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DE60225274T2 - Chinolinderivate als liganden für den neuropeptid-y-rezeptor - Google Patents

Chinolinderivate als liganden für den neuropeptid-y-rezeptor Download PDF

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DE60225274T2
DE60225274T2 DE60225274T DE60225274T DE60225274T2 DE 60225274 T2 DE60225274 T2 DE 60225274T2 DE 60225274 T DE60225274 T DE 60225274T DE 60225274 T DE60225274 T DE 60225274T DE 60225274 T2 DE60225274 T2 DE 60225274T2
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pyrrolidin
quinolin
yloxymethyl
quinoline
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Werner Neidhart
Philippe Pflieger
Jean-Marc Plancher
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Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolinderivate, die als Neuropeptid-Y-Rezeptorliganden (NPY-Rezeptorliganden), besonders Neuropeptid-Y-Antagonisten (NPY-Antagonisten) nützlich sind.
  • Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon, worin
    R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, NH2-SO2-, Monoalkylamino-SO2-, Dialkylamino-SO2- oder Alkyl-SO2- ist;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Aryloxy, Arylamino, Diarylamino, Heteroarylamino, Diheteroarylamino, NH2-, Monoalkylamino, Dialkylamino, Heterocyclyl, Arylalkylamino, Heteroarylalkylamino, Aryl, Arylalkoxy oder Heteroarylalkoxy ist;
    R3 Alkyl ist;
    R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, NH2-, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acetylamino oder Cyano ist; und
    A Pyrrolidinyl, Azepanyl oder Piperidinyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester, ausgewählt aus der Gruppe von Methoxymethylestern, Methylthiomethylestern und Pivaloyloxymethylestern, davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind Neuropeptidliganden, beispielsweise Neuropeptidrezeptorantagonisten, und insbesondere sind sie selektive Neuropeptid Y Y5-Rezeptorantagonisten.
  • Neuropeptid Y ist ein 36-Aminosäurepeptid, das im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet ist. Dieses Peptid vermittelt eine Vielzahl an physiologischen Wirkungen durch seine verschiedenen Rezeptorsubtypen. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Neuropeptid Y ein starker Stimulus für die Nahrungsaufnahme ist, und es wurde gezeigt, daß die Aktivierung der Neuropeptid Y Y5-Rezeptoren zu Hyperphagie und verringerter Thermogenese führt. Daher stellen Verbindungen, die Neuropeptid Y am Y5-Rezeptorsubtyp antagonisieren, einen Ansatz zur Behandlung von Ernährungsstörungen, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie, dar.
  • Der gegenwärtige Ansatz bezweckt, durch medizinischen Eingriff Gewichtsverlust oder die Verhinderung von Gewichtszunahme zu induzieren. Dies wird erreicht, indem die Regelung des Appetits beeinflußt wird, die durch den Hypothalamus, einer wichtigen Hirnregion, die nachweislich die Nahrungsaufnahme regelt, vermittelt wird. Hierin hat sich das Neuropeptid Y (NPY) als einer der stärksten Zentralmediatoren für Nahrungsaufnahme bei verschiedenen Tierarten erwiesen. Erhöhte NPY-Niveaus führen zu einer starken Nahrungsaufnahme. Von verschiedenen Neuropeptid Y-Rezeptoren (NPY-Rezeptoren) ist geschrieben worden, daß sie eine Rolle bei der Appetitregelung und Gewichtszunahme spielen. Die Beeinflussung dieser Rezeptoren verringert wahrscheinlich den Appetit und folglich die Gewichtszunahme. Chinolinderivate, die bei der Behandlung von Krankheiten, die mit dem NPY-Rezeptor verbunden sind, nützlich sind, sind in US 4 035 367 offenbart. Verringerung und dauerhaftes Halten des Körpergewichtes können auch vorteilhafte Folgen in bezug auf Risikofaktoren, wie Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Nierenversagen, haben.
  • Demgemäß können die Verbindungen der Formel I bei der Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit verwendet werden.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre zuvor genannten Salze und Ester an sich und ihre Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zwischenprodukte, pharmazeutische Zusammensetzungen, Medikamente, enthaltend die Verbindungen, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester, die Verwendung der Verbindungen, Ester und Salze zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krankheiten, speziell bei der Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen, wie Hyperphagie und insbesondere Fettleibigkeit, und die Verwendung der Verbindungen, Salze und Ester zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele geradkettiger und verzweigter C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, bevorzugt Methyl und Ethyl und am stärksten bevorzugt Methyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C3-C8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, bevorzugt Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Ausdruck „Alkyl" die zuvor angegebene Bedeutung aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy und am stärksten bevorzugt Methoxy.
  • Der Ausdruck „Aryloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Aryl-O-, worin der Ausdruck „Aryl" die zuvor angegebene Bedeutung aufweist, wie Phenyloxy.
  • Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die jeweils unabhängig aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Hydroxy, Nitro und dergleichen, wie Phenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, Chlorfluorphenyl, Aminophenyl, Methylcarbonylphenyl, Methoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl ausgewählt sind. Bevorzugt ist Phenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Methylcarbonylphenyl, 4-Methoxyphenyl und insbesondere Phenyl.
  • Der Ausdruck „Aralkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie zuvor definiert, wobei ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe ersetzt worden ist, wie zuvor definiert. Bevorzugt sind Benzyl, Benzyl, substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen, bevorzugt Fluor. Besonders bevorzugt ist Benzyl.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen 4- bis 10gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, wobei Sauerstoff und insbesondere Stickstoff bevorzugt ist. Wenn gewünscht, kann es an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Halogenalkyl, bevorzugt Trifluormethyl und Heterocyclyl, bevorzugt Morpholinyl und Pyrrolidinyl und/oder an einem zweiten Stickstoffatom (d. h. -NH-) durch Alkyl, Cycloalkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) durch Oxido substituiert sein, wobei Halogen, Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy bevorzugt sind. Der Ausdruck „Heterocyclyl" umfaßt ebenso den Ausdruck Heteroaryl. Beispiele von Heterocyclylgruppen sind Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolinyl, Azepanyl, Tetrahydrofuranyl und Thiophenyl, wobei jeder dieser Ringe durch einen oder mehrere, bevorzugt einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, substituiert sein kann. Besonders bevorzugte Beispiele des Heterocyclyls sind Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Tetrahydrofuranyl und Furyl, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, substituiert ist.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen aromatischen 5- bis 10gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, wobei Stickstoff oder Sauerstoff bevorzug sind. Wenn gewünscht, kann es an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Halogenalkyl, Heterocyclyl, bevorzugt Trifluormethyl, substituiert sein. Bevorzugte Heteroarylcyclen sind Pyridinyl oder Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, bevorzugt einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Halogenalkyl, bevorzugt Trifluormethyl und Heterocyclyl, bevorzugt Morpholinyl oder Pyrrolidinyl.
  • Der Ausdruck „Amino", allein oder in Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die mittels des Stickstoffatoms gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei gleiche oder unterschiedliche Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stickstoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden, wie beispielsweise -NH2, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidino usw., bevorzugt Amino, Dimethylamino und Diethylamino und insbesondere primäres Amino.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
  • Der Ausdruck „Alkenyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Olefinbindung und bis zu 8, bevorzugt bis zu 6, besonders bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome umfaßt. Beispiele von Alkenylgruppen sind Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und Isobutenyl.
  • Der Ausdruck „Alkinyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und bis zu 8, bevorzugt bis zu 6, besonders bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome umfaßt. Beispiele von Alkinylgruppen sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl.
  • Der Ausdruck „Carboxy", allein oder in Kombination, bezeichnet die -COOH-Gruppe.
  • Der Ausdruck „Carboxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, wobei ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom durch eine Carboxygruppe ersetzt ist. Ein Beispiel ist Carboxymethyl.
  • Der Ausdruck „Hydroxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, wobei ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist.
  • Der Ausdruck „Aryloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet die Gruppe Aryl-O-, wobei der Ausdruck Aryl wie zuvor definiert ist.
  • Der Ausdruck „Cyano", allein oder in Kombination, bezeichnet die Gruppe -CN.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet die Gruppe Heterocyclyl-O-, wobei der Ausdruck Heterocyclyl wie zuvor definiert ist.
  • Der Ausdruck „Actetylamino", allein oder in Kombination, bezeichnet die Gruppe -NH-CO-CH3.
  • Der Ausdruck „Arylamino", allein oder in Kombination, bezeichnet die Gruppe Aryl-NH- oder
    Figure 00060001
    wobei der Ausdruck Aryl wie zuvor definiert ist und wobei beide Arylgruppen gleich oder verschieden sind.
  • Der Ausdruck „Heteroarylamino", allein oder in Kombination, bezeichnet die Gruppe Heteroaryl-NH- oder
    Figure 00070001
    wobei der Ausdruck Heteroaryl wie zuvor definiert ist und wobei beide Heteroarylgruppen gleich oder verschieden sind.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren erhalten, die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Die Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, bevorzugt Salzsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen, gebildet. Außerdem können diese Salze aus der Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt werden. Salze, die von einer anorganischen Base abgeleitet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyminharze und dergleichen. Die Verbindung der Formel I kann ebenso in Form von Zwitterionen vorliegen. Besonders bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloridsalze.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch solvatisiert, z. B. hydratisiert, sein. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens erreicht werden oder kann z. B. als eine Folge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I (Hydratisierung) stattfinden. Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt auch physiologisch akzeptable Solvate.
  • „Pharmazeutisch akzeptable Ester" bedeutet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert sein können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu den Stammverbindungen in vivo fähig sind. Beispiele solcher Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und metabolisch labile Esterderivate, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester. Außerdem liegen jegliche physiologisch akzeptablen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ähnlich den metabolisch labilen Ester, die die Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo erzeugen können, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise gastrischen und pankreatischen Lipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, potente Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die üblicherweise als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auch auf polymergebundene Lipaseinhibitoren, beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die Lipasen inhibieren. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt außerdem pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich bevorzugt auf Orlistat.
  • Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089 , erteilt am 1. Juli 1986, das auch Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996 , das entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Weitere Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359 , 189,577, 443,449 und 524,495 offenbart.
  • Orlistat wird bevorzugt oral bei 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht. Bevorzugt ist eine Verabreichung von 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors an einen Probanden, bevorzugt in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal pro Tag. Der Proband ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Bodymaßindex von 25 oder größer. Im allgemeinen ist es bevorzugt, den Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit zu verabreichen. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines wie oben definierten Lipaseinhibitors bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen angewandt wird, der eine starke Familiengeschichte in bezug auf Fettleibigkeit aufweist und einen Bodymaßindex von 25 oder größer hat.
  • Orlistat kann an Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Desintegrationsmittel, wie Natriumstärkeglycolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ferner noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können üblicherweise in Einheitsdosierform vorliegen und können durch alle in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Bevorzugt wird Orlistat gemäß der in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigten Formulierung verabreicht.
  • Die Verbindungen der Formel I können verschiedene asymmetrische Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisome ren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen von diastereoisomeren Racematen vorliegen.
  • In der Nomenklatur, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, sind die Ringatome des Chinolinrings folgendermaßen beziffert:
    Figure 00100001
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, NH2-SO2-, Monoalkylamino-SO2-, Dialkylamino-SO2- oder Alkyl-SO2- ist;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Aryloxy, Arylamino, Heteroarylamino, NH2-, Mono- oder Dialkylamino, Heterocyclyl, Arylalkylamino, Heteroarylalkylamino, Aryl, Heteroaryl, Arylalkoxy oder Heteroarylalkoxy ist;
    R3 Alkyl ist;
    R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, NH2-, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acetylamino oder Cyano ist;
    A Pyrrolidinyl, Azepanyl oder Piperidinyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, wobei R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, Dialkylamino-SO2- oder Alkyl-SO2- ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, NH2-, Mono- oder Dialkylamino-SO2- oder Alkyl-SO2-. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff, Cycloalkylalkyl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl. Weiter bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei R1 Was serstoff, Aralkyl oder Heteroarylalkyl ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R1 Wasserstoff, Phenylalkyl oder Pyridinylalkyl ist, wobei die Phenyl- und die Pyridinylcyclen gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Cyano oder Halogen, bevorzugt Methyl, Alkoxy, Cyano oder Halogen, substituiert sind. Ferner besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei R1 Wasserstoff, Cyclopropylmethyl, (Methoxyphenyl)methyl, (Cyanophenyl)methyl, (Chlorphenyl)methyl, Pyridinylmethyl, (Fluorpyridinyl)methyl, (Chlorpyridinyl)methyl oder (Methylpyridinyl)methyl ist. Sehr bevorzugt sind Verbindungen, wobei R1 Wasserstoff, Cyclopropylmethyl, (Methoxyphenyl)methyl, (Cyanophenyl)methyl, (Chlorphenyl)methyl oder Pyridinylmethyl ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R1 Wasserstoff, Cyclopropylmethyl, (Methoxyphenyl)methyl, (Cyanophenyl)methyl, (Chlorphenyl)methyl, Pyridinylmethyl, Chlorpyridinylmethyl oder Fluorpyridinylmethyl ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Aryloxy, Arylamino, Heteroarylamino, NH2-, Mono- oder Dialkylamino oder Aryl(alkyl)amino. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R2 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R2 Wasserstoff ist. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei R2 Alkyl ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, wobei R2 Wasserstoff, Butyl, Fluor, Chlor oder Brom ist. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Butyl, Fluor oder Brom.
  • Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, wobei R3 Methyl ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy. Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wobei R4 Wasserstoff oder Alkoxy ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, wobei R4 Wasserstoff, Alkoxy oder Hydroxy ist. Sehr bevorzugt ist Wasserstoff.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, wobei A ein Pyrrolidinyl- oder Azepanylring ist. Besonders bevorzugt ist ein Pyrrolidinylring.
  • Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind
    • 1. 7-Benzyloxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 2. 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol;
    • 3. Dimethyl-sulfaminsäure-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl-ester;
    • 4. Methansulfonsäure-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl-ester;
    • 5. 7-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 6. 7-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 7. 7-Methoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 8. 2-Methyl-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 9. 7-Allyloxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 10. 7-Isobutoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 11. 7-(2-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 12. 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(tetrahydro-furan-2-ylmethoxy)-chinolin;
    • 13. 7-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 14. 2-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 15. 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 16. 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-chinolin;
    • 17. 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-chinolin;
    • 18. 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-chinolin;
    • 19. 7-(2-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 20. 7-(3-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 21. 7-(4-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 22. 2-Methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 23. 3-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 24. 7-Isopropoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 25. 7-(2-Methoxy-ethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 26. 2-Methyl-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 27. 2-Methyl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 28. (S)-'7-Benzyloxy-4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 29. (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 30. (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-methoxy-benzyloxy)-2-methyl-chinolin;
    • 31. (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 32. (S)-2-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 33. 7-Benzyloxy-6-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin (Referenzbeispiel);
    • 34. 6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol (Referenzbeispiel);
    • 35. 6-Butyl-7-methoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin (Referenzbeispiel);
    • 36. 6-Butyl-7-ethoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin (Referenzbeispiel);
    • 37. 6-Butyl-7-cyclopropylmethoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin (Referenzbeispiel);
    • 38. 4-(6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril (Referenzbeispiel);
    • 39. 4-Azepan-1-yl-7-benzyloxy-2-methyl-chinolin;
    • 40. 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 41. 4-Azepan-1-yl-2-methyl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-chinolin;
    • 42. 4-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 43. 3-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 44. 4-Azepan-1-yl-2-methyl-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-chinolin;
    • 45. 6-Brom-7-methoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 46. 6-Brom-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol;
    • 47. 4-(6-Brom-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 48. 7-Methoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-2-ylamin (Referenzbeispiel);
    • 49. 7-Methoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin (Referenzbeispiel);
    • 50. 4-Pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol (Referenzbeispiel);
    • 51. 7-(3,5-Dimethoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 52. 7-(3,4-Dimethoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 53. 7-Ethoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 54. 2-Methyl-7-(6-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 55. 2-Methyl-7-(2-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 56. 7-(6-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 57. 7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 58. 7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 59. 7-(2-Chlor-6-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 60. 7-(2-Chlor-6-trifluormethyl-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 61. 5-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-pyridin-2-carbonitril;
    • 62. 7-(5-Chlor-thiophen-2-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 63. 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(thiophen-3-ylmethoxy)-chinolin;
    • 64. 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-benzonitril;
    • 65. (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolildin-1-yl)-7-(2-fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-chinolin;
    • 66. (S)-7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 67. (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-chinolin;
    • 68. (S)-5-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-pyridin-2-carbonitril;
    • 69. 4-Azepan-1-yl-7-(3-methoxy-benzyloxy)-2-methyl-chinolin;
    • 70. 2-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 71. 4-Azepan-1-yl-7-(3-chlor-benzyloxy)-2-methyl-chinolin;
    • 72. 4-Azepan-1-yl-7-(4-chlorbenzyloxy)-2-methyl-chinolin;
    • 73. 2-Methyl-7-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin (Referenzbeispiel);
    • 74. 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-ylmethoxy)-chinolin;
    • 75. [2,2-Dimethyl-3(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-propyl]-dimethyl-amin (nur als Beispiel);
    • 76. 2-Methyl-7-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 77. 2-Methyl-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 78. 2-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-ethanol;
    • 79. Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-ethylester;
    • 80. 2-Methyl-7-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 81. (S)-1-(7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol;
    • 82. (R)-1-(7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol;
    • 83. (S)-[1-(7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol;
    • 84. (S)-7-Benzyloxy-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 85. (S)-4-(2-Methoxymetyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 86. (S)-7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 87. (S)-7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 88. (S)-7-Cyclopropylmethoxy-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 89. (S)-4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 90. (S)-{1-[7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol;
    • 91. (S)-{1-[7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol;
    • 92. (S)-2-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 93. (S)-{1-{2-Methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol;
    • 94. (S)-5-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-pyridin-2-carbonitril;
    • 95. 7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 96. 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol;
    • 97. 4-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 98. 6-Fluor-2-methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 99. 6-Fluor-7-(2-fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 100. 7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 101. 6-Fluor-2-methyl-7-(2-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 102. 3-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 103. 2-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 104. 7-Cyclopropylmethoxy-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 105. 5-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-pyridin-2-carbonitril;
    • 106. (R)-7-Benzyloxy-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 107. (S)-7-Benzyloxy-4-[3-(2-methoxy-ethoxy)-pyrroldin-1-yl]-2-methyl-chinolin;
    • 108. (S)-7-Benzyloxy-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 109. (S)-7-Benzyloxy-4-(3-cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    • 110. (S)-7-Benzyloxy-4-[3-(3-methoxy-propoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin;
    • 111. 7-Benzyloxy-2-methyl-4-{(3S)-3-[2(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyrrolidin-1-yl}-chinolin;
    • 112. (S)-4-[3-(2-methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 113. (S)-4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 114. (S)-4-(3-Cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 115. (S)-4-[3-(3-Methoxy-propoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 116. 2-Methyl-4-{(3S)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyrrolidin-1-yl}-chinolin-7-ol;
    • 117. (S)-4-{4-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl}-benzonitril;
    • 118. (S)-4-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 119. (S)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 120. (S)-4-{4-[3-(3-Methoxy-propoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl}-benzonitril;
    • 121. (S)-4-{4-[3-(2-Hydroxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl}-benzonitril;
    • 122. (S)-[1-(7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol;
    • 123. (S)-6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol;
    • 124. (S)-4-[6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 125. (S)-5-[6-Fluor-4-(hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-pyridin-2-carbonitril;
    • 126. (S)-4-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 127. (R)-4-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 128. (R,S)-4-{2-Methyl-4(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 129. (S)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzo nitril;
    • 130. (R)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzo nitril;
    • 131. (R)-4-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 132. (S)-4-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 133. (R)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzo nitril;
    • 134. (S)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzo nitril;
    • 135. (R,S)-4-[4-(2-Isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 136. (S)-1-[7-(4-Cyano-benzyloxy)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester;
    • 137. (R)-4-[2-Methyl-4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 138. (S)-4-[2-Methyl-4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 139. 4-(2-Methyl-4-piperidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    • 140. 4-(2-Methyl-4-morpholin-4-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril (Referenzbeispiel);
    • 141. (R,S)-4-[4-(3-Diethylamino-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 142. (R,S)-4-[2-Methyl-4-(3-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 143. (R,S)-4-[2-Methyl-4-(3-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 144. (S)-4-[2-Methyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 145. (R,S)-4-[4-(3-Methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    • 146. (R,S)-4-[2-Methyl-4-(3-methyl-piperidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril und
    • 147. (R,S)-4-[4-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzo nitril.
  • Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind
    2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol;
    7-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    2-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    7-(3-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    7-(4-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol(Referenzbeispiel);
    4-(6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril (Referenzbeispiel);
    4-Azepan-1-yl-2-methyl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-chinolin;
    4-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    3-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-(2-fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-chinolin;
    (S)-7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    (S)-7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    (S)-7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin;
    (S)-{1-[7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol;
    (S)-{1-[7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol;
    4-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril;
    6-Fluor-7-(2-fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    (S)-4-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    (S)-4-[6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    (S)-4-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    (R)-4-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril;
    (S)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril und
    (R)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril.
  • Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind ein Gegenstand der Erfindung.
  • Die Substituenten und Indizes, die in der folgenden Beschreibung der Verfahren verwendet werden, weisen die oben angegebene Bedeutung auf, sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß Schema 1 aus Verbindungen der Formel Ia, umfassend R2-Substituenten, gemäß der obigen Definition durch eine Alkylierungsreaktion mit z. B. K2CO3 als eine Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, erhalten werden. Die Alkylierungsreaktion zum Einführen von R1 kann ebenso an den nach stehend beschriebenen Zwischenprodukten durchgeführt werden, vor der Implementierung der Substituenten in 4-Chinolin-Stellung durch Umkehren der Reaktionsschritte. Schema 1
    Figure 00190001
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I aus Ib gemäß Schema 2 durch eine Alkylierungsreaktion wie oben, wodurch Verbindungen der Formel 1c erhalten wurden, und anschließende Pd-katalysierte C/O-, C/N- oder C/C-Bindungsbildungsreaktionen analog zu bekannten Verfahrensweisen erhalten werden. Daher können substituierte Alkoxy- und Aminogruppen über eine C/O-, C/N-Bindungsbildungsreaktion unter Buchwald-Bedingungen aus den entsprechenden Alkoholen und Aminen mit beispielsweise Pd(OAc)2 als Katalysator, BINAP(2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl) als chelatbildender Phosphinligand und mit NaOtBu als eine Base in einem Lösungsmittel wie Toluol und bei erhöhter Temperatur eingeführt werden (S. L. Buchwald in: J Am. Chem. Soc. 1996, S. 10333 und Acc. Chem Res. 1998, S. 805 für das allgemeine Verfahren).
  • In bezug auf Pd-katalysierte C/C-Bindungsbildungsverfahren zur Einführung der oben definierten substituierten Alkyl- und (Hetero)arylgruppen: Dies kann über Suzuki-Verknüpfung (für Aryl-, Heteroarylsubstituenten) erreicht werden, ausgehend von gut beschriebenen oder kommerziellen Aryl- oder Heteroarylboronsäuren mit beispielsweise Pd(PPh3)4 als Katalysator, Na2CO3 als Base, in DMF bei erhöhter Temperatur (allgemeines Verfahren: Synth. Commun. 1991, S. 513). Eine Alternative besteht in der Verwendung der entsprechenden Aryl- oder Heteroarylstannane in einer Stille-Verknüpfung (für das allgemeine Verfahren: Ang. Chem IE, 1986, 508).
  • Verfahrensweisen zum Einführen von Arylalkyl, Heteroarylalkyl bestehen in der Anwendung der oben erläuterten Reaktion oder der Verwendung der Pd-katalysierten C/C-Bindungs bildung unter Negishi-Bedingungen, ausgehend von den bekannten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-Li- oder -Mg-Salzen mit Pd(PPh3)4 als Katalysator in Gegenwart von ZnCl2 und in THF als Lösungsmittel (allgemeines Verfahren: Acc. Chem. Res. 1982, S. 340). Andere Verfahren (z. B. für Arylethyl-, Heteroarylethylgruppeneinführung) bestehen in der Durchführung einer Heck-Verknüpfung, ausgehend von einem entsprechenden (Hetero)arylolefin und 1c mit Pd2(dba)3 als Katalysator, P(t-Bu)3 als Phosphinligand, CsCO3 als Base in DMF als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur (G. C. Fu in: J. Org. Chem. 1999, S. 10 für die jüngste Anwendung der Reaktion). Die (Hetero)arylalkenkondensationsprodukte können dann weiter durch Hydrierung reduziert werden.
