DE60221691T3

DE60221691T3 - Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt

Info

Publication number: DE60221691T3
Application number: DE60221691.5T
Authority: DE
Inventors: Jacobus LEMMENS; Johannes PLATTEEUW; Frans Van Dalen; Arturo Ortega; Juan ESCOI
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2019-04-04
Anticipated expiration: 2022-11-07
Also published as: WO2003039531A1; DE20221486U1; RU2004117080A; ZA200403281B; AT9978U1; CN102327250A; US20030147955A1; RU2335280C2; RU2311903C2; CN1298317C; DK1441713T3; ES2287333T3; SI1443917T1; JP2011051995A; DK1443917T3; DE60221691D1; HUP0402004A2; IL161491A0; SI1441713T2; EP1595538A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Tamsulosintabletten mit modifizierter Freisetzung, welche einen geringen oder keinen Nahrungsmitteleffekt haben, sowie daraus hergestellte Einzeldarreichungsformen, zum Behandeln oder Lindern des Zustands von benigner Prostatahyperplasie.
Tamsulosin ist die allgemeine Bezeichnung für 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-Methoxy-Benzolsulfonamid der Formel (1).
Es ist in der EP 34432 und der US 4731478 als pharmazeutischer Wirkstoff mit Alpharezeptorenblockierender Wirksamkeit, der bei der Behandlung von Herzinsuffizienz und benigner Prostatahyperplasie verwendbar ist, offenbart.
(R)-Tamsulosin-Hydrochlorid wird unter verschiedenen Handelsnamen, einschließlich FLOMAX<®> (Boehringer Ingelheim) in den USA, HARNAL<®> (Yamanouchi) in Japan und OMNIC<®> (Yamanouchi) in Europa, für die Behandlung von Symptomen benigner Prostatahyperplasie (auch als BPH bekannt) wie Problemen mit dem Harnvolumen und der Häufigkeit des Wasserlassens vermarktet. Zu den zugelassenen Arzneimitteln zählen eine Darreichungsform in Form einer Kapsel zur oralen Verabreichung, umfassend 0,4 mg Tamsulosin-Hydrochlorid. Die Kapsel sorgt für eine kontrollierte Freisetzung des Tamsulosins und ist eine Darreichungsform zur täglich einmaligen Verabreichung, wobei bei Bedarf auch zwei Kapseln eingenommen werden können, d.h. eine maximale einzelne Verabreichung von 0,8 mg pro Tag.
Die im Handel erhältliche Kapsel mit kontrollierter oder modifizierter Freisetzung weist den Nachteil auf, dass sie einen Nahrungsmitteleffekt aufweist. Ein Nahrungsmitteleffekt bezieht sich auf den Unterschied bei der Bioresorption bzw. Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels bei Verabreichung an einen nüchternen Patienten (leerer Magen) gegenüber einem nicht nüchternen Patienten (Nahrung im Magen). Bei der kommerziellen Kapsel ist der „food effect“ ziemlich ausgeprägt. So wird beispielsweise in der Packungsbeilage für FLOMAX<®> ausgeführt, dass in nüchternem Zustand der Tmax 4-5 Stunden, in nicht nüchternem Zustand hingegen der Tmax 6-7 Stunden beträgt. Werden die Kapseln in nüchternem Zustand eingenommen, führt dies zu einer 30%-igen Steigerung bei der Bioverfügbarkeit (AUC) und einer 40-70%igen Steigerung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Das heißt, bei Einnahme nach der Mahlzeit erreicht das Tamsulosin eine geringere maximale Blutplasmakonzentration; und diese Spitze wird später erreicht. Die Verabreichung nach einer Mahlzeit sorgt also für ein flacheres und kontrollierteres Freisetzungsprofil im Blutplasma im Vergleich zur Verabreichung in nüchternem Zustand, wenn auch einhergehend mit einem Verlust bei der Bioverfügbarkeit.
Auf der Packung von handelsüblichen Kapseln findet sich die Vorgabe zur Verabreichung in nicht nüchternem Zustand: nach einer Mahlzeit (Japan), nach dem Frühstück (Europa) sowie täglich 30 Minuten nach derselben Mahlzeit (USA). Man geht davon aus, dass diese Dosierung empfohlen wird, da sie gleichmäßigere Ergebnisse bringt und weniger Nebenwirkungen hervorruft. Und tatsächlich, obwohl die Resorption des Tamsulosins unter nüchternen Bedingungen besser (90+%) als unter nicht nüchternen Bedingungen ist, schreibt die erprobte Verwendung vor, dass die Tamsulosin-Kapsel im nicht nüchternen Zustand verabreicht werden soll.
Man geht davon aus, dass die handelsübliche Kapselform des Tamsulosins der US 4,772,475 ( EP 194838 , EP 533297 ) entspricht. Die US 4,772,475 offenbart pharmazeutische Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung, umfassend mehrere tamsulosinenthaltende Granulateinheiten, mikrokristalline Cellulose und ein die Freisetzung kontrollierendes Mittel. Das Granulat setzt Tamsulosin schrittweise aus der Granulatmatrix frei. Eine Erörterung des Themas Nahrungsmitteleffekt findet sich nicht in der Schrift.
Wegen des Nahrungsmitteleffektes beim handelsüblichen Tamsulosinprodukt in Kapselform wird es bei Patienten, der die Kapsel nüchtern (ohne Mahlzeit) einnehmen, eher zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Schwindel, Rhinitis und/oder unnormale Ejakulation kommen. Es wäre von Vorteil, eine pharmazeutische Tamsulosin-Darreichungsform herzustellen, die einen reduzierten, geringen oder sogar gar keinen Nahrungsmitteleffekt aufweist. Dadurch wäre die Darreichungsform sicherer; d.h. selbst bei Einnahme in nüchternem Zustand ist das Risiko von Nebenwirkungen verringert. Obwohl der „food effect“ der handelsüblichen Tamsulosin-Kapsel gut dokumentiert ist, wurde bisher noch keine Lösung für das Problem des Nahrungsmitteleffektes bereitgestellt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun gefunden, dass eine Tamsulosin-Tablette mit einer modifizierten Freisetzung hergestellt werden kann, welche einen geringeren Nahrungsmitteleffekt aufweist. Daher betrifft eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Tamsulosin in der Herstellung einer pharmazeutischen Tablette umfassend eine Tablettenmatrix, welche darin dispergiert 0,1 bis 10 mg Tamsulosin, das das (R)-Enantiomer von Tamsulosin ist, oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze und optional eine magensaftresistente Beschichtung über der Matrix aufweist, wobei die Tablette eine Tablette mit modifizierter Freisetzung ist und ein Auflösungsprofil der Art aufweist, dass in jedem der Medien SIF, FaSSIF und FeSSIF, welche im Folgenden definiert werden, die Tablette nicht mehr als 60% des Tamsulosins bei 2 Stunden Laufzeit in der USP Testapparatur II unter Verwendung von 500 ml der Medien bei 50-100 UpM Paddelgeschwindigkeit freisetzt, zum Behandlung oder Lindern des Zustands von benigner Prostatahyperplasie, wobei die Tablette unter Nüchternbedingungen eingenommen wird. Vorzugsweise setzt die Tablette mindestens 20% des Tamsulosins bei der 2-Stunden-Marke frei, wiederum jeweils in jedem der drei Medien. Die Medien dienen dazu, in vitro die in vivo herrschenden Bedingungen des Darms darzustellen, wobei FaSSIF dem nüchternen und FeSSIF dem nicht nüchternen Zustand entspricht. Durch die Freisetzung von weniger als 60% des Tamsulosins innerhalb von zwei Stunden unter jeder der simulierten Bedingungen zeigt die Tablette, dass wahrscheinlich weder nicht nüchterne noch nüchterne Zustände die modifizierte Freisetzung des Arzneimittels reduzieren.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Tamsulosin in der Herstellung einer monolithischen pharmazeutische Tablette, umfassend 0,1 bis 10 mg Tamsulosin, das das (R)-Enantiomer von Tamsulosin ist, oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 10 Gew.-% bis 90 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und ein Gesamttablettengewicht von 10 bis 300 mg, zum Behandeln oder Lindern des Zustands von benigner Prostatahyperplasie, wobei die Tablette unter Nüchternbedingungen eingenommen wird. Die Tablette weist einen reduzierten Nachrungsmitteleffekt auf und entspricht bevorzugt den weiter oben beschriebenen Anforderungen an das Dissolutionsprofil.
Bei jeder Ausführungsform kann die Tablette an sich verabreicht werden, optional mit einer magensaftresistenten Überzug, jedoch vorzugsweise ohne eine magensaftresistente Beschichtung, oder eine oder mehrere Tabletten können eingekapselt sein und als eine oder mehrere Kapseln verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung einer oder mehrerer der oben genannten Tabletten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung der Symptome benigner Prostatahyperplasie, wobei die Tablette unter Nüchternbedingungen eingenommen wird.
Figurenliste

