium, (GIBCO), das mit 20 % wärmeinaktiviertem fötalem Rinderserum (GIBCO) und 100 ug/ml Gentamicinsulfat angereichert war, gezüchtet (Parasitology, Bd. 76 (1978), S. 309). Bei dem Assaymedium handelte es sich um Schneider-Medium plus 10 % fötales Rinderserum. Gemäß einer Verdünnungsreihe wurden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in das Assaymedium gegeben, und die verdünnten Proben wurden in doppelte Reihen einer 96 Vertiefungen umfassenden Mikrotiterplatte gebracht. Parasitensuspensionen (200 ul) mit 2,5 x 10&sup6; Zellen/ml wurden in jede Vertiefung gegeben, und jede Platte wurde dicht verschlossen und unter Luft bei 25ºC inkubiert. Nach 24 Stunden wurde Methyl-³H-thymidin (20 Ci/mMol) zugegeben, so daß man 1-2 uCi/Vertiefung erhielt. Nach weiteren 18 Stunden wurden die Zellen mit einer Vorrichtung "Skatron cell harvester" auf Glasmikrofaserfiltern gewonnen. Die Filterplatten wurden gewaschen und getrocknet und unter Verwendung eines Beckman LS3801-Scintillationszählers gezählt. Die Daten zur Aufnahme von ³H-Thymidin wurden an eine logistisch-logarithmische Konzentrations-Ansprechfunktion durch eine nicht-lineare Regressionsmethode angepaßt, und die Arzneistoffkonzentration, die zur Hemmung von 50 % des Einbaus von ³H-Thymidin erforderlich war, wurde bestimmt (Antimicrob. Agente Chemother., Bd. 16 (1979), S. 710; Exper. Parasitol., Bd. 66 (1988), S. 86. Die Ergebnisse sind in den Tabellen XVIII bis XX angegeben.
    • Testergebnisse
  • Die Ergebnisse der Anwendung des vorstehenden Verfahrens zur Bestimmung der Wirksamkeit von Verbindungen, die unter die vorstehende Formel I (oder II) fallen, bei der Behandlung von Leishmania sind in den Tabellen XVIII-XX enthalten, die zeigen, daß para-Amidine, meta-Amidine und para-Imidazoline alle eine Aktivität gegen Leishmania haben. Die Verbindungen Nr. 88 und 89 zeigten den höchsten Grad an Aktivität gegen Leishmania. Verbindung Nr. 88 ist identisch mit Pentamidin, mit der Ausnahme, daß sie Stickstoffatome anstelle der verbrückenden Sauerstoffatome aufweist. Verbindung 89 (Hexamidin) ist identisch zu Pentamidin, mit der Ausnahme, daß sie eine zusätzliche verbrückende Methylengruppe enthält.
  • Aus Tabelle XIX ist ersichtlich, daß die meta-Amidine vergleichbar zu den para-Amidinen sind, obwohl sie eine deutlich verringerte Aktivität, im Vergleich mit dem para-Amidin, zeigen.
  • Aus Tabelle XX ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel II, bei denen die Amidingruppen in Imidazoline umgewandelt worden sind, insgesamt so wirksam sind, wie ihre Gegenstücke, die einfachen Amidine.
    • Beispiele 99-116 Plasmodium-Aktivität
  • Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutert.
  • Verbindungen, die unter die Formel I (und II) fallen, wurden mit den in den Tabellen XXI bis XXIII angegebenen Strukturen erhalten. Um diese Verbindungen auf ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Malaria zu untersuchen, wurde das folgende allgemeine Verfahren angewandt.
    • Chemotherapeutische Mittel
  • Pentamidin und die Analoga von Pentamidin, die bei dieser Untersuchung verwendet wurden, wurden gemäß den vorstehend ausführlich beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    • Assay auf die Arzneimittelempfindlichkeit
  • Die Plasmodium falciparum-Stämme W2 (Chloroquin-resistent, Mefloquin-empfindlich) und D6 (Mefloquin-resistent, Chloroquin-empfindlich) wurden in einem Medium gezüchtet, das aus RPMI-1640, 25 millimolar HEPES, 25 millimolar NaHCO³ und 10 % (Vol./Vol.) frischem gefrorenem menschlichem Plasma bestand. In die Vertiefungen einer 96 Vertiefungen umfassenden Mikrotiterplatte, die eine Verdünnungsreihe der Testverbindungen enthielten, wurden 200 ul pro Vertiefungen einer 1,5 %-igen Erythrocyten-Suspension mit einem Gehalt an 0,2 % bis 0,4 % parasitierten Erythrocyten gegeben. Die Platte wurde anschließend in eine anaerobe Kammer gegeben, mit Stickstoffgas gespült und bei 37ºC inkubiert. Nach 24 Stunden wurden 25 ul pro Vertiefung an ³H-Hypoxanthin (1 mCi/ml) zugegeben, und die Platte wurde erneut wie vorstehend inkubiert. Nach 42 Stunden wurden die Zellen mit einer Vorrichtung der Bezeichnung "multimash cell harvester" auf Glasmikrofaserpapier gewonnen. Ein Scintillationszähler wurde verwendet, um den Einbau an ³H-Hypoxanthin zu bestimmen. Die Aktivitäten der untersuchten Verbindungen wurden durch Vergleich des Einbaus von ³H-Hypoxanthin mit der Arzneistoffkonzentration unter Anwendung einer nicht-linearen Regressionsanalyse mit einem Computer bestimmt (Antimicrob. Agents Chemother., Bd. 16 (1979), S. 710; Am. J. Trop. Med. Hygiene, Bd. 34 (1985), S. 209). Die Ergebnisse sind in den Tabellen XIX-XXI gezeigt.