  • Ein Verfahren zum Einführen von Alkinylgruppen besteht in der Umsetzung eines Alkins mit 1c unter den Sonogashira-Bedingungen (Überblick: Org. Prep. Proceed. Int. 1995, S. 127) mit Pd(PPh3)4 als Katalysator in Gegenwart von CuI und mit Triethylamin als eine Base. Alkenylderivate werden aus Alkenen via Heck-Verknüpfung, wie oben dargestellt, erhalten, und Alkyl als R2-Substituent kann aus den entsprechenden Alkenen durch Hydrierung erhalten werden.
  • Eine alternative Sequenz, um die oben erläuterten Stille-, Negishi- und Suzuki-Kondensationen durchzuführen, besteht in der Durchführung einer Halogen/Metallaustauschreaktion von Ic, um die entsprechenden Stannane, Li- oder Mg-Salze oder Boronsäuren zu erhalten. Dem folgt dann eine Pd-katalysierte Kondensation mit entsprechenden Halogeniden (R2Hal) gemäß den oben angegebenen allgemeinen Verfahren. Schema 2
    Figure 00210001
    R2 ist Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Aryloxy, Arylamino, Heteroarylamino, NH2-, Mono- oder Dialkylamino, Heterocyclyl, Arylalkylamino, Heteroarylalkylamino, Aryl, Arylalkoxy oder Heteroarylalkoxy.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenso gemäß Schema 3 aus Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Alkoholen (R1OH) in einer Pd-katalysierten C/O-Bindungsbildungsreaktion unter Buchwald-Bedingungen, wie oben erläutert, oder durch Ullman-Reaktion mit beispielsweise CuCl in einem Lösungsmittel, wie DMF, analog zu einem Verfahren, beschrieben von J. A. Ragan: Synthesis 1998, S. 1599, hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00220001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib und II können wie folgt hergestellt werden:
    Die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel Ia1 wird gemäß Schema 4 erreicht, ausgehend von entsprechenden Anilinen, die entweder in der Literatur bekannt sind oder die durch in der Technik bekannte Standardverfahren hergestellt werden können. Daher werden durch Kondensation mit entsprechenden Alkoxycarbonylketonen oder -aldehyden in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in refluxierendem Cyclohexan und unter Einfangen des Wassers, das während der Reaktion erzeugt wird, die Enaminderivate der allgemeinen Formel IV erhalten. Der anschließende Ringschluß wird unter Erhitzen bei 250°C in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Dowtherm A, erreicht, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten wurden. Die Umwandlung zu den entsprechenden Chlorchinolinderivaten der Formel VI wird unter Behandlung mit POd3 unter Rückfluß durchgeführt, ein Standardverfahren, das in der Literatur bekannt ist. Die anschließende Reaktion mit entsprechenden Aminen, wie oben definiert, entweder unter Verwendung einer großen Menge an Amin ohne Lösungsmittel oder bei der Reaktion mit einem 2fachen Überschuß in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder THF, und in Gegenwart von katalytischen Mengen von NaI und mit Pyridin als eine Base ergibt Verbindungen der Formel VII1. Die verwendeten Amine werden entweder mit der R4-Gruppe, wie definiert, substituiert, oder die Gruppe kann durch Umwandlung der funktionellen Gruppe, wie in der Technik bekannt, eingeführt werden. P ist eine Schutzgruppe, wie Benzyl, Allyl oder tert-Butyl. Die Entschützung unter Standardbedingungen, die in der Technik bekannt sind, ergeben Ia1. Verbindungen der Formel Ia1 können ebenso aus den entsprechenden Methoxyderivaten (P = Me, Formel VII1) unter Methyletherspaltung mit BBr3 in CH2Cl2 als ein Lösungsmittel erhalten werden. Schema 4
    Figure 00230001
    R3 ist Alkyl;
    P ist eine Schutzgruppe, wie z. B. Benzyl, Allyl oder tert-Butyl;
    R' ist Methyl oder Ethyl.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel Ib1 und II1 werden, wie oben beschrieben, aus geeignet substituierten Anilinen gemäß Schema 4 hergestellt.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann durch Behandlung einer solchen Verbindung mit einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansul fonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Die entsprechenden Carboxylatsalze können ebenso aus den Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Basen hergestellt werden.
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I zu pharmazeutisch verwendbaren Ester oder Amiden kann z. B. durch Behandlung von geeigneten Amino- oder Hydroxylgruppen, die in den Molekülen vorliegen, mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit einem Kondensationsreagens, wie Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) oder N,N-Dicylohexylcarbodiimid (DCCI), durchgeführt werden, um den Carbonsäureester oder das Carbonsäureamid herzustellen.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaßt eine der folgenden Reaktionen:
    • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia in Gegenwart einer Verbindung der Formel R1-Hal
      Figure 00240001
      worin R1, R2, R3, R4 und A wie zuvor definiert sind und Hal Halogen ist; oder
    • b) Pd-katalysierte C/O-, C/N- oder C/C-Bindungsbildungsreaktion einer Verbindung der Formel Ic unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
      Figure 00240002
      worin R1, R2, R3, R4 und A wie zuvor definiert sind und Hal Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, ist. Bevorzugt erfolgt die Reaktion einer Verbindung gemäß Formel Ic unter Buchwald-Bedingungen (S. L. Buchwald in: J Am. Chem. Soc. 1996, S. 10333 und Acc. Chem. Res. 1998, S. 805 für das allgemeine Verfahren), insbesondere in Gegenwart von Pd(OAc)2, BINAP und einer Base, wie NaOtBu, mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Alkoxy oder Amino bedeutet. Ferner bevorzugt erfolgt die Reaktion einer Verbindung der Formel Ic unter Suzuki-Kopplungsbedingungen (allgemeines Verfahren: Synth. Commun. 1991, S. 513) in Gegenwart von entsprechenden Arylboronsäuren oder Heteroarylboronsäuren unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet. Ebenso bevorzugt erfolgt die Reaktion einer Verbindung der Formel Ic unter Stille-Kopplungsbedingungen (für das allgemeine Verfahren: Ang. Chem IE, 1986, 508) in Gegenwart von entsprechenden Arylstannanen oder Heteroarylstannanen unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet. Ferner bevorzugt erfolgt die Reaktion einer Verbindung der Formel Ic unter Sonogashira-Bedingungen (Überblick: Org. Prep. Proceed. Int. 1995, S. 127), insbesondere in Gegenwart von CuI und einer Base, wie Triethylamin, in Gegenwart von entsprechenden Alkinen unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Alkinyl bedeutet; oder
    • c) eine Halogen/Metallaustauschreaktion einer Verbindung der Formel Ic, wie in Schritt b) definiert, und anschließende Pd-katalysierte Kondensation mit einem Halogenid der Formel R2-Hal unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R1, R3, R4 und A wie zuvor definiert sind, Hal Halogen ist und R2 Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aryloxy, Arylamino, Heteroarylamino, NH2-, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylalkylamino, Heteroarylalkylamino, Aryl, Arylalkoxy oder Heteroarylalkoxy ist; oder
    • d) Umsetzung einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Alkohols der Formel R1-OH und eines Palladiumkatalysators unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
      Figure 00260001
      worin R2, R3, R4 und A wie zuvor definiert sind, Hal Halogen ist und R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, NH2-SO2-, Monoalkylamino-SO2-, Dialkylamino-SO2-, Alkyl-SO2- oder Cycloalkylalkyl ist.
  • Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel umfaßt eine der Reaktionen a), c) oder d), wie zuvor erwähnt.
  • Bevorzuge Zwischenprodukte sind:
    7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin;
    7-Benzyloxy-6-butyl-4-chlor-chinolin-hydrochlorid;
    6-Brom-4-chlor-7-methoxy-2-methyl-chinolin.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
  • Ebenso ein Gegenstand der Erfindung sind die oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen, die mit dem NPY-Rezeptor in Verbindung stehen, hervorgerufen werden, insbesondere zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  • Ebenso sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oben beschriebene Verbindung der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, ein Gegenstand der Erfindung.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist ebenso die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung umfaßt Verbindungen, die gemäß einem der beschriebenen Verfahren hergestellt wurden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit, wobei eine wirksame Menge einer oben beschriebenen Verbindung verabreicht wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, besonders bevorzugt wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist. Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die genannte Verwendung, wobei die Verabreichung bei der Behandlung gleichzeitig, separat oder aufeinanderfolgend erfolgt.
  • Assayverfahren
  • Klonen von Maus-NPY5-Rezeptor-cDNAs:
  • Die Voll-Längen-cDNA, die den Maus-NPY5-Rezeptor (mNPY5-Rezeptor) kodiert, wurde aus Mausgehirn-cDNA unter Verwendung spezieller Primer, die basierend auf der veröffentlichten Sequenz konstruiert wurden, und Pfu-DNA-Polymerase (Stratagene) amplifiziert. Das Amplifikationsprodukt wurde in den Säugerexpressionsvektor pcDNA3 unter Verwendung von Eco RI- und XhoI-Restriktionsstellen subkloniert. Positive Klone wurden sequenziert und ein Klon, der die veröffentlichte Sequenz kodiert, wurde für die Erzeugung stabiler Zellklone gewählt.
  • Stabile Transfektion:
  • Menschliche embryonale Nieren-293-Zellen (HEK293) wurde mit 10 μg mNPY5-DNA unter Verwendung des Lipofectaminreagens (Gibco BRL) gemäß den Anweisungen des Herstellers transfektiert. Zwei Tage nach der Transfektion wurde Geneticin-Selektion (1 mg/ml) initiiert, und verschiedene stabile Klone wurden isoliert. Ein Klon wurde ferner zur pharmakologischen Charakterisierung verwendet.
  • Radioligandenkonkurrenzbindung:
  • Menschliche embryonale Nieren-293-Zellen (HEK293), die den rekombinanten Maus-NPY5-Rezeptor (mNPY5) exprimieren, wurden durch drei Gefrier/Taukreisläufe in hypotonischem Trispuffer (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) aufgeschlossen, homogenisiert und bei 72.000 × g für 15 min zentrifugiert. Das Pellet wurde zweimal mit 75 mM Trispuffer, pH 7,4, enthaltend 25 mM MgCl2 und 250 mM Saccharose, 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 0,1 mM 1,10-Phenanthrolin gewaschen, in demselben Puffer resuspendiert und in aliquoten Teilen bei –80°C gelagert. Das Protein wurde gemäß dem Verfahren von Lowry unter Verwendung von Rinderserumalbumin (BSA) als Standard bestimmt.
  • Radioligandenkonkurrenzbindungsassays wurden in 250 μl 25 mM Hepespuffer (pH 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2), 1% Rinderserumalbumin und 0,01% NaN3, enthaltend 5 μg Protein, 100 pM [125I]-markiertes Peptid YY (PYY) und 10 μl DMSO, enthaltend zunehmende Mengen nicht markierter Testverbindungen, durchgeführt. Nach der Inkubation für 1 h bei 22°C wurden gebundener und freier Ligand durch Filtration über Glasfaserfilter getrennt. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM nicht markiertem PYY bewertet. Die spezifische Bindung wird als Differenz zwischen der gesamten Bindung und der nicht spezifischen Bindung definiert. Die IC50-Werte werden als die Konzentration an Antagonist definiert, die 50% der Bindung von [125I]-markiertem Neuropeptid Y verschiebt. Er wird durch lineare Regressionsanalyse nach logit/log-Transformation der Bindungsdaten bestimmt.