1 stellt die Freisetzungskurven der von Yamanouchi Europe herstellten Tamsulosin-Kapseln in den vier beschriebenen Medien dar.
2 stellt die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten (Charge G) in den vier beschriebenen Medien dar.
3 stellt die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten (Charge H) in den vier beschriebenen Medien dar.
4 stellt die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten mit magensaftresistenter Beschichtung (Charge G) in den vier beschriebenen Medien dar.
5 stellt die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten mit magensaftresistenter Beschichtung (Charge H) in den vier beschriebenen Medien dar.
6 stellt die Freisetzungskurven von unbeschichteten und beschichteten Tamsulosin-Tabletten (Charge N) in ausgewählten Medien dar.

EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Tamsulosin in der Herstellung von Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung zum Behandeln oder Lindern des Zustands von benigner Prostatahyperplasie, wobei die Tablette unter Nüchternbedingungen eingenommen wird. „Modifizierte Freisetzung“ wird in der vorliegenden Beschreibung in einem weiten Sinne verwendet und bezeichnet jede Tablette, die keine Tablette mit sofortiger Freisetzung ist, d.h. keine Tablette, die bei einem Dissolutionstest mindestens 75% des Tamsulosins innerhalb der ersten 30 Minuten in einem standardisierten Dissolutionstest (d.h. USP Testapparatur II, Paddelgeschwindigkeit 50 Upm, mit 500 ml SGF bei 37°C) freisetzt. Die Tabletten weisen einen im Vergleich zu handelsüblichen Tamsulosin-Kapseln geringeren Nahrungsmitteleffekt auf. Anders als bei diesen Kapseln, basiert die vorliegende Erfindung auf der Entdeckung, dass Tamsulosin oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze zu einer Tablette mit den Nahrungsmitteleffekt kontrollierenden Eigenschaften formuliert werden können.
Die Tamsulosin-Tabletten weisen ein Auflösungsprofil der Art auf, dass in jedem der Medien SIF, FaSSIF und FeSSIF nicht mehr als 60%, vorzugsweise 20% bis 60%, des Tamsulosins bei 2 Stunden freigesetzt wird. Der Dissolutionstest wird bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50-100 UpM, vorzugsweise bei 100 UpM, in einer USP Testapparatur II unter Verwendung von 500 ml der Medien, in denen der Test vorgenommen wird, durchgeführt. Bei bestimmten Ausführungsformen, insbesondere solchen, die unbeschichtete Tabletten umfassen, umfasst das Dissolutionsprofil ferner die Freisetzung von nicht mehr als 60%, vorzugsweise 20% bis 60%, des Tamsulosins in 500 ml des SGF bei 2 Stunden Laufzeit in der USP Testapparatur II, Paddelgeschwindigkeit 50-100 UpM, vorzugsweise bei 100 UpM. Bei allen Dissolutionstests zur Bestimmung des Freisetzungsprofils für die Zwecke der vorliegenden Erfindung weist das Medium eine Temperatur von 37°C auf. 500 ml des Mediums werden eingesetzt bei der Annahme, dass eine Tablette in die Testapparatur eingebracht wird, da davon ausgegangen wird, dass hierdurch genauere Modelle/Prognosen des in vivo Ergebnisses erzielt werden.
Die Dissolutionsmedien für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden wie folgt definiert: SGF (USP Simulated Gastric Fluid without pepsin; USP Simulierte Magenflüssigkeit ohne Pepsin) Zusammensetzung:

HCl qs pH 1,2

NaCl 0,2%

Wasser qs 1000 ml
SIF (USP Simulated Intestinal Fluid without pancreatin; USP Simulierte Darmflüssigkeit ohne Pankreatin) Zusammensetzung:

KH₂PO₄ 6,8 g

NaOH qs pH 6,8

Wasser qs 1000 ml
FeSSIF (Fed State Simulated Intestinal Fluid, Simulierte Darmflüssigkeit, voller Magenzustand) Zusammensetzung:

Essigsäure 0,144 M

NaOH qs pH 5

Na-Taurocholat 15 mM

Lecithin 4 mM

KCl 0,19 M

dest. Wasser qs 1000 ml

pH = 5
Osmolarität = 485-535 mOsm
Pufferkapazität = 75 ± 2 mEQ/UpH

FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid, Simulierte Darmflüssigkeit, leerer Magenzustand) Zusammensetzung:

KH₂PO₄ 0,029 M

NaOH qs pH 6,8

Na-Taurocholat 5 mM

Lecithin 1,5 mM

KCl 0,22 M

dest. Wasser qs 1000 ml

pH = 6,8
Osmolarität = 280-310 mOsm
Pufferkapazität = 10 ± 2 mEQ/UpH

SGF stellt einen Standard-Magenzustand dar. SIF stellt einen Standard-Darmzustand dar. FeSSIF ist dazu hergestellt, den vollen Zustand besser darzustellen, wohingegen FaSSIF dazu hergestellt ist, den leeren Zustand besser darzustellen. Es ist zu beachten, dass nicht nur die pH-Werte unterschiedlich sind, sondern ebenso wichtig ist, dass die Osmolarität ebenfalls unterschiedlich ist. FaSSIF- und FeSSIF-Medien werden im allgemeinen eingesetzt, um in vitro - in vivo-Korrelationen für lipophile, schlecht wasserlösliche Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung (d.h. Ketoconazol, Danazol, Atovaquon, Troglitazon, Mefenaminsäure) zu beschreiben, jedoch wird in keiner der bisherigen Studien die Verwendung bei einer niedrig dosierten Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung und löslichem Arzneimittel wie Tamsulosin HCl (benötigtes Volumen eines beliebigen wässrigen Mediums bis zur Auflösung bis 10 mg nicht mehr als 500 ml ist) oder bei einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung (einschließlich kontrollierter, verlängerter oder verzögerter Freisetzung) vorgeschlagen.
Wie in dem nachfolgenden Referenzbeispiel gezeigt wird, weisen die handelsüblichen von Yamanouchi Europe hergestellten Kapseln die folgende Freisetzung von Tamsulosin bei 2 Stunden Laufzeit auf: mehr als 60% Freisetzung in SIF, mehr als 75% Freisetzung in FaSSIF, weniger als 40% in FeSSIF und weniger als 20% in SGF (siehe 1). Diese Abweichung der Ergebnisse in den vier Medien, und zwar zu schnell bei pH 6,8 und zu langsam (verzögerte Freisetzung) bei pH 1,2, zeigt einen möglichen Grund für die Variabilität bei der Plasmakonzentration von Tamsulosin wie weiter oben beschrieben, z.B. aufgrund unterschiedlicher Magenentleerung und/oder Veränderungen des gastrointestinalen pH-Wertes. Selbstverständlich entspricht diese schnellere Freisetzung in FaSSIF den in vivo-Beobachtungen eines schnelleren Tmax und höheren Cmax bei leerem Magenzustand im Vergleich zum vollem Magenzustand. Daher haben erfindungsgemäßeTabletten, welche nicht mehr als 60% Tamsulosin-Freisetzung in jedem der Medien SIF, FaSSIF und FeSSIF, vorzugsweise ebenfalls in SGF, aufweisen, einen besseren Nahrungsmitteleffekt, d.h. einen geringeren Unterschied zwischen nicht nüchternen und nüchternen Zuständen, als die handelsüblichen Kapseln.
Vorzugsweise setzen die Tamsulosin-Tabletten 20% bis 60% des Tamsulosins während der ersten zwei Stunden des Dissolutionstests in jedem der Medien SIF, FaSSIF und FeSSIF frei. Weiter bevorzugt beträgt die in 2 Stunden in FeSSIF freigesetzte Tamsulosin-Menge mindestens 60% der in FaSSIF in 2 Stunden freigesetzten Tamsulosin-Menge, unter denselben Paddelgeschwindigkeiten, vorzugsweise bei 100 UpM. Die Tablette ist vorzugsweise eine Tablette zur einmal täglichen Verabreichung, welche ein Auflösungsprofil in SIF innerhalb der folgenden Bereiche aufweist:

< 40% in 30 Minuten
20-60% in 2 Stunden
> 75% in 6 Stunden

Zur Klarstellung sei angemerkt, dass die Menge oder der Prozentsatz an Tamsulosin, welche/r in einer angegebenen Zeit freigesetzt wird, sich auf die kumulierte Gesamtmenge an aus der Tablette vom Beginn des Dissolutionstests bis zur angegebenen Zeit freigesetztem Tamsulosin bestimmt. Die freigesetzte Menge wird als Durchschnitt der Ergebnisse aus sechs Versuchen festgelegt; z.B. sechs Tabletten für jedes Medium bzw. Zustand. Obwohl die Testapparatur II und verschiedene Zustände in der vorliegenden Erfindung spezifiziert wurden, bedeutet dies nicht, dass nicht dieselben oder ähnliche Freisetzungsprofile auch mit anderen Apparaturen erreicht werden können, z.B. USP Testapparatur I (Körbchen), oder andere Bedingungen, bspw. eine größere oder kleinere Menge an Medium, etc. Vielmehr dienen die oben beschriebene Apparatur und Bedingungen/Zustände als geeignetes Mittel, um die inhärenten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Tabletten zu charakterisieren.
Dass ein verbesserter Nahrungsmitteleffekt erreicht werden konnte, ist angesichts der Leistung des handelsüblichen Kapsel-Produktes überraschend. Im allgemeinen wird das Ausmaß des Nahrungsmitteleffektes durch die Art und Löslichkeit des Wirkstoffes, die Menge/Konzentration an Wirkstoff, die Art und Konzentration des Polymers und die Gesamtmasse der Zusammensetzung bestimmt. Dass eine niedrig dosierte Tamsulosintablette mit modifizierter Freisetzung und einer Polymermatrix mit verringertem Nahrungsmitteleffekt, insbesondere ohne Überzug, formuliert werden konnte, war nicht zu erwarten.
Das in der Tablette anwesende Tamsulosin ist normalerweise das (R)-Enantiomer von Tamsulosin von dem Begriff „Tamsulosin oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze“ umfasst. Beispiele geeigneter pharmazeutisch unbedenklicher Salze von Tamsulosin schließen Tamsulosinhydrochlorid, Tamsulosinhydrobromid, Tamsulosinmethansulfonat, Tamsulosintosylat, Tamsulosinbesylat, Tamsulosinacetat, Tamsulosinmaleat, Tamsulosintartrat sowie Tamsulosincitrat ein. Typischerweise wird das Hydrochloridsalz eingesetzt.
Die Menge an in der Tablette vorhandenem aktivem (R)-Enantiomer von Tamsulosinmaterial ist relativ gering, im allgemeinen weniger als 5%. Sofern nicht gegenteilig angegeben beziehen sich alle in der vorliegenden Beschreibung benutzten Prozentangaben auf Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette ohne Beschichtung. Typischerweise liegt die Menge an Tamsulosinwirkstoff im Bereich von 0,2 bis 1,0%, vorzugsweise 0,2 bis 0,8%, und in vielen Ausführungsformen 0,3 bis 0,6%. In Absolutwerten liegt die Menge an Tamsulosinwirkstoff im Bereich von 0,1 bis 10 mg, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 1,2 mg, typischerweise 0,3 bis 1,2 mg und vorzugsweise 0,3 bis 0,8 mg, ausgedrückt im Hinblick auf die Menge an freier Base. Zum Beispiel stellt 0,4 mg Tamsulosin-HCl eine bevorzugte Menge an Tamsulosin dar, was 0,367 mg an freier Base Tamsulosin entspricht. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält 0,4 mg +/-0,04 an (R)-Enantiomer von Tamsulosin-HCl oder Vielfache davon; d.h. 0,2 oder 0,8 mg an (R)-Enantiomer von Tamsulosin-HCl.
Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten ferner eine Polymermatrix. Besondere Beispiele geeigneter Polymermaterialien beinhalten wasserquellbare Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyicellulose; Natriumalginat; Acrylate, Methacrylate und deren Copolymere mit verschiedenen Comonomeren sowie Polyvinylpyrollidone.
Insbesondere wurde überraschenderweise gefunden, dass, obgleich Acrylate und Methacrylate wie Eudragits<®> (Rohm) sowie Cellulosen eine pH-unabhängige Freisetzung bereitstellen können, die Cellulosen im allgemeinen bessere Eigenschaften im Hinblick auf den Nahrungsmitteleffekt zur Verfügung stellen. Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) werden bevorzugt, wobei HPMC am meisten bevorzugt ist. Die HPMC-Menge liegt im allgemeinen im Bereich von 10 bis 90%, typischerweise 20 bis 60%, vorzugsweise 25 bis 40%, weiter bevorzugt 30 bis 40% und ganz besonders bevorzugt 30 bis 35%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Die Tabletten enthalten typischerweise zusätzliche pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, pH-Regulierer etc. Die Hilfsstoffe werden basierend auf den gewünschten physikalischen Gesichtspunkten der endgültigen Form, der gewünschten Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung aus der Zusammensetzung nach deren Einnahme sowie der Herstellungsfreund lichkeit und den Herstellungskosten ausgewählt. Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäße Tabletten neben der Polymermatrix wenigstens ein Kohlehydrat und/oder pressbares Verdünnungsmittel. Kohlehydrate beinhalten Lactose, Mannitol, Maltodextrin, Cyclodextrine, Dextrate und Dextrin. Komprimierbare Verdünnungsmittel schließen alle zur direkten Kompression geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel ein, insbesondere Calciumphosphate wie Calciumhydrogenphosphatdihydrat und Anhydrat-Formen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Tablette HPMC und ein Calciumphosphat wie ein Dicalciumphosphatanhydrat. Diese Ausführungsform enthält vorzugsweise weiterhin ein Kohlehydrat wie Lactoseanhydrat. Ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat ist ebenfalls vorzugsweise beinhaltet. Die relativen Mengen sind nicht besonders begrenzt, es ist jedoch bevorzugt, dass diese zwei oder drei Hilfsstoffe (Cellulosepolymer, Verdünnungsmittel und Schmiermittel) die Mehrheit der Hilfsstoffe umfassen, z.B. 95% oder mehr. Beispielsweise können die Tabletten 25 bis 45% HPMC, 0-50% Calciumphosphat (oder ein anderes unlösliches Verdünnungsmittel) und 0 bis 50% Lactose (oder ein anderes lösliches Verdünnungsmittel) umfassen. Es werden die folgenden Mengen bevorzugt: 25 bis 40% HPMC, 25-40% Calciumphosphat und 25 bis 40% Lactose. Weiter bevorzugt enthält die Tablette etwa 30 bis 40% HPMC. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform sind im wesentlichen gleiche Mengen an HPMC, Calciumphosphat und Lactose, d.h. jeweils etwa 30 bis 35% von insgesamt 90 bis 99,9%. Es können auch weitere Hilfsstoffe, einschließlich eines Schmiermittel etc., anwesend sein. Diese bevorzugte Tablettenformulierung weist im allgemeinen die bevorzugten, weiter oben beschriebenen Dissolutionsprofile auf.
Die monolithische Tablette ist eine Tablette, die sich nach Einnahme nicht in eine Vielzahl kleiner Partikel auflöst, aus denen der Wirkstoff schließlich freigesetzt wird. Stattdessen erodiert das Produkt im Körper und/oder die Arznei diffundiert durch das den Wirkstoff freisetzende Polymergel. Daher sollte in der Ausführungsform der monolithischen Tablette keiner der im erfindungsgemäßen Herstellungsprozess verwendeten Hilfsstoffe als Zerfallmittel dienen.
Alle Tabletten können beschichtet sein, wie z.B. mit einem magensaftresistenten Überzug oder auch nur aus Gründen der Farbe oder Stabilität. Für therapeutische Zwecke sollte die Bioresorption von Tamsulosin in Körperflüssigkeiten vorzugsweise im Dünndarm stattfinden. Daher können die erfindungsgemäßen Tabletten auch durch eine geeignete magensaftresistente Beschichtung, welche das Einsetzen der Freisetzung des wirksamen Bestandteiles aus der Tablettenmatrix während dessen Passage in den Magen verzögert, geschützt werden; dies ist jedoch zur Erzielung der gewünschten Profile nicht notwendig. Beispiele solcher geeigneter Materialien für eine magensaftresistente Beschichtung sind Celluloseacetatphthalat (CAP) (Aquacoat CPD<TM>), bearbeitetes Polyvinylacetatphthalat (PVAP) (Suretetic<TM>), Celluloseacetattrimellitat (CAT), Eudragitartige Polymere (Acryl-Methacrylsäurecopolymere), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS).
Die Freisetzungseigenschaft der Beschichtung kann mit denselben Dissolutionstests der nicht beschichteten Tabletten untersucht werden. Die bevorzugten Eigenschaften einer beschichteten Tablette sind z.B.:

- Auflösung der Darreichungsform in SGF, maximal 20% des Tamsulosins wird in zwei Stunden freigesetzt,
- In den anderen Medien sollten die beschichteten Tabletten demselben Auflösungsprofil wie weiter oben beschrieben entsprechen.