    • Testergebnisse
  • Die Ergebnisse der Anwendung des vorstehenden Verfahrens zur Bestimmung der Wirksamkeit von Verbindungen, die unter die vorstehende Formel I (oder II) fallen, bei der Behandlung von Malaria sind in den Tabellen XXI bis XXIII enthalten, die zeigen, daß die para-Amidine, meta-Amidine und para-Imidazoline alle eine Aktivität gegen Plasmodien aufweisen. Die beste Verbindung zur Behandlung beider Stämme von Plasmodium falciparum gemäß der Ausführung der vorliegenden Erfindung ist Verbindung Nr. 106, die durch Formel I definiert ist, wobei X = NH, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; = H und n = 5.
  • Aus Tabelle XXII ist ersichtlich, daß meta-Amidine vergleichbar mit para-Amidinen sind, obwohl sie im Mittel eine etwas geringere Aktivität als die para-Amidine aufweisen.
  • Aus Tabelle XXIII ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel II, bei denen die Amidingruppe in Imidazolingruppen umgewandelt worden sind, insgesamt so wirksam sind wie ihre Gegenstücke, die einfachen Amidine. Tabelle IA Tabelle IA (Fortsetzung) Tabelle IA (Fortsetzung) Tabelle IB Elementaranalysen und Schmelzpunkte für die Beispiele 1-44 Elementaranalyse Analysierte Formel berechnet gefunden Ausbeute Tabelle IB (Fortsetzung) Elementaranalysen und Schmelzpunkte für die Beispiele 1-44 Elementaranlyse Analysierte Formel berechnet gefunden Ausbeute Tabelle IB (Fortsetzung) Elementaranalysen und Schmelzpunkte für die Beispiele 1-44 Elementaranalyse Analysierte Formel berechnet gefunden Ausbeute nicht synthetisiert Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Amidin in para-Position Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Ausmaß der Erfkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Tabelle V Ausmaß der Erkankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Tabelle VI Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Tabelle VII Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Pentamidin Am=meta Am=blockiert Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Tabelle VIII Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Tabelle XI Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Tabelle X Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Beispiel Nr. Kontrolle Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion C = Vergleich; I stellt eine bekannte Verbindung der Formel I dar; und II stellt eine neue Verbindung der Formel II dar Tabelle XI Ausmaß der Erkrankung nach histologischer Bewertung Anzahl der Tiere Kontrolle Pentamidin Butamidin Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen oder kleine Infektionsherde 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion Tabelle XII Ausmaß der Erkrankung gemäß histologischer Bewertung (Zusammenfassung) Verbindung Anzahl der Tiere pro Bewertungsgruppe bei Kochsalzlösung (Pentamidin) Nicht bei Tieren getestet - unlöslich Nicht bei Tieren getestet - Synthese in Gang Tabelle XII (Fortsetzung) Verbindung Anzahl der Tiere pro Bewertungsgruppe Nicht bei Tieren getestet - Synthese in Gang Nicht bei Tieren getestet a Histologische Bewertung: 0,5 = < 10 Zysten pro 2 Schnitte gefunden 1 = verstreute Zysten, < 5 % der Lunge betroffen 2 = verstreute Zysten, 5-10 % der Lunge betroffen 3 = verstreute Zysten, 10-50 % der Lunge betroffen mit einigen intensiven Infektionsbereichen 4 = > 50 % der Lunge betroffen mit vielen intensiven Bereichen herdartiger Infektion b Alle Verbindung wurden bei 10 mg/kg getestet, sofern nicht anderes angegeben ist. c Bei 5 mg/kg getestet. d Bei 2,5 mg/kg getestet. e Bei 1,25 mg/kg getestet. Tabelle XIII Toxizität von Amidinen Verbindung Wirkung Nicht bei Tieren getestet - unlöslich Keine Geringfügige Schwellung an der Injektionsstelle Keine - nur bei 5 mg/kg getestet Nekrosen an den Schwanzspitzen, chronische Toxizität, 3 Tote in 7 Tagen bei 10 mg/kg Keine - nur bei 5 mg/kg getestet Geringe Hypotonie, Schwanzödeme Akute Toxizität, Tod bei 10 mg/kg Schwere Hypotonie, akute Toxizität - Tod bei 10 mg/kg Chronische Toxizität - 2 Tote in 13 Tagen bei 10 mg/kg Tremor Gewisse Hypotonie, Schwanzödeme, starke gerinnungshemmende Wirkung Spasmen bei rascher Injektion Keine - Aufgrund der Löslichkeit nur bei 2,5 mg/kg getestet Geringe Schwellung an der Injektionsstelle Geringe Schwanzödeme Tabelle XIII (Fortsetzung) Verbindung Wirkung Keine Nicht getestet Gewisse gerinnungshemmende Wirkung Aufgrund der Löslichkeit nur bei 5 mg/kg getestet - keine Toxizität Akute Toxizität bei 10 mg/kg und 5 mg/kg - bei 2,5 mg/kg ohne Toxizität getestet Nicht bei Tieren getestet Aufgrund der Löslichkeit nur bei 2,5 mg/kg getestet - keine Toxizität Akute Toxizität bei 10 mg/kg und 