  • Die Ergebnisse, die in dem vorstehenden Test unter Verwendung repräsentativer Verbindungen der Erfindung als Testverbindungen erhalten wurden, werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
    Verbindung NPY5-R (Maus) IC50 (nM)
    7-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin (Beispiel 5) 27
    6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol (Beispiel 34) 9,9
  • Verbindungen, wie oben beschrieben, haben IC50-Werte unter 1000 nM; stärker bevorzugte Verbindungen haben IC50-Werte unter 100 nM, insbesondere unter 10 nM. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen haben IC50-Werte unter 2 nM. Diese Ergebnisse wurden unter Verwendung des vorstehenden Tests erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester können als Medikamente verwendet werden (z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten). Die pharmazeutischen Präparate können innerlich, wie oral (z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (z. B. in Form von Nasensprays) oder rektal (z. B. in Form von Zäpfchen) verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch parenteral, wie intra-muskulär oder intravenös (z. B. in Form von Injektionslösungen), erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Adjuvanzien für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. können verwendet werden, beispielsweise als solche Adjuvanzien für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln.
  • Geeignete Adjuvanzien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole, usw.
  • Geeignete Adjuvanzien für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose, usw.
  • Geeignete Adjuvanzien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle, usw.
  • Geeignete Adjuvanzien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, usw.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Viskositäts-steigernde Substanzen, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können außerdem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Prophylaxe und Behandlung von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eilstörungen und Fettleibigkeit verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich auf die individuellen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepaßt. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa 0,1 mg bis 20 mg pro kg Körpergewicht, bevorzugt etwa 0,5 mg bis 4 mg pro kg Körpergewicht (z. B. etwa 300 mg pro Person), geteilt in bevorzugt 1 bis 3 einzelne Dosen, die beispielsweise aus gleichen Mengen bestehen können, geeignet sein. Es ist jedoch offensichtlich, daß die zuvor angegebene obere Grenze überschritten werden kann, wenn dies erforderlich zu sein scheint.
  • Die Erfindung wird hierin nachstehend durch die Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
    • a) Ein Gemisch aus 534 mg (1,8 mmol) 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin und 3,77 ml (45 mmol) Pyrrolidin wurde bei 80°C (Ölbadtemperatur) unter einer Argonatmosphäre für 23 h erhitzt, wonach die Reaktion gemäß HPLC-Analyse beendet war. Die Reaktion wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt, die wässerige Schicht wurde einmal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, dann gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH (19:1:0,05) als Elutionsmittel aufgebracht. Die Kombination der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 430 mg (74,5%) des 7-Benzyloxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolins als einen braunen Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 319,4 (M+1 berechnet für C21H22N2O: 319).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) 20 g (98,4 mmol) 3-Benzyloxyanilin, 12,6 ml (0,984 mmol) Ethylacetoacetat und 0,189 g (1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 32 ml Cyclohexan wurden unter Rückfluß für 5,5 h in Gegenwart eines Wasserscheidetrichters erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, etwas festes Material wurde durch Saugung abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 30,6 g (99%) des gewünschten 3-(3-Benzyloxy-phenylamino)but-2-ensäureethylesters als eine gelbes Öl erhalten wurden. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
    • c) 3,67 g (11,8 mmol) 3-(3-Benzyloxy-phenylamino)-but-2-ensäureethylester wurden innerhalb von 20 Minuten tropfenweise zu 5,5 ml Dowtherm A, erhitzt bei 250°C (Metallbadtemperatur), zugegeben. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten bei 250°C (Badtemperatur) gerührt, auf RT abgekühlt und dann mit 20 ml Heptan behandelt. Das braune viskose Öl, das sich bildete, wurde isoliert und mit 45 ml AcOEt verrieben. Der erhaltene braune Feststoff wurde durch Saugung abfiltriert, mit AcOEt gewaschen und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 1,19 g (35%) 7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-ol erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 266,3 (M+1 berechnet für C17H15NO2: 266)
    • d) 1,15 g (3,99 mmol) 7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-ol in 7,46 ml (79,8 mmol) POCl3 wurden bei 130°C (Ölbadtemperatur) für 1 h 40 min erhitzt, bis die Reaktion gemäß DC-Analyse beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Eiswasser aufgenommen und für 2 h gerührt. Der pH wurde auf Werte zwischen pH 9 und 10 mit konzentriertem NH4Cl eingestellt, der braune Feststoff, der ausfiel, wurde durch Saugung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend in Hochvakuum getrocknet. Dies ergab 1 g (84,5%) 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methylchinolin als einen braunen Feststoff. EI-Massenspektrum, m/e: 283,1 (M+1 berechnet für C17H14ClNO: 283).
  • Beispiel 2
  • Eine Lösung aus 13 g 7-Benzyloxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin, Produkt von Beispiel 1, gelöst in 750 ml MeOH, wurde mit 4 g Palladium auf Aktivkohle (10%) behandelt und dann bei RT für 1,5 h hydriert, bis die HPLC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 8,9 g (96,2%) 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol als ein amorpher gelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 229,2 (M+1 berechnet für C14H16N2O: 229).
  • Beispiel 3
  • 229,4 mg (1 mmol) 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 2, wurden unter einer Argonatmosphäre in 20 ml DMF suspendiert, 0,6 g (1,2 mmol) Molekularsiebe (4 nm) wurden zugegeben, gefolgt von 138 mg (1,2 mmol) Kalium-tert-butoxid, und das Gemisch wurde für 1 h bei RT gerührt. Es wurde dann auf 0°C abgekühlt, mit 0,13 ml (1,2 mmol) N,N-Dimethylsulfamoylchlorid behandelt und für 3 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt, die wässerige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Diethylether verrieben; das erhaltene viskose Öl wurde durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet. Bei weiterem Verreiben mit Heptan wurde festes Material erhalten, das in Hochvakuum getrocknet wurde, wodurch 100 mg (29,3%) Dimethylsulfaminsäure-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl-ester als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 336,2 (M+1 berechnet für C16H21N3O3S: 336).
  • Beispiel 4
  • Analog zu Beispiel 3 wurde aus 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 2, und Methansulfonylchlorid Methansulfonsäure-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylester als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 307,3 (M+1 berechnet für C15H18N3O3S: 307).
  • Beispiel 5
  • Analog zu Beispiel 3 wurde aus 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 2, und Cyclopropylmethylbromid – mit Reaktionszeiten von 19 h (0°C) und Isolation des Produktes als Hydrochlorid via Behandlung des Reaktionsproduktes mit HCl-gesättigtem Diethylether – 7-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 283,2 (M+1 berechnet für C18H22N2O: 283).
  • Beispiel 6
  • Ein Gemisch aus 114 mg (0,5 mmol) 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 2, 166 mg (0,6 mmol) Kaliumcarbonat und 84 μl (0,6 mmol) 3-Methoxybenzylchlorid wurde bei 80°C in 8 ml DMF unter einer Argonatmosphäre für 23 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, dann gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Diethylether aufgenommen, und etwas nicht gelöstes Material wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter Rühren mit 0,25 ml 3 N HCl in MeOH behandelt, und das Rühren wurde für 1 h fortgesetzt. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 138 mg (69,7%) 7-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 349,4 (M+1 berechnet für C22H24N2O2: 349).
  • Beispiel 7
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit Methyliodid 7-Methoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 243,3 (M+1 berechnet für C15H18N2O: 243).
  • Beispiel 8
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 2-Picolylchorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 2-Methyl-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als ein hellbrauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 320,4 (M+1 berechnet für C20H21N13O: 320).
  • Beispiel 9
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit Allylbromid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 7-Allyloxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als ein hellgelber Feststoff hergestellt. EI-Massenspektrum, m/e: 268,2 (M berechnet für C17H20N2O: 268).
  • Beispiel 10
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit Isobutylbromid 7-Isobutoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 285,3 (M+1 berechnet für C18H24N2O: 285).
  • Beispiel 11
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 2-Methoxybenzylchlorid 7-(2-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 349,4 (M+1 berechnet für C22H24N2O2: 349).
  • Beispiel 12
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit Tetrahydro-furfurylbromid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, (rac)-2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(tetrahydro-furan-2-ylmethoxy)-chinolin als ein gelb-brauner wachsartiger Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 313,2 (M+1 berechnet für C19H24N2O2: 313).
  • Beispiel 13
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 4-Methoxybenzylchlorid 7-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 349,4 (M+1 berechnet für C22H24N2O2: 349).
  • Beispiel 14
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 2-Brommethylbenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 2-(2-Methyl- 4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein brauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 344,4 (M+1 berechnet für C22H21N3O: 344).
  • Beispiel 15
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 4-Brommethylbenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein brauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 344,4 (M+1 berechnet für C22H21N3O: 344).
  • Beispiel 16
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 2-(Trifluormethyl)-benzylchlorid 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-chinolinhydrochlorid als ein weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 387,4 (M+1 berechnet für C22H21F3N2O2: 387).
  • Beispiel 17
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 3-(Trifluormethyl)-benzylchlorid 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-chinolinhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 387,4 (M+1 berechnet für C22H21F3N2O2: 387).
  • Beispiel 18
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 4-(Trifluormethyl)-benzylchlorid 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-chinolinhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 387,4 (M+1 berechnet für C22H21F3N2O2: 387).
  • Beispiel 19
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 2-Chlorbenzylchlorid 7-(2-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 353,3 (M+1 berechnet für C21H21ClN2O: 353).
  • Beispiel 20
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 3-Chlorbenzylchlorid 7-(3-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 353,3 (M+1 berechnet für C21H21ClN2O: 353).
  • Beispiel 21
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 4-Chlorbenzylchlorid 7-(4-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum; m/e: 353,3 (M+1 berechnet für C21H21ClN2O: 353).
  • Beispiel 22
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 2-Methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als ein roter Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 320,4 (M+1 berechnet für C22H21N3O: 320).
  • Beispiel 23
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 3-Brommethylbenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 3-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein gelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 344,4 (M+1 berechnet für C22H21N3O: 344).
  • Beispiel 24
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 2-Brompropan 7-Isopropoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum; m/e: 271,4 (M+1 berechnet für C17H22N2O: 271).
  • Beispiel 25
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 1-Brom-2-methoxyethan 7-(2-Methoxy-ethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin hydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 287,2 (M+1 berechnet für C17H22N2O2: 287).
  • Beispiel 26
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 4-(2-Chlorethyl)-morpholinhydrochlorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 2-Methyl-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als ein brauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 342,3 (M+1 berechnet für C20H27N3O2: 342).
  • Beispiel 27
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid 2-Methyl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 320,4 (M+1 berechnet für C20H21N3O: 320).
  • Beispiel 28
    • a) Ein Gemisch aus 436 mg (1,5 mmol) 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 1d), und 1,75 g (15 mmol) (S)-3-Ethoxypyrrolidin, hergestellt gemäß Tetrahedron Lett., 1995, 2745, wurde bei 80°C (Ölbadtemperatur) unter einer Argonatmosphäre für 18 h erhitzt, wonach die Reaktion gemäß HPLC-Analyse beendet war. Das überschüssige (S)-3-Ethoxy-pyrrolidin wurde abdestilliert, und der Rest wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser, dann gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in MeOH (1 ml) aufgenommen, mit Diethylether (30 ml) verdünnt und dann bei RT unter Rühren mit 0,7 ml 3 N HCl in MeOH tropfenweise behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das verbleibende Salz mit Diethylether verrieben, dann durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 425 mg (69,7%) des (S)-7-Benzyloxy-4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolinhydrochlorids als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 363,2 (M+1 berechnet für C23H26N2O2: 363).
  • Beispiel 29
  • Eine Lösung aus 93 mg (0,23 mmol) (S)-7-Benzyloxy-4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolinhydrochlorid, Produkt von Beispiel 28, gelöst in 7 ml MeOH, wurde mit 48 mg Pal ladium auf Aktivkohle (10%) behandelt und dann bei RT für 1,5 h hydriert, bis HPLC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit n-Hexan/Diethylether verrieben, der erhaltene Feststoff wurde durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 67 mg (90%) (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 273,3 (M+1 berechnet für C16H20N2O2: 273).
  • Beispiel 30
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 29, mit 3-Methoxybenzylchlorid (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-methoxy-benzyloxy)-2-methylchinolinhydrochlorid als ein weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 393,3 (M+1 berechnet für C24H28N2O3: 393).
  • Beispiel 31
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 29, mit 4-Brommethylbenzonitril (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 388,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O2: 388).
  • Beispiel 32
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 29, mit 2-Brommethylbenzonitril (S)-2-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein hellorangefarbener Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 388,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O2: 388).