Die erfindungsgemäßen Tabletten können direkt als Einzeldarreichungsform mit und ohne Beschichtung verwendet werden, oder es können zur Bildung einer Einzeldosierung zwei oder mehr Tabletten in einer Kapsel vereint werden. Die Einzeldarreichungsform enthält eine zur Behandlung oder Verbesserung der Krankheit, der Symptome und/oder der Zustände bei BPH, Hypertonie wirksame Menge an Tamsulosin, im allgemeinen von 0,01 bis 10,0 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg, bezogen auf die freie Base. Bevorzugt sind Einzeldosierungen umfassend 0,2, 0,4 oder 0,8 mg Tamsulosinhydrochlorid. Eine Einzeldosis wird normalerweise 1 bis 3 mal täglich eingenommen, vorzugsweise einmal pro Tag wie weiter oben erläutert. Um eine wirksame Menge zur Verfügung zu stellen, ist bei einer Kapsel eine ausreichende Tablettenanzahl, basierend auf der Konzentration des darin enthaltenen Tamsulosinwirkstoffs, vorgesehen.
Betrachtet man die übliche therapeutische Dosis an Tamsulosin, ist eine Tablette mit einer Gesamtmasse von nicht mehr als 400 mg, normalerweise zwischen 10 und 300 mg bevorzugt. Da die therapeutische Dosis an Tamsulosin relativ gering ist, wird das Gesamtgewicht der Tablette vorteilhafterweise so niedrig wie möglich gehalten. Ein geringes Gesamtgewicht der Tablette steigert den relativen Tamsulosingehalt in der Tablette und verbessert so die Gleichmäßigkeit des Inhalts. Zudem hat eine kleine Tablette eine ähnliche Geschwindigkeit bei der Gastrointestinalpassage wie das granulierte Produkt; daher kann aus den Ergebnissen der in-vitro Dissolutionstests die tatsächliche Bioäquivalenz im Vergleich zu dem auf dem Markt befindlichen Produkt mit vielen Partikeln prognostiziert werden. Daher liegt das bevorzugte erfindungsgemäße Gewicht zwischen 25 und 250 mg, weiter bevorzugt 40 bis 200 mg, wobei die Erfindung nicht auf diesen Bereich eingeschränkt ist. Das am meisten bevorzugte Tablettengewicht liegt im Bereich von 80 bis 100, insbesondere bei etwa 100 mg.
Daher können die erfindungsgemäßen Tabletten entweder klein sein, wobei - wann immer sie in runder Form hergestellt werden - ihr durchschnittlicher Durchmesser zwischen 1,5 und etwa 2,5 mm liegt, oder sie können als normale Tabletten hergestellt werden, wobei der durchschnittliche Durchmesser zwischen 2,5 und 15 mm, üblicher zwischen 2,5 und 10 mm liegt. Neben einer runden Form können Tamsulosinzusammensetzungen in ovale, rundlich bikonvexe, solche mit fünfeckigem Umfang oder in andere geeignete Tablettenformen gepresst werden.
Erfindungsgemäße Tabletten umfassend eine Tamsulosinmenge als Einzeldosis können zum sofortigen Gebrauch in einer geeigneten Verpackungseinheit, welche vorteilhafterweise 5 bis 100 Tabletten umfasst, geliefert werden. Solche Verpackungen können eine Blisterverpackung umfassen, welche vorteilhafterweise 10, 14, 20, 28 oder 30 Tabletten enthält, oder auch Kunststoff- oder Glasbehälter/Flaschen, enthaltend dieselbe Menge (5 bis 100) an Tabletten. Zur Herstellung der Verpackungseinheit können alle pharmazeutisch unbedenklichen Verpackungsmaterialien eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können mittels jeden geeigneten Tablettierverfahrens hergestellt werden. Die Tabletten können beispielsweise durch Nassgranulation hergestellt werden, wobei zuerst die Körnchen, wahlweise unter Zugabe weiterer Hilfsstoff(e), hergestellt und danach zu einer Tablette gepresst werden. Alternativ dazu können die Tabletten durch Trockenverfahren, wie direkte Kompression oder Trockengranulation hergestellt werden, wobei das letztgenannte Verfahren manchmal auch als Trockenpressen bezeichnet wird. Mit Blick auf eine bequeme und wirtschaftliche Herstellung, werden die Tabletten vorzugsweise mittels einer Trockenmethode hergestellt. Aufgrund der geringen in der Tablette anwesenden Tamsulosinmenge wird bevorzugt, dass während des Trockenverfahrens mehrfach Misch- und/oder Mahlschritte durchgeführt werden.
Erfindungsgemäße Tabletten zur oralen Verabreichung von Tamsulosin können bei der Handhabung der funktionellen Behandlung symptomatischer benigner Prostatahypertrophie oder - hyperplasie (BPH) oder anderer mit Tamsulosin behandelbarer Funktionsstörungen (die Funktionsstörungen) eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Behanden oder Lindern von Symptomen benigner Prostatahyperplasie zur Verfügung, welches die Verabreichung von einer oder mehreren der weiter oben beschriebenen Tabletten unter Nüchternbedigungen an einen tamsulosinbedürftigen Patienten umfasst. Die Tabletten können in einer einzelnen Kapsel verabreicht werden.
Erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzungen können auch in medizinischen Anwendungen in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Kombination kann in Form eines Einzelkombinationspräparates oder durch getrennte Verabreichung von Arzneien, die die weiter oben beschriebenen Wirkstoffe enthalten, realisiert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
Bezugsbeispiel
Es wurden handelsübliche Tamsulosinhydrochloridkapseln in Europa bezogen und Dissolutionstests, durchschnittlich 6 Versuche, unterzogen; jeweils in SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF unter Verwendung von 500 ml jeden Mediums, bei einer Paddelgeschwindigkeit von 100 UpM, in einer USP Testapparatur II bei 37°C. Die freigesetzte Arzneimenge wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1100 Systems bestimmt. Die Ermittlung wurde mittels UV bei 230 nm durchgeführt. Die in 1 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass bei 2 Stunden Laufzeit: weniger als 20% Tamsulosin in SGF freigesetzt wird, mehr als 60% Tamsulosin in SIF, mehr als 75% Tamsulosin in FaSSIF und weniger als 40% Tamsulosin in FeSSIF freigesetzt wird.
Beispiel 1
Es wurden drei Chargen monolithischer Tabletten durch progressives Mischen und direkte Kompression mit den folgenden Kenndaten hergestellt:

a) Tablettenzusammensetzung

		(%)
Tamsulosinhydrochlorid	0,4 mg	0,5
Wasserfreie Lactose	26,4 mg	33,0
Wasserfreies Dicalciumphosphat	26,4 mg	33,0
Hypromelose (HPMC)	26,4 mg	33,0
Magnesiumstearat	0,4 mg	0,5
Gesamt	80 mg	100

Der Unterschied zwischen den Chargen bestand nur im Viskositätswert der gewählten Hypromelose:

Charge A enthielt METHOCEL K4M CR PREMIUM
Charge B enthielt METHOCEL K15M CR PREMIUM
Charge C enthielt METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Modus operandi
Tamsulosinhydrochlorid wurde (15 Min.) mit wasserfreier Lactose in einem Verhältnis von 1:9 (10% Wirkstoff) vermengt, gemahlen (15 Sek.) und wiederum (5 Min.) gemischt. Diese Vormischung wurde sodann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose (10 Min.) gemischt, und schließlich wurde Magnesiumstearat zugegeben und (5 Min.) zur Bildung der Vorkompressionsmischung gemischt. Dieses progressive Mischsystem sorgte in der Vormischung für eine Tamsulosinhomogenität von 97,2-100,4% und in der Vorkompressionsmischung von 88,1-98,6%). Die Tablettierung wurde in einer Korsch EK0-Presse bei Standardgeschwindigkeit und - druck durchgeführt.
c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Prüfung (%)