5 mg/kg - bei 2,5 mg/kg ohne Toxizität getestet Akute Toxizität bei 10 mg/kg, "Zittern" und Herzrhythmusstörungen - bei 5 mg/kg ohne Toxizität getestet Aufgrund der Löslichkeit bei 2,5 mg/kg getestet - keine Toxizität Tabelle XIV para-Amidine gegen Giardia lamblia Tabelle XIV - Fortsetzung para-Amidine gegen Giardia lamblia Tabelle XV meta-Amidine gegen Giardia lamblia Tabelle XVI para-Imidazoline gegen Giardia lamblia Tabelle XVII Gegenwärtig zur Behandlung von Giardiasis in den USA verwendete Verbindungen und ihre durch ³H-Thymidineinbau bestimmten IC&sub5;&sub0;-Werte Metronidazol Furazolidon Quinacrin HCl Boreham et al. Tabelle XVIII para-Amidine gegen Leishmaniasis mexicana amazonensis (neu) (bisher) Rang (Mittel) Tabelle XIX meta-Amidine gegen Leishmaniasis maxicana amazonensis (neu) (bisher) Rang Tabelle XX para-Imidazoline gegen Leishmaniasis maxicana amazonensis (neu) (bisher) Rang Tabelle XXI para-Amidine gegen Plasmodium falciparum Rang Tabelle XII meta-Amidine gegen Plasmodium falciparum Rang Tabelle XXIII para-Imidazoline gegen Plasmdoium falciparum Rang Diagramm I Diagramm II Diagramm III

Claims (10)

1. Verbindung mit der Struktur der Formel II:
worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2; oder NH&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; n = 2, 3, 4 oder 5; und X die Bedeutung O, NH oder S hat; mit der Maßgabe, daß X die Bedeutung NH oder S hat, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; die Bedeutung H hat; und daß zwei R&sub1;-Gruppen zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen und n = 3 oder 4, wenn R&sub2; die Bedeutung H hat und X die Bedeutung O hat; und daß R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig H sind, wenn X die Bedeutung O oder S hat und n = 5; und daß R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig H sind, wenn zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)&sub3;- darstellen, X die Bedeutung S hat und n = 5 ist; und daß R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig H sind, wenn X die Bedeutung O hat, zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)&sub2;- darstellen und n = 5.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur:
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur:
worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -CH&sub2;CH&sub2;- darstellen; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2; oder NH&sub2; hat; n = 2, 3, 4 oder 5; und R&sub3; und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur:
worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -CH&sub2;CH&sub2;- darstellen; R&sub2; die Bedeutung OCH&sub3;, NO&sub2; oder NH&sub2; hat; X die Bedeutung O oder NH hat; n = 2, 3, 4 oder 5; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur:
worin R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2; oder NH&sub2; hat; X die Bedeutung O oder NH hat; n = 2, 3, 4 oder 5; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit der Maßgabe, daß n nicht gleich 5 ist, wenn R&sub2; die Bedeutung H hat.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; = OCH&sub3;, R&sub3; = H, X = O und n = 3.
7. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Pneumocystis carinii- Pneumonie:
worin jeder der Reste R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;-Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2; oder NH&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; n = 2, 3, 4 oder 5; und X die Bedeutung O, NH oder S hat; mit der Maßgabe, daß n nicht gleich 5 ist, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; die Bedeutung H hat und X = O.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 8 definiert ist, wobei jeder Rest R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;- Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2;, Cl oder NH&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; n = 2-6; und X die Bedeutung O, NH oder S hat; mit der Maßgabe, daß n nicht gleich 5 ist, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; die Bedeutung H hat und X = O; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Leishmaniose oder Malaria.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 8 definiert ist, wobei jeder Rest R&sub1; die Bedeutung H hat oder zwei R&sub1;- Gruppen an der gleichen Amidingruppe zusammen -(CH&sub2;)m- darstellen, wobei m = 2, 3 oder 4; R&sub2; die Bedeutung H, OCH&sub3;, NO&sub2;, Cl oder NH&sub2; hat; R&sub3; die Bedeutung H, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; hat; n = 2-6; und X die Bedeutung O, NH oder S hat; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Giardiasis.
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