  • Beispiel 33 (Referenzbeispiel)
    • a) Eine Lösung aus 1 g (3,07 mmol) 7-Benzyloxy-6-butyl-4-chlor-chinolin-hydrochlorid in 2,5 ml (30,7 mmol) Pyrrolidin wurde bei 60°C unter Rühren unter einer Argonatmosphäre für 24 h erhitzt, wonach die Reaktion gemäß HPLC-Analyse beendet war. Das überschüssige Pyrrolidin wurde abgedampft, und der Rest wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht einmal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, dann gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 1,12 g (97,4%) 7-Benzyloxy-6-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als ein braunes Öl erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 361,3 (M+1 berechnet für C24H28N2O: 361).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials
    • b) Eine Suspension aus 1,75 g (5 mmol) 7-Benzyloxy-6-butyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (hergestellt aus Methylbenzoat bei der Esterhydrolyse mit KOH in EtOH-H2O) in 9 ml Chinolin wurde mit 57 mg (0,9 mmol) Cu-Pulver behandelt und für 1 h bei 200°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, 80 ml Diethylether wurden zugegeben, und der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Saugung abfiltriert. Er wurde dann in 100 ml MeOH aufgenommen, unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Diethylether verrieben, durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 966 mg (63%) 7-Benzyloxy-6-butyl-1H-chinolin-4-on als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 308,3 (M+1 berechnet für C20H21NO2: 308).
    • c) Eine Suspension aus 900 mg (2,93 mmol) 7-Benzyloxy-6-butyl-1H-chinolin-4-on in 1,44 ml POCl3 (15,8 mmol) wurde mit 0,074 ml N,N-Dimethylanilin behandelt und bei 60°C für 3 h unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und für 0,5 h gerührt. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Saugung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 1,05 g (99%) 7-Benzyloxy-6-butyl-4-chlor-chinolin-hydrochlorid als ein hellgrauer Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: XX (M+1 berechnet für C20H20ClNO: 325,84).
  • Beispiel 34 (Referenzbeispiel)
  • Eine Lösung aus 1,02 g (2,83 mmol) 7-Benzyloxy-6-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin, Produkt von Beispiel 33, gelöst in 50 ml MeOH, wurde mit 0,33 g Palladium auf Aktivkohle (10%) behandelt und dann bei RT für 2 h hydriert, bis DC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde in Hochvakuum getrocknet, wodurch 0,65 g (82%) 6-Butyl- 4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 271,3 (M+1 berechnet für C17H22N2O: 271).
  • Beispiel 35 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 34, mit Methyliodidchlorid 6-Butyl-7-methoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-hydrochlorid als ein wachsartiger brauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 285,3 (M+1 berechnet für C18H24N2O: 285).
  • Beispiel 36 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 34, mit Ethyliodidchlorid 6-Butyl-7-ethoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-hydrochlorid als ein amorpher gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 299,4 (M+1 berechnet für C19H26N2O: 299).
  • Beispiel 37 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 34, mit Brommethylcyclopropan 6-Butyl-7-cyclopropylmethoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-hydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 325,3 (M+1 berechnet für C21H28N2O: 325).
  • Beispiel 38 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 34, mit 4-Brommethylbenzonitril 4-(6-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 386,4 (M+1 berechnet für C25H27N3O: 386).
  • Beispiel 39
    • a) Eine Lösung aus 2 g (6,9 mmol) 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 1d), in 15,5 ml (0,137 mol) Hexamethylenimin wurde bei 120°C (Ölbadtemperatur) unter Rühren unter einer Argonatmosphäre für 100 h erhitzt, wonach die Reaktion gemäß HPLC-Analyse beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und dann zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht einmal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, dann gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde in einer kleinen Menge MeOH gelöst und unter Rühren mit 4 ml 3 N HCl in MeOH behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rest mit Diethylether unter Rühren für 1,5 h verrieben und der erhaltene Feststoff durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet. (Weiteres Material wurde bei Verdampfung des Filtrats und Behandlung des Restes, wie oben beschrieben, erhalten). Das gewünschte 4-Azepan-1-yl-7-benzyloxy-2-methyl-chinolin-hydrochlorid, 1,46 g (55,2%), wurde daher als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 347,4 (M+1 berechnet für C23H26N2O: 347).
  • Beispiel 40
  • Eine Lösung aus 1,45 g (3,78 mmol) 4-Azepan-1-yl-7-benzyloxy-2-methyl-chinolin-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 39, gelöst in 120 ml MeOH, wurde mit 700 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) behandelt und dann bei RT für 2 h hydriert, bis HPLC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Diethylether verrieben, der erhaltene Feststoff wurde durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 1 g (90,4%) 4-Azepan-1-yl-2-methylchinolin-7-ol-hydrochlorid als ein hellgrauer Feststoff erhalten wurde. ISP-Massenspektrum, m/e: 257,2 (M+1 berechnet für C16H20N2O: 257).
  • Beispiel 41
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid 4-Azepan-1-yl-2-methyl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-chinolin-hydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 348,4 (M+1 berechnet für C22H25N3O: 348).
  • Beispiel 42
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 4-Brommethylbenzonitril 4-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril-hydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 372,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O: 373).
  • Beispiel 43
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 3-Brommethylbenzonitril 3-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril-hydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 372,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O: 373).
  • Beispiel 44
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 2-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid 4-Azepan-1-yl-2-methyl-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-chinolin-hydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 348,5 (M+1 berechnet für C22H25N3O: 348).
  • Beispiel 45
    • a) Eine Suspension aus 1 g (3,5 mmol) 6-Brom-4-chlor-7-methoxy-2-methyl-chinolin in 20 ml EtOH wurde nacheinander bei RT und unter Rühren mit 0,49 g (7 mmol) Pyrrolidin, 0,137 g (1,4 mmol) Pyridin und einer katalytischen Menge NaI behandelt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß für 20 h erhitzt, auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH (7:1) als Elutionsmittel aufgebracht. Die Kombinationen der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 0,85 g (68,2%) 6-Brom-7-methoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als hellbraunen Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 323,3 (M+1 berechnet für C15H17BrN2O: 323).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) 7,66 g (37,9 mmol) 4-Brom-3-methoxy-phenylamin (Herstellung, beschrieben in Tetrahedron Lett., 1995, 7583) wurden in 80 ml Cyclohexan bei 70°C gelöst und danach unter Rühren mit 72 mg (0,38 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 4,93 g (37,9 mmol) Ethylacetoacetat behandelt. Die Lösung wurde dann unter Rückfluß für 3,5 h mit einem angeschlossenen Wasserscheidetrichter erhitzt. Sie wurde dann auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit Hexan/Diethylether (3:1) als Elutionsmittel aufgebracht. Die Kombinationen der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 8,2 g (68,8%) (Z)-3-(4-Brom-3-methoxy-phenylamino)-but-2-ensäureethylester als ein gelben Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 316,2 (M+1 berechnet für C13H16BrNO3: 316).
    • c) Eine Suspension aus 6,6 g (21 mmol) (Z)-3-(4-Brom-3-methoxy-phenylamino)-bot-2-ensäureethylester in 40 ml Dowtherm A wurde unter Rühren bei 220°C für 7,5 h erhitzt, wonach DC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Das Gemisch wurde auf RT unter Rühren abgekühlt, und das Lösungsmittel abdekantiert. Der verbleibende Feststoffrest wurde mit Hexan verrieben, durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 4,7 g (84%) 6-Brom-7-methoxy-2-methyl-chinolin-4-ol als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten wurden. EI-Massenspektrum, m/e: 269 (M berechnet für C11H10BrNO2: 269).
    • d) Eine Suspension aus 4,6 g (17,5 mmol) 6-Brom-7-methoxy-2-methyl-chinolin-4-ol in 14,8 ml (158 mmol) POCl3 wurde bei 60°C für 20 h unter Rühren erhitzt. Sie wurde dann RT abgekühlt, und 50 ml Diethylether wurden zugegeben. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 3,85 g 6-Brom-4-chlor-7-methoxy-2-methyl-chinolin als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten wurden. EI-Massenspektrum, m/e: 287 (M berechnet für C11H9BrClNO: 287).
  • Beispiel 46
  • Eine Lösung aus 115 mg (0,32 mmol) 6-Brom-7-methoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid, Verbindung von Beispiel 45 a), wurde in 5 ml trockenem CH2Cl2 unter einer Argonatmosphäre gelöst und tropfenweise mit 0,16 g (0,64 mmol) 1 M BBr3 in CH2Cl2 unter Eiskühlung behandelt. Nach 0,5 h wurde das Eisbad entfernt, die Lösung wurde für 2 h bei RT gerührt und dann unter Rückfluß für 12 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und zwischen Eiswasser und CH2Cl2 geteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht weiter mit CHCl2/MeOH-Gemischen (8:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH (15:1) als Elutionsmittel aufgebracht. Die Kombinationen der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 39 mg (35%) 6-Brom-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol-hydrochlorid als hellbraunen Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 307,2 (M+1 berechnet für C14H15BrN2O: 307).
  • Beispiel 47
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Brom-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-olhydrochlorid, Produkt von Beispiel 46, mit 4-Brommethylbenzonitril 4-(6-Brom- 2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 424,3 (M+1 berechnet für C22H20BrN3O: 424).
  • Beispiel 48 (Referenzbeispiel)
    • a) Eine Lösung aus 319 mg (0,92 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-chinolin-2-ylamin in 20 ml Isopropanol wurde mit 130 mg (1,83 mmol) Pyrrolidin behandelt und bei 60°C für 6 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit Hexan/AcOEt (1:1) als Elutionsmittel aufgebracht. Die gereinigten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, woraufhin das gewünschte Produkt auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 48 mg (21%) 7-Methoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-2-ylaminhydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden. EI-Massenspektrum, m/e: 243,2 (M berechnet für C14H17N3O: 243).
    • b) Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde aus kommerziell erhältlichem 1-(4-Chlor-7-methoxy-2-chinolyl)-3-phenylharnstoff (500 mg, 1,53 mmol) durch Erhitzen in einer Lösung aus Isopropanol/THF/CH2Cl2 (30 ml:20 ml:20 ml) und in Gegenwart von 217 mg (3 mmol) Pyrrolidin für 12 h bei 60°C erhalten. Bei der Konzentration des Reaktionsgemisches kristallisierte das gewünschte Produkt aus. Es wurde durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 250 mg (78%) 4-Chlor-7-methoxy-chinolin-2-ylamin als ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 208,1 (M berechnet für C10H9ClN2O: 208).
  • Beispiel 49 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 45 a) wurde aus 4-Chlor-7-methoxychinolin (Synthese, beschrieben in: J. Med. Chem., 1998, 4918) und Pyrrolidin 7-Methoxy-4-pyrrolidin-1yl-chinolinhydrochlorid als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 229,2 (M+1 berechnet für C14H16N2O: 229).
  • Beispiel 50 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 46 wurde aus 7-Methoxy-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid und durch Behandlung mit BBr3 in Toluol unter Rückfluß 4-Pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol als brauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 215,3 (M+1 berechnet für C13H14N2O: 215).
  • Beispiel 51
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 3,5-Dimethoxybenzylchlorid 7-(3,5-Dimethoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 379,4 (M+1 berechnet für C23H26N2O3: 379).
  • Beispiel 52
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 7-(3,4-Dimethoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 379,4 (M+1 berechnet für C23H26N2O3: 379).
  • Beispiel 53
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit Ethyliodid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 7-Ethoxy-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als brauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 257,1 (M+1 berechnet für C16H20N2O: 257).
  • Beispiel 54
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 6-Methyl-2-chlormethyl-pyridin 2-Methyl-7-(6-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,3 (M+1 berechnet für C21H23N3O: 334).
  • Beispiel 55
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 2-Methyl-3-chlormethyl-pyridin 2-Methyl-7-(2-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,3 (M+1 berechnet für C21H23N3O: 334).
  • Beispiel 56
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 6-Chlor-3-chlormethyl-pyridin 7-(6-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin- 1-yl-chinolinhydrochlorid als weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 354,2 (M+1 berechnet für C20H20ClN3O: 354).
  • Beispiel 57
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 2-Chlor-3-chlormethyl-pyridin 7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 354,3 (M+1 berechnet für C20H20ClN3O: 354).
  • Beispiel 58
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 3-Chlormethyl-2-fluor-pyridin 7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als weißer Feststoffhergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 338,2 (M+1 berechnet für C20H20FN3O: 338).