A 82,8 52 2,63 5,98 93,6

B 83,5 38 2,69 5,99 88,1

C 81,8 52 2,66 5,99 98,6
d) Dissolutionsstudien
Es wurden Dissolutionstests unter Verwendung der Standard USP Testapparatur II, Paddelgeschwindigkeit bei 50 UpM in 500 ml SIF durchgeführt. Die freigesetzte Arznei wurde durch eine HPLC-Methode unter Verwendung eines HPLC Agilent 1100-Systems bestimmt. Die Analyse wurde mit einer Vorsäule und einer C18 Trennsäule, Betriebsart isokratische Elution, mit Phosphatpuffer pH 6,5 und Acetonitril (65:35) als Eluenten durchgeführt. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm.
Die Ergebnisse entsprechen der folgenden Spezifikation:

< 40% in 30 Minuten
20-60% in 2 Stunden
> 75% in 6 Stunden

Beispiel 2
Es wurden drei Chargen monolithischer Tabletten durch progressives Mischen und direkte Kompression mit den folgenden Kenndaten hergestellt:

a) Tablettenzusammensetzung

	D	E	F
Tamsulosinhydrochlorid	0,4 mg	0,4 mg	0,4 mg
Wasserfreie Lactose	35,2 mg	30,8 mg	22,0 mg
Wasserfreies Dicalciumphosphat	35,2 mg	30,8 mg	22,0 mg
Hypromelose (HPMC)	8,8 mg	17,6 mg	35,2 mg
Magnesiumstearat	0,4 mg	0,4 mg	0,4 mg
Gesamt	80 mg	80 mg	80 mg

Der Unterschied zwischen den Chargen bestand nur in der Konzentration der eingesetzten Hypromelose:

Charge D enthielt 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Charge E enthielt 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Charge F enthielt 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Modus operandi
Tamsulosinhydrochlorid wurde (15 Min.) mit wasserfreier Lactose in einem Verhältnis von 1:9 (10% Wirkstoff) vermengt, gemahlen (15 Sek.) und wiederum (5 Min.) vermengt. Diese Vormischung wurde sodann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose (10 Min.) gemischt, und schließlich wurde Magnesiumstearat zugegeben und (5 Min.) gemischt. Die Tablettierung wurde in einer Korsch EK0-Presse durchgeführt.
c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Prüfung (%)

D 80,5 19 2,65 6,0 91,9

E 80,4 22 2,74 6,0 94,1

F 80,3 22 2,97 6,0 90,5
d) Dissolutionsstudien
Es wurden Dissolutionstests mit der USP Testapparatur I, Körbchen 100 UpM und USP Testapparatur II, Paddel bei 50 Upm, beide in 500 ml SIF durchgeführt. Die freigesetzte Arznei wurde durch eine HPLC-Methode unter Verwendung eines HPLC Agilent 1100-Systems bestimmt. Die Analyse wurde mit einer Vorsäule und einer C18 Trennsäule, Betriebsart isokratische Elution, mit Phosphatpuffer pH 6,5 und Acetonitril (65:35) als Eluenten durchgeführt. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm.
Die Ergebnisse schwanken je nach HPMC-Konzentration, und bei jeder Bedingung gibt es einen großen Bereich an Kurven, die mit der beabsichtigten Spezifikation übereinstimmen. Die Ergebnisse können auf andere biorelevante Dissolutionsbedingungen extrapoliert werden.
Beispiel 3
Es wurden zwei Chargen monolithischer Tabletten durch progressives Mischen und direkte Tablettierung mit den folgenden Kenndaten hergestellt:

a) Tablettenzusammensetzung

		(%)
Tamsulosinhydrochlorid	0,4 mg	0,5
Wasserfreie Lactose	25,6 mg	32,0
Wasserfreies Dicalciumphosphat	25,6 mg	32,0
Hypromelose (HPMC)	28,0 mg	35,0
Magnesiumstearat	0,4 mg	0,5
Gesamt	80 mg	100

Die Unterschiede zwischen beiden Chargen bestand hauptsächlich beim Upscaling, den Mischungszeiten und den physikalischen Parametern.

Charge G Upscaling auf 20000 Einheiten
Charge H Upscaling auf 40000 Einheiten

b) Modus operandi
Tamsulosinhydrochlorid wurde (Turbula; 15 Min.) mit wasserfreier Lactose in einem Verhältnis von 1:9 (10% Wirkstoff) vermengt, gemahlen (IKA; 30 Sek.) und wiederum (Turbula; 5 Min.) gemischt. Diese Vormischung wurde sodann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose (Bohle LM40) gemischt. Für Charge D wurden drei progressive Mischungszeiten (15, 30 und 45 Minuten) evaluiert, die Homogenität war in allen Fällen hervorragend (Tamsulosin-Prüfung 101,2%, 101,7% und 102,1%). Charge E wurde nur 10 Minuten gemischt, die erreichte Homogenität war akzeptabel. Wie vorgeschrieben, trockene Mischungen und Hilfsstoffe gesiebt, um Homogenität zu erzielen. Schließlich wurde Magnesiumstearat gesiebt, zugegeben und gemischt (Bohle LM40; 5 Min.). Die Vorkompressionsmischungen wurden entweder in einer Korsch EK0 Exzenter-Tablettiermaschine oder in einer Korsch XL100 Rotations-Tablettiermaschine (etwa 1500-30000 Tabletten) komprimiert bzw. tablettiert. Die in der instrumentieren Rotations-Tablettiermaschine Korsch XL100 durchgeführte Tablettierung wurde bei hohen Geschwindigkeiten mit Standardvorkomprimierung und - druck durchgeführt. Die Tablettenhärte wurde bei beiden Chargen verändert, um die Auflösung zu untersuchen.
c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Prüfung (%)

G 80,9 85 2,55 6,00 103,2

H 76,4 39 2,38 5,97 98,2
d) Dissolutionsstudien
Es wurden Dissolutionstests in der USP Testapparatur II, Paddel bei 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF durchgeführt. Die freigesetzte Arznei wurde durch eine HPLC-Methode unter Verwendung eines HPLC Agilent 1100-Systems bestimmt. Die Analyse wurde mit einer Vorsäule und einer 018 Trennsäule, Betriebsart isokratische Elution, mit Phosphatpuffer pH 6,5 und Acetonitril (65:35) als Eluenten durchgeführt. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm. Die entsprechenden Kurven sind in 2(G) und 3(H) dargestellt. Die Ergebnisse in SGF und SIF entsprechen der folgenden Spezifikation:

< 40% in 30 Minuten
20-60% in 2 Stunden
> 75% in 6 Stunden

e) Beschichtung
Diese Tabletten wurden anschließend mit einem magensaftresistenten Polymer (Polymethacrylat Typ C), basierend auf Eudragit L30D15, mit Zusatzstoffen einschließlich Triethylcitrat und Talk oder mit Acryl-Eze<®> (erhältlich bei Colorcon) beschichtet.
f) Dissolutionsstudien
Die Dissolutionsstests der beschichteten Chargen wurden mit der USP Testapparatur II, Paddel bei 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF durchgeführt. Die freigesetzte Arznei wurde durch eine HPLC-Methode unter Verwendung eines HPLC Agilent 1100-Systems bestimmt. Die Analyse wurde mit einer Vorsäule und einer C18 Trennsäule, Betriebsart isokratische Elution, mit Phosphatpuffer pH 6,5 und Acetonitril (65:35) als Eluenten durchgeführt. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm.
Die entsprechenden Kurven sind in 4 (beschichtet G) und 5 (beschichtet H) dargestellt.
Die Ergebnisse in SIF entsprechen der folgenden Spezifikation:

< 40% in 30 Minuten
20-60% in 2 Stunden
> 75% in 6 Stunden

Beispiel 4
Es wurden zwei Chargen Tabletten hergestellt mittels eines Verfahrens, das Trockenkompaktierung, Mahlen und Kompression einschließt.
a) Tablettenzusammensetzung

I J

Tamsulosinhydrochlorid 0,4 mg 0,4 mg

Lactose 65,6 mg 215,6 mg

Hypromelose (HPMC) 33,0 mg 33,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg 1,0 mg

Gesamt 100 mg 250 mg

Charge I: Monolitische Tablette, Durchmesser 6 mm. Enthält 33% HPMC K15M P
Charge J: Monolitische Tablette, Durchmesser 9 mm. Enthält 13,2% HPMC K15M P

b) Modus operandi
Tamsulosinhydrochlorid wurde (15 Min.) gemischt, gemahlen (15 Sek) und wiederum (5 Min.) mit wasserfreier Lactose in einem Verhältnis von 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt. Diese Vormischung wurde sodann mit dem Rest der Lactose, Hypromelose und 25% Magnesiumstearat (10 Min.) gemischt, im Chilsonator (Fitz-Patrick) kompaktiert und in der Fitz-Mühle (Fitz-Patrick) gemahlen, schließlich wurde der Rest Magnesiumstearat (75%) zugegeben und danach (15 Min.) gemischt. Die Tablettierung wurde in einer Korsch EKO-Tablettiermaschine bei Standardgeschwindigkeit und - druck durchgeführt.
c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Schmierkoeffizient

I 103,3 31 3,42 6,0 98,4

J 251,6 42 3,71 9,0 100
Beispiel 5
Es wurden zwei Chargen mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen, Tablettengeometrien und Gesamtmasse hergestellt.

a) Tablettenzusammensetzung

	K	L	M
Tamsulosinhydrochlorid	0,4 mg	0,2 mg	0,2 mg
Wasserfreie Lactose	25,6 mg	12,9 mg	129,0 mg
Wasserfreies Dicalciumphosphat	25,6 mg	12,7 mg	128,8 mg
Hypromelose (HPMC)	28,0 mg	14,0 mg	140,0 mg
Magnesiumstearat	0,4 mg	0,2 mg	2,0 mg
Gesamt	80 mg	40 mg	400 mg

b) Modus operandi
Mikronisiertes Tamsulosin wurde progressiv mit wasserfreier Lactose vermischt. Diese Vormischung wurde sodann mit dem Rest der Lactose und Hypromelose und danach mit Magnesiumstearat vermischt, um in allen Fällen ausreichende Homogenität bereitzustellen. Die Tablettierung wurde in einer Korsch EK0-Tablettiermaschine bei Standardgeschwindigkeit und - drücken durchgeführt.
c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Prüfung (%)

K (spezielle Form) 84,1 53 2,65 n.a. 90,5

L 40,6 36 2,01 5,00 94,1

M 398,1 132 4,57 10,05 90,5
Beispiel 6

Es wurde eine Charge monolithischer Tabletten zur Kontrolle der Dissolutionsspezifikationen hergestellt.

		(%)
Tamsulosinhydrochlorid	0,4 mg	0,5
Wasserfreie Lactose	31,6 mg	39,5
Wasserfreies Dicalciumphosphat	31,6 mg	39,5
Hypromelose (HPMC)	16,0 mg	20,0
Magnesiumstearat	0,4 mg	0,5
Gesamt	80 mg	100

Upscaling der Charge N wurde unter Verwendung von mikronisierter Arzneisubstanz und bei weniger Mischschritten durchgeführt. Es wurden 40000 Einheiten hergestellt.
b) Modus operandi
Mikronisiertes Tamsulosinhydrochlorid wurde (Bohle LM40; 15 Min.) mit Hypromelose gemischt. Danach wurde diese Vormischung mit Lactose und Dicalciumphosphat (Bohle LM40; 15 Min.) vermischt. Um Homogenität zu erzielen, wurden wie erforderlich trockene Mischungen und Hilfsstoffe gesiebt. Schließlich wurde Magnesiumstearat gesiebt, zugegeben und zweimal gemischt (Bohle LM40; 5 und 15 Min.).
Sodann wurden die Vorkompressionsmischungen komprimiert. Die Tablettierung erfolgte in einer Korsch XL100 instrumentieren Rotations-Tablettiermaschine bei hohen Geschwindigkeiten mit Standardvorkomprimierung und - druck.
Die Charakterisierung der Tabletten ist im folgenden dargestellt:
c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Prüfung (%)

N 80,7 47 2,50 6,05 104,0
d) Beschichtung
Die Tabletten wurden danach mit einem magensaftresistenten Polymer (Acryl-Eze<®> erhältlich bei Colorcon) beschichtet.
e) Dissolutionsstudien
Es wurden Dissolutionstests der beschichteten Chargen in der USP Testapparatur II, Paddel bei 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF durchgeführt. Die freigesetzte Arznei wurde durch eine HPLC-Methode unter Verwendung eines HPLC Agilent 1100-Systems bestimmt. Die Analyse wurde mit einer Vorsäule und einer C18 Trennsäule, Betriebsart isokratische Elution, mit Phosphatpuffer pH 6,5 und Acetonitril (65:35) als Eluenten durchgeführt. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm.
Die entsprechenden Kurven sind in 6 dargestellt.
Die Ergebnisse in allen Medien entsprechen der folgenden Spezifikation:

< 40% in 30 Minuten
20-60% in 2 Stunden
> 75% in 6 Stunden

Claims

Verwendung von Tamsulosin in der Herstellung einer pharmazeutischen Tablette, umfassend eine Tablettenmatrix, die darin dispergiert 0,1 bis 10 mg Tamsulosin aufweist, das das (R)-Enantiomer von Tamsulosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist, und gegebenenfalls mit einer magensaftresistenten Beschichtung über der Matrix, wobei die Tablette eine Tablette mit modifizierter Freisetzung ist und ein solches Lösungsprofil aufweist, dass in jedem der Medien SIF, FaSSIF und FeSSIF die Tablette nicht mehr als 60% des Tamsulosins bei 2 Stunden Zeitablauf im USP 2-Apparat unter Verwendung von 500 ml der Medien bei 50-100 UpM Paddelgeschwindigkeit freisetzt, zum Behandeln oder Lindern des Zustands von benigner Prostatahyperplasie, wobei die Tablette unter Nüchternbedingungen eingenommen wird.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1, wobei das Lösungsprofil unter Verwendung von 100 UpM Paddelgeschwindigkeit gemessen wird.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsprofil eine Freisetzung von mindestens 20% in jedem der Medien bei 2 Stunden Zeitablauf aufweist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-3, wobei die Tablette ein Lösungsprofil aufweist, wobei die Menge an Tamsulosin, die bei 2 Stunden in FeSSIF-Medien freigesetzt wird, mindestens 50% der Menge beträgt, die bei 2 Stunden in FaSSIF-Medien freigesetzt wird.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 4, wobei die Menge an Tamsulosin, die bei 2 Stunden in FeSSIF- Medien freigesetzt wird, mindestens 60% der Menge beträgt, die bei 2 Stunden in FaSSIF-Medien freigesetzt wird.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-5, wobei die Tablette ein Lösungsprofil aufweist, wobei die Tablette nicht mehr als 60% des Tamsulosins bei 2 Stunden Zeitablauf im USP 2-Apparat unter Verwendung von 500 ml SGF-Medien bei 100 UpM Paddelgeschwindigkeit freisetzt.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-6, wobei das Lösungsprofil Freisetzen von weniger als 40% des Tamsulosins in 30 Minuten, 20-60% des Tamsulosins in 2 Stunden, und größer als 75% des Tamsulosins in 6 Stunden im USP 2-Apparat unter Verwendung von 500 ml SIF-Medien bei 100 UpM Paddelgeschwindigkeit ein schließt.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-7, wobei das Lösungsprofil Freisetzen von weniger als 40% des Tamsulosins in 30 Minuten, 20-60% des Tamsulosins in 2 Stunden, und größer als 75% des Tamsulosins in 6 Stunden im USP 2-Apparat unter Verwendung von 500 ml SGF-Medien bei 100 UpM Paddelgeschwindigkeit ein-schließt.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-8, wobei die Tablette eine magensaftresistente Beschichtung aufweist.
Verwendung von Tamsulosin nach Ansprüchen 1-9, wobei das Material der Beschichtung mindestens eine Verbin- dung umfasst, die aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphthalat (CAP) (Aquacoat CPD™), coprozessiertem Polyvinylacetatphthalat (PVAP) (Sureteric™), Celluloseacetattrimellitat (CAT), Polymeren vom Eudragit-Typ (Acryl-Methacrylsäure-Copolymere), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetatsuccinat (HPMCAS) ausgewählt ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-8, wobei die Tablette keine magensaftresistente Beschichtung aufweist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 11, wobei die Tablette unbeschichtet ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-12, wobei die Tablettenmatrix eine Polymermatrix umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-13, wobei die Matrixkomponente aus der Gruppe umfassend ein wasserquellbares Cellulosederivat; Natriumalginat; Acrylate; Methacrylate und Copolymere davon mit verschiedenen Comonomeren; und Polyvinylpyrrolidone ausgewählt ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 14, wobei das wasserquellbare Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose (HMPC), Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 15, wobei die Tablettenmatrix Hydroxypropylmethylcellulose umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 15-16, wobei die Tablette die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge umfasst, die im Bereich von 10 Gew.-% - 90 Gew.-% liegt.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 17, wobei die Tablette die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge umfasst, die im Bereich von 25 Gew.-% - 40 Gew.-% liegt.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 18, wobei die Tablette die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge umfasst, die im Bereich von 30 Gew.-% - 35 Gew.-% liegt.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-19, wobei das (R)-Enantiomer von Tamsulosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon in einer Menge von 0,2 bis 1,0 % enthalten ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 20, wobei das (R)-Enantiomer von Tamsulosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon in einer Menge von 0,2 bis 0,8 % enthalten ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-21, wobei das (R)-Enantiomer von Tamsulosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon Tamsulosin-Hydrochlorid ist, und das Tamsulosin-Hydrochlorid in einer Menge von 0,4 mg +/- 0,04 enthalten ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-22, das weiterhin mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfasst, der aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat und einem komprimierbaren Verdünnungsmittel ausgewählt ist.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 23, das weiterhin Lactose umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 23-24, das ein Calciumphosphat umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-25, das Lactose, HPMC, ein Calciumphosphat und Magnesiumstearat umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 1-26, wobei die Tablette eine einmal tägliche Dosierungstablette ist.
Verwendung von Tamsulosin nach den Ansprüchen 1-27, die eine monolithische Tablette ist, die kein Sprengmittel umfasst.
Verwendung von Tamsulosin in der Herstellung einer monolithischen pharmazeutischen Tablette, die 0,1 bis 10 mg Tamsulosin, das das (R)-Enantiomer von Tamsulosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist, 10 Gew.-% - 90 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, und ein Gesamttablettengewicht von 10 bis 300 mg umfasst, zum Behandeln oder Lindern des Zustands von benigner Prostatahyperplasie, wobei die Tablette unter Nüchtern- bedingungen eingenommen wird.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 29, wobei das Gesamttablettengewicht im Bereich von 25 bis 250 mg liegt.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 30, wobei das Gesamttablettengewicht im Bereich von 80 bis 100 mg liegt.
Verwendung von Tamsulosin nach Ansprüchen 29-31, die die Hydroxypropy-Imethylcellulose in einer Menge innerhalb des Bereichs von 25 Gew.-% - 40 Gew.-% umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Ansprüchen 29-32, die die Hydroxypropy-Imethylcellulose in einer Menge inner-halb des Bereichs von 30 Gew.-% - 40 Gew.-% umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Ansprüchen 29-33, wobei die Tablette die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge innerhalb des Bereichs von 30 Gew.-% - 35 Gew.-% umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Ansprüchen 29-34, wobei die Tablette weiterhin ein Calciumphosphat, Lactose, Mannitol oder eine Kombination davon umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 35, wobei die Tablette wasserfreies dibasisches Calciumphosphat umfasst.
Verwendung von Tamsulosin nach Anspruch 29-36, die keine magensaftresistente Beschichtung enthält.