  • Beispiel 59
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 2-Chlor-3-chlormethyl-6-methyl-pyridin 7-(2-Chlor-6-methylpyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als hellgelben Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 368,2 (M+1 berechnet für C21H22ClN3O: 368).
  • Beispiel 60
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 3-Brommethyl-2-chlor-6-trifluormethyl-pyridin, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 7-(2-Chlor-6-trifluormethyl-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 422,2 (M+1 berechnet für C21H19ClF3N3O: 422).
  • Beispiel 61
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 5-Chlormethyl-pyridin-2-carbonitril 5-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-pyridin-2-carbonitrilhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 345,4 (M+1 berechnet für C21H20N4O: 345).
  • Beispiel 62
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 2-Chlor-5-chlormethyl-thiophen 7-(5-Chlor-thiophen-2-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 359,2 (M+1 berechnet für C19H19ClN2OS: 359).
  • Beispiel 63
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 3-Chlormethyl-thiophen 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(thiophen-3-ylmethoxy)-chinolinhydrochlorid als weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 325,4 (M+1 berechnet für C19H20N2OS: 325).
  • Beispiel 64
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 4-Brombenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-benzonitril als ein weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e 330,5 (M+1 berechnet für C21H19N3O: 330).
  • Beispiel 65
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-olhydrochlorid, Produkt von Beispiel 29, mit 3-Chlormethyl-2-fluorpyridinhydrochlorid (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-(2-fluorpyridin-3-ylmethoxy)-2-methylchinolinhydrochlorid als ein weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 382,4 (M+1 berechnet für C22H24FN3O2: 382).
  • Beispiel 66
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-olhydrochlorid, Produkt von Beispiel 29, mit 2-Chlor-3-chlormethylpyridinhydrochlorid (S)-7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(3-ehoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 398,4 (M+1 berechnet für C22H24ClN3O2: 398).
  • Beispiel 67
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-olhydrochlorid, Produkt von Beispiel 29, mit 3-Chlormethyl-pyridinhydrochlorid (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-chinolinhydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 364,3 (M+1 berechnet für C22H25N3O2: 364).
  • Beispiel 68
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-olhydrochlorid, Produkt von Beispiel 29, mit 5-Chlormethyl-pyridin-2-carbonitril (S)-5-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-pyridin-2-carbonitrilhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 389,3 (M+1 berechnet für C23H24N2O2: 389).
  • Beispiel 69
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 3-Methoxybenzylchlorid 4-Azepan-1-yl-7-(3-methoxy-benzyloxy)-2-methyl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 377,4 (M+1 berechnet für C24H28N2O2: 377).
  • Beispiel 70
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 2-Brommethyl-benzonitril 2-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitrilhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 372,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O: 372).
  • Beispiel 71
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 3-Chlorbenzylchlorid 4-Azepan-1-yl-7-(3-chlor-benzyloxy)-2-methyl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 381,3 (M+1 berechnet für C23H25ClN2O: 381).
  • Beispiel 72
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-ol-hydrochlorid, Produkt von Beispiel 40, mit 4-Chlorbenzylchlorid 4-Azepan-1-yl-7-(4-chlorbenzyloxy)-2-methyl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 381,3 (M+1 berechnet für C23H25ClN2O: 381).
  • Beispiel 73
  • Eine Suspension aus 98,5 mg (0,25 mmol) 7-(6-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid, Produkt von Beispiel 56, in 0,44 ml (5 mmol) Morpholin wurde unter Stickstoff bei 60°C (Ölbadtemperatur) für 23 h und ferner 72 h bei 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumacetat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ether (20 ml) aufgenommen, unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit 0,1 ml 3 N HCl in MeOH behandelt. Der Feststoff, der ausfiel, wurde gesammelt, mit Ether (5 ml) verrieben, durch Saugung abfiltriert, in Hochvakuum getrocknet und dann auf eine Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH (19:1:0,05) als Elutionsmittel aufgebracht. Die gereinigten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, dann durch Zugeben einiger Tropfen 3 N HCl in MeOH angesäuert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch 23 mg (18%) des gewünschten 2-Methyl-7-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorids als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 405,5 (M+1 berechnet für C24H28N4O2: 405).
  • Beispiel 74
  • Eine Suspension aus 98,5 mg (0,25 mmol) 7-(6-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid, Produkt von Beispiel 56, 16 mg (0,03 mmol) BINAP, 2,8 mg (0,01 mmol) Pd(II)-Acetat und 99 mg (1 mmol) Natrium-tert-butylat in Toluol (4,5 ml) wurde bei RT mit 36 mg (0,5 mmol) Pyrrolidin behandelt und dann unter Rückfluß unter einer Argonatmosphäre für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, der Rest mit Ether verrieben, durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 88 mg (84%) 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-7-(6-pyrrolidin-lyl-pyridin-3-yl- methoxy)-chinolin als ein weißer Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 389,3 (M+1 berechnet für C24H28N4O: 389).
  • Beispiel 75 (nicht beansprucht)
  • Eine Suspension aus 114 mg (0,5 mmol) 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 2, 71 mg (0,53 mmol) 3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-1-propanol, 196,7 mg (0,75 mmol) Triphenylphosphin in THF (4 ml) wurde bei RT mit 123 μl (0,75 mmol) Diethylazodicarboxylat behandelt und bei RT für 48 h gerührt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der erhaltene ölige Rest erhalten wurde auf eine Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90:10:1) als Elutionsmittel aufgebracht. Die gereinigten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ether aufgenommen, der kristalline Feststoff, der sich bildete, wurde durch Saugung abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 24 mg (23%) des gewünschten [2,2-Dimethyl-3-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-propyl]-dimethyl-amins als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 342,4 (M+1 berechnet für C21H31N3O: 342). (Weiteres Material, 30 mg, 29%, wurde durch Konzentration der Mutterlauge und Sammlung des Produktes als Hydrochloridsalz erhalten.)
  • Beispiel 76
  • Analog zu Beispiel 75 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit (1-methyl-piperidin-4-yl)-methanol und durch Isolation des Produktes als Hydrochlorid 2-Methyl-7-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-ylchinolinhydrochlorid als weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 340,3 (M+1 berechnet für C21H29N3O: 340).
  • Beispiel 77
  • Analog zu Beispiel 75 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol mit 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol und durch Isolation des Produktes als Hydrochlorid 2-Methyl-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 356,4 (M+1 berechnet für C21H29N3O2: 356).
  • Beispiel 78
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-essigsäureethylester (613 mg, 1,95 mmol) in Ethylalkohol (10 ml) wurde Natriumborhydrid (506 mg, 12,84 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässeriges Hydrochlorid wurde vorsichtig zugegeben (12 M, 1 ml). Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit MeOH gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Hochvakuum entfernt, wodurch 425 mg (80,0%) 2-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-ethanol als braunes Öl erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 273,4 (M+1 berechnet für C16H20N2O2: 273,4).
  • Beispiel 79
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 2-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1yl-chinolin-7-yloxy)-ethanol (425 mg, 1,56 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurden Triethylamin (0,9 ml, 6,49 mmol) und Tosylchlorid (1115 mg, 5,85 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Lösung aus NaHCO3 wurde zugegeben. Nach der Trennung wurde die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen. Der braune Gummi wurde mit Diethylether verrieben. Nach der Filtration wurde der Feststoff in Hochvakuum getrocknet, wodurch 520 mg (78,1%) Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxy)-ethylester als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 427,5 (M+1 berechnet für C23H26N2O4S: 427,5).
  • Beispiel 80
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol mit 1-(2-Pyridyl)-3-chlorpropan 2-Methyl-7-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als gelbes viskoses Öl erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 348,5 (M+1 berechnet für C22H25N3O: 348,5).
  • Beispiel 81
  • Analog zu Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin mit einem Überschuß an (S)-3-Hydroxypyrrolidin (2,5 Moläquivalente) in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 100°C (S)-1-(7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 335,4 (M+1 berechnet für C21H22N2O2: 335).
  • Beispiel 82
  • Analog zu Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin mit einem Überschuß an (R)-3-Hydroxypyrrolidin (2,5 Moläquivalente) in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 100°C (R)-1-(7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 335,3 (M+1 berechnet für C21H22N2O2: 335).
  • Beispiel 83
  • Analog zu Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin mit einem Überschuß an (S)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin (2,5 Moläquivalente) in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 100°C (S)-[1-(7-Benzyloxy-2-methylchinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 349,5 (M+1 berechnet für C22H24N2O2: 349).
  • Beispiel 84
  • Analog zu Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 7-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-chinolin mit einem Überschuß an (S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin (2,5 Moläquivalente) in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 100°C (S)-7-Benzyloxy-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin als orangefarbenes viskoses Öl erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 363,2 (M+1 berechnet für C23H26N2O2: 363).
  • Beispiel 85
  • Analog zu Beispiel 2 wurde durch Hydrierung von (S)-7-Benzyloxy-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 84, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH (S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 273,2 (M+1 berechnet für C16H20N2O2: 273).
  • Beispiel 86
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 85, mit 2-Chlor-3-chlormethyl-pyridinhydrochlorid (S)-7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 398,4 (M+1 berechnet für C22H24ClN3O2: 398).
  • Beispiel 87
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 85, mit 2-Fluor-3-chlormethyl-pyridinhydrochlorid (S)-7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 382,4 (M+1 berechnet für C22H24FN3O2: 382).
  • Beispiel 88
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 85, mit Cyclopropylmethylbromidhydrochlorid (S)-7-Cyclopropylmethoxy-4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolinhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 327,4 (M+1 berechnet für C22H26N2O2: 327).
  • Beispiel 89
  • Analog zu Beispiel 2 wurde durch Hydrierung von (S)-[1-(7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 83, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH (S)-4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 259,3 (M+1 berechnet für C15H18N2O2: 259).
  • Beispiel 90
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 89, mit 2-Fluor-3-chlormethyl-pyridinhydrochlorid (S)-{1-[7-(2-Fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methylchinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 368,4 (M+1 berechnet für C21H22FN3O2: 368).
  • Beispiel 91
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 89, mit 2-Chlor-3-chlormethyl-pyridinhydrochlorid (S)-{1-[7-(2-Chlor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methylchinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 384,3 (M+1 berechnet für C21H22ClN3O2: 384).
  • Beispiel 92
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 89, mit 2-Brommethyl-benzonitril (S)-2-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 374,5 (M+1 berechnet für C23H23N3O2: 374).
  • Beispiel 93
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 89, mit 3-Chlormethyl-pyridin (S)-{1-[2-Methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 350,5 (M+1 berechnet für C21H23N3O2: 350).
  • Beispiel 94
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 89, mit 5-Chlormethyl-pyridin-2-carbonitril (S)-5-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-pyridin-2-carbonitril als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 375,3 (M+1 berechnet für C22H22N4O2: 375).
  • Beispiel 95
    • a) Ein Gemisch aus 3,1 g (10,9 mmol) 7-Benzyloxy-4-chlor-6-fluor-2-methylchinolin und 18,1 ml (21,8 mmol) Pyrrolidin wurde bei 80°C (Ölbadtemperatur) unter einer Argonatmosphäre für 6 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rest in Methylenchlorid aufgenommen, dies mit Wasser, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rest durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (100:0 bis 90:10 über 1 h) als Elutionsmittel gereinigt. Die Kombination der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 1,7 g (46,2%) 7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als braunen kristallinen Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 337,4 (M+1 berechnet für C21H21FN2O: 337).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) Eine Lösung aus 50 g (0,354 mol) 4-Fluor-3-methoxy-anilin, gelöst in Methylenchlorid (1800 ml), wurde unter Argon mit 163,2 g (0,44 mol) Tetrabutylammoniumiodid behandelt, auf –75°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 25 Minuten mit 860 ml 1 M BCl3 in Methylenchlorid behandelt, während die Reaktionslösung zwischen –75°C und –64°C gehalten wurde. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, das Kühlbad wurde entfernt, und das Rühren für 24 h unter Argon fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser (6 l) unter Rühren gegossen, die Schichten wurden abgetrennt, die Wasserschicht zweimal mit Mehylenchlorid (jeweils 1,5 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser (jeweils 2 l) gewaschen und verworfen. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden mit festem NaHCO3 basisch gemacht, mit NaCl gesättigt, dreimal mit 2,51 Ether und zweimal mit 1,5 1 AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 43,9 g (87,8%) 4-Fluor-3-hydroxy-anilin als hellbrauner kristalliner Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt: 156–157°C.
    • c) 79 g (0,62 mol) 4-Fluor-3-hydroxy-anilin in DMF (1,3 l) wurden unter Argon portionsweise über einen Zeitraum von 15 Minuten mit 76,7 g (0,68 mol) Kalium-t-butylat behandelt, während die Temperatur der Reaktionslösung zwischen RT und 28°C gehalten wurde. Das Rühren wurde für 15 Minuten fortgesetzt, dann wurden 79 ml (0,68 mol) Benzylchlorid tropfenweise zugegeben, während die Temperatur der Reaktionslösung zwischen RT und 30°C gehalten wurde. Nach dem Rühren für 2 h bei RT wurde die Reaktionslösung in Eiswasser (6 l) gegossen, dies dann dreifach mit Ether (jeweils etwa 3 l) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (1,5 l) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Chromatographie über eine kurze Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die Kombination der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 92,7 g (68,6%) des gewünschten 3-Benzyloxy-4-fluor-phenylamins als hellgelben kristallinen Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 218,2 (M+1 berechnet für C13H12FNO: 218,2).fq
    • c) 92,7 g (0,43 mol) 3-Benzyloxy-4-fluor-phenylamin, 57 ml (0,45 mol) Ethylacetoacetat und 0,81 g (4 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 370 ml Cyclohexan wurden unter Rückfluß für 3 h in Gegenwart eines Wasserscheidetrichters erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, ACOEt (1 l) und gesättigte wässerige NaHCO3-Lösung (0,5 l) wurden zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit AcOEt (0,3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 140 g (100%) des gewünschten 3-(3-Benzyloxy-4-fluorphenylamino)-but-2-ensäureethylesters als gelb-orangefarbener kristalliner Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt: 79°C–80°C.
    • d) 70,35 g (0,21 mol) 3-(3-Benzyloxy-4-fluor-phenylamino)-but-2-ensäureethylester in Dowtherm A (220 ml) wurden tropfenweise unter Argon zu 400 ml Dowtherm A, erhitzt bei 250°C (Metallbadtemperatur), zugegeben. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten bei 250°C (Badtemperatur) gerührt, auf RT abgekühlt, und n-Hexan wurde unter Rühren zugegeben, wobei ein hellbrauner Feststoff gebildet wurde, der durch Filtration gesammelt und viermal mit n-Hexan gewaschen wurde. Der Feststoff wurde dann mit Ether verrieben, durch Saugung gesammelt, dreimal mit Ether gewaschen und dann in Hochvakuum getrocknet, wodurch 33,9 g (57%) des gewünschten 7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-1H-chinolin-4-ons als ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 284,1 (M+1 berechnet für C17H14FNO2: 284).
    • e) 67,8 g (0,239 mol) 7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-1H-chinolin-4-on in 220 ml (2,39 mol) POCl3 wurden unter Rückfluß für 90 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde zwischen Eiswasser (1,5 l) und Methylenchlorid (1 l) geteilt, und 250 ml konzentriertes Ammoniak wurden langsam unter Rühren zugegeben, wodurch die wässerige Schicht auf pH 9 eingestellt wurde. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht zweimal mit Methylenchlorid (jeweils 500 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, wodurch 71,5 g (86,83%) des gewünschten 7-Benzyloxy-4-chlor-6-fluor-2-methyl-chinolins als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt: 110°C–111°C.
  • Beispiel 96
  • Eine Lösung aus 1,5 g (4,46 mmol) 7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin, Produkt von Beispiel 95, gelöst in 40 ml MeOH, wurde mit 0,375 g Palladium auf Aktivkohle (10%) behandelt und dann bei RT für 1,5 h hydriert, bis HPLC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit AcOEt verrieben, durch Filtration gesammelt und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 1,02 g (92,8%) 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol als gelber Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 247,3 (M+1 berechnet für C14H15FN2O: 247).
  • Beispiel 97
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 4-Brommethylbenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 4-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 362,2 (M+1 berechnet für C22H20FN3O: 362).
  • Beispiel 98
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 3-Brommethylpyridinhydrochlorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 6-Fluor-2-methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als brauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 338,2 (M+1 berechnet für C20H20FN3O: 338).
  • Beispiel 99
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 3-Chlormethyl-2-fluor-pyridinhydrochlorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 6-Fluor-7-(2-fluor-pyridin-3-ylmethoxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als brauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 356,4 (M+1 berechnet für C20H19F2N3O: 356).
  • Beispiel 100
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 2-Chlor-3-chlormethylpyridinhydrochlorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 7-(2-Chlorpyridin-3-ylmethoxy)-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als hellbrauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 372,3 (M+1 berechnet für C20H19ClFN3O: 372).
  • Beispiel 101
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 3-Chlormethyl-2-methylpyridinhydrochlorid, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 6-Fluor-2-methyl-7-(2-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als hellgelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 352,4 (M+1 berechnet für C21H22FN3O: 352).
  • Beispiel 102
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 3-Chlormethylbenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 3-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein gebrochen weißer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 362,2 (M+1 berechnet für C22H20FN3O: 362).
  • Beispiel 103
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 2-Brommethylbenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 2-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als hellbrauner Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 362,2 (M+1 berechnet für C22H20FN3O: 362).
  • Beispiel 104
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit Cyclopropylmethylbromid 7-Cyclopropylmethoxy-6-fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolinhydrochlorid als ein gelber Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 301,3 (M+1 berechnet für C18H21FN2O: 301).
  • Beispiel 105
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 96, mit 5-Chlormethyl-pyridin-2-carbonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, 5-(6-Fluor-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-pyridin-2-carbonitril als hellgrauer Feststoff hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 363,2 (M+1 berechnet für C21H19FN4O: 363).
  • Beispiel 106
  • Eine Suspension aus 3,2 g (9,5 mmol) (R)-1-(7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol, Produkt von Beispiel 82, in THF (275 ml) wurde bei RT unter Stickstoff mit 1,42 g (12,4 mmol) Kalium-tert-butoxid behandelt. Die Suspension wurde für 20 Minuten bei RT gerührt, dann wurden 0,72 ml (11,4 mmol) Methyliodid zugegeben. Nach 25 Minuten Rühren wurden weitere 0,284 g (2,48 mmol) Kalium-tert-butoxid zugegeben, gefolgt von 0,144 ml (2,28 mol) Methyliodid (10 Minuten später), zur Beendigung der Reaktion. Das Rühren wurde für 20 Minuten fortgesetzt, das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rest zwischen Wasser und AcOEt geteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht einmal mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 3,33 g (94,5%) (R)-7-Benzyloxy-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin als ein orangefarbenes viskoses Öl erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 349,5 (M+1 berechnet für C22H24FN2O2: 349).
  • Beispiel 107
  • Analog zu Beispiel 96 wurde durch Umsetzung von (S)-1-(7-Benzyloxy-2-methylchinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol, Produkt von Beispiel 81, mit 2-Bromethylmethylether (S)-7-Benzyloxy-4-[3-(2-methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin als orangefarbenes viskoses Öl hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 393,4 (M+1 berechnet für C24H28N2O3: 393).
  • Beispiel 108
  • Analog zu Beispiel 96 wurde durch Umsetzung von (S)-1-(7-Benzyloxy-2-methylchinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol, Produkt von Beispiel 81, mit Methyliodid (S)-7-Benzyloxy-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin als gelbes viskoses Öl hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 349,3 (M+1 berechnet für C22H24N2O2: 349).
  • Beispiel 109
  • Analog zu Beispiel 96 wurde durch Umsetzung von (S)-1-(7-Benzyloxy-2-methylchinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol, Produkt von Beispiel 81, mit Cyclopropylbromid (S)-7-Benzyloxy-4-(3-cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin als orangefarbenes viskoses Öl hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 389,2 (M+1 berechnet für C25H28N2O2: 389).
  • Beispiel 110
  • Analog zu Beispiel 96 wurde durch Umsetzung von (S)-1-(7-Benzyloxy-2-methylchinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol, Produkt von Beispiel 81, mit Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-propyl-ester (S)-7-Benzyloxy-4-[3-(3-methoxy-propoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin als gelbes viskoses Öl hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 407,3 (M+1 berechnet für C25H30N2O3: 407).
  • Beispiel 111
  • Analog zu Beispiel 96 wurde durch Umsetzung von (S)-1-(7-Benzyloxy-2-methylchinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol, Produkt von Beispiel 81, mit 2-(2-Brom-ethoxy)-tetrahydro-pyran 7-Benzyloxy-2-methyl-4-{(3S)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyrrolidin-1-yl}-chinolin als gelbes viskoses Öl hergestellt. ISP-Massenspektrum, m/e: 363,4 (M+1 berechnet für C28H34N2O4: 463).
  • Beispiel 112
  • Analog zu Beispiel 2 wurde durch Hydrierung von (S)-7-Benzyloxy-4-[3-(2-methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 107, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH (S)-4-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methylchinolin-7-ol als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 303,4 (M+1 berechnet für C17H22N2O3: 303).
  • Beispiel 113
  • Analog zu Beispiel 2 wurde durch Hydrierung von (S)-7-Benzyloxy-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 108, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH (S)-4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 259,2 (M+1 berechnet für C15H18N2O2: 259).
  • Beispiel 114
  • Analog zu Beispiel 2 wurde durch Hydrierung von (S)-7-Benzyloxy-4-(3-cyclopropylmethoxypyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 109, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH (S)-4-(3-Cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-ol als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 299,3 (M+1 berechnet für C18H22N2O2: 299).
  • Beispiel 115
  • Analog zu Beispiel 2 wurde durch Hydrierung von (S)-7-Benzyloxy-4-[3-(3-methoxypropoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 110, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH (S)-4-[3-(3-Methoxy-propoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-ol als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 317 (M+1 berechnet für C18H24N2O3: 317).
  • Beispiel 116
  • Analog zu Beispiel 2 wurde durch Hydrierung von 7-Benzyloxy-2-methyl-4-{(3S)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyrrolidin-1-yl}-chinolin, Produkt von Beispiel 111, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH 2-Methyl-4-{(3S)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyrrolidin-1-yl}-chinolin-7-ol als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 373,43 (M+1 berechnet für C21H28N2O4: 373).
  • Beispiel 117
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 112, mit 4-Brommethylbenzonitril (S)-4-{4-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl}-benzonitrilhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 418,4 (M+1 berechnet für C25H27N3O3: 418,4).
  • Beispiel 118
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 113, mit 4-Brommethylbenzonitril (S)-4-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 374,4 (M+1 berechnet für C23H23N3O2: 374).
  • Beispiel 119
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-(3-Cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 114, mit 4-Brommethylbenzonitril (S)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 414,4 (M+1 berechnet für C26H27N3O2: 414).
  • Beispiel 120
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-4-[3-(3-Methoxy-propoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 115, mit 4-Brommethylbenzonitril (S)-4-{4-[3-(3-Methoxy-propoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl}-benzonitrilhydrochlorid als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 432,5 (M+1 berechnet für C26H29N3O3: 432).
  • Beispiel 121
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von 2-Methyl-4-{(3S)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyrrolidin-1-yl}-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 116, mit 4-Brommethylbenzonitril und anschließende Spaltung der THP-Ether-Schutzgruppe, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, (S)-4-{4-[3-(2-Hydroxy-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl}-benzonitril als weiß-gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 405,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O3: 403).
  • Beispiel 122
  • Analog zu Beispiel 95 wurde durch Umsetzung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-fluor-2-methyl-chinolin mit einem Überschuß an (S)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin (2,5 Moläquivalente) in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 100°C (S)-[1-(7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol als hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 367,3 (M+1 berechnet für C22H23FN2O2: 367).
  • Beispiel 123
  • Analog zu Beispiel 96 wurde durch Hydrierung von (S)-[1-(7-Benzyloxy-6-fluor-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 122, mit Pd auf Aktivkohle (10%) in MeOH (S)-6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 277,3 (M+1 berechnet für C15H17FN2O2: 277).
  • Beispiel 124
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 123, mit 4-Brommethylbenzonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, (S)-4-[6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrro lidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als hellgrauer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 392,3 (M+1 berechnet für C23H22FN3O2: 392).
  • Beispiel 125
  • Analog zu Beispiel 6 wurde durch Umsetzung von (S)-6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1yl)-2-methyl-chinolin-7-ol, Produkt von Beispiel 123, mit 5-Chlormethyl-pyridin-2-carbonitril, wobei das Produkt als freie Base isoliert wurde, (S)-5-[6-Fluor-4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-pyridin-2-carbonitril als grauer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 393,3 (M+1 berechnet für C22H21FN4O2: 393).
  • Beispiel 126
    • a) Eine Lösung aus 1,42 g (4,6 mmol) 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril und 1,11 g (12,5 mmol) (S)-3-Hydroxypyrrolidin in 1-Methyl-2-pyrrolidin (25 ml) wurde unter Stickstoff bei 100°C (Ölbadtemperatur) für 23 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Hochvakuum konzentriert, der Rest in Methylenchlorid aufgenommen, dies mit Wasser, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rest mit MeOH verrieben, durch Saugung abfiltriert, anschließend mit MeOH und Ether gewaschen und dann in Hochvakuum getrocknet, wodurch 1,45 g (83,86%) (S)-4-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als brauner Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 360,2 (M+1 berechnet für C22H21N3O2: 360,2).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) Eine Lösung aus 3 g (10,5 mmol) 7-Benzyloxy-2-methyl-chinolin-4-ol, Produkt von Beispiel 1 c), gelöst in 270 ml MeOH, wurde mit 1 g Palladium auf Aktivkohle (10%) behandelt und dann bei RT für 1 h hydriert, bis HPLC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit MeOH gewaschen, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Ether verrieben, durch Filtration gesammelt und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 2,05 g (98,6%) 2-Methyl-chinolin-4,7-diol als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 176,2 (M+1 berechnet für C10H9NO2: 176).
    • c) Ein Gemisch aus 2,05 g (10,4 mmol) 2-Methyl-chinolin-4,7-diol, 1,72 g (12,5 mmol) Kaliumcarbonat und 2,1 g (12,5 mmol) 4-(Brommethyl)-benzonitril in 100 ml DMF wurde bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre für 4 h bis zur Beendigung der Reaktion gemäß HPLC-Analyse gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und in EtOAc/Wasser (300 ml/400 ml) gegossen. Das Produkt, das ausfiel, wurde durch Saugung abfiltriert, mit Wasser, AcOEt und Ether gewaschen und in Hochvakuum getrocknet, wodurch 2,23 g (73%) 4-(4-Hydroxy-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als ein weißer Feststoff erhalten wurden. ISP-Massenspektrum, m/e: 291,4 (M+1 berechnet für C18H14N2O2: 291).
    • d) 2,22 g (7,6 mmol) 4-(4-Hydroxy-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril in 14,2 ml (151,7 mmol) POCl3 wurden bei 130°C (Ölbadtemperatur) für 1 h 50 min bis zur Beendigung der Reaktion gemäß DC-Analyse erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Eiswasser aufgenommen und für 15 Minuten gerührt. Der pH wurde auf Werte zwischen pH 9–10 mit konzentriertem NH4OH eingestellt, und das Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Der braune Feststoff, der ausfiel, wurde durch Saugung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend in Hochvakuum getrocknet. Dies ergab 2,38 g (100%) 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril als einen gelben Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 209 (M+1 berechnet für C18H13ClN2O: 309).
  • Beispiel 127
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R)-3-Hydroxypyrrolidin (R)-4-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als brauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 360,3 (M+1 berechnet für C21H21N3O2: 360).
  • Beispiel 128
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-2-Methylpyrrolidin (R,S)-4-[2-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als beigefarbener Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 358,2 (M+1 berechnet für C23H23N3O: 358).
  • Beispiel 129
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (S)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin (S)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 374,4 (M+1 berechnet für C23H23N3O2: 374).
  • Beispiel 130
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin (R)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 374,4 (M+1 berechnet für C23H23N3O2: 374).
  • Beispiel 131
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R)-3-(Dimethylamino)-pyrrolidin (R)-4-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 387,3 (M+1 berechnet für C24H26N4O: 387).
  • Beispiel 132
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (S)-3-(Dimethylamino)-pyrrolidin (S)-4-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 387,3 (M+1 berechnet für C24H26N4O: 387).
  • Beispiel 133
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin (R)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 388,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O2: 388).
  • Beispiel 134
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin (S)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 388,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O2: 388).
  • Beispiel 135
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-2-Isopropyl-pyrrolidin (R,S)-4-[4-(2-Isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum m/e: 386,4 (M+1 berechnet für C25H27N3O: 386).
  • Beispiel 136
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (S)-Prolinmethylester (S)-1-[7-(4-Cyano-benzyloxy)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester als ein weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 402,5 (M+1 berechnet für C24H23N3O3: 402).
  • Beispiel 137
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R)-3-(Methylamino)-pyrrolidin (R)-4-[2-Methyl-4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als gelber Schaum erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 373,4 (M+1 berechnet für C23H24N4O: 373).
  • Beispiel 138
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (S)-3-(Methylamino)-pyrrolidin (S)-4-[2-Methyl-4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als brauner Schaum erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 373,4 (M+1 berechnet für C23H24N4O: 373).
  • Beispiel 139
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit Piperidin 4-(2-Methyl-4-piperidin-1-ylchinolin-7-yloxymethyl)-benzonitrilhydrochlorid als ein gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 358,3 (M+1 berechnet für C23H23N3O: 358).
  • Beispiel 140 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit Morpholin 4-(2-Methyl-4-morpholin-4-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitrilhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 360,3 (M+1 berechnet für C22H21N3O2: 360).
  • Beispiel 141
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-3-(Diethylamino)-pyrrolidin (R,S)-4-[4-(3-Diethylamino-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 415,4 (M+1 berechnet für C22H21N3O2: 415).
  • Beispiel 142
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-2-(Pyrrolidin-3-yl)-pyridin (R,S)-4-[2-Methyl-4-(3-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als brauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 421,4 (M+1 berechnet für C27H24N4O: 421).
  • Beispiel 143
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-4-(pyrrolidin-3-yl)-pyridin (R,S)-4-[2-Methyl-4-(3-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 421,4 (M+1 berechnet für C27H24N4O: 421).
  • Beispiel 144
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (S)-1-(2-Pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin (S)-4-[2-Methyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als brauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 427,6 (M+1 berechnet für C27H30N4O: 427).
  • Beispiel 145
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-3-(Methylsulfonyl)-pyrrolidin (R,S)-4-[4-(3-Methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 422,4 (M+1 berechnet für C23H23N3O3S: 422).
  • Beispiel 146
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-3-Methyl-piperidin (R,S)-4-[2-Methyl-4-(3-methyl-piperidin-1-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitrilhydrochlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 372,4 (M+1 berechnet für C24H25N3O: 372).
  • Beispiel 147 (Referenzbeispiel)
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit 1,4-Dioxa-8-azaspiro{4.5}decan 4-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 416,4 (M+1 berechnet für C25H25N3O3: 416).
  • Beispiel 148
  • Analog zu Beispiel 126 wurde durch Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril, Produkt von Beispiel 126 d), mit (R,S)-3-(Hydroxymethyl)piperidin (R,S)-4-[4-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril als ein hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 388,3 (M+1 berechnet für C24H25N3O2: 388).
  • Beispiel A
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als Wirkstoff für die Herstellung von Tabletten der folgenden Zusammensetzung verwendet werden:
    pro Tablette
    Wirkstoff 200 mg
    Mikrokristalline Cellulose 155 mg
    Maisstärke 25 mg
    Talk 25 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
    425 mg
  • Beispiel B
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als Wirkstoff für die Herstellung von Kapseln der folgenden Zusammensetzung verwendet werden:
    pro Kapsel
    Wirkstoff 100,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Lactose 95,0 mg
    Talk 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    220,0 mg

Claims (24)

  1. Verbindungen der Formel:
    Figure 00700001
    worin: R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, NH2-SO2-, Monoalkylamino-SO2-, Dialkylamino-SO2- oder Alkyl-SO2- ist; R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Aryloxy, Arylamino, Diarylamino, Heteroarylamino, Diheteroarylamino, NH2-, Monoalkylamino, Dialkylamino, Heterocyclyl, Arylalkylamino, Heteroarylalkylamino, Aryl, Arylalkoxy oder Heteroarylalkoxy ist; R3 Alkyl ist; R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, NH2-, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acetylamino oder Cyano ist; und worin Alkyl C1-C8-Alkyl ist; Alkoxy C1-C8-Alkoxygruppen ist; Cycloalkyl C3-C8-Cyloalkyl ist; Aryl aus der Gruppe von Phenyl- oder Naphthyl ausgewählt ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die jeweils unabhängig aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Hydroxy und Nitro ausgewählt sind; Heterocyclyl aus der Gruppe von Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Tetrahydrofuranyl und Furyl ausgewählt ist, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, substituiert ist; Heteroaryl eine Gruppe ist, ausgewählt aus Pyridinyl und Thiophenyl, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Halogenalkyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl ausgewählt sind, substituiert sind; Heteroarylalkyl aus der Gruppe ausgewählt ist, ausgewählt aus Pyridinylalkyl und Thiophenylalkyl, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Halogenalkyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl ausgewählt sind, substituiert sind; A Pyrrolidinyl, Azepanyl oder Piperidinyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon, ausgewählt aus der Gruppe von Methoxymethylestern, Methylthiomethylestern und Pivaloyloxymethylestern davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff, Cycloalkylalkyl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl ist.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R1 Wasserstoff, Aralkyl oder Heteroarylalkyl ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 Wasserstoff, Phenylalkyl oder Pyridinylalkyl ist, wobei der Phenyl- und der Pyridinylring gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig aus Alkoxy, Cyano und Halogen ausgewählt sind, substituiert sind.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R1 Wasserstoff, Cyclopropylmethyl, (Methoxyphenyl)methyl, (Cyanophenyl)methyl, (Chlorphenyl)methyl, Pyridinylmethyl, Chlorpyridinylmethyl oder Fluorpyridinylmethyl ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R2 Wasserstoff ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R2 Alkyl ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R2 Wasserstoff, Butyl, Fluor, Chlor oder Brom ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R3 Methyl ist.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R4 Wasserstoff, Alkoxy oder Hydroxy ist.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R4 Wasserstoff ist.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei A ein Pyrrolidinyl- oder Azepanylring ist.
  14. Verbindungen nach Anspruch 13, wobei A ein Pyrrolidinylring ist.
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, ausgewählt aus 2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ol; 7-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin; 2-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril; 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril; 7-(3-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin; 7-(4-Chlor-benzyloxy)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin; (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl]-benzonitril; 4-Azepan-1-yl-2-methyl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-chinolin; 4-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril; 3-(4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yloxymethyl)-benzonitril.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend eine der folgenden Reaktionen: a) die Reaktion einer Verbindung der Formel Ia in Gegenwart einer Verbindung der Formel R1-Hal
    Figure 00730001
    worin R1, R2, R3, R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Halogen ist; oder b) eine Pd-katalysierte C/O-, C/N- oder C/C-Bindungsbildungsreaktion einer Verbindung der Formel Ic unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
    Figure 00730002
    worin R1, R2, R3, R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Halogen ist; oder c) eine Halogen/Metall-Austauschreaktion einer Verbindung der Formel Ic, wie in Schritt b) definiert, und die anschließende Pd-katalysierte Kondensation mit einem Halogenid der Formel R2-Hal unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R1, R3, R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Hal Halogen ist und R2 Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aryloxy, Arylamino, Heteroarylamino, NH2-, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylalkylamino, Heteroarylalkylamino, Aryl, Arylalkoxy oder Heteroarylalkoxy ist; oder d) die Reaktion einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Alkohols der Formel R1-OH und eines Palladiumkatalysators unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
    Figure 00740001
    worin R2, R3, R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Hal Halogen ist und R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, NH2-SO2-, Monoalkylamino-SO2-, Dialkylamino-SO2-, Alkyl-SO2-, Aryl, NH2-Alkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aryl-SO2-O-alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
  17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz.
  18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, hervorgerufen durch Störungen, die mit dem NPY-Rezeptor in Verbindung stehen.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen therapeutisch inerten Träger.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, Diabetes, Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der auch eